Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusYervoy
ATC koodL01XC11
Toimeaineipilimumab
TootjaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

YERVOY 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml kontsentraati sisaldab 5 mg ipilimumabi. Üks 10 ml viaal sisaldab 50 mg ipilimumabi. Üks 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.

Ipilimumab on täielikult inimese CTLA-4 vastane monoklonaalne antikeha (IgG1κ) mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga ml kontsentraati sisaldab 0,1 mmol naatriumi, mis vastab 2,30 mg naatriumile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane vedelik, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi ja mille pH on 7,0 ja osmolaarsus 260-300 mOsm/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

YERVOY on näidustatud kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomi raviks täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama ja seda jälgima eriarst, kellel on kogemusi vähiravis.

Annustamine

YERVOY soovituslik induktsioonirežiim on 3 mg/kg, manustatuna intravenoosselt 90 minuti vältel iga 3 nädala järel, kokku 4 annust. Sõltumata uute kollete tekkimisest või olemasolevate kollete kasvamisest tuleb patsientidele talutavuse korral manustada kõik induktsioonirežiimi annused

(4 annust). Kasvaja ravivastust tuleb hinnata alles pärast induktsioonravi lõpetamist.

Enne ravi alustamist YERVOYga ja enne iga annuse manustamist tuleb hinnata maksa ja kilpnäärme funktsiooni näitajaid. Lisaks tuleb YERVOY kasutamise ajal patsienti jälgida immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete või sümptomite, sealhulgas diarröa ja koliidi nähtude esinemise osas (vt tabelid 1A, 1B ja lõik 4.4).

Ravi lõpetamine või annuste vahelejätmine

Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete vältimiseks võib osutuda vajalikuks annuse vahelejätmine või YERVOY kasutamise lõpetamine ja suureannuselise süsteemse kortikosteroidravi alustamine. Osadel juhtudel võib olla otstarbekaks muu immunosupressiivse ravimi kasutamine (vt lõik 4.4).

Annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Ravi lõpetamise või annuste vahelejätmise juhendid on esitatud tabelites 1A ja 1B. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete üksikasjalikud ravijuhised on esitatud lõigus 4.4.

Tabel 1A

Millal tuleb YERVOY kasutamine lõpetada

YERVOY kasutamine tuleb lõpetada patsientidel, kellel esinevad järgmised kõrvaltoimed. Loetletud kõrvaltoimete esinemise korral võib vajalikuks osutuda ka suureannuseline süsteemne kortikosteroidravi, kui seotus immuunsüsteemiga on kindlaks tehtud või eeldatav (üksikasjalikke ravijuhiseid vt lõik 4.4).

Rasked või eluohtlikud kõrvaltoimed

 

NCI-CTCAE v3 astea

 

 

 

Seedetrakti häired:

 

 

Rasked sümptomid (kõhuvalu, raske diarröa või roojamise

3. või 4. astme diarröa või koliit

sageduse oluline muutus, veriroe, seedetrakti hemorraagia,

 

 

seedetrakti perforatsioon).

 

 

 

 

 

Maksa häired:

 

 

Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT), alaniini

ASAT või ALAT > 8 x ULN või

aminotransferaasi (ALAT) või üldbilirubiini taseme oluline

üldbilirubiin > 5 x ULN

tõus või hepatotoksilisuse sümptomid.

 

 

Naha kahjustused:

 

 

Eluohtlik nahalööve (sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom

4. astme lööve või 3. astme

või toksiline epidermaalne nekrolüüs) või raske ulatuslik

 

pruuritus

pruuritus, mis häirib igapäevast elu või vajab meditsiinilist

 

 

sekkumist

 

 

Neuroloogilised häired:

3. või 4. astme motoorne või

Esmakordne või süvenev raske motoorne või sensoorne

 

sensoorne neuropaatia

neuropaatia.

 

 

 

 

 

 

Teised organsüsteemidb:

immuunsüsteemiga seotud ≥ 3.

(nt nefriit, pneumoniit, pankreatiit, mittenakkuslik müokardiit)

 

astme reaktsioonidc

immuunsüsteemiga seotud ≥ 2.

 

 

 

astme silma kahjustused, mis EI

 

 

allu paiksele

 

 

immunosupressiivsele ravile

aToksilisuse astmed vastavad USA Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele, versioon 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bMis tahes teiste kõrvaltoimete, mille seotus immuunsüsteemiga on kindlaks tehtud või eeldatav, aste tuleb määrata vastavalt Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele. Otsus YERVOY kasutamine katkestada peab põhinema kõrvalnähu raskusastmel.

cPatsiendid, kellel esineb raske (3. või 4. astme) endokrinopaatia, mis allub hormoonasendusravile, võivad ravi jätkata. ULN = normi ülemine piir

Tabel 1B

Millal YERVOY annus vahele jätta

YERVOY annusa tuleb vahele jätta patsientidel, kellel esinevad järgmised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed. Üksikasjalikke ravijuhiseid vt lõik 4.4.

Kerged kuni mõõdukad kõrvaltoimed

Tegevus

 

 

 

 

Seedetrakti häired:

 

 

1. Jätta annus manustamata, kuni

Mõõdukas diarröa või koliit, mis kas ei allu meditsiinilisele

kõrvaltoime taandub 1. või

0 astmeni (või saavutatakse

ravile või püsivad (5-7 päeva) või korduvad.

ravieelne seisund).

 

 

 

 

 

 

2. Kui kõrvalnähud kaovad jätkata

Maksa häired:

 

 

Transaminaaside (ASAT või ALAT > 5 kuni ≤ 8 x ULN) või

ravi.d

 

üldbilirubiini (> 3 kuni ≤ 5 x ULN) taseme mõõdukas tõus.

3. Kui kõrvalnähud ei ole kadunud,

 

 

 

jätke annused vahele kuni

Naha kahjustused:

 

 

Mõõdukas kuni raske (3. aste)

b

nahalööve või

kõrvalnähtude kadumiseni,

 

seejärel jätkake ravi.d

ulatuslik/intensiivne pruuritus, sõltumata etioloogiast.

4. Kui kõrvalnähud ei taandu 1. või

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired:

 

 

 

 

0 astmeni või ravieelse seisundini,

Endokriinnäärmetega seotud rasked kõrvaltoimed, nagu näiteks

lõpetada ravi YERVOYga.

hüpofüsiit ja türeoidiit, mis ei allu piisaval määral

 

hormoonasendusravile või suureannuselisele

 

immunosupressiivsele ravile.

 

 

 

Neuroloogilised häired:

Mõõdukas (2. astme) b teadmata põhjusega motoorne neuropaatia, lihasnõrkus või sensoorne neuropaatia, mis kestavad rohkem kui 4 päeva.

Teised mõõdukad kõrvaltoimedc

aYERVOY annuse vähendamine ei ole soovitatav.

bToksilisuse astmed vastavad USA Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele, versioon 3.0 (NCI-CTCAE v3).

cMis tahes teiste organsüsteemi kõrvaltoimete, mida seostatakse immuunsüsteemiga, aste tuleb määrata vastavalt Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumitele. Otsus annuse vahelejätmise kohta peab põhinema kõrvalnähu raskusastmel.

dKuni kõigi 4 annuse manustamiseni või 16 nädalat alates esimesest annusest, mis on varasem.

ULN = normi ülemine piir

Eripopulatsioonid

Lapsed

YERVOY ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel noorukitel ja lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. YERVOYd ei tohi alla 18-aastastel noorukitel ja lastel kasutada.

Eakad

Ohutuse ja efektiivsuse osas eakate (≥ 65aastased) ja nooremate patsientide (< 65aastased) vahel üldist erinevust ei täheldatud. Selles populatsioonis ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

YERVOY ohutust ja efektiivsust ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud. Populatsiooni farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

YERVOY ohutust ja efektiivsust ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Populatsiooni farmakokineetika tulemuste põhjal ei ole kerge maksakahjustuse korral annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Patsientidele, kellel enne ravi alustamist on transaminaaside tase ≥ 5 x ULN või bilirubiini tase > 3 x ULN, tuleb YERVOYd manustada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

YERVOY on intravenoosseks kasutamiseks. Soovituslik infusiooniaeg on 90 minutit.

YERVOYd võib intravenoosselt manustada ilma lahjendamata või lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega kontsentratsioonini 1 kuni 4 mg/ml.

YERVOYd ei tohi manustada intravenoosse boolussüstina.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemiga seotud reaktsioonid

Ipilimumabi seostatakse põletikuliste kõrvaltoimetega, mis on tingitud immuunsüsteemi suurenenud või ülemäärasest aktiivsusest (immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed), mille tõenäoliseks põhjuseks on ravimi toimemehhanism. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed, mis võivad osutuda raskeks või eluohtlikuks, võivad hõlmata seedetrakti, maksa, nahka, närvi- ja endokriinsüsteemi või teisi organsüsteeme. Kuigi enamus immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid esines induktsiooniperioodil, on nende tekkest teatatud ka kuid pärast ipilimumabi viimase annuse manustamist. Kui ei ole kindlaks tehtud muud etioloogiat, tuleb diarröad, roojamise sagenemist, veriroed, maksafunktsiooni näitajate suurenemist, löövet ja endokrinopaatiat lugeda põletikuliseks ja seotuks ipilimumabiga. Eluohtlike komplikatsioonide minimeerimiseks on oluline varane diagnoos ja asjakohane ravi.

Raskete immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete korral võib vajalikuks osutuda suureannuseline süsteemne kortikosteroidravi koos täiendava immunosupressiivse raviga või ilma selleta. Alljärgnevalt on esitatud ipilimumabile spetsiifilised ravijuhised immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete raviks.

Immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Kliinilistes uuringutes on teatatud seedetrakti perforatsioonist tingitud surmajuhtumitest (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsientidel, kes said III faasi uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana (MDX010-20, vt lõik 5.1), tekkisid rasked või letaalsed (3.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed keskmiselt 8 (5-13) nädala jooksul ravi alustamisest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud (määratletud kui paranemine kerge [1. aste] või madalama tasemeni või ravieelse raskusastmeni) enamusel juhtudest (90%) keskmiselt 4 (0,6-22) nädala jooksul alates kõrvalnähu tekkest.

Patsiente tuleb jälgida seedetrakti nähtude ja sümptomite osas, mis võivad olla iseloomulikud immuunsüsteemiga seotud koliidile või seedetrakti perforatsioonile. Kliiniliste nähtudena võib esineda diarröad, roojamise sagenemist, kõhuvalu ja gastrointestinaalset verejooksu koos palavikuga või ilma. Kui pärast ravi alustamist ipilimumabiga tekib diarröa või koliit, tuleb seda kohe uurida, et välistada nakkuslikud põhjused või teised võimalikud etioloogiad. Kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemiga seotud koliidi korral haavandiline või mittehaavandiline limaskestapõletik ning lümfotsütaarne ja neutrofiilne infiltratsioon.

Ravisoovitused diarröa ja koliidi raviks põhinevad sümptomite raskusastmel (vastavalt NCI--CTCAE v3 raskusastmete klassifikatsioonile). Kerge kuni mõõduka (1. või 2. aste) diarröaga (roojamiskordade suurenemine kuni 6 korrani päevas) või kerge kuni mõõduka koliidi kahtlusega (nt kõhuvalu või veriroe) patsientidel võib ravi ipilimumabiga jätkata. Soovitatav on rakendada sümptomaatilist ravi (nt loperamiid, vedeliku asendamine) ja patsienti tähelepanelikult jälgida. Kui kerged kuni mõõdukad sümptomid korduvad või püsivad 5-7 päeva, tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta ja rakendada kortikosteroidravi (nt 1 mg/kg prednisooni suukaudselt üks kord ööpäevas või samaväärset ravi). Kui kõrvalnähud taanduvad 0-1. astmeni või saavutatakse ravieelne tase, võib ipilimumabi kasutamist jätkata (vt lõik 4.2).

Raske (3. või 4. aste) diarröa või koliidiga patsientidel tuleb ravi Ipilimumabiga lõpetada (vt lõik 4.2). ja kohe rakendada süsteemset suureannuselist intravenoosset kortikosteroidravi (kliinilistes uuringutes on kasutatud 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas). Kui diarröa ja teised sümptomid on kontrolli alla saadud, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Kliinilistes uuringutes põhjustas annuse kiire vähendamine (vähem kui 1 kuu jooksul) osadel patsientidel diarröa või koliidi kordumist. Patsiente tuleb kontrollida seedetrakti perforatsiooni või peritoniidi nähtude esinemise suhtes.

Kortikosteroidravile mittealluva diarröa ja koliidi ravi osas on kliinilistes uuringutes vähe kogemusi. Siiski võib kaaluda muu immunosupressiivse ravimi lisamist kortikosteroidravile. Kliinilistes uuringutes lisati üks infliksimabi annus suuruses 5 mg/kg, kui see ei olnud vastunäidustatud,. Seedetrakti perforatsiooni või sepsise kahtluse korral ei tohi infliksimabi kasutada (vt infliksimabi ravimi omaduste kokkuvõte).

Immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus

Ipilimumabi seostatakse tõsise immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisusega. Kliinilistes uuringutes on teatatud maksapuudulikkusest tingitud surmajuhtumitest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkis mõõdukas kuni raske või letaalne (2.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus keskmiselt 3-9 nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid

kõrvalnähud 0,7 kuni 2 nädala jooksul.

Enne igat ipilimumabi annust tuleb määrata maksa transaminaaside ja bilirubiini tase, kuna varased muutused laboratoorsete analüüside tulemustes võivad viidata kujunevale immuunsüsteemiga seotud hepatiidile (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni näitajad võivad suureneda kliiniliste sümptomite puudumisel. Kontrollida tuleb ASAT ja ALAT või üldbilirubiini taseme suurenemist, et välistada maksakahjustuse muud põhjused, sealhulgas infektsioonid, tuumori progresseerumine või samaaegselt kasutatavate ravimite toime ning jälgida patsienti kuni kõrvalnähtude taandumiseni. Patsientidele, kellel esines immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus, teostatud maksabiopsia näitas ägedat põletikku (neutrofiilid, lümfotsüüdid ja makrofaagid).

Patsientidel, kelle puhul esineb kahtlus, et ASAT või ALAT tase vahemikus > 5-≤ 8 x ULN või üldbilirubiini tase vahemikus > 3-≤ 5 x ULN on seotud ipilimumabi manustamisega, tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta ja jälgida maksafunktsiooni näitajaid kuni kõrvalnähtude taandumiseni. Pärast maksafunktsiooni näitajate paranemist (ASAT ja ALAT ≤ 5 x ULN ja üldbilirubiin ≤ 3 x ULN) võib ipilimumabi kasutamist jätkata järgmise plaanipärase annusega. (vt

lõik 4.2).

Patsientidel, kelle ASAT või ALAT tase on suurenenud > 8 x ULN või bilirubiin > 5 x ULN, mille korral esineb kahtlus, et see on seotud ipilimumabi manustamisega, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2) ja kohe rakendada suureannuselist intravenoosset süsteemset kortikosteroidravi (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas või samaväärset ravi). Sellistel patsientidel tuleb maksafunktsiooni näitajaid jälgida kuni nende normaliseerumiseni. Kui sümptomid on taandunud ja maksafunktsiooni näitajad paranevad jätkuvalt või lähenevad algväärtusele, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab

kestma vähemalt 1 kuu. Maksafunktsiooni näitajate suurenemise korral annuse järkjärgulise vähendamise ajal tuleb kortikosteroidi annust suurendada ja annust aeglasemalt vähendada.

Patsientidel, kellel esineb maksafunktsiooni näitajate oluline suurenemine, mis ei allu kortikosteroidravile, tuleb kaaluda muu immunosupressiivse ravimi lisamist kortikosteroidravile. Kliinilistes uuringutes kasutati patsientidel, kellel haigus ei allunud kortikosteroidravile või kellel kortikosteroidravi järkjärgulise vähendamise ajal suurenenud maksafunktsiooni näitajad ei reageerinud kortikosteroidide annuse suurendamisele mükofenolaatmofetiili (vt mükofenolaatmofetiili ravimi omaduste kokkuvõte).

Immuunsüsteemiga seotud naha kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste naha kõrvaltoimetega, mis võivad olla seotud immuunsüsteemiga. Toksilist epidermaalnekrolüüsi (sealhulgas ka surmaga lõppenud juhtumeid) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioone ravimile (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) on registreeritud kliinilistes uuringutes ning ka turustamisjärgselt (vt lõik 4.8).

DRESS korral esineb lööve koos eosinofiiliaga, millega kaasneb vähemalt üks järgnevatest nähtudest: palavik, lümfadenopaatia, näoturse ning siseorganite (maks, neerud, kopsud) haaratus. DRESS korral on iseloomulik pikk latentsus ravimi ekspositsiooni ja haigustunnuste tekke vahel (kaks kuni kaheksa nädalat).

Ettevaatus on vajalik, kui Yervoy'd kavatsetakse kasutada patsiendil, kellel kasvaja immuunstimuleeriva ravi korral on varasemalt esinenud raske või eluohtlik kõrvaltoime.

Ipilimumabist tingitud lööve ja pruuritus olid peamiselt kerged või mõõdukad (1. või 2. aste) ja allusid sümptomaatilisele ravile. Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkisid mõõdukad kuni rasked või fataalsed (2.-5. astme) naha kõrvaltoimed keskmiselt 3 ( 0,9-16) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud enamasti (87%) keskmiselt 5 (0,6- 29) nädala jooksul pärast tekkimist.

Ipilimumabist tingitud löövet ja pruuritust tuleb ravida vastavalt raskusastmele. Kerge kuni mõõduka (1. või 2. aste) naha kõrvaltoimega patsientidel võib samaaegselt sümptomaatilise raviga (nt antihistamiinidega) jätkata ravi ipilimumabiga. Kerge kuni mõõduka lööbe või pruurituse korral, mis kestab 1-2 nädalat ja ei parane paiksete kortikosteroidide kasutamisel, tuleb rakendada suukaudset kortikosteroidravi (nt 1 mg/kg prednisooni üks kord ööpäevas või samaväärset ravi).

Raske (3. aste) naha kõrvaltoimega patsientidel tuleb ipilimumabi plaanipärane annus vahele jätta. Kui esmased sümptomid paranevad kerge astmeni (1. aste) või taanduvad täielikult, võib ipilimumabi kasutamist jätkata (vt lõik 4.2).

Väga raske (4. aste) lööbe või raske (3. aste) pruuritusega patsientidel tuleb ravi ipilimumabiga lõpetada (vt lõik 4.2) ja kohe rakendada suureannuselist intravenoosset süsteemset kortikosteroidravi (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas). Kui lööve või pruuritus on kontrolli alla saadud, tuleb vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab kestma vähemalt 1 kuu.

Immuunsüsteemiga seotud neuroloogilised kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimetega. Kliinilistes uuringutes on registreeritud Guillain-Barré sündroomist tingitud surmajuhtumeid. On registreeritud ka myasthenia gravis’e sarnaseid sümptomeid (vt lõik 4.8). Patsientidel võib tekkida lihasnõrkus, samuti võib esineda sensoorset neuropaatiat.

Rohkem kui 4 päeva kestvat teadmata põhjusega motoorset neuropaatiat, lihasnõrkust või sensoorset neuropaatiat tuleb kontrollida ja välistada mittepõletikulised põhjused nagu haiguse progresseerumine, infektsioonid, metaboolsed sündroomid ja samaaegselt kasutatavate ravimite toime. Patsientidel, kellel esineb mõõdukas (2. aste) neuropaatia (motoorne kas koos sensoorsega või ilma selleta), mis on

tõenäoliselt tingitud ipilimumabi kasutamisest, tuleb plaanipärane annus vahele jätta. Kui neuroloogilised sümptomid taanduvad ravieelsele tasemele, võib patsiendil jätkata ipilimumabi kasutamist (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellel tekib raske (3. või 4. aste) sensoorne neuropaatia, mille korral esineb kahtlus, et see on tingitud ipilimumabi kasutamisest, tuleb ipilimumabi manustamine lõpetada (vt lõik 4.2). Patsiente tuleb ravida vastavalt asutusesisestele sensoorse neuropaatia ravijuhistele ja kohe alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (nt 2 mg/kg metüülprednisolooni ööpäevas).

Motoorse neuropaatia progressiivseid märke tuleb lugeda immuunsüsteemiga seotuks ja ravida vastavalt. Raske (3. või 4. aste) motoorse neuropaatiaga patsientidel tuleb sõltumata haiguse põhjusest ipilimumabi kasutamine lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia

Ipilimumab võib põhjustada endokriinsüsteemi organite põletikku, mis avaldub hüpofüsiidi, hüpopituitarismi, neerupealiste puudulikkuse ja hüpotüreoidismina (vt lõik 4.8), ning patsientidel võivad esineda mittespetsiifilised sümptomid, mis võivad sarnaneda teiste põhjustega, nagu aju metastaasid või seda põhjustav haigus. Kõige tavalisemad kliinilised sümptomid on peavalu ja väsimus. Esineda võivad ka sellised sümptomid nagu nägemisvälja defektid, käitumismuutused, elektrolüütide tasakaalu häired ja hüpotensioon. Adrenaalne kriis tuleb patsiendi sümptomite põhjusena välistada. Kliiniline kogemus ipilimumabiga seotud endokrinopaatiaga on piiratud.

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, tekkis mõõdukas kuni väga raske (2.-4. astme) immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia 7 kuni peaaegu 20 nädala jooksul alates ravi algusest. Kliinilistes uuringutes täheldatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia saadi üldjuhul kontrolli alla immunosupressiivse ja hormoonasendusraviga.

Kui esineb adrenaalse kriisi märke, nagu raske dehüdratsioon, hüpotensioon või šokk, on soovitatav viivitamatult intravenoosselt manustada mineralokortikoidse aktiivsusega kortikosteroide ja patsienti kontrollida sepsise või infektsioonide esinemise suhtes. Kui esinevad neerupealiste puudulikkuse märgid, kuid patsiendil ei ole tekkinud adrenaalset kriisi, tuleb kaaluda edasiste uuringute, sealhulgas laborianalüüside ja kuvamise, teostamist. Enne kortikosteroidravi alustamist võib endokriinse funktsiooni hindamiseks läbi vaadata laborianalüüside tulemused. Kui hüpofüüsi kuvamise või endokriinse funktsiooni laborianalüüside tulemustes esineb kõrvalekaldeid, on põletikulise näärme raviks soovitatav kasutada suureannuselise kortikosteroidravi lühikest kuuri (nt iga 6 tunni järel 4 mg deksametasooni või samaväärset ravi) ja ipilimumabi plaanipärane annus tuleb vahele jätta (vt

lõik 4.2). Praegu ei ole teada, kas kortikosteroidravi rakendamisel osutub näärme talitlushäire pöörduvaks. Alustada tuleks ka kohase hormoonasendusraviga. Vajalikuks võib osutuda pikaajaline hormoonasendusravi.

Kui sümptomid või kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes on taandunud ja patsiendi üldseisundi paranemine on ilmne, võib ravi ipilimumabiga jätkata ja vastavalt kliinilisele hinnangule alustada kortikosteroidi annuse järkjärgulist vähendamist. Annuse järkjärguline vähendamine peab kestma vähemalt 1 kuu.

Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, registreeriti veel järgmisi kõrvaltoimeid, mille korral esines kahtlus, et need olid seotud immuunsüsteemiga: uveiit, eosinofiilia, lipaasi taseme tõus ja glomerulonefriit. Lisaks on patsientidel, kellele manustati MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi ja gp100 peptiidvaktsiini, teatatud iriidi, hemolüütilise aneemia, amülaaside taseme tõusust, mitme organi puudulikkuse ja pneumoniidi esinemisest. Turustamisjärgselt on teatatud Vogt-Koyanagi-Harada sündroomi juhtumitest (vt lõik 4.8).

Kui need reaktsioonid on tõsised (3. või 4. aste), võib vajalikuks osutuda kohene süsteemne suureannuseline kortikosteroidravi ja ipilimumabi kasutamise lõpetamine (vt lõik 4.2). Ipilimumabi

kasutamisest tingitud uveiidi, iriidi või episkleriidi esinemise korral tuleb kaaluda paikse kortikosteroidravi kasutamist silmatilkade kujul vastavalt meditsiinilisele näidustusele.

Eripopulatsioonid

Silma melanoomi, KNS primaarse melanoomi ja aktiivsete aju metastaasidega patsiendid ei olnud haaratud kesksesse kliinilisse uuringusse (vt lõik 5.1).

Infusioonireaktsioonid

Kliinilistes uuringutes esines tõsiste infusioonireaktsioonide üksikjuhte. Tõsise infusioonireaktsiooni korral tuleb ipilimumabi infusioon lõpetada ja määrata asjakohane ravi. Kerge või mõõduka infusioonireaktsiooniga patsientidele võib ipilimumabi manustada patsienti tähelepanelikult jälgides. Kaaluda tuleks premedikatsiooni palavikualandaja ja antihistamiinse ravimiga.

Autoimmuunhaigusega patsiendid

Varasema autoimmuunhaigusega patsiente (välja arvatud vitiliigo ja adekvaatselt kontrollitud endokriinsed vaegused, nagu hüpotüreoidism), kaasa arvatud need kes vajavad olemasoleva aktiivse autoimmuunhaiguse raviks või transplantaadi säilitamise tõttu süsteemset immunosupressiivset ravi, kliinilistes uuringutes ei hinnatud. Ipilimumab on T-rakkude toime võimendaja, mis võimaldab immuunvastuse teket (vt lõik 5.1) ja võib häirida immunosupressiivset ravi, põhjustades põhihaiguse ägenemist või äratõukereaktsiooni riski suurenemist. Ipilimumabi kasutamist tuleb vältida raske autoimmuunhaigusega patsientidel, kelle immuunsüsteemi täiendav aktiveerimine võib osutuda otseselt eluohtlikuks. Ipilumabi tuleb kasutada ettevaatusega varasemalt autoimmuunhaigust põdenud patsientidel, pärast individuaalset hoolikat võimaliku kasu ja riski suhte hindamist.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid

Selle ravimi iga ml sisaldab 0,1 mmol (ehk 2,30 mg) naatriumi. Sellega tuleb kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide ravimisel arvestada.

Samaaegne manustamine koos vemurafenibiga

Ipilimumabi (3 mg/kg) ja vemurafenibi (960 mg kaks korda päevas või 720 mg kaks korda päevas) samaaegsel manustamisel täheldati I faasi uuringus transaminaaside (ALT/AST > 5 × ULN) ja bilirubiini (üldbilirubiin > 3 × ULN) asümptomaatilist suurenemist. Selliste esialgsete andmete alusel ei ole ipilimumabi ja vemurafenibi samaaegne manustamine soovitatav.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ipilimumab on inimese monoklonaalne antikeha, mida ei metaboliseeri tsütokroom P450 ensüümid (CYP) ega teised ravimeid metaboliseerivad ensüümid.

Ravimite koostoime uuringus CYP isoensüümide (eeskätt CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 ja CYP3A4) koostoime hindamiseks manustati ipilumabi eraldi ning koos kemoteraapiaga (dakarbasiin või paklitakseel/karboplatiin) varasemat ravi mittesaanud kaugelearenenud melanoomiga patsientidele. Ipilumabi ja paklitakseel/karboplatiin, dakarbasiini või selle metaboliidi 5-aminoimidasool-4-karboksamiidi (AIC) vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ravimitevahelisi koostoimeid.

Muud koostoimed

Kortikosteroidid

Süsteemsete kortikosteroidide kasutamist tuleb enne ravi alustamist ipilimumabiga vältida, kuna need võivad häirida ipilimumabi farmakodünaamilist aktiivsust ja efektiivsust. Süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante võib aga kasutada immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete raviks pärast

ravi alustamist ipilimumabiga. Süsteemsete kortikosteroidide kasutamine pärast ravi alustamist ipilimumabiga ei paista ipilimumabi efektiivsust vähendavat.

Antikoagulandid

Teadaolevalt suurendab antikoagulantide kasutamine seedetrakti verejooksude riski. Kuna seedetrakti verejooks on ipilimumabi üks kõrvaltoimetest (vt lõik 4.8), siis tuleb patsiente, kes vajavad samaaegset ravi antikoagulandiga, tähelepanelikult jälgida.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ipilimumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Reproduktiivsuse uuringud loomadel on näidanud toksilisust reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Inimese IgG1 läbib platsentabarjääri.. Ravi võimalik risk arenevale lootele on teadmata. YERVOYd ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal või fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, kui just kliiniline kasu ei ületa võimalikku riski.

Imetamine

Tiinuse ajal ravitud makaakidel on leitud rinnapiimas väga väheses koguses ipilimumabi. Ei ole teada, kas ipilimumab eritub inimese rinnapiima. IgG1 eritub inimese rinnapiima üldjuhul vähesel määral ja IgG1 suukaudne biosaadavus on väike. Ravimi oluline süsteemne ülekandumine imikule ei ole tõenäoline ja toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei eeldata. Võimaliku kõrvaltoime ohu tõttu imikule tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada ravi YERVOYga, võttes arvesse nii rinnaga toitmise kasu lapsele kui ka ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Ipilimumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud. Seega on ipilimumabi toime meeste ja naiste fertiilsusele teadmata.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

YERVOY omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Võimalike kõrvaltoimete, nagu väsimuse, esinemise tõttu (vt lõik 4.8), tuleb patsientidele öelda, et nad oleksid autojuhtimisel või masinatega töötamisel ettevaatlikud, kuni nad on veendunud, et ipilimumab ei avalda neile kahjulikku toimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusomaduste kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes, kus hinnati ipilimumabi kasutamist erinevates annustes ja kasvajatüüpidel, manustati ipilimumabi ligikaudu 10 000 patsiendile. Kui ei ole märgitud teisiti, kajastavad alljärgnevad andmed ipilimumabi manustamist melanoomi kliinilistes uuringutes annuses 3 mg/kg. III faasi uuringus MDX010-20 (vt lõik 5.1) manustati patsientidele keskmiselt 4 annust (vahemikus 1-4).

Ipilimumabi manustamisega kaasnevad kõige sagedamini kõrvaltoimed, mis on tingitud immuunsüsteemi suurenenud või ülemäärasest aktiivsusest. Enamus nendest, sealhulgas tõsised kõrvaltoimed, taandusid pärast asjakohase ravi alustamist või ipilimumabi lõpetamist (immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete ravi vt lõik 4.4).

Patsientidel, kes said MDX010-20 uuringus 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana, olid kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed (≥ 10% patsientidest) diarröa, lööve, pruuritus, väsimus,

iiveldus, oksendamine, söögiisu vähenemine ja kõhuvalu. Enamus kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste). Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi ipilimumabiga 10% patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on esitatud kõrvaltoimed, mida registreeriti kaugelearenenud melanoomiga patsientidel, keda kliinilistes uuringutes (n= 767) raviti ipilimumabiga annuses 3 mg/kg.

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed

toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused olid HLA-A2*0201 positiivsetel patsientidel, kellele manustati ipilimumabi MDX010-20 uuringus, sarnased kogu kliinilises uuringus täheldatud sagedustega.

Ipilimumabi 3 mg/kg ohutusprofiil varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientide 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute koondandmetes (N= 75, ravitud) ning varasemat ravi mittesaanud patsientide kahes retrospektiivses uuringus (N= 273 ja N= 157) oli sarnane sellele, mida täheldati varasemalt ravitud kaugelearenenud melanoomi korral.

Tabel 2: kõrvaltoimed kaugelearenenud melanoomiga patsientidel, keda raviti ipilimumabiga annuses 3 mg/kg (n=767)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt

sepsisb, septiline šokkb, kuseteede infektsioon, hingamisteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage

kasvaja valu

Aeg-ajalt

paraneoplastiline sündroom

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

aneemia, lümfopeenia

Aeg-ajalt

hemolüütiline aneemiab, trombotsütopeenia, eosinofiilia, neutropeenia

Immuunsüsteemi

häired

Aeg-ajalt

ülitundlikkus

Väga harv

anafülaktiline reaktsioon

Endokriinsüsteemi

häired

Sage

hüpopituitarism (sealhulgas hüpofüsiit)c, hüpotüreoidismc

Aeg-ajalt

neerupealiste puudulikkusc, sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkusd,

 

hüpertüreoidismc, hüpogonadism

Harv

autoimmuunne türeoidiitd, türeoidiitd

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Väga sage

söögiisu vähenemine

Sage

dehüdratsioon, hüpokaleemia

Aeg-ajalt

hüponatreemia, alkaloos, hüpofosfateemia, tuumori lüüsi sündroom,

 

hüpokaltseemiad

Psühhiaatrilised

häired

Sage

segasusseisund

Aeg-ajalt

vaimse seisundi muutus, depressioon, libiido vähenemine

Närvisüsteemi

häired

Sage

perifeerne sensoorne neuropaatia, pearinglus, peavalu, letargia

Aeg-ajalt

Guillain-Barré sündroomb,c, meningiit (aseptiline), autoimmuunne tsentraalne

 

neuropaatia (entsefaliit)d, sünkoop, kraniaalne neuropaatia, ajuturse, perifeerne

 

neuropaatia, ataksia, treemor, müokloonus, düsartria

Harv

myasthenia gravisd

Silma kahjustused

 

Sage

nägemise hägustumine, silmavalu

Aeg-ajalt

uveiitc, klaaskeha hemorraagia, iriitc, silmatursed, blefariitd, nägemisteravuse

 

vähenemine, võõrkeha tunne silmades, konjunktiviit

Teadmata

Vogt-Koyanagi-Harada sündroome

Südame häired

 

Aeg-ajalt

arütmia, kodade virvendusarütmia

Vaskulaarsed

häired

Sage

hüpotensioon, õhetus, kuumahood

Aeg-ajalt

vaskuliit, angiopaatiab, perifeerne isheemia, ortostaatiline hüpotensioon

Harv

temporaalarteriitd

Respiratoorsed,

rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

düspnoe, köha

Aeg-ajalt

hingamispuudulikkus, äge respiratoorse distressi sündroomb, kopsu infiltratsioon,

 

kopsuturse, pneumoniit, allergiline riniit

Seedetrakti häired

Väga sage

diarröac, oksendamine, iiveldus

Sage

seedetrakti hemorraagia, koliitb,c, konstipatsioon, gastroösofageaalne reflukshaigus,

 

kõhuvalu, limaskestapõletikd

Aeg-ajalt

seedetrakti perforatsioonb,c, jämesoole perforatsioonb,c, soole perforatsioonb,c,

 

peritoniitb, gastroenteriit, divertikuliit, pankreatiit, enterokoliit, maohaavand,

 

jämesoole haavand, ösofagiit, iileusd

Harv

proktiitd

Maksa ja sapiteede häired

Sage

maksafunktsiooni kõrvalekalded

Aeg-ajalt

maksapuudulikkusb,c, hepatiit, hepatomegaalia, ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage

löövec, pruuritusc

Sage

dermatiit, erüteem, vitiliigo, urtikaaria, ekseemd, alopeetsia, öine higistamine,

 

nahakuivus

Aeg-ajalt

toksiline epidermaalnekrolüüsa,b, leukotsütoklastiline vaskuliit, naha

 

eksfoliatsioon, juuste värvuse muutusd

Harv

multiformne erüteemd, psoriaasd, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioon

 

ravimile (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)d

Lihas-skeleti ja

sidekoe kahjustused

Sage

artralgia, müalgia, lihasskeleti valu, lihaskrambid

Aeg-ajalt

reumaatiline polümüalgia, müosiitd, artriit, lihasnõrkusd

Harv

polümüosiitd

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

neerupuudulikkusb, glomerulonefriitc, autoimmuunne nefriitd, neerutuubulite

 

atsidoos, hematuuriad

Harv

proteinuuriad

Reproduktiivse

süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage

väsimus, süstekoha reaktsioonid, püreksia

Sage

külmavärinad, asteenia, turse, valu, gripilaadsed sümptomidd

Aeg-ajalt

mitme organi puudulikkusb,c, süsteemse põletikureaktsiooni sündroomd,

 

infusiooniga seotud reaktsioon

Uuringud

 

Sage

alaniini aminotransferaasi taseme suureneminec, aspartaadi aminotransferaasi

 

taseme suureneminec, vere aluselise fosfataasi taseme suurenemined, vere bilirubiini

 

taseme suurenemine, kehakaalu alanemine

Aeg-ajalt

gamma-glutamüültransferaasi taseme suurenemined, vere kreatiniinitaseme tõus,

 

kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme tõus veres, vere kortisoolitaseme

 

alanemine, vere kortikotropiini taseme alanemine, lipaasitaseme tõusc, vere

 

amülaasitaseme tõusc, positiivsed tuumavastased antikehadd vere

 

testosteroonitaseme alanemine

Harv

kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme alanemine veresd, türoksiini taseme

 

vähenemined, prolaktiini ebanormaalne tase veresd

aSagedused tulenevad 3 mg/kg ipilimumabi annusega melanoomiravi üheksa uuringu koondandmetest.

bSealhulgas surmaga lõppenud juhud.

cLisainfo nende potentsiaalselt põletikuliste kõrvaltoimete kohta on esitatud osas „Valitud kõrvaltoimete kirjeldused“ ja lõigus 4.4. Nendes lõikudes esitatud andmed kajastavad peamiselt III faasi uuringu MDX010-20 tulemusi.

dAndmed üheksast lõpetatud kliinilisest uuringust melanoomiga patsientidel lisati vastavalt esinemissagedusele.

eTurustamisjärgne juhtum (vt ka lõik 4.4).

Patsientidel, kellele manustati melanoomi kliinilistes uuringutes ipilimumabi teisi annuseid

(kas < või > 3 mg/kg), registreeriti veel teisi kõrvaltoimeid, mida Tabelis 2 loetletud ei ole. Need

täiendavad kõrvaltoimed esinesid sagedusega alla 1% kui pole märgitud teisiti: meningism, müokardiit, perikardi efusioon, kardiomüopaatia, autoimmuunne hepatiit, nodoosne erüteem, autoimmuunne pankreatiit, hüperpituitarism, hüpoparatüreoidism, infektsioosne peritoniit, episkleriit, skleriit, Raynaud’ sündroom, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, tsütokiini vabanemise sündroom, sarkoidoos, vere gonadotropiinitaseme alanemine, leukopeenia, polütsüteemia, lümfotsütoos, okulaarne müosiit ja neurosensoorne hüpakuusia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ei ole märgitud teisiti, on järgnevate valitud kõrvaltoimete kohta esitatud andmed saadud patsientidelt, kes said kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomi III faasi uuringus (MDX010-20, vt lõik 5.1) kas 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana (n=131) või 3 mg/kg ipilimumabi ja gp100 kombineeritud ravi (n=380). Nimetatud kõrvaltoimete ravijuhised on esitatud lõigus 4.4.

Immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Seedetrakti perforatsioonist tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis gp100ga.

3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega diarröad 27% ja koliiti 8% patsientidest. Nii raske (3. või 4. astme) diarröa kui ka raske (3. või 4. astme) koliidi esinemissagedus oli 5%. Rasked või fataalsed (3.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud seedetrakti kõrvaltoimed tekkisid keskmiselt 8 (5-13) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud (määratletud kui paranemine kerge [1. aste] või madalama tasemeni või ravieelse raskusastmeni) enamusel juhtudest (90%) aja mediaanväärtusega 4 (0,6-22) nädalat alates kõrvalnähu tekkest kuni selle lahenemiseni. Kliinilistes uuringutes esines immuunsüsteemiga seotud koliidi korral haavandiline või mittehaavandiline limaskestapõletik ning lümfotsütaarne ja neutrofiilne infiltratsioon.

Immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus

Ipilimumabi seostatakse tõsise immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisusega. Maksapuudulikkusest tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kes said 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana.

ASAT ja ALAT taseme mis tahes raskusastmes tõusu registreeriti vastavalt 1 ja 2% patsientidest. ASAT või ALAT taseme rasket (3. või 4. astme) tõusu ei registreeritud. Mõõdukas kuni raske või letaalne (2.-5. astme) immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus tekkis keskmiselt 3-9 nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid

kõrvalnähud 0,7 kuni 2 nädala jooksul. Patsientidele, kellel esines immuunsüsteemiga seotud hepatotoksilisus, kliinilistes uuringutes teostatud maksabiopsia näitas ägedat põletikku (neutrofiilid, lümfotsüüdid ja makrofaagid).

Patsientidel, kes said soovitatust suuremaid ipilimumabi annuseid koos dakarbasiiniga, esines immuunsusega seotud maksakahjustust sagedamini kui patsientidel, kes said ipilimumabi 3 mg/kg monoteraapiana.

Immuunsüsteemiga seotud naha kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste naha kõrvaltoimetega, mis võib olla immuunsüsteemiga seotud. Toksilisest epidermaalnekrolüüsist tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis gp100ga (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes ning turustamisjärgselt on harva teatatud ipilimumabiga seotud eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioonist ravimile (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms,

DRESS).

3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega löövet ja pruuritust kumbagi 26% patsientidest. Ipilimumabist tingitud lööve ja pruuritus olid peamiselt kerged (1. aste)

või mõõdukad (2. aste) ja allusid sümptomaatilisele ravile. Mõõdukad kuni rasked või fataalsed (2.-5. astme) naha kõrvaltoimed tekkisid keskmiselt 3 ( 0,9-16) nädala jooksul alates ravi algusest. Uuringuplaani järgse ravijuhise järgimise korral taandusid kõrvalnähud enamasti (87%) keskmiselt 5 (0,6- 29) nädala jooksul pärast tekkimist.

Immuunsüsteemiga seotud neuroloogilised kõrvaltoimed

Ipilimumabi seostatakse tõsiste immuunsüsteemiga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimetega. Guillain-Barré sündroomist tingitud surmajuhtumeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi kombinatsioonis gp100ga. Ka myasthenia gravis’e sarnaseid sümptomeid registreeriti vähem kui 1% patsientidest, kellele manustati kliinilistes uuringutes ipilimumabi kõrgemaid annuseid.

Immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia

3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas registreeriti mis tahes raskusastmega hüpopituitarismi 4% patsientidest. Mis tahes raskusastmega neerupealiste puudulikkust, hüpertüreoidismi ja hüpotüreoidismi registreeriti igaühte 2% patsientidest. Rasket (3. või 4. astme) hüpopituitarismi registreeriti 3% patsientidest. Rasket ega väga rasket (3. või 4. astme) neerupealiste puudulikkust, hüpertüreoidismi ega hüpotüreoidismi ei registreeritud. Mõõdukas kuni väga raske (2.-4. astme) immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia tekkis 7 kuni peaaegu 20 nädala jooksul alates ravi algusest. Kliinilistes uuringutes täheldatud immuunsüsteemiga seotud endokrinopaatia saadi üldjuhul kontrolli alla hormoonasendusraviga.

Muud immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimed

Järgmisi kõrvaltoimeid, mille korral esines kahtlus, et need olid seotud immuunsüsteemiga, registreeriti vähem kui 2% patsientidest, kes said 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiana: uveiit, eosinofiilia, lipaasi taseme tõus ja glomerulonefriit. Lisaks on patsientidel, kellele manustati 3 mg/kg ipilimumabi ja gp100 peptiidvaktsiini kombinatsiooni, registreeritud iriidi, hemolüütilise aneemia, amülaaside taseme tõusu, mitme organi puudulikkuse ja pneumoniidi esinemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ipilimumabi maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele annuseid kuni 20 mg/kg, ilma et see oleks avaldanud nähtavat toksilist toimet.

Üleannustamise korral tuleb patsiente kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite osas tähelepanelikult jälgida ja alustada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad ATC-kood: L01XC11.

Toimemehhanism

Tsütotoksiline T-lümfotsüüdi antigeen-4 (CTLA-4) on T-rakkude aktiivsuse määrava tähtsusega regulaator. Ipilimumab on CTLA-4 immunoloogilise kontrollpunkti inhibiitor, mis blokeerib CTLA-4 raja poolt indutseeritud T-rakke inhibeerivad signaalid, suurendades reaktiivsete T-efektorrakkude arvu, mis mobiliseeruvad otseseks T-rakuliseks immuunrünnakuks kasvajarakkude vastu. CTLA-4 blokaad võib vähendada ka T-regulatoorsete rakkude funktsiooni, mis võib kasvajavastasele

immuunvastusele kaasa aidata. Ipilimumab võib selektiivselt ära kasutada kasvajakoldes olevad T-regulatoorsed rakud, põhjustades kasvajasisese T-efektor/T-regulaatorrakkude suhte kasvu, mis toob kaasa kasvajaraku surma.

Farmakodünaamilised toimed

Melanoomiga patsientidel, kellele manustati ipilimumabi, suurenes perifeerse vere absoluutne lümfotsüütide keskmine arv kogu induktsiooniperioodi jooksul. II faasi uuringutes suurenes see arv annusest sõltuvalt. MDX010-20 uuringus (vt lõik 5.1) suurendas 3 mg/kg ipilimumabi manustamine koos gp100ga või ilma selleta absoluutset lümfotsüütide arvu kogu induktsiooniperioodi jooksul, kuid kontrollrühma patsientidel, kellele manustati ainult uuritavat gp100 peptiidvaktsiini, olulist muutust absoluutses lümfotsüütide arvus ei täheldatud.

Pärast ravi ipilimumabiga täheldati melanoomiga patsientide perifeerses veres aktiveeritud HLA-DR+ CD4+ ja CD8+ T-rakkude keskmise osakaalu tõusu, mis on kooskõlas ravimi toimemehhanismiga. Pärast ravi ipilimumabiga täheldati ka (CCR7+ CD45RA-) CD4+ ja CD8+ T-mälurakkude keskmise osakaalu tõusu ja väiksemat, kuid olulist (CCR7- CD45RA-) CD8+ T-efektorrakkude keskmise osakaalu tõusu.

Immunogeensus

Ipilimumabi vastu tekkisid antikehad vähem kui 2% kaugelearenenud melanoomiga patsientidest, kellele II ja III faasi kliinilistes uuringutes manustati ipilimumabi. Ühelgi patsiendil ei tekkinud infusiooniga seotud ega infusiooniaegseid ülitundlikkus- ega anafülaktilisi reaktsioone. Ipilimumabivastaseid neutraliseerivaid antikehasid ei tuvastatud. Kokkuvõttes ei täheldatud selget seost antikehade tekke ja kõrvaltoimete esinemise vahel.

Kliinilised uuringud

Ipilimumabi soovitusliku annuse 3 mg/kg varem ravitud kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsientidel ilmnes III faasi uuringus (MDX010-20) paremus üldises elulemuses. Silma melanoomi, KNS primaarse melanoomi, aktiivsete aju metastaaside, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ning B- ja C-hepatiidiga patsiendid ei olnud haaratud kesksesse kliinilisse uuringusse. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime oli >1 ja kellel esines limaskesta melanoom. Välja jäeti ka maksametastaasideta patsiendid, kelle uuringueelne ASAT tase oli > 2.5 x ULN, maksametastaasidega patsiendid, kelle uuringueelne ASAT tase oli > 5 x ULN, ja patsiendid, kelle uuringueelne üldbilirubiini tase oli ≥ 3 x ULN.

Varasema autoimmuunhaigusega patsientide kohta vt lõik 4.4.

MDX010-20

Topeltpimedasse III faasi uuringusse kaasati kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomiga patsiendid, keda oli varem ravitud ravirežiimiga, mis sisaldas ühte või mitut järgmist ravimit: IL-2, dakarbasiin, temosolomiid, fotemustiin või karboplatiin. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1:1 rühma, kus manustati 3 mg/kg ipilimumabi ja uuritavat gp100 peptiidvaktsiini (gp100), rühma, kus rakendati 3 mg/kg ipilimumabi monoteraapiat või rühma, kus manustati ainult gp100. Kõik patsiendid olid HLA-A2*0201 positiivsed; see HLA alatüüp soodustab gp100 antigeenide esitlemist. Patsiendid kaasati uuringusse sõltumata BRAF mutatsiooni staatusest ravi alustamisel. Patsientidele manustati ipilimumabi iga 3 nädala järel, talutavuse korral kokku 4 annust (induktsioonravi). Vaatamata tuumori progresseerumisele enne induktsiooniperioodi lõppu, jätkati patsientidel talutavuse korral induktsioonravi, kui nende sooritusvõime oli piisav. Kasvaja vastust ravile ipilimumabiga hinnati ligikaudu 12. nädalal, pärast induktsioonravi lõppu.

Patsientidele, kellel esines haiguse progressioon pärast esialgset (täielikku või osalist) ravivastust või stabiilse haigusega (vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni muudetud kriteeriumitele) patsientidele, mis alates emakordsest ravivastuse hindamisest kestis kauem kui 3 kuud, pakuti täiendavat ravi (korduvat ravi) ipilimumabiga. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus ipilimumab+ gp100 rühmas võrreldes gp100 rühmaga. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus ipilimumab+

gp100 rühmas võrreldes ipilimumabi monoteraapia rühmaga ja ipilimumabi monoteraapia rühmas võrreldes gp100 rühmaga.

Randomiseeriti kokku 676 patsienti: 137 ipilimumabi monoteraapia rühma, 403 ipilimumab + gp100 rühma ja 136 ainult gp100 rühma. Enamusele patsientidele manustati induktsiooniperioodi jooksul kõik 4 annust. 32 patsienti said korduvat ravi: 8 ipilimumabi monoteraapia

rühmas, 23 ipilimumab + gp100 rühmas ja 1 gp100 rühmas. Järeluuring kestis kuni 55 kuud. Uuringueelsed näitajad olid ravirühmades sarnased. Keskmine vanus oli 57 aastat. Enamusel (71-73%) patsientidest oli M1c staadiumi haigus ja 37-40% patsientidest oli enne uuringu algust laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) tase tõusnud. Kokku 77 patsiendil olid anamneesis varem ravitud aju metastaasid.

Ipilimumabi sisaldavate ravirežiimide kasutamisel täheldati üldise elulemuse osas gp100 kontrollrühma ees statistiliselt olulist eelist. Ipilimumabi monoteraapia ja gp100 korral esinenud üldise elulemuse võrdlemisel saadi riski suhteks 0,66 (95% usaldusvahemik: 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Alagruppide analüüsil täheldatud üldine elulemus oli sarnane kõigis patsientide alagruppides (M [metastaas]-staadium, eelnev interleukiin-2 ravi, LDH lähtetase, vanus, sugu ja varasem ravi liik ning ravikuuride arv). Piiratud oli andmete hulk, mis kinnitaks üldise elulemuse paranemist ipilimumab-ravi tulemusel naistel vanuses üle 50 aasta, seetõttu ei ole kindel ipilimumabi efektiivsus naistel vanuses üle 50 aasta. Kuna alagruppide analüüs hõlmas väikest arvu patsiente, ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi.

Üldise elulemuse keskmine ja hinnanguline tase 1 ja 2 aasta järel on esitatud tabelis 3.

 

Tabel 3:

Üldine elulemus uuringus MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100 a

 

 

 

n= 137

n= 136

 

Keskmine

kuud (95%

10 kuud

6 kuud

 

usaldusvahemik)

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

Üldine elulemus 1 aasta järel

46% (37,0; 54,1)

25% (18,1; 32,9)

 

% (95% usaldusvahemik)

 

 

 

 

Üldine elulemus 2 aasta järel

24% (16,0; 31,5)

14% (8,0; 20,0)

 

% (95% usaldusvahemik)

 

 

 

a

gp100 peptiidvaktsiin on eksperimentaalne kontroll.

 

 

 

3 mg/kg ipilimumabi monoteraapia rühmas oli üldine elulemus stabiilse haigusega patsientidel keskmiselt 22 kuud ja progressiivse haigusega patsientidel keskmiselt 8 kuud. Käesoleva analüüsi tegemise ajaks ei olnud täieliku või osalise ravivastusega patsientide osas keskmist väärtust saavutatud.

Korduvat ravi vajanud patsientide seas oli parima üldise ravivastuse määr ipilimumabi monoteraapia rühmas 38% (3 patsienti 8st), gp100 rühmas 0%. Haiguse kontrollimäär (defineeritud kui täielik ravivastus+osaline ravivastus+stabiilne haigus) oli vastavalt 75% (6 patsienti 8st) ja 0%. Kuna analüüs hõlmas väikest arvu patsiente, ei saa nende andmete põhjal teha lõplikke järeldusi ipilimumabi korduva ravi efektiivsuse kohta.

Kliinilise aktiivsuse teke või säilimine pärast ravi ipilimumabiga oli sarnane nii süsteemsete kortikosteroidide kasutamise kui ka mittekasutamise korral.

Muud uuringud

Üldsuremus 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute (N= 78; randomiseeritud) ipilimumabi 3 mg/kg monoteraapia koondandmed varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientidel ning kahes retrospektiivses jälgimisuuringus (N= 273 ja N= 157) varasemat ravi mittesaanud patsientidel olid üldiselt vastavuses. Kahes jälgimisuuringus oli kaugelearenenud melanoomi diagnoosimisel 12,1% ja

33,1% patsientidest metastaasid ajus. Ühe-aasta elulemuse määr oli nendes uuringutes hinnanguliselt 59,2% (95% CI: 53,0 - 64,8) ja 46,7% (95% CI: 38,1 - 54,9). Ühe, kahe ja kolme aasta elulemuse määr varasemat kemoteraapiat mittesaanud patsientidel (N= 78) oli 2. ja 3. faasi kliiniliste uuringute koondandmetes hinnanguliselt vastavalt 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 - 42,9) ja 23,7% (95% CI: 14,3 - 34,4).

Ipilumabravi pikaajalist elulemuskasu (annuses 3mg/kg) on demonstreeritud üldise elulemuse koondanalüüsis kliinilistest uuringutest eelnevalt ravitud ja ravinaiivsete kaugelearenenud melanoomiga patsientidel (nr = 965). Kaplan-Meier´i üldise elulemuse kõveral ilmnes platoo alates ligikaudu 3-ndast aastast (OS, määr = 21% [95% CI: 17-24]) mis pikenes mõnel patsiendil kuni 10 aastani (vt Joonis 1).

Joonis 1: Üldine elulemus ipilimumab 3 mg/kg kasutamise koondanalüüsis

3.0

mg/kg

Üldine elulemus (proportsioon)

Riskialuste arv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.0

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada YERVOY'ga läbi viidud uuringute tulemusi laste ühe või rohkema alarühma kohta melanoomi raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ipilimumabi farmakokineetikat uuriti 785 kaugelearenenud melanoomiga patsiendil, kellele manustati induktsiooniannuseid vahemikus 0,3 kuni 10 mg/kg iga 3 nädala järel, kokku 4 annust. Leiti, et ipilimumabi Cmax, Cmin ja AUC olid uuritavas annusevahemikus annusest sõltuvad. Ipilimumabi korduval manustamisel iga 3 nädala järel ilmnes, et ravimi kliirens on ajas muutumatu ja täheldati minimaalset süsteemset akumulatsiooni, mida näitas selgelt 1,5-kordne või väiksem akumulatsiooniindeks. Ipilimumabi püsikontsentratsioon saavutati pärast kolmandat annust. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal saadi järgmised ipilimumabi farmakokineetilised näitajad, keskmine (muutuse protsent): lõplik poolväärtusaeg 15,4 päeva (34,4%); süsteemne kliirens 16,8 ml/h (38,1%) ja jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes 7,47 l, (10,1%). Keskmine (muutuse protsent) ipilimumabi Cmin, mis saavutati annusega 3 mg/kg induktsioonravi korral püsikontsentratsiooni tingimustes oli 19,4 mikrogrammi/ml (74,6%).

Ipilimumabi kliirens oli suurem enne uuringu algust esinenud suurema kehakaalu ja kõrgema LDH taseme korral; siiski ei ole kõrgema laktaadi dehüdrogenaasi taseme või suurema kehakaalu korral annuse kohandamine vajalik, kui ravimi annust arvestatakse mg/kg kehakaalu kohta. Kliirensit ei mõjutanud vanus (vahemikus -23-88 aastat), sugu, budesoniidi või dakarbasiini samaaegne kasutamine, sooritusvõime, HLA-A2*0201 alatüüp, kerge maksakahjustus, neerukahjustus, immunogeensus ja vähiravimite eelnev kasutamine. Rassi mõju ei uuritud, kuna mitteeuropiidsest rassist etniliste rühmade kohta puudusid piisavad andmed. Kontrollitud uuringuid ipilimumabi farmakokineetika hindamiseks lastel või maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

497 kaugelearenenud melanoomiga patsiendi ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi põhjal ei sõltunud üldine elulemus varasemast süsteemsest vähivastasest ravist ning suurenes ipilumabi kõrgemate Cminss plasmakontsentratsioonide korral.

Neerukahjustus

Metastaatilise melanoomiga patsientide populatsiooni farmakokineetika kliiniliste uuringute andmete analüüsis ei mõjutanud varasem kerge ja mõõdukas neerukahjustus ipilumabi kliirensit. Kliinilised ja farmakokineetilised andmed varasema raske neerukahjustusega haigete kohta on ebapiisavad ning nende põhjal ei ole võimalik selgitada annuse kohandamise vajadust.

Maksakahjustus

Metastaatilise melanoomiga patsientide populatsiooni farmakokineetika kliiniliste uuringute andmete analüüsis ei mõjutanud varasem kerge maksakahjustus ipilumabi kliirensit. Kliinilised ja farmakokineetilised andmed varasema mõõduka maksakahjustusega haigete kohta on ebapiisavad ning nende põhjal ei ole võimalik selgitada annuse kohandamise vajadust. Raske maksakahjustusega patsiente kliinilistes uuringutes ei osalenud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Intravenoosse korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes talusid ahvid ipilimumabi üldjuhul hästi. Immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimeid täheldati harva (~3%) ja need olid: koliit (mis põhjustas ühe surmajuhtumi), dermatiit ja infusioonireaktsioon (tõenäoliselt tingitud akuutsest tsütokiini vabanemisest kiire infusiooni tõttu). Ühes uuringus täheldati kilpnäärme ja munandite kaalu alanemist, millega ei kaasnenud histopatoloogilisi leide; nende leidude kliiniline olulisus on teadmata.

Ipilimumabi toimet prenataalsele ja postnataalsele arengule selgitati uuringus makaakidel. Tiinetele makaakidele manustati ipilimumabi kolmenädalase intervalliga alates organogeneesist esimesel trimestril kuni sünnituseni ekspositsiooni (AUC) tasemel, mis oli sama või kõrgem ipilimumabi kliinilise annuse 3 mg/kg kasutamisel saavutatavaga. Tiinuse kahel esimesel trimestril ei täheldatud ravist tingitud kõrvaltoimeid reproduktiivsusele. Alates kolmandast trimestrist täheldati ipilimumabi rühmas abortide, surnult sündinute, enneaegse sünnituse (vastavalt ka madalama sünnikaaluga) ning vastsündinute suremuse suurenemist võrreldes kontrollgrupiga; need leiud olid sõltuvuses annusest. Lisaks sellele täheldati kahel in utero ipilimumabi ekspositsioonile allutatud vastsündinul urogenitaalsüsteemis väliseid või seesmisi väärarenguid. Ühel emasel vastsündinul oli unilateraalne vasaku neeru ja ureetra renaalne agenees ja ühel isasel vastsündinul oli ureetra imperforatsioon koos kuseteede obstruktsiooni ja skrootumi subkutaanse ödeemiga. Nende väärarengute seos raviga ei ole selge.

Uuringuid ipilimumabi mutageensuse ja kartsinogeensuse kohta ei ole läbi viidud. Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tris vesinikkloriid (2-amino-2-hüdroksümetüül-1,3-propaandiool vesinikkloriid), naatriumkloriid,

mannitool (E421),

penteethape (dietüleentriamiinpentaäädikhape), polüsorbaat 80,

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks), süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast avamist

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb avatud ravim infundeerida või lahjendada ja infundeerida otsekohe. Lahjendamata või lahjendatud kontsentraadi (1-4 mg/ml) keemiline ja füüsikaline kasutamisstabiilsus püsib 24 tundi temperatuuril 25°C ja 2°C...8°C. Kui infusioonilahust (lahjendamata või lahjendatud kujul) ei kasutata otsekohe, võib seda säilitada kuni 24 tundi külmkapis (2°C...8°C) või toatemperatuuril (20°C...25°C).

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati korgi (kaetud butüülkummi) ja äratõmmatava kattega (alumiinium) suletud viaalis (I tüüpi klaas). Pakend 1 viaaliga.

40 ml kontsentraati korgi (kaetud butüülkummi) ja äratõmmatava kattega (alumiinium) suletud viaalis (I tüüpi klaas). Pakend 1 viaaliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse peab ette valmistama vastava väljaõppe saanud personal, järgides head laboratoorset tava ja pöörates erilist tähelepanu aseptilistele nõuetele.

Annuse arvutamine:

Patsiendile välja kirjutatud annus on antud mg/kg kehakaalu kohta. Soovitatud annuse alusel tuleb arvutada manustatav üldannus. Patsiendi üldannuse jaoks võib vaja minna rohkem kui üks viaal YERVOY kontsentraati.

Iga 10-ml viaal YERVOY kontsentraati sisaldab 50 mg ipilimumabi; iga 40 ml viaal sisaldab 200 mg ipilimumabi.

Ipilimumabi üldannus milligrammides võrdub patsiendi kehakaalu (kilogrammides) ja soovitatud annuse (mg/kg) korrutisega.

Manustatava annuse valmistamiseks kuluv YERVOY kontsentraadi maht (ml) võrdub üldannuse (mg) ja 5 jagatisega (YERVOY kontsentraadi kontsentratsioon on 5 mg/ml).

Infusioonilahuse valmistamine:

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb tähelepanu pöörata aseptiliste tingimuste tagamisele. Infusioonilahus tuleb valmistada laminaarkapis või ohutuskapis, järgides intravenoossete ainete ohutu käsitsemise standardseid ettevaatusabinõusid.

YERVOYd võib intravenoosselt manustada kas:

ilma lahjendamata, pärast lahuse ülekandmist infusioonikotti või –pudelisse, kasutades sobivat steriilset süstalt

või

pärast kontsentraadi lahjendamist kuni 5 korda suurema mahuni võrreldes algse mahuga (kuni 4 osa lahjendusvedelikku 1 osa kontsentraadi kohta). Lõppkontsentratsioon peab jääma vahemikku 1-4 mg/ml. YERVOY kontsentraadi lahjendamiseks võib kasutada kas:

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust või

50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust.

1. ETAPP

Lasta vajalikul arvul YERVOY viaalidel umbes 5 minutit toatemperatuuril seista.

Kontrollida YERVOY kontsentraati tahkete osakeste esinemise ja värvimuutuse suhtes. YERVOY kontsentraat on selge kuni kergelt opalestsentne värvitu kuni helekollane vedelik, mis võib sisaldada kergeid (väheseid) tahkeid osakesi. Lahust mitte kasutada, kui selles on näha ebatavaliselt palju tahkeid osakesi või esineb värvimuutus.

Tõmmake vajalik kogus YERVOY kontsentraati sobivasse steriilsesse süstlasse. 2. ETAPP

Kandke kontsentraat steriilsesse, vakumeeritud klaaspudelisse või infusioonikotti (PVC või mitte-PVC).

Näidutuse korral lahjendage kontsentraati vajaliku mahuni 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega. Segage infusioonilahust õrnalt käes pöörates.

Manustamine:

YERVOY infusioonilahust ei tohi manustada intravenoosse boolussüstina. YERVOY infusioonilahust tuleb manustada intravenoosselt 90 minuti vältel.

YERVOY infusioonilahust ei tohi infundeerida sama intravenoosse vooliku kaudu samaaegselt teiste ainetega. YERVOY infundeerimiseks tuleb kasutada eraldi voolikut.

Kasutada infusioonikomplekti ja infusioonisüsteemi kuuluvat steriilset mittepürogeenset madala valgusidumisvõimega filtrit (poori suurus 0,2-1,2 μm).

YERVOY infusioonilahuse manustamiseks sobivad:

PVC infusioonikomplektid,

polüeetersulfoonist (0,2-1,2 μm) ja nailonist (0,2 μm) infusioonisüsteemi kuuluvad filtrid.

Pärast infundeerimist loputada voolik 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahusega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/698/001-002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13 juuli 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu