Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Ravimi nimetusZalmoxis
ATC koodL01
ToimeaineAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
TootjaMolMed SpA

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zalmoxis 5–20 x 106 rakku/ml infusioonidispersioon

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1Üldkirjeldus

Allogeensed T-rakud, mida on geneetiliselt modifitseeritud inimese madala afiinsusega närvi- kasvufaktori retseptori kärbitud vormi (ΔLNGFR) ja lihtherpesviiruse 1 tümidiinkinaasi (HSV-TK Mut2) kodeeriva retroviiruse vektoriga.

2.2Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks Zalmoxis'e kott sisaldab külmutatud dispersiooni mahus 10–100 ml, kontsentratsiooniga 5–20 x 106 rakku/ml. Rakud on inimpäritolu ja geneetiliselt muundatud replikatsioonidefektiga γ-retroviiruse vektoriga, mis kodeerib HSV-TK ja ΔLNGFR geene, nii et need geenijärjestused on integreeritud peremeesrakkude genoomi.

Rakuline koostis ja lõplik rakkude arv sõltuvad patsiendi kehakaalust. Lisaks T-rakkudele võib sisaldada NK-rakke ning monotsüütide ja B-rakkude jääktasemeid.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kott sisaldab naatriumi ligikaudu 13,3 mmol (305,63 mg) annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonidispersioon.

Läbipaistmatu, valkjas külmutatud dispersioon.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Zalmoxis on näidustatud lisaravina haploidentsel hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamisel täiskasvanud patsientidele, kellel on kõrge risk hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Zalmoxise manustamine hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral peab toimuma hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise alal kogenud arsti järelevalve all .

Annustamine

Soovitatav annus ja raviskeem on 1 ± 0,2 x 107 rakku/kg intravenoosse infusioonina siirdamise järgselt 21.–49. päeval, spontaanse immuunsuse taastumise ja/või siirik-peremehe vastu haiguse puudumisel. Täiendavaid infusioone manustatakse ligikaudu ühekuulise intervalliga maksimaalselt neli korda, kuni tsirkuleerivate T-lümfotsüütide arv on vähemalt 100/µl.

Zalmoxis’t ei tohi manustada, kui pärast haploidentset hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist on T-lümfotsüütide sisaldus vereringes kavandatud infusioonipäeval ≥ 100/µl.

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Zalmoxis't kasutada lastel ja (alla 18-aastastel) noorukitel.

Manustamisviis

Zalmoxis on ette nähtud ainult konkreetse patsiendi raviks, manustamiseks pärast hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist, ning seda manustatakse intravenoosse infusioonina.

Zalmoxis't tuleb infundeerida intravenoosselt, 20–60 minuti jooksul. Infundeerida tuleb kogu koti maht.

Kui infusioon tuleb katkestada, ei tohi seda jätkata, kui infusioonikotti on hoitud toatemperatuuril (15 °C - 30 °C) kauem kui 2 tundi.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Enne infusiooni tuleb veenduda, et patsiendi andmed vastavad Zalmoxis'e koti sildile ja lisatud analüüsisertifikaadile (Certificate of Analysis, CoA) märgitud olulisele ainulaadsele teabele.

Kott tuleb võtta vedelast lämmastikust välja, asetada topeltkotiga konteinerisse ja sulatada eelsoojendatud vesivannis temperatuuril 37 °C. Pärast rakudispersiooni täielikku sulatamist kott kuivatatakse ja desinfitseeritakse ning sobib infusiooniks arsti poolt määratud kiirusega. Pärast infundeerimist loputatakse kotti 2–3 korda naatriumkloriidi lahusega Zalmoxis'e täieliku manustamise tagamiseks. Infundeerida tuleb kogu koti maht.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Immuunsuse taastumine, mida määratletakse T-lümfotsüütide arvuna ≥ 100/μl kavandatud infusioonipäeval pärast haploidentset hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Süsteemset immunosupressioonravi vajav siirik-peremehe vastu haigus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Zalmoxis on konkreetsele patsiendile mõeldud ravim, mida ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele. Seda ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

a)infektsioonid, mis vajavad gantsükloviiri või valgantsükloviiri manustamist infusiooni ajal;

b)süsteemset immunosupressioonravi vajav siirik-peremehe vastu haigus;

c)samaaegne süsteemne immunosupressiivravi või granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-CSF) manustamine pärast haploidentset hematopoeetilist tüvirakkude siirdamist.

Tingimusele a) vastavatele patsientidele võib manustada Zalmoxis't 24 tunni möödumisel viirusevastase ravi lõpetamisest; tingimustele b) ja c) vastavatele patsientidele võib manustada Zalmoxis't pärast piisavat väljauhteperioodi.

Zalmoxis 5–20 x 106 rakku/ml rakkude infusioonidispersioon sisaldab 13,3 mmol (305,63 mg) naatriumi annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

On tungivalt soovitatav eemaldada pärast Zalmoxis'e infusiooni lõppu kotilt ravimisilt ja lisada see patsiendi ravikaardile.

Ükskõik millise 3.–4. astme nähu tekkimisel seoses Zalmoxis’e manustamisega või 2. astme kõrvaltoime tekkimisel, mis ei taandu järgmise 30 päeva jooksul vähemalt 1. astme kõrvaltoimeks, tuleb ravi lõpetada.

Zalmoxis't valmistatakse doonori vererakkudest. Kuigi doonorid peavad olema eelnevalt testitud ja tunnistatud edasikanduvate nakkushaiguste vabaks, tuleb Zalmoxis'e käsitsemisel rakendada ettevaatusabinõusid. Seetõttu peavad Zalmoxis’t käsitsevad tervishoiutöötajad võtma nakkushaiguste potentsiaalse edasikandumise vältimiseks sobivaid ettevaatusabinõusid (kandma kindaid ja kaitseprille).

Juhtumid, mil Zalmoxis't ei saa tarnida/infundeerida

Mõnel juhul ei ole patsiendil võimalik Zalmoxis’t saada tootmisega seotud probleemide tõttu.

Mõnel juhul võib raviarst siiski eelistada ravimi manustamist või kohaldada alternatiivset ravi.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Viiruse edasikandumise risk on teoreetiliselt väga väike, kuid seda ei saa välistada. Fertiilses eas naistel peab olema 14 päeva jooksul enne ravi algust tehtud rasedustest (seerumist või uriinist) negatiivne. Nii Zalmoxis'ega ravitavad mees- kui ka naispatsiendid peavad kasutama ravi ajal Zalmoxis'ega ja kuni 6 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Zalmoxis'e kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomadega ei ole uuringuid tehtud. Kuna ravimi kliinilise kasutusega kaasneb haploidentse luuüdi siirdamine, siis selle kasutamist raseduse ajal ei eeldata.

Ettevaatusabinõuna ei tohi manustada Zalmoxis't raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

On tõestatud, et Zalmoxis'e rakud võivad tsirkuleerida veres aastaid pärast viimast manustamist. Rasestumisel pärast ravi Zalmoxis'ega kahjulikku mõju rasedusele ja arenevale lootele ei eeldata, sest lümfotsüüdid ei läbi platsentabarjääri.

Imetamine

Zalmoxis'e kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt andmeid. Immuunrakke eritub rinnapiima vähesel hulgal.

Ravi ajal Zalmoxis'ega või pärast ravi ei ole imetamine soovitatav.

Fertiilsus

Andmed Zalmoxis'e toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Kuid haploidentse luuüdi siirdamise käigus kasutatavaid müoeloablatiivseid raviskeeme seostatakse steriilsusega.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Zalmoxis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ravimi farmakoloogiliste omaduste tõttu kahjulikku toimet neile tegevustele ei eeldata. Patsiendi võime sooritada otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi vajavaid tegevusi oleneb patsiendi kliinilisest seisundist ja Zalmoxis'e kõrvaltoimete profiilist.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilises uuringus TK007 manustati 30 patsiendile, kellel olid suure riskiga hematoloogilised pahaloomulised haigused ja kellele tehti haploidentne tüvirakkude siirdamine, Zalmoxis't üks kord kuus maksimaalselt nelja infusioonina.

Kliinilises uuringus TK007 Zalmoxis'ega ravitud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime oli äge siirik-peremehe vastu haigus.

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilises uuringus TK007 registreeritud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1 organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Uuringus TK007 registreeritud Zalmoxis'e kõrvaltoimed

 

Esinemissagedus ja kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

 

Väga sage

Sage

 

 

( ≥ 1/10)

( ≥ 1/100 kuni < 1/10)

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Siirdamisjärgne

täpsustamata kasvajad

 

lümfoproliferatiivne häire

(sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

 

 

Äge siirik-peremehe vastu

Krooniline siirik-peremehe

Immuunsüsteemi häired

haigus (33% patsientidest)

vastau haigus

 

 

 

Seedetrakti häired

 

Seedetrakti verejooks

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

Maksapuudulikkus

 

 

 

 

 

 

 

Febriilne neutropeenia

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Hemoglobiinitaseme langus

 

Trombotsüütide arvu

 

 

 

 

vähenemine

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Bronhiit

 

 

 

Üldised häired ja

 

Püreksia

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Üle maailma tekkis ägedaid siirik-peremehe vastu haiguse episoode 10 patsiendil (33%), mediaanne aeg tekkimiseni oli 90 päeva pärast hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist ja 42 päeva pärast Zalmoxis'e rakkude viimast infusiooni. Äge siirik-peremehe vastu haigus oli ühel juhul 1. astmega (3%), seitsmel juhul 2. astmega (23%), ühel juhul 3. astmega (3%) ja ühel juhul 4. astmega (3%). Kõik ägeda siirikperemehe vastu haiguse nähud kadusid täielikult pärast 12-päevalist mediaanset kestust. Ainult ühel patsiendil (3%) tekkis ulatuslik krooniline siirik-peremehe vastu haigus, mis tekkis

vastavalt 159 päeva ja 129 päeva möödumisel hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamisest ja viimasest infusioonist ning kadus täielikult 107 päeva pärast. Siirik-peremehe vastu haigusega seotud surmajuhtumeid ega pikaajalisi tüsistusi ei olnud. Nii ägedad kui ka kroonilised siirik-peremehe vastu haiguse juhud esinesid ainult patsientidel, kellel oli immuunsus taastunud.

Zalmoxis'ega seotud siirik-peremehe vastu haiguse ravimiseks suitsiidigeeni aktiveerimise teel manustati patsientidele intravenoosselt gantsükloviiri või suukaudselt valgantsükloviiri, mis on patsientidele mugavam. 2. kuni 4. astme ägeda ja ulatusliku kroonilise siirik-peremehe vastu haiguse kõik tunnused ja sümptomid kadusid täielikult pärast mediaanselt 15 päeva kestnud ravi gantsükloviiri või valgantsükloviiriga. Üks 1. astme ägeda siirik-peremehe vastu haigusega patsient ravi ei saanud. Seitsmel patsiendil oli vaja lisada immunosupressiivravi, mis koosnes steroididest, mükofenolaadist ja/või tsüklosporiinist.

Lapsed

Praegu ei ole ühtki konkreetset laste vanuserühma uuritud. Uuringus TK007 raviti kahe Zalmoxis'e infusiooniga üht 17-aastast meespatsienti, kellel oli T-lümfoblastne lümfoom. Sel patsiendil kõrvaltoimeid ei esinenud.

Muud erirühmad

Kliinilises uuringus TK007 raviti ühe Zalmoxis'e infusiooniga ainult üht 66-aastast naist. Patsiendil kõrvaltoimeid ei tekkinud. Selle tähendust Zalmoxis'e kasutamisele 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei tõestatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tunnuste või sümptomite suhtes ja alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained, ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Zalmoxis soodustab siiriku omaksvõtmist organismi poolt ja vereloome taastumist.

Zalmoxis koosneb doonori T-lümfotsüütidest, mida on geneetiliselt muundatud HSV-TK Mut2-ga kui suitsiidigeeniga. See võimaldab jagunevate rakkude selektiivset hävitamist pärast eelravimi gantsükloviiri (GCV) manustamist, mille HSV-TK on ensümaatiliselt fosforüülinud aktiivseks trifosfaat-analoogiks. Trifosfaat-GCV inhibeerib konkureerivalt deoksüguanosiintrifosfaadi (dGTP) sisenemist DNA pikenemisse, hävitades sellega paljunevaid rakke.

Siirik-peremehe vastu haiguse tekkimisel manustatakse gantsükloviiri/valgantükloviiri. Siirik- peremehe vastu haigust põhjustavad aktiveeritud, geneetiliselt modifitseeritud T-lümfotsüüdid peavad muundama GCV selle toksiliseks vormiks ja seeläbi minema apoptoosi. See strateegia võimaldab suunata ravi otse siirik-peremehe vastu haiguse reaktsiooni käivitavatele T-lümfotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilises uuringus TK007 manustati 30 ravitud patsiendile esimene Zalmoxis'e infusioon mediaanselt 43 päeva möödumisel hematopoeetilisest tüvirakkude siirdamisest. Mediaanne ajavahemik Zalmoxis'e rakkude esimesest kuni järgmiste infusioonideni oli 30 päeva.

Immuunsuse taastumisega patsientidel saavutati CD3+-rakkude arv ≥ 100/μl mediaanselt 77 päeva möödumisel hematopoeetilisest tüvirakkude siirdamisest.

Immuunsuse taastumisel moodustab Zalmoxis nimelt suure osa vereringes sisalduvatest lümfotsüütidest ning hilisemates ajapunktides Zalmoxis'e osakaal järjest väheneb ja doonorilt saadud eelkäijarakkudest pärinevate geneetiliselt modifitseerimata lümfotsüütide osa suureneb. Ühe aasta möödumisel Zalmoxis'e manustamisest on uute taastunud T-rakkude seas valdavalt doonorilt pärinevad geneetiliselt modifitseerimata rakud, mis olid tervete isikute rakkudega võrreldava polüklonaalse mustriga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Zalmoxis'e kasutamist hinnati I/II faasi kliinilises uuringus (TK007) hematoloogiliste pahaloomuliste haigustega täiskasvanud patsientidega, kellel oli suur retsidiivide tekkimise risk ja kellele siirati inimese leukotsüüdi antigeeni (HLA) sobimatusega (haploidentse) doonori tüvirakke. Zalmoxis’ega ravitud suure riskiga hematoloogiliste pahaloomuliste haiguste hulka kuulusid äge müeloidne leukeemia, sekundaaarne äge müeloidne leukeemia, äge lümfoblastne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom ja mitte-Hodgkini lümfoom.

Raviplaan seisnes doonori geneetiliselt muundatud T-lümfotsüütide (1 x 106 kuni 1 x 107 rakku kehamassi 1 kg kohta) manustamises. Uuringu TK007 põhieesmärgid olid hinnata immuunsuse taastumise esinemissagedust ja selleni kulunud aega, mida määratleti CD3+ ≥ 100/μl arvuna vereringes kahe järjestikuse analüüsi kohaselt ning siirik-peremehe vastu haiguse esinemissageduse ja gantsükloviirile saavutatud ravivastusega. Zalmoxis'e infusioonide saamise kriteeriumite seas oli nii immuunsuse mittetaastumine kui ka siirik-peremehe vastu haigus.

Zalmoxis't saanud 30 patsiendist 23-l (77%) saavutati immuunsuse taastumine mediaanselt 31 päeva möödumisel esimesest infusioonist. Immuunsuse taastumise saavutanud patsientidel oli retsidiivita suremus 17%, neist patsientidest oli 5 aasta pärast haiguseta 35% ja 10 aasta pärast elus 34%.

Sobivate paaride analüüs, mis hõlmas 36 Zalmoxis’t kasutavat patsienti (22 uuringust TK007 ja

14 käimasolevast III faasi uuringust TK008) ja 127 kontrollrühma patsienti, näitas, et Zalmoxis’ega ravitavad patsiendid, kellel ei olnud esimese 3 siirdamisjärgse nädala jooksul retsidiivi tekkinud, pikenes üldine elulemus 1 aasta võrra (40% vs 51% (p = 0,03)) ja retsidiivita suremus 1 aasta võrra (42% vs 23% (p = 0,04)). Leukeemiavaba elulemuse ja retsidiivi tekkimise tõenäosuse osas olulisi erinevusi ei olnud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Zalmoxis'ega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hematopoeetiliste rakkude siirdamise lisaravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ravimi olemuse ja ettenähtud kasutusotstarbe tõttu ei ole tavapärased farmakokineetilised uuringud, sh imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise kohta kohaldatavad.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse, kantserogeensuse, mutageensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilisi uuringuid ei ole tehtud.

Siirik-peremehe vastu haiguse kaks uuringut immuunpuudulikkusega loomadega ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele, kuid võimaldasid ohutuse hindamist vaid väga piiratud ulatuses. Potentsiaalse onkoloogilise kahjulikkuse in vitro uuringud näitavad, et pahaloomulise transformatsiooni risk on väike.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Humaanalbumiin

Dimetüülsulfoksiid

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud säilitamisel vedela lämmastiku keskkonnas.

Ravim tuleb kohe pärast sulatamist ära kasutada. Ravimi kasutusaegne säilitamisaeg ja –tingimused ei tohi ületada 2 tundi toatemperatuuril (15°C - 30°C).

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida vedela lämmastiku aurukeskkonnas.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

Üks individuaalne raviannus 50–500 ml etüleenist-vinüülatsetaadist krüokotis, mis on paigutatud plastkotti ja seejärel metallkarpi

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Zalmoxis on konkreetsele patsiendile ette nähtud ravim. Enne infundeerimist tuleb kontrollida patsiendi andmete vastavust oluliste ainulaadsete doonoriandmetega.

Zalmoxis’t valmistatakse doonori vererakkudest. Kuigi doonorid peavad olema eelnevalt testitud ja tunnistatud edasikanduvate nakkushaiguste vabaks, tuleb Zalmoxis'e käsitsemisel rakendada ettevaatusabinõusid (vt lõik 4.4).

Ravim sisaldab geneetiliselt muundatud rakke. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele sarnaste ravimite bioloogilise ohutuse tagamiseks.

Zalmoxis’ega potentsiaalselt kokkupuutunud tööpindu ja materjale tuleb saastumise eemaldamiseks töödelda sobiva desinfitseeriva ainega.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Itaalia +39-02-212771 +39-02-21277220

E-post: info@molmed.com

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1121/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu