Zyclara (imiquimod) – Ravimi omaduste kokkuvõte - D06BB10

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zyclara 3,75% kreem

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kotike sisaldab 9,375 mg imikvimoodi 250 mg kreemis (3,75 %). 1 gramm kreemi sisaldab 37,5 mg imikvimoodi.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Metüülparahüdroksübensoaat (E 218) 2,0 mg/g kreemis

Propüülparahüdroksübensoaat (E 216) 0,2 mg/g kreemis

Tsetüülalkohol 22,0 mg/g kreemis

Stearüülalkohol 31,0 mg/g kreemis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kreem

Valge kuni kergelt kollakas ühtse konsistentsiga kreem.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Zyclara on näidustatud tervel näol või kiilaneval peanahal esinevate kliiniliselt tüüpiliste mittehüperkeratootiliste, mittehüpertroofiliste nähtavate või palpeeritavate aktiiniliste keratooside (AK) paikseks raviks immuunkompetentsetel täiskasvanud patsientidel, kui muud paikse ravi võimalused on vastunäidustatud või on vähem sobivad.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Zyclara’t (ühel manustamiskorral: kuni 2 kotikest, 250 mg imikvimoodkreemi ühes kotikeses) tuleb manustada ravitavale kahjustatud nahapiirkonnale üks kord päevas enne magamaminekut kahe 2- nädalase ravitsükli jooksul, mille vahele peab jääma 2-nädalane ravivaba periood või periood, mille pikkuse määrab arst.

Ravitav piirkond on kogu nägu või kiilanev peanahk.

Ravitava nahapiirkonna paiksed reaktsioonid on osaliselt etteaimatavad ja seotud ravimi toimemehhanismiga (vt lõik 4.4). Kui patsient tunneb end ebamugavalt või nõuab seda paiksete nahareaktsioonide raskus, võib vajadusel teha paaripäevase ravipausi.

Siiski ei tohi ka 2-nädalast ravitsüklit vahelejäänud annuste või ravipauside arvelt pikendada.

Ravi ajal on täheldatud aktiinilise keratoosi kollete arvu tõusu, sest imikvimood-ravi toob välja ja ravib ka subkliinilisi kahjustusi.

Ravivastust ei saa adekvaatselt hinnata enne kui paiksed nahareaktsioonid on lahenenud. Patsiendid peavad jätkama raviga nagu ette kirjutatud. Raviga tuleb jätkata ravikuuri täieliku lõpuni isegi kui tundub, et aktiiniline keratoos on kadunud.

Ravi kliinilise tulemuse peab määrama kindlaks pärast ravitud naha taastumist, ligikaudu 8 nädala möödumisel ravi lõpetamisest ning kindlate intervallide järel, kliiniliste vastuste alusel. Kahjustuskoldeid, mis ei ole pärast 2 ravitsüklit 8-nädala jooksul täielikult paranenud, tuleb hoolikalt uuesti hinnata ja ravi üle vaadata.

Maksa või neerukahjustus

Maksa- ja neerukahjustusega patsiendid ei olnud uuringutesse kaasatud. Neid patsiente peab ravi kestel jälgima kogenud arst.

Lapsed

Imikvimoodi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel aktiiniliste keratoosidega lastel ja noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Zyclara on ainult välispidiseks kasutamiseks. Tuleb vältida kontakti silmade, huulte ja ninasõõrmetega.

Ravitavat pinda ei tohi kinni siduda ega mingil muul moel õhukindlalt katta.

Ravimit määrav arst peab näitama patsiendile Zyclara ravist maksimaalse kasu saamiseks õiget manustamise tehnikat.

Zyclara tuleb manustada ravitavale kahjustatud nahapiirkonnale üks kord päevas enne magamaminekut ja see peab jääma nahale ligikaudu 8 tunniks. Selle aja jooksul tuleb vältida duši all pesemist või vannis käimist. Enne imikvimoodkreemi manustamist peab patsient pesema ravitavat piirkonda pehmetoimelise seebi ja veega ja põhjalikult kuivatama. Zyclara tuleb kanda nahale õhukese kihina kogu ravitavale pinnale ja hõõruda kuni kreem imendub.

Ravitavale pinnale võib igapäevase manustamise käigus kanda kuni 2 Zyclara kotikese sisu (kogu nägu või peanahk, kuid mitte mõlemad).

Osaliselt kasutatud kotikesed tuleb hävitada ning korduvalt mitte kasutada. Zyclara peab jääma nahale ligikaudu 8 tunniks; pärast seda on oluline kreem eemaldada pestes piirkonda ja käsi pehmetoimelise seebi ja veega.

Käsi tuleb pesta hoolikalt nii enne kui pärast kreemi manustamist.

Vahelejäänud annus

Juhul, kui annus jääb vahele, peab patsient Zyclara manustamiseks ootama järgmise saabuva ööni ning jätkama seejärel tavapärase skeemi järgi. Kreemi ei tohi manustada üle ühe korra päevas. Iga ravitsükkel ei tohi ka ununenud annuse või puhkeperioodide tõttu olla pikem kui 2 nädalat.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised ravijuhised

Kliiniliselt ebatüüpilistest aktiinilisest keratoosist või pahaloomulisuse kahtlusega lesioonidest tuleb võtta sobiva ravi määramiseks biopsia.

Tuleb vältida silmasattumist ja kokkupuudet huulte ja ninasõõrmetega, sest imikvimoodi ei ole hinnatud silmalaugude, nina- või kõrvasisese või huulepuna piirist sisse poole jääva aktiinilise keratoosi ravis.

Imikvimoodkreemi ei ole soovitatav kasutada enne, kui nahk on eelmise medikamentoosse või kirurgilise ravi järel tervenenud. Manustamine katkisele nahale võib tuua kaasa imikvimoodi suurenenud süsteemse imendumise, millega kaasub suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.8 ja 4.9).

Kuna on kõrgenenud oht päikesepõletuse tekke suhtes, tuleb patsientidele Zyclara-ravi ajal soovitada päikesekaitsekreemide kasutamist ning vähendada või vältida kokkupuudet loodusliku või kunstliku päikesevalgusega (solaariumid või UVA/B ravi). Ravitavat nahapinda tuleb kaitsta päikesekiirguse eest.

Imikvimoodi ei soovitata kasutada märgatava hüperkeratoosiga või hüpertroofiliste aktiiniliste keratooside lesioonide ravimiseks, nagu neid esineb nahasarvedes.

Paiksed nahareaktsioonid

Ravi ajal ja kuni tervenemiseni võib haigestunud nahapiirkond normaalsest nahast märgatavalt erineda. Sageli esineb paikseid nahareaktsioone, kuid nende reaktsioonide intensiivsus ravi ajal üldiselt väheneb või need kaovad pärast imikvimoodkreemiga ravi lõpetamist. Harva võivad tekkida vaid mõnel korral kasutatud imikvimoodkreemi järgselt intensiivsed paiksed põletikulised reaktsioonid, sealhulgas vesine nahk või nahaerosioon. Täieliku kadumise määr on seotud paiksete nahareaktsioonide (nt erüteemi) intensiivsusega. Need paiksed nahareaktsioonid võivad olla seotud paikse immuunvastuse stimuleerimisega. Imikvimoodkreemi toimel võivad naha põletikulised seisundid ägeneda. Patsiendi tõsise ebamugavustunde või paikse nahareaktsiooni korral võib osutuda vajalikuks teha mõnepäevane ravivaba periood. Ravi imikvimoodkreemiga võib jätkata pärast nahareaktsiooni mõõdukaks taandumist. Paiksete nahareaktsioonide intensiivsus tundub Zyclara teise ravitsükli ajal olema väiksem kui esimese tsükli ajal.

Süsteemsed reaktsioonid

Paiksete põletikuliste reaktsioonidega võivad kaasneda või isegi neile eelneda gripilaadsed süsteemsed nähud ja sümptomid, sealhulgas väsimus, iiveldus, palavik, müalgiad, artralgiad ja külmavärinad. Sel juhul tuleb kaaluda ravimi kasutamise katkestamist või annuse korrigeerimist (vt lõik 4.8).

Imikvimoodi tuleb kasutada ettevaatusega madala hematoloogilise reserviga patsientidel, neid peab ravi kestel jälgima kogenud arst (vt lõik 4.8).

Patsientide erirühmad

Kliiniliste uuringute programmis andmeid südame-, maksa-või neerukahjustusega patsientide kohta ei ole süstemaatiliselt kogutud. Neid patsienet peab ravi kestel jälgima kogenud arst.

Kasutamine immuunpuudulikkuse ja/või autoimmuunhaigustega patsientidel

Zyclara ohutust ja efektiivsust vähenenud immuunsuse (nt siirdatud elunditega patsientidel) ja/või autoimmuunhaigustega patsientidel ei ole veel kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb imikvimoodkreemi kasutamisega nendel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5). Neil patsientidel tuleb kaaluda imikvimoodravi oodatava kasu ning siiriku võimaliku äratõukereaktsiooni või transplantaat-peremehe- vastu reaktsiooni või autoimmuunse haiguse halvenemise riski suhet.

Uuesti ravimine

Pärast kaht ravikuuri kadunud ja hiljem uuesti ilmunud aktiiniliste keratooside uuesti ravimise kohta andmed puuduvad.

Abiained

Stearüülalkohol ja tsetüülalkohol võivad põhjustada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti). Metüülparahüdroksübensoaat (E 218) ja propüülparahüdroksübensoaat (E 216) võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalik ka, et hilistüüpi).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid teiste ravimitega ei ole uuritud. Sealhulgas ka mitte immunosupressantidega. Koostoimeid süsteemsete ravimitega piirab imikvimoodkreemi minimaalne imendumine läbi naha.

Imikvimoodkreemi immuunsust stimuleerivate omaduste tõttu peab olema selle kasutamisel immunosupressante saavatel patsientidel ettevaatlik (vt lõiku 4.4).

Tuleb vältida Zyclara ja teiste imikvimoodi sisaldavate kreemide samaaegset kasutamist samal ravitaval alal, sest nad sisaldavad sama toimeainet (imikvimoodi) ja seeläbi võib paiksete naha kõrvaltoimete esinemise risk ja nende tõsidus suureneda.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imikvimoodi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt 5.3).

Zyclara määramisel rasedale on vajalik ettevaatus. Zyclara’t tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui ravist saadav potentsiaalne kasu õigustab kaasuvaid riske lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas imikvimood/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Tuleb otsustada imetamine lõpetada või Zyclaraga ravi lõpetada/ravist hoiduda, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.

Fertiilsus

Kliinilisi andmed puuduvad, võimalik risk inimesele ei ole teada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Zyclara ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte:

Allpool kirjeldatud andmed põhinevad Zyclara või platseebo ekspositsioonil kahes topeltpimedas uuringus osalenud 319 isikul. Isikutele manustati üks kord päevas kahjustatud nahale kuni 2 kotikest Zyclara 3,75% kreemi või platseebot (kas kogu näole või kiilanevale peanahale, kuid mitte mõlemale korraga) kahe 2-nädalase ravitsükli jooksul, mida eraldas 2-nädalane ravivaba periood.

Enamusel kliinilistes uuringutes aktiinilise keratoosi raviks Zyclarat kasutavatest patsientidest (159/160) esinesid manustamiskoha paiksed nahareaktsioonid (kõige sagedamini erüteem, koorikud ja eksfoliatsioon/manustamiskoha nahakuivus). Kuid ainult 11% (17/160) Zyclara kliinilise uuringu patsientidest vajas paiksete kõrvaltoimete tõttu ravipuhkuse perioodi (ravi katkestamist). Mõned Zyclaraga ravitud patsiendid teatasid ka süsteemsetest kõrvaltoimetest, sh peavalu 6% (10/160), väsimus 4% (7/160).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Alltoodud tabelis olevad andmed peegeldavad järgmist:

-Zyclara või platseebo ekspositsioon ülalnimetatud uuringutes (esinemissagedused väga sage kuni aeg-ajalt ja suurem esinemissagedus pärast platseebo manustamist).

-kogemus 5% imikvimoodkreemi kasutamisega.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

Valitud kõvaltoimete kirjeldused

Vere ja lümfisüsteemi häired

Kliinilistes uuringutes, kus kasutati 5% imikvimoodikreemi, on täheldatud hemoglobiini sisalduse, leukotsüütide arvu, neutrofiilide ja trombotsüütide absoluutarvu vähenemist. Neid vähenemisi ei peetud normaalse hematoloogilise reserviga patsientidel kliiniliselt olulisteks. Vähenenud hematoloogilise reserviga patsiente ei ole kliinilistes uuringutes uuritud. Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud kliinilist sekkumist vajavaid hematoloogiliste parameetrite langust.

Nahainfektsioonid

Ravi ajal imikvimoodiga on täheldatud nahainfektsioone. Kuigi tõsiseid tagajärgi pole oodata, tuleb arvestada katkise naha kaudu levida võiva infektsiooniga.

Hüpopigmentatsioon ja hüperpigmentatsioon

Teatatud on ka lokaalsest hüpopigmentatsioonist ja hüperpigmentatsioonist pärast 5%-se imikvimoodkreemi kasutamist. Edasised andmed on näidanud, et need muutused naha värvuses võivad olla mõnedel patsientidel püsivad.

Piirnevate alade dermatoloogilised reaktsioonid

Piirnevate alade dermatoloogilised reaktsioonid on harva esinevad ja 5% imikvimoodkreemi kliinilistes uuringutes on teatatud erythema multiforme esinemisest

Alopeetsia

Kliinilistes uuringutes, kus uuriti 5%-se imikvimoodkreemi kasutamist aktiinilise keratiidi ravis täheldati 0,4% (5/1214) esinemissagedusega ravitava või seda ümbritseva piirkonna alopeetsiat.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Lokaalselt manustatuna on imikvimoodkreemi süsteemne üleannustamine minimaalse imendumise tõttu läbi naha ebatõenäoline.

Uuringutes küülikutel oli letaalne dermaalne annus üle 5 g/kg. Pidev paikne üleannustamine imikvimoodkreemiga võib põhjustada tõsiseid paikseid nahareaktsioone ja võib suurendada süsteemsete reaktsioonide tekke riski.

Pärast 200 mg imikvimoodi - mis vastab rohkem kui 21-le Zyclara kotikesele - juhuslikku sisse võtmist võib tekkida iiveldus, oksendamine, peavalu, müalgia ja palavik. Kliiniliselt kõige raskem

kõrvaltoime pärast mitme ≥ 200 mg suukaudse annuse võtmist on olnud hüpotensioon, mis kadus pärast vedeliku suukaudset või veenisisest manustamist.

Üleannustamise puhul tuleb rakendada kliiniliste sümptomite ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antibiootikumid ja kemoterapeutikumid dermatoloogiliseks kasutamiseks, viirusvastased ained, ATC-kood: D06BB10.

Farmakodünaamika

Imikvimood on immuunvastuse modulaator. See on imidasoolide grupi peamine toimeaine. Küllastuva sideme uuringud näitavad, et reageerivates immuunrakkudes on olemas imikvimoodi jaoks membraani retseptor, neid nimetatakse Tolli-laadseteks retseptoriteks (TLR) 7 ja 8. Imikvimood indutseerib interferoon alfa (IFN-α) ja teiste tsütokiinide vabanemist erinevatest inim- ja loomrakkudest (nt inimese monotsüütidest/makrofaagidest ja keratinotsüütidest). Imikvimoodkreemi paikne in vivo manustamine hiire nahale, tekitas nahas ravimata hiirtega võrreldes suurema IFN ja tuumori nekroosi faktori (TNF) kontsentratsiooni. Indutseeritud tsütokiinide nimistu varieerub rakukoe päritolu organist. Peale selle indutseeris tsütokiinide vabanemist nii erinevatel laboriloomadel kui ka inimuuringutes imikvimoodi dermaalne ja suukaudne manustamine. Loommudelites oli imikvimood toimiv viirusinfektsioonidesse ning toimis põhimõtteliselt tuumorivastase ainena, indutseerides alfainterferooni ja teiste tsütokiinide vabanemist.

Inimuuringute andmetel täheldati imikvimoodi paikse manustamise järgselt ka alfa-interferooni ja teiste tsütokiinide süsteemse sisalduse tõusu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Zyclara efektiivsust uuriti kahes topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Patsientidel oli 5...20 tüüpilist nähtavat või palpeeritavat AK lesiooni 25 cm2 ületaval alal näol või kiilaneval peanahal. 319 AK-ga isikut raviti kuni 2 kotikese imikvimood 3,75% kreemiga või platseebot sisaldava kreemiga üks kord päevas kahe 2-nädalase ravitsükli jooksul, mida eraldas samuti 2-nädalane ravivaba periood. Kombineeritud uuringus oli täieliku paranemise määr 8. nädala visiidil pärast ravikuuri lõppu kogu näonahal või kiilaneval peanahal imikvimood 3,75% kreemi kasutamisel 35,6% (57/160 patsienti; CI 28,2%; 43,6 %) ja platseebo kasutamisel 6,3% (10/159 patsienti; CI 3,1%; 11,3%).

65-aastaste või vanemate ning nooremate patsientide vahel ohutuse ja efektiivsuse erinevust ei täheldatud. Imikvimoodiga ravitud patsientidel teatati skvamoosrakulise kartsinoomi esinemisest 1,3% (2/160) ja 0,6% (1/159) platseeboga ravitud patsiendil. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Imikvimoodkreemi hinnati fotokantserogeensuse bioproovis karvutute albiinohiirtega, kelle suhtes rakendati simuleeritud päikese ultraviolettkiirgust (UVR). Loomadele manustati imikvimoodkreemi kolm korda nädalas ja neid kiiritati 5 päeva nädalas 40 nädala jooksul. Hiiri hoiti veel 12 nädalat.

Hiirte rühmal, kellele manustati platseebokreemi, ilmusid kasvajad varem ja neid oli rohkem kui madala ultraviolettkiirgusega kontrollrühmal. Selle olulisus inimesele ei ole teada. Imikvimoodkreemi paikse manustamise tulemusena kasvaja ei paranenud üheski annuses võrreldes platseebokreemi rühmaga.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Isosteariinhape bensüülalkohol tsetüülalkohol stearüülalkohol valge vaseliin polüsorbaat 60 sorbitanstearaat glütserool

metüülparahüdroksübensoaat (E218) propüülparahüdroksübensoaat (E216) ksantaankummi

puhastatud vesi.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Avatud kotikesi ei tohi uuesti kasutada.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid 14, 28 või 56 ühekordselt kasutatava polüester/valge väikese tihedusega polüetüleen/alumiiniumfooliumkotikesega, mis sisaldavad 250 mg kreemi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Meda AB Pipers väg 2A 170 73 Solna Rootsi