Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Valmisteyhteenveto - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADASUVE 4,5 mg inhalaatiojauhe, annosteltu

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Kerta-annoksen sisältävä inhalaattori sisältää 5 mg loksapiinia, ja siitä vapautuu 4,5 mg loksapiinia.

3.LÄÄKEMUOTO

Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe).

Valkoinen annostelulaite, jonka toisessa päässä on suukappale ja toisessa päässä laitteesta ulostuleva vetäisyliuska.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Adasuve on tarkoitettu skitsofreniaa tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien aikuisten lievän tai keskivaikean agitaation nopeaan hallintaan saamiseen. Potilaiden pitää saada tavanomaista hoitoa välittömästi sen jälkeen, kun akuutit agitaatio-oireet on saatu hallintaan.

4.2Annostus ja antotapa

Adasuvea saa antaa ainoastaan sairaalaolosuhteissa hoitoalan ammattilaisen valvonnassa.

Saatavilla on oltava lyhytvaikutteinen beeta-agonisteihin kuuluva bronkodilataattori mahdollisten vakavien hengitystiehaittavaikutusten (bronkospasmin) hoitamiseksi.

Annostus

Adasuven suositeltu aloitusannos on 9,1 mg. Toinen annos voidaan antaa tarvittaessa kahden tunnin kuluttua. Potilaalle ei saa antaa enempää kuin kaksi annosta.

Pienemmän annoksen (4,5 mg) voi antaa, jos 9,1 mg:n annos ei ole sopinut potilaalle aiemmin tai jos lääkäri arvioi pienemmän annoksen tarkoituksenmukaisemmaksi.

Potilasta on seurattava tunnin ajan annoksen antamisen jälkeen bronkospasmin merkkien ja oireiden varalta.

Iäkkäät

Adasuven turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiailla potilailla ei ole määritetty. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Adasuvea ei ole tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tietoja ei ole saatavilla.

Pediatriset potilaat

Adasuven turvallisuutta ja tehoa lapsilla (alle 18-vuotiailla) ei ole määritetty. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inhalaatioon. Valmiste on pakattu sinetöityyn pussiin. Tärkeää: valmiste on pidettävä pussissa käyttöhetkeen saakka.

Valmiste otetaan pussista vasta, kun potilas tarvitsee sitä. Kun vetäisyliuska on irrotettu, vihreä valo syttyy sen merkiksi, että valmiste on käyttövalmis (huomio: valmiste on käytettävä 15 minuutin kuluessa vetäisyliuskan irrottamisesta). Potilas ottaa lääkkeen hengittämällä suukappaleen kautta sisään rauhallisesti ja syvään. Inhalaation jälkeen potilas ottaa suukappaleen pois suustaan ja pidättää hengitystään hetken. Lääke on otettu, kun vihreä valo sammuu. Laitteen ulkopuoli voi lämmetä käytön aikana. Tämä on normaalia.

Kattavat ohjeet Adasuven käytöstä on pakkausselosteen hoitoalan ammattilaisille tarkoitetussa osiossa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai amoksapiinille.

Potilaat, joilla on akuutteja hengitystieoireita (esimerkiksi hengityksen vinkumista) tai aktiivinen hengitystiesairaus (kuten astma tai krooninen ahtauttava keuhkosairaus [COPD]) (ks. kohta 4.4.).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Adasuve-inhalaattorin oikeanlainen käyttö on tärkeää, jotta potilas saa täyden annoksen loksapiinia. Hoitoalan ammattilaisten on varmistettava, että potilas käyttää inhalaattoria asianmukaisesti.

Adasuven teho saattaa heiketä, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita lääkkeitä, etenkin muita psykoosilääkkeitä.

Bronkospasmi

Bronkospasmi oli hyvin yleinen lumelääkevertailluissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui astmaa tai ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavia potilaita. Kun sitä esiintyi, siitä ilmoitettiin yleensä 25 minuutin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen. Tämän vuoksi Adasuvea saavia potilaita on seurattava asianmukaisesti lääkkeen antamisen jälkeen. Adasuvea ei ole tutkittu muuntyyppisiä keuhkosairauksia sairastavilla potilailla. Jos Adasuve-hoidon jälkeen ilmenee bronkospasmi, sitä voidaan hoitaa lyhytvaikutteisella beeta-agonisteihin kuuluvalla bronkodilataattorilla, esimerkiksi salbutamolilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Adasuvea ei saa antaa toistuvasti potilaille, joille kehittyy hengitystieoireita (ks. kohta 4.3).

Hypoventilaatio

Koska loksapiini vaikuttaa pääasiassa keskushermostoon, Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joiden hengitys on vaikeutunut, kuten hypoaktiivisilla potilailla tai potilailla, joiden keskushermostolama johtuu alkoholista tai muista keskushermostoon vaikuttavista aineista (esimerkiksi anksiolyytit, useimmat psykoosilääkkeet, unilääkkeet, opiaatit jne.) (ks. kohta 4.5).

Iäkkäät potilaat, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi

Adasuvea ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, mukaan luettuina potilaat, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi. Sekä epätyypillisillä että tavanomaisilla psykoosilääkkeillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että dementiaan liittyvää psykoosia sairastavilla iäkkäillä potilailla on suurentunut kuoleman riski lumelääkkeeseen verrattuna. Adasuvea ei ole tarkoitettu dementiaan liittyvää psykoosia sairastavien potilaiden hoitoon.

Ekstrapyramidaalioireet

Ekstrapyramidaalioireet (ja äkillinen dystonia) ovat psykoosilääkkeiden tunnettuja luokkavaikutuksia. Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään olleen ekstrapyramidaalioireita.

Tardiivi dyskinesia

Jos loksapiinilla hoidetulla potilaalla ilmenee tardiivin dyskinesian merkkejä ja oireita, on harkittava hoidon keskeyttämistä. Nämä oireet voivat paheta ajan myötä, ja niitä voi ilmetä jopa hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Maligni neuroleptioireyhtymä (MNS)

Pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän kliinisiä merkkejä ovat korkea kuume, lihasjäykkyys, tajunnan heikentyminen ja autonomisen hermoston epävakaus (pulssin tai verenpaineen heilahtelu, takykardia, hikoilu ja rytmihäiriö). Muita merkkejä voivat olla kohonnut kreatiinifosfokinaasipitoisuus, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja äkillinen munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalle kehittyy pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään viittaavia merkkejä ja oireita tai jos hänellä on selittämättömästä syystä johtuva korkea kuume ilman muita kliinisiä merkkejä neuroleptioireyhtymästä, Adasuve-hoito on keskeytettävä.

Hypotensio

Lievää verenpaineen laskua ilmoitettiin lyhytaikaisissa (24 h) lumelääkevertailluissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin agitoituneita potilaita, joille annettiin Adasuvea. Jos potilas tarvitsee vasopressorihoitoa, ensisijaisia vaihtoehtoja ovat noradrenaliini tai fenyyliefriini. Adrenaliinia ei saa käyttää, koska beeta- adrenoseptoristimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota loksapiinin indusoiman osittaisen alfa- adrenoseptorien salpauksen yhteydessä (ks. kohta 4.5).

Kardiovaskulaariset sairaudet

Saatavilla ei ole tietoa Adasuven käytöstä kardiovaskulaarisista sairauksista kärsivien potilaiden hoidossa. Adasuvea ei suositella potilaille, joilla tiedetään olevan jokin kardiovaskulaarinen sairaus (sairastettu sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sydämen vajaatoiminta tai johtumishäiriöitä), aivoverenkierron sairaus tai jokin hypotensiolle altistava tila (kuivuminen, hypovolemia tai verenpainelääkitys).

QT-aika

Adasuve n kerta-annoksiin ja toistuviin annoksiin ei vaikuta liittyvän kliinisesti merkittävää QT-ajan pitenemistä. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava, kun Adasuvea annetaan potilaille, joilla tiedetään olevan jokin kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden suvussa esiintyy QT-ajan pitenemistä, sekä käytettäessä samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Sykekorjatun QT-ajan pitenemisen mahdollista riskiä johtuen yhteisvaikutuksesta muiden tunnetusti sykekorjattua QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa ei tunneta.

Kouristuskohtaukset

Loksapiinia on käytettävä varoen potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia, koska se alentaa kouristuskynnystä. Kouristuskohtauksia on ilmoitettu esiintyvän potilailla, jotka ovat saaneet psykoosin oireita lieventäviä annoksia loksapiinia suun kautta, ja niitä voi esiintyä epilepsiapotilailla, joilla on tavanomainen kouristuslääkitys ylläpitohoitona (ks. kohta 4.5).

Antikolinerginen vaikutus

Antikolinergisen vaikutuksensa vuoksi Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joilla on silmänpainetauti tai alttius virtsaummen muodostumiseen etenkin samanaikaisen antikolinergistyyppisen Parkinson- lääkityksen yhteydessä.

Myrkytys tai fyysinen sairaus (delirium)

Adasuven turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joiden agitaatio johtuu myrkytyksestä tai fyysisestä sairaudesta (deliriumista). Adasuvea on käytettävä varoen potilaille, joita hoidetaan myrkytyksen tai deliriumin vuoksi (ks. kohta 4.5).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Bentsodiatsepiinien tai muiden unilääkkeiden, rauhoittavien lääkkeiden tai hengitystoimintaa lamaavien lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön saattaa liittyä liiallista uneliaisuutta ja hengityslamaa tai hengitysvajetta. Jos bentsodiatsepiinilääkitys katsotaan tarpeelliseksi loksapiinin lisäksi, potilaita on seurattava liiallisen uneliaisuuden ja ortostaattisen hypotension varalta.

Tutkimuksessa, jossa annettiin loksapiinia inhaloituna ja loratsepaamia 1 mg lihaksensisäisesti yhdistelmänä, ei havaittu merkittäviä vaikutuksia hengitysnopeuteen, pulssioksimetriin, verenpaineeseen tai sydämen lyöntitiheyteen, verrattuna kumpaankaan lääkkeeseen erikseen annettuna. Loratsepaamin suurempia annoksia ei ole tutkittu. Yhdistelmän vaikutukset sedaatioon näyttivät olevan additiivisia.

Adasuven mahdollinen vaikutus muihin lääkkeisiin

Loksapiinin ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia sytokromi P450 (CYP450) -isotsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden eikä ihmisen UDP (uridiini-5’-difosfo) - glukuronyylitransferaasien (UGT: t) kautta glukuronidoituvien lääkkeiden kanssa.

Varovaisuutta on noudatettava, jos loksapiinia käytetään yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä. Tällaisia lääkkeitä ovat esimerkiksi fenotiatsiinit tai butyrofenonit, klotsapiini, trisykliset masennuslääkkeet tai selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet), tramadoli ja meflokiini (ks. kohta 4.4).

In vitro -tutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, ettei loksapiini ole P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti vaan sen estäjä. Terapeuttisilla pitoisuuksilla sen ei kuitenkaan odoteta estävän muiden lääkkeiden P-gp-välitteistä kuljetusta kliinisesti merkittävästi.

Koska loksapiini vaikuttaa pääasiassa keskushermostoon, Adasuvea on käytettävä varoen alkoholin tai muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden, kuten anksiolyyttien, useimpien psykoosilääkkeiden, unilääkkeiden, opiaattien jne. kanssa. Loksapiinin käyttöä alkoholi- tai lääkemyrkytyksestä (joko reseptillä tai laittomasti hankituilla lääkkeillä) kärsivien potilaiden hoidossa ei ole arvioitu. Loksapiini voi aiheuttaa vakavan hengityslaman, jos sitä käytetään muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.4).

Muiden lääkkeiden mahdollinen vaikutus Adasuveen

Loksapiini on flaviinia sisältävien mono-oksigenaasien ja useiden CYP450-isotsyymien substraatti (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi yksittäiseen isoformiin kohdistuvan vaikutuksen aiheuttamien metabolisten yhteisvaikutusten riski on vähäinen. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava niiden potilaiden osalta, joita hoidetaan samanaikaisesti joko näiden entsyymien estäjiin tai indusoreihin kuuluvilla lääkkeillä etenkin, jos samanaikaisesti otettavan lääkkeen tiedetään estävän tai indusoivan useita loksapiinin metaboliaan osallistuvia entsyymejä. Nämä lääkkeet saattavat muuttaa Adasuven tehoa ja turvallisuutta vaihtelevalla tavalla. CYP1A2-estäjien (esimerkiksi fluvoksamiinin, siprofloksasiinin, enoksasiinin, propranololin ja refekoksibin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, mikäli mahdollista.

Adrenaliini

Loksapiinin ja adrenaliinin samanaikainen annostelu saattaa pahentaa hypotensiota (ks. kohta 4.4).

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Toistuvasti psykoosilääkkeille kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeudet ja syömishäiriöt. Näin ollen vastasyntyneitä on seurattava tarpeen mukaan. Adasuvea saa käyttää raskauden aikana vain, jos sikiölle aiheutuva mahdollinen riski voidaan perustella äidille koituvalla mahdollisella hyödyllä.

Imetys

Ei tiedetä, kuinka paljon loksapiinia tai sen metaboliitteja erittyy rintamaitoon. Loksapiinin ja sen metaboliittien on kuitenkin osoitettu kulkeutuvan imettävien koirien maitoon. Potilaita on kehotettava olemaan imettämättä 48 tunnin ajan loksapiinin saamisen jälkeen. Tänä aikana kertynyt rintamaito on hävitettävä.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoa loksapiinin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen. Tiedetään kuitenkin, että pitkäaikainen psykoosilääkitys saattaa aiheuttaa seksuaalista haluttomuutta ja kuukautisten puuttumista. Naarasrotilla on havaittu lisääntymiseen liittyviä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Loksapiinin vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Mahdollisen uneliaisuuden, väsymyksen tai huimauksen vuoksi potilaiden ei pidä käyttää vaarallisia koneita eikä ajaa moottoriajoneuvoja, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, ettei loksapiini ole vaikuttanut heihin haitallisesti (ks. kohta 4.8). Adasuvella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisen tutkimuksen tiedoista peräisin olevien haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen vaiheen 3 ja yhteen vaiheen 2A lyhytaikaiseen (24 h) lumelääkevertailtuun kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistui 524 aikuista potilasta. Näillä potilailla oli skitsofreniaan liittyvä agitaatiotila (mukaan luettuna 27 potilasta, joilla oli skitsoaffektiivinen häiriö) tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, ja heitä hoidettiin Adasuve

4,5 mg -valmisteella (265 potilasta) tai Adasuve 9,1 mg -valmisteella (259 potilasta).

Agitoituneiden potilaiden osalta bronkospasmista ilmoitettiin melko harvinaisena mutta vakavana haittavaikutuksena. Sen sijaan aktiivisesta hengitystiesairaudesta kärsivillä potilailla bronkospasmia tavattiin yleisesti, ja se vaati usein hoitoa lyhytvaikutteisella beeta-agonisteihin kuuluvalla bronkodilataattorilla. Yleisimmät Adasuve-hoidon aikana ilmoitetut haittavaikutukset olivat makuhäiriöt, uneliaisuus ja huimaus (huimaus oli yleisempää lumelääkehoidon kuin loksapiinihoidon jälkeen).

Taulukko haittavaikutuksista

Jäljempänä luetellut haittavaikutukset on luokiteltu seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

MedDRAn elinjärjestelmäluokitus Hermosto

Hyvin yleinen: sedaatio/uneliaisuus Yleinen: heitehuimaus

Melko harvinainen: dystonia, dyskinesia, silmien kiertoliike, vapina, akatisia/levottomuus

Verisuonisto

Melko harvinainen: hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: kurkun ärsytys

Melko harvinainen: bronkospasmi (ja hengenahdistus)

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: makuhäiriöt

Yleinen: suun kuivuminen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen: väsymys

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Bronkospasmi

Lyhytaikaisissa (24 h) lumelääkevertailluissa tutkimuksissa, joihin osallistui skitsofreniaan tai kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvästä agitaatiosta kärsiviä potilaita, joilla ei kuitenkaan ollut aktiivista hengitystiesairautta, bronkospasmi (mukaan luettuina hengityksen vinkumista, hengenahdistusta tai yskää koskevat ilmoitukset) oli melko harvinainen Adasuvella hoidettujen potilaiden keskuudessa. Sen sijaan niissä lumelääkevertailluissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavia tai keskivaikeasta tai vaikeasta ahtauttavasta keuhkosairaudesta kärsiviä potilaita, bronkospasmista ilmoitettiin hyvin yleisenä haittavaikutuksena. Valtaosa näistä tapahtumista ilmeni 25 minuutin kuluessa lääkkeen antamisesta. Vaikeusasteeltaan ne olivat lieviä tai keskivaikeita, ja niitä pystyttiin lievittämään inhaloitavalla bronkodilataattorilla.

Loksapiinin pitkäaikaiseen oraaliseen käyttöön liittyvät haittavaikutukset

Loksapiinin pitkäaikaisen oraalisen annon yhteydessä ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat uneliaisuus, ekstrapyramidaalioireet (esimerkiksi vapina, akatisia, jäykkyys ja dystonia), kardiovaskulaariset vaikutukset (esimerkiksi takykardia, hypotensio, hypertensio, ortostaattinen hypotensio, huimaus ja pyörtyminen) sekä antikolinergiset vaikutukset (esimerkiksi kuivasilmäisyys, näön sumentuminen ja virtsaumpi).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisistä tutkimuksista ei ilmoitettu Adasuveen liittyviä yliannostustapauksia.

Tahattoman yliannostuksen merkit ja oireet määräytyvät otetun annoksen ja potilaan yksilöllisen sietokyvyn perusteella. Kuten loksapiinin farmakologisesta toimintatavasta voidaan odottaa, kliiniset löydökset voivat vaihdella lievästä keskushermoston ja kardiovaskulaarisen järjestelmän lamaantumisesta voimakkaaseen hypotensioon, hengityslamaan ja tajuttomuuteen (ks. kohta 4.4). Myös ekstrapyramidaalioireiden ja kouristuskohtausten kehittymisen mahdollisuus on muistettava. Lisäksi on ilmoitettu munuaisten vajaatoiminnasta suun kautta otetun loksapiinin yliannostuksen jälkeen.

Yliannostusta hoidetaan pääasiassa oireenmukaisesti ja elintoimintoja tukien. Vakava hypotensio reagoi luultavasti noradrenaliiniin tai fenyyliefriiniin. Adrenaliinia ei saa käyttää, koska sen käyttö potilaalla, jolla on osittainen adrenerginen salpaus, saattaa alentaa verenpainetta entisestään (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Vaikeita ekstrapyramidaalioireita on hoidettava antikolinergisilla Parkinson-lääkkeillä tai difenhydramiinihydrokloridilla. Lisäksi on aloitettava kouristuksenestolääkitys tarvittaessa. Muita toimenpiteitä ovat hapen antaminen ja laskimonsisäinen nesteytys.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: psykoosilääkkeet; ATC-koodi: N05AH01

Loksapiinin tehon oletetaan välittyvän dopamiini-D2-reseptorien ja serotoniini-5-HT2A-reseptorien affiniteetiltaan voimakkaan vastakkaissuuntaisen vaikutuksen kautta. Loksapiini sitoutuu noradrenergisiin, histaminergisiin ja kolinergisiin reseptoreihin, ja sen yhteisvaikutus näiden järjestelmien kanssa saattaa vaikuttaa sen farmakologisten vaikutusten kirjoon.

Useilla eläinlajeilla on havaittu muutoksia subkortikaalisten inhibitoristen alueiden eksitaatioherkkyydessä, mihin on liittynyt rauhoittavia vaikutuksia ja aggressiivisen käyttäytymisen vaimenemista.

Kliininen teho

Kahteen vaiheen 3 tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli vähintään keskivaikea äkillinen agitaatiojakso (vähintään 14 pistettä PEC-asteikossa; Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] Excited Component) (heikko impulssien hallinta, jännittyneisyys, vihamielisyys, yhteistyökyvyttömyys ja kiihtyneisyys). Tutkimukseen 004-301 valitseminen edellytti skitsofreniadiagnoosia. Tutkimukseen 004-302 valitseminen edellytti kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosia (meneillään olevaa maanista tai sekamuotoista vaihetta). Potilailla oli merkittävä ja pitkäaikainen psykiatrinen sairaus (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition), joka määriteltiin diagnoosin tekemisestä kuluneiden vuosien ja aiempien sairaalahoitojaksojen perusteella. Potilaat satunnaistettiin seuraaviin ryhmiin: lumelääke, Adasuve 4,5 mg ja Adasuve 9,1 mg.

Tutkimuksessa 004-301 satunnaistettujen potilaiden keski-ikä oli 43,1 vuotta ja tutkimuksessa 004-302 se oli 40,8 vuotta. Molemmissa tutkimuksessa oli hyvin vähän (7,3 %) nuoria aikuisia (18–25-vuotiaita). Skitsofreniatutkimuksessa naisia oli vähän (26,5 %), ja tutkimuksessa 004-302 noin puolet potilaista oli miehiä (49, 7 %). Noin 35 % skitsofreniapotilaista käytti myös muita psykoosilääkkeitä tutkimuslääkkeen annon aikana. Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden keskuudessa tämä luku oli noin 13 %. Suurin osa kummassakin vaiheen 3 tutkimuksessa oli tupakoijia; skitsofreniapotilaista tupakoijien osuus oli 82 % ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista potilaista se oli 74 %.

Ensimmäisen annoksen jälkeen toinen annos annettiin vähintään kaksi tuntia myöhemmin, jos agitaatiotila ei ollut vielä rauhoittunut tarpeeksi. Kolmas annos annettiin tarvittaessa aikaisintaan neljän tunnin kuluttua toisen annoksen jälkeen. Ensihoitolääkettä (loratsepaamia lihakseen) annettiin, jos se oli lääketieteellisesti tarpeen. Ensisijainen päätetapahtuma oli PEC-pisteiden absoluuttinen muutos kaksi tuntia ensimmäisestä annoksesta molemmilla Adasuve-annoksilla lähtötilanteeseen nähden ja verrattuna lumelääkkeeseen. Muita päätetapahtumia olivat niiden potilaiden osuus, joilla PEC- ja CGI-I (Clinical Global Impression- Improvement) -asteikkojen tulokset olivat parantuneet kahden tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen jälkeen, sekä niiden potilaiden kokonaismäärä kussakin ryhmässä, jotka saivat yksi, kaksi tai kolme annosta tutkimuslääkettä ensihoitolääkkeen kanssa tai ilman sitä. Hoitovasteen saaneina pidettiin potilaita, joiden PEC-pisteet olivat pienentyneet vähintään 40 % lähtötilanteeseen nähden, sekä potilaita, joiden CGI-I- asteikon tulos oli 1 (parantunut hyvin paljon) tai 2 (parantunut paljon).

Agitaation laantuminen näkyi ensimmäisessä arviointikohdassa (10 minuutin kuluttua ensimmäisen annoksen jälkeen) sekä kaikissa muissa arviointikohdissa 24 tunnin mittaisen arviointijakson aikana molemmilla annoksilla (4,5 mg ja 9,1 mg) ja molemmissa potilasryhmissä (skitsofreniapotilaat ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat potilaat).

Tutkimusjoukon alaryhmien (ikä, rotu ja sukupuoli) tarkastelu ei paljastanut näihin alaryhmittelyihin perustuvia eroja hoitovasteissa.

Keskeiset tulokset on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa.

Tärkeimmät tulokset keskeisistä tehokkuustutkimuksista: Adasuven 4,5 mg:n ja 9,1 mg:n annoksen sekä lumelääkkeen vertailu

 

 

 

 

Tutkimus-

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

potilaat

 

Skitsofrenia

 

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

 

 

 

 

Valmiste

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

 

muutos

 

Lähtötilanne

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos 2 h

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pisteiden-

 

kuluttua

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

ensimmäisen

 

 

 

 

 

 

annoksen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoitovasteensaaneet

 

 

30 min

27,8 %

 

46,6 %

 

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

asteikon-PEC

perusteella

annoksen

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h annoksen

38,3 %

 

62,9 %

 

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoitovasteen CGIsaaneet-I- asteikon perusteella

CGI-I-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asteikon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perusteella

35,7 %

 

57,4 %

 

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

hoitovasteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saaneiden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prosenttiosuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annostenTarvittujen määrä

Yksi

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaksi

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolme

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ensihoito

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p < 0,0001

+= p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC-asteikon perusteella hoitovasteen saaneet => vähintään 40 %:n muutos lähtötilanteen PEC-pisteissä CGI-I-asteikon perusteella hoitovasteen saaneet = luku 1 (parantunut hyvin paljon) tai 2 (parantunut paljon) PBO = lumelääke SD = keskihajonta

Tukea antavassa vaiheen 2 kerta-annosta tarkastelevassa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 129 skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa potilasta, PEC-pisteiden muutos kahden tunnin

kuluttua lääkkeen antamisesta oli -5,0 lumelääkkeen osalta, -6,7 Adasuve 4,5 mg:n ja -8,6 (p < 0,001) Adasuve 9,1 mg:n osalta. Ensihoitolääkettä annettiin vastaavasti 32,6 prosentille, 11,1 prosentille ja 14,6 prosentille potilaista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Adasuve- valmisteen käytöstä 0–11-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian osalta ja 0–9-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Adasuve- valmisteen käytöstä 12–17-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian osalta ja 10–17-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Adasuven antamisen jälkeen loksapiini imeytyi nopeasti; mediaaniaika plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax) oli kaksi minuuttia. Loksapiinille altistuminen ensimmäisen kahden tunnin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen (AUC0-2h, varhaisvaiheen altistumista koskeva mittayksikkö, joka on tärkeä hoitavan vaikutuksen alkamisen kannalta) oli 25,6 ng*h/ml 4,5 mg:n annoksella ja 66,7 ng*h/ml 9,1 mg:n annoksella terveillä tutkittavilla.

Loksapiinin farmakokineettiset parametrit määritettiin pitkäaikaista vakaata psykoosilääkitystä saavilla potilailla Adasuven neljän tunnin välein toistuvan annon jälkeen yhteensä kolmesta annoksesta (joko 4,5 mg tai 9,1 mg). Keskimääräiset plasman huippupitoisuudet olivat samanlaisia ensimmäisen ja kolmannen Adasuve-annoksen jälkeen, mikä viittaa minimaaliseen kertymiseen neljän tunnin annosvälin aikana.

Jakautuminen

Loksapiini poistuu nopeasti plasmasta ja jakautuu kudoksiin. Eläimillä tehdyt tutkimukset suun kautta annetusta valmisteesta viittaavat siihen, että lääke jakautuu ensisijaisesti keuhkoihin, aivoihin, pernaan, sydämeen ja munuaisiin. Loksapiinista 96,6 % sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Loksapiini metaboloituu laajalti maksassa, ja se muodostaa monia metaboliitteja. Pääasiallisiin metabolisiin reitteihin kuuluu hydroksylaatio, jossa muodostuu 8-OH-loksapiinia ja 7-OH-loksapiinia, N-oksidaatio, jossa muodostuu loksapiini-N-oksidia, ja demetylaatio, jossa muodostuu amoksapiinia. Adasuven osalta ihmisistä (systeemisen altistuksen perusteella) löydettyjen metaboliittien järjestys oli seuraava: 8-OH-loksapiini >> loksapiini-N-oksidi > 7-OH-loksapiini > amoksapiini. 8-OH-loksapiinin plasmapitoisuus oli sama kuin perusaineen. 8-OH-loksapiini ei ole farmakologisesti aktiivinen D2-reseptorissa, kun taas vähäisemmällä metaboliitilla, 7-OH-loksapiinilla, on suuri sitoutumisaffiniteetti D2-reseptoreihin.

Loksapiini on monien CYP450-isotsyymien substraatti. In vitro -tutkimukset osoittivat, että 7-OH- loksapiinia muodostavat pääasiassa CYP:t 3A4 ja 2D6, 8-OH-loksapiinia muodostaa pääasiassa CYP1A2, amoksapiinia muodostavat pääasiassa CYP3A4, 2C19 ja 2C8 ja loksapiini-N-oksidia muodostavat flaviinia sisältävät mono-oksigenaasit.

Loksapiinin ja sen metaboliittien (amoksapiini, 7-OH-loksapiini, 8-OH-loksapiini ja loksapiini-N-oksidi) potentiaalia estää CYP450-välitteisten lääkkeiden metaboliaa on tutkittu in vitro seuraavien CYP-entsyymien osalta: 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Merkittävää estovaikutusta ei havaittu. In vitro -tutkimukset osoittavat, että loksapiini ja 8-OH-loksapiini eivät ole CYP1A2-, 2B6- tai 3A4- entsyymien induktoreja kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. Lisäksi in vitro – tutkimukset osoittavat, että loksapiini ja 8-OH-loksapiini eivät ole UGT1A1:n, 1A3:n, 1A4:n, 2B7:n tai 2B15:n estäjiä.

Eliminaatio

Loksapiini erittyy suurimmaksi osaksi ensimmäisten 24 tunnin kuluessa. Metaboliitteja erittyy virtsaan konjugoituneina ja ulosteeseen konjugoimattomina. Eliminaation puoliintumisaika (T½) oli 6–8 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Plasman keskimääräiset loksapiinipitoisuudet Adasuven antamisen jälkeen olivat lineaariset kliinisen annosvälin osalta. AUC0-2h, AUCinf ja Cmax suurenivat annoksesta riippuvalla tavalla.

Erityispotilasryhmien farmakokinetiikka

Tupakoijat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin, jossa verrattiin tupakoijien ja tupakoimattomien altistumista Adasuvelle, perusteella tupakointi, joka indusoi CYP1A2-entsyymiä, vaikutti Adasuvelle altistumiseen vain hyvin vähän. Annoksen mukauttamista ei suositella tupakoimisen perusteella.

Tupakoivat naiset altistuvat Adasuvelle (AUCinf) ja sen aktiiviselle metaboliitille (7-OH-loksapiinille) vähemmän kuin tupakoimattomat naiset (7-OH-loksapiinin ja loksapiinin suhde 84 % vs. 109 %), mikä johtuu luultavasti siitä, että tupakoijilla loksapiinin puhdistuma on suurempi.

Demografia

Loksapiinille altistumisessa tai loksapiinin dispositiossa Adasuven antamisen jälkeen ei ollut merkittäviä iästä, sukupuolesta, rodusta, painosta tai painoindeksistä (BMI) johtuvia eroja.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliiniset turvallisuustiedot sekä farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille lukuun ottamatta lisääntymiskudoksissa havaittuja muutoksia, jotka liittyvät loksapiinin laajaan farmakologiseen vaikutukseen. Myös ihmisiltä tunnetaan samanlaisia muutoksia, kuten gynekomastiaa, mutta niitä ilmenee ainoastaan hyperprolaktinemiaa aiheuttavien lääkkeiden pitkäaikaisen käytön jälkeen.

Naarasrotat eivät paritelleet suun kautta annetun loksapiinihoidon jälkeen ilmenneen jatkuvan diestrusvaiheen vuoksi. Sikiön/alkion kehitystä käsittelevät ja perinataalivaiheen tutkimukset ovat antaneet viitteitä kehityksen viivästymisestä (pienipainoisuus, viivästynyt luutuminen, hydronefroosi, hydroureter ja munuaisaltaan laajentuma, johon liittyy pienentynyt tai puuttuva munuaisnysty) sekä perinataali- ja neonataalikuolemien lisääntymisestä niiden rottien jälkeläisillä, joita oli hoidettu tiineyden puolivälistä alkaen ihmiselle suositeltua enimmäisannosta pienemmillä annoksilla Adasuvea suun kautta annettuna mg/m2 -periaatteella (ks. kohta 4.6).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Ei ole.

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytettävä alkuperäisessä pussissa käyttöhetkeen saakka valmisteen suojaamiseksi valolta ja kosteudelta.

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä varastointilämpötiloja.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Adasuve-valmiste toimitetaan sinetöidyssä monikerroksisessa alumiinifoliopussissa. Adasuve 4,5 mg -valmiste toimitetaan 1 tai 5 yksikköä sisältävässä rasiassa.

Valkoinen inhalaattori (kotelo) on valettu terveydenhuollon laitteissa ja tarvikkeissa käytettävästä polykarbonaatista.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espanja

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/823/001 (5 kerta-annosinhalaattoria)

EU/1/13/823/003 (1 kerta-annosinhalaattori)

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. helmikuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADASUVE 9,1 mg inhalaatiojauhe, annosteltu

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Kerta-annoksen sisältävä inhalaattori sisältää 10 mg loksapiinia, ja siitä vapautuu 9,1 mg loksapiinia.

3. LÄÄKEMUOTO

Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe).

Valkoinen annostelulaite, jonka toisessa päässä on suukappale ja toisessa päässä laitteesta ulostuleva vetäisyliuska.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Adasuve on tarkoitettu skitsofreniaa tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien aikuisten lievän tai keskivaikean agitaation nopeaan hallintaan saamiseen. Potilaiden pitää saada tavanomaista hoitoa välittömästi sen jälkeen, kun akuutit agitaatio-oireet on saatu hallintaan.

4.2 Annostus ja antotapa

Adasuvea saa antaa ainoastaan sairaalaolosuhteissa hoitoalan ammattilaisen valvonnassa.

Saatavilla on oltava lyhytvaikutteinen beeta-agonisteihin kuuluva bronkodilataattori mahdollisten vakavien hengitystiehaittavaikutusten (bronkospasmin) hoitamiseksi.

Annostus

Adasuven suositeltu aloitusannos on 9,1 mg. Toinen annos voidaan antaa tarvittaessa kahden tunnin kuluttua. Potilaalle ei saa antaa enempää kuin kaksi annosta.

Pienemmän annoksen (4,5 mg) voi antaa, jos 9,1 mg:n annos ei ole sopinut potilaalle aiemmin tai jos lääkäri arvioi pienemmän annoksen tarkoituksenmukaisemmaksi.

Potilasta on seurattava tunnin ajan annoksen antamisen jälkeen bronkospasmin merkkien ja oireiden varalta.

Iäkkäät

Adasuven turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiailla potilailla ei ole määritetty. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Adasuvea ei ole tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tietoja ei ole saatavilla.

Pediatriset potilaat

Adasuven turvallisuutta ja tehoa lapsilla (alle 18-vuotiailla) ei ole määritetty. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Inhalaatioon. Valmiste on pakattu sinetöityyn pussiin. Tärkeää: valmiste on pidettävä pussissa käyttöhetkeen saakka.

Valmiste otetaan pussista vasta, kun potilas tarvitsee sitä. Kun vetäisyliuska on irrotettu, vihreä valo syttyy sen merkiksi, että valmiste on käyttövalmis (huomio: valmiste on käytettävä 15 minuutin kuluessa vetäisyliuskan irrottamisesta). Potilas ottaa lääkkeen hengittämällä suukappaleen kautta sisään rauhallisesti ja syvään. Inhalaation jälkeen potilas ottaa suukappaleen pois suustaan ja pidättää hengitystään hetken. Lääke on otettu, kun vihreä valo sammuu. Laitteen ulkopuoli voi lämmetä käytön aikana. Tämä on normaalia.

Kattavat ohjeet Adasuven käytöstä on pakkausselosteen hoitoalan ammattilaisille tarkoitetussa osiossa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai amoksapiinille.

Potilaat, joilla on akuutteja hengitystieoireita (esimerkiksi hengityksen vinkumista) tai aktiivinen hengitystiesairaus (kuten astma tai krooninen ahtauttava keuhkosairaus [COPD]) (ks. kohta 4.4.).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Adasuve-inhalaattorin oikeanlainen käyttö on tärkeää, jotta potilas saa täyden annoksen loksapiinia. Hoitoalan ammattilaisten on varmistettava, että potilas käyttää inhalaattoria asianmukaisesti.

Adasuven teho saattaa heiketä, jos potilas käyttää samanaikaisesti muita lääkkeitä, etenkin muita psykoosilääkkeitä.

Bronkospasmi

Bronkospasmi oli hyvin yleinen lumelääkevertailluissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui astmaa tai ahtauttavaa keuhkosairautta sairastavia potilaita. Kun sitä esiintyi, siitä ilmoitettiin yleensä 25 minuutin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen. Tämän vuoksi Adasuvea saavia potilaita on seurattava asianmukaisesti lääkkeen antamisen jälkeen. Adasuvea ei ole tutkittu muuntyyppisiä keuhkosairauksia sairastavilla potilailla. Jos Adasuve-hoidon jälkeen ilmenee bronkospasmi, sitä voidaan hoitaa lyhytvaikutteisella beeta-agonisteihin kuuluvalla bronkodilataattorilla, esimerkiksi salbutamolilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Adasuvea ei saa antaa toistuvasti potilaille, joille kehittyy hengitystieoireita (ks. kohta 4.3).

Hypoventilaatio

Koska loksapiini vaikuttaa pääasiassa keskushermostoon, Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joiden hengitys on vaikeutunut, kuten hypoaktiivisilla potilailla tai potilailla, joiden keskushermostolama johtuu alkoholista tai muista keskushermostoon vaikuttavista aineista (esimerkiksi anksiolyytit, useimmat psykoosilääkkeet, unilääkkeet, opiaatit jne.) (ks. kohta 4.5).

Iäkkäät potilaat, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi

Adasuvea ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, mukaan luettuina potilaat, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi. Sekä epätyypillisillä että tavanomaisilla psykoosilääkkeillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että dementiaan liittyvää psykoosia sairastavilla iäkkäillä potilailla on suurentunut kuoleman riski lumelääkkeeseen verrattuna. Adasuvea ei ole tarkoitettu dementiaan liittyvää psykoosia sairastavien potilaiden hoitoon.

Ekstrapyramidaalioireet

Ekstrapyramidaalioireet (ja äkillinen dystonia) ovat psykoosilääkkeiden tunnettuja luokkavaikutuksia. Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään olleen ekstrapyramidaalioireita.

Tardiivi dyskinesia

Jos loksapiinilla hoidetulla potilaalla ilmenee tardiivin dyskinesian merkkejä ja oireita, on harkittava hoidon keskeyttämistä. Nämä oireet voivat paheta ajan myötä, ja niitä voi ilmetä jopa hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Maligni neuroleptioireyhtymä (MNS)

Pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän kliinisiä merkkejä ovat korkea kuume, lihasjäykkyys, tajunnan heikentyminen ja autonomisen hermoston epävakaus (pulssin tai verenpaineen heilahtelu, takykardia, hikoilu ja rytmihäiriö). Muita merkkejä voivat olla kohonnut kreatiinifosfokinaasipitoisuus, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja äkillinen munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalle kehittyy pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään viittaavia merkkejä ja oireita tai jos hänellä on selittämättömästä syystä johtuva korkea kuume ilman muita kliinisiä merkkejä neuroleptioireyhtymästä, Adasuve-hoito on keskeytettävä.

Hypotensio

Lievää verenpaineen laskua ilmoitettiin lyhytaikaisissa (24 h) lumelääkevertailluissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin agitoituneita potilaita, joille annettiin Adasuvea. Jos potilas tarvitsee vasopressorihoitoa, ensisijaisia vaihtoehtoja ovat noradrenaliini tai fenyyliefriini. Adrenaliinia ei saa käyttää, koska beeta- adrenoseptoristimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota loksapiinin indusoiman osittaisen alfa- adrenoseptorien salpauksen yhteydessä (ks. kohta 4.5).

Kardiovaskulaariset sairaudet

Saatavilla ei ole tietoa Adasuven käytöstä kardiovaskulaarisista sairauksista kärsivien potilaiden hoidossa. Adasuvea ei suositella potilaille, joilla tiedetään olevan jokin kardiovaskulaarinen sairaus (sairastettu sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sydämen vajaatoiminta tai johtumishäiriöitä), aivoverenkierron sairaus tai jokin hypotensiolle altistava tila (kuivuminen, hypovolemia tai verenpainelääkitys).

QT-aika

Adasuve n kerta-annoksiin ja toistuviin annoksiin ei vaikuta liittyvän kliinisesti merkittävää QT-ajan pitenemistä. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava, kun Adasuvea annetaan potilaille, joilla tiedetään olevan jokin kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden suvussa esiintyy QT-ajan pitenemistä, sekä käytettäessä samanaikaisesti muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Sykekorjatun QT-ajan pitenemisen mahdollista riskiä johtuen yhteisvaikutuksesta muiden tunnetusti sykekorjattua QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa ei tunneta.

Kouristuskohtaukset

Loksapiinia on käytettävä varoen potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia, koska se alentaa kouristuskynnystä. Kouristuskohtauksia on ilmoitettu esiintyvän potilailla, jotka ovat saaneet psykoosin oireita lieventäviä annoksia loksapiinia suun kautta, ja niitä voi esiintyä epilepsiapotilailla, joilla on tavanomainen kouristuslääkitys ylläpitohoitona (ks. kohta 4.5).

Antikolinerginen vaikutus

Antikolinergisen vaikutuksensa vuoksi Adasuvea on käytettävä varoen potilailla, joilla on silmänpainetauti tai alttius virtsaummen muodostumiseen etenkin samanaikaisen antikolinergistyyppisen Parkinson- lääkityksen yhteydessä.

Myrkytys tai fyysinen sairaus (delirium)

Adasuven turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joiden agitaatio johtuu myrkytyksestä tai fyysisestä sairaudesta (deliriumista). Adasuvea on käytettävä varoen potilaille, joita hoidetaan myrkytyksen tai deliriumin vuoksi (ks. kohta 4.5).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Bentsodiatsepiinien tai muiden unilääkkeiden, rauhoittavien lääkkeiden tai hengitystoimintaa lamaavien lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön saattaa liittyä liiallista uneliaisuutta ja hengityslamaa tai hengitysvajetta. Jos bentsodiatsepiinilääkitys katsotaan tarpeelliseksi loksapiinin lisäksi, potilaita on seurattava liiallisen uneliaisuuden ja ortostaattisen hypotension varalta.

Tutkimuksessa, jossa annettiin loksapiinia inhaloituna ja loratsepaamia 1 mg lihaksensisäisesti yhdistelmänä, ei havaittu merkittäviä vaikutuksia hengitysnopeuteen, pulssioksimetriin, verenpaineeseen tai sydämen lyöntitiheyteen, verrattuna kumpaankaan lääkkeeseen erikseen annettuna. Loratsepaamin suurempia annoksia ei ole tutkittu. Yhdistelmän vaikutukset sedaatioon näyttivät olevan additiivisia.

Adasuven mahdollinen vaikutus muihin lääkkeisiin

Loksapiinin ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia sytokromi P450 (CYP450) -isotsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden eikä ihmisen UDP (uridiini-5’-difosfo) - glukuronyylitransferaasien (UGT: t) kautta glukuronidoituvien lääkkeiden kanssa.

Varovaisuutta on noudatettava, jos loksapiinia käytetään yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä. Tällaisia lääkkeitä ovat esimerkiksi fenotiatsiinit tai butyrofenonit, klotsapiini, trisykliset masennuslääkkeet tai selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet), tramadoli ja meflokiini (ks. kohta 4.4).

In vitro -tutkimusten perusteella vaikuttaa siltä, ettei loksapiini ole P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti vaan sen estäjä. Terapeuttisilla pitoisuuksilla sen ei kuitenkaan odoteta estävän muiden lääkkeiden P-gp-välitteistä kuljetusta kliinisesti merkittävästi.

Koska loksapiini vaikuttaa pääasiassa keskushermostoon, Adasuvea on käytettävä varoen alkoholin tai muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden, kuten anksiolyyttien, useimpien psykoosilääkkeiden, unilääkkeiden, opiaattien jne. kanssa. Loksapiinin käyttöä alkoholi- tai lääkemyrkytyksestä (joko reseptillä tai laittomasti hankituilla lääkkeillä) kärsivien potilaiden hoidossa ei ole arvioitu. Loksapiini voi aiheuttaa vakavan hengityslaman, jos sitä käytetään muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.4).

Muiden lääkkeiden mahdollinen vaikutus Adasuveen

Loksapiini on flaviinia sisältävien mono-oksigenaasien ja useiden CYP450-isotsyymien substraatti (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi yksittäiseen isoformiin kohdistuvan vaikutuksen aiheuttamien metabolisten yhteisvaikutusten riski on vähäinen. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava niiden potilaiden osalta, joita hoidetaan samanaikaisesti joko näiden entsyymien estäjiin tai indusoreihin kuuluvilla lääkkeillä etenkin, jos samanaikaisesti otettavan lääkkeen tiedetään estävän tai indusoivan useita loksapiinin metaboliaan osallistuvia entsyymejä. Nämä lääkkeet saattavat muuttaa Adasuven tehoa ja turvallisuutta vaihtelevalla tavalla. CYP1A2-estäjien (esimerkiksi fluvoksamiinin, siprofloksasiinin, enoksasiinin, propranololin ja refekoksibin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, mikäli mahdollista.

Adrenaliini

Loksapiinin ja adrenaliinin samanaikainen annostelu saattaa pahentaa hypotensiota (ks. kohta 4.4).

4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Toistuvasti psykoosilääkkeille kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeudet ja syömishäiriöt. Näin ollen vastasyntyneitä on seurattava tarpeen mukaan. Adasuvea saa käyttää raskauden aikana vain, jos sikiölle aiheutuva mahdollinen riski voidaan perustella äidille koituvalla mahdollisella hyödyllä.

Imetys

Ei tiedetä, kuinka paljon loksapiinia tai sen metaboliitteja erittyy rintamaitoon. Loksapiinin ja sen metaboliittien on kuitenkin osoitettu kulkeutuvan imettävien koirien maitoon. Potilaita on kehotettava olemaan imettämättä 48 tunnin ajan loksapiinin saamisen jälkeen. Tänä aikana kertynyt rintamaito on hävitettävä.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoa loksapiinin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen. Tiedetään kuitenkin, että pitkäaikainen psykoosilääkitys saattaa aiheuttaa seksuaalista haluttomuutta ja kuukautisten puuttumista. Naarasrotilla on havaittu lisääntymiseen liittyviä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Loksapiinin vaikutuksia ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Mahdollisen uneliaisuuden, väsymyksen tai huimauksen vuoksi potilaiden ei pidä käyttää vaarallisia koneita eikä ajaa moottoriajoneuvoja, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, ettei loksapiini ole vaikuttanut heihin haitallisesti (ks. kohta 4.8). Adasuvella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisen tutkimuksen tiedoista peräisin olevien haittavaikutusten arviointi perustuu kahteen vaiheen 3 ja yhteen vaiheen 2A lyhytaikaiseen (24 h) lumelääkevertailtuun kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistui 524 aikuista potilasta. Näillä potilailla oli skitsofreniaan liittyvä agitaatiotila (mukaan luettuna 27 potilasta, joilla oli skitsoaffektiivinen häiriö) tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, ja heitä hoidettiin Adasuve

4,5 mg -valmisteella (265 potilasta) tai Adasuve 9,1 mg -valmisteella (259 potilasta).

Agitoituneiden potilaiden osalta bronkospasmista ilmoitettiin melko harvinaisena mutta vakavana haittavaikutuksena. Sen sijaan aktiivisesta hengitystiesairaudesta kärsivillä potilailla bronkospasmia tavattiin yleisesti, ja se vaati usein hoitoa lyhytvaikutteisella beeta-agonisteihin kuuluvalla bronkodilataattorilla. Yleisimmät Adasuve-hoidon aikana ilmoitetut haittavaikutukset olivat makuhäiriöt, uneliaisuus ja huimaus (huimaus oli yleisempää lumelääkehoidon kuin loksapiinihoidon jälkeen).

Taulukko haittavaikutuksista

Jäljempänä luetellut haittavaikutukset on luokiteltu seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1. Haittavaikutukset

MedDRAn elinjärjestelmäluokitus Hermosto

Hyvin yleinen: sedaatio/uneliaisuus Yleinen: heitehuimaus

Melko harvinainen: dystonia, dyskinesia, silmien kiertoliike, vapina, akatisia/levottomuus

Verisuonisto

Melko harvinainen: hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen: kurkun ärsytys

Melko harvinainen: bronkospasmi (ja hengenahdistus)

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: makuhäiriöt

Yleinen: suun kuivuminen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen: väsymys

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Bronkospasmi

Lyhytaikaisissa (24 h) lumelääkevertailluissa tutkimuksissa, joihin osallistui skitsofreniaan tai kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvästä agitaatiosta kärsiviä potilaita, joilla ei kuitenkaan ollut aktiivista hengitystiesairautta, bronkospasmi (mukaan luettuina hengityksen vinkumista, hengenahdistusta tai yskää koskevat ilmoitukset) oli melko harvinainen Adasuvella hoidettujen potilaiden keskuudessa. Sen sijaan niissä lumelääkevertailluissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavia tai keskivaikeasta tai vaikeasta ahtauttavasta keuhkosairaudesta kärsiviä potilaita, bronkospasmista ilmoitettiin hyvin yleisenä haittavaikutuksena. Valtaosa näistä tapahtumista ilmeni 25 minuutin kuluessa lääkkeen antamisesta. Vaikeusasteeltaan ne olivat lieviä tai keskivaikeita, ja niitä pystyttiin lievittämään inhaloitavalla bronkodilataattorilla.

Loksapiinin pitkäaikaiseen oraaliseen käyttöön liittyvät haittavaikutukset

Loksapiinin pitkäaikaisen oraalisen annon yhteydessä ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat uneliaisuus, ekstrapyramidaalioireet (esimerkiksi vapina, akatisia, jäykkyys ja dystonia), kardiovaskulaariset vaikutukset (esimerkiksi takykardia, hypotensio, hypertensio, ortostaattinen hypotensio, huimaus ja pyörtyminen) sekä antikolinergiset vaikutukset (esimerkiksi kuivasilmäisyys, näön sumentuminen ja virtsaumpi).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Kliinisistä tutkimuksista ei ilmoitettu Adasuveen liittyviä yliannostustapauksia.

Tahattoman yliannostuksen merkit ja oireet määräytyvät otetun annoksen ja potilaan yksilöllisen sietokyvyn perusteella. Kuten loksapiinin farmakologisesta toimintatavasta voidaan odottaa, kliiniset löydökset voivat vaihdella lievästä keskushermoston ja kardiovaskulaarisen järjestelmän lamaantumisesta voimakkaaseen hypotensioon, hengityslamaan ja tajuttomuuteen (ks. kohta 4.4). Myös ekstrapyramidaalioireiden ja kouristuskohtausten kehittymisen mahdollisuus on muistettava. Lisäksi on ilmoitettu munuaisten vajaatoiminnasta suun kautta otetun loksapiinin yliannostuksen jälkeen.

Yliannostusta hoidetaan pääasiassa oireenmukaisesti ja elintoimintoja tukien. Vakava hypotensio reagoi luultavasti noradrenaliiniin tai fenyyliefriiniin. Adrenaliinia ei saa käyttää, koska sen käyttö potilaalla, jolla on osittainen adrenerginen salpaus, saattaa alentaa verenpainetta entisestään (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Vaikeita ekstrapyramidaalioireita on hoidettava antikolinergisilla Parkinson-lääkkeillä tai difenhydramiinihydrokloridilla. Lisäksi on aloitettava kouristuksenestolääkitys tarvittaessa. Muita toimenpiteitä ovat hapen antaminen ja laskimonsisäinen nesteytys.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: psykoosilääkkeet; ATC-koodi: N05AH01

Loksapiinin tehon oletetaan välittyvän dopamiini-D2-reseptorien ja serotoniini-5-HT2A-reseptorien affiniteetiltaan voimakkaan vastakkaissuuntaisen vaikutuksen kautta. Loksapiini sitoutuu noradrenergisiin, histaminergisiin ja kolinergisiin reseptoreihin, ja sen yhteisvaikutus näiden järjestelmien kanssa saattaa vaikuttaa sen farmakologisten vaikutusten kirjoon.

Useilla eläinlajeilla on havaittu muutoksia subkortikaalisten inhibitoristen alueiden eksitaatioherkkyydessä, mihin on liittynyt rauhoittavia vaikutuksia ja aggressiivisen käyttäytymisen vaimenemista.

Kliininen teho

Kahteen vaiheen 3 tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli vähintään keskivaikea äkillinen agitaatiojakso (vähintään 14 pistettä PEC-asteikossa; Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] Excited Component) (heikko impulssien hallinta, jännittyneisyys, vihamielisyys, yhteistyökyvyttömyys ja kiihtyneisyys). Tutkimukseen 004-301 valitseminen edellytti skitsofreniadiagnoosia. Tutkimukseen 004-302 valitseminen edellytti kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosia (meneillään olevaa maanista tai sekamuotoista vaihetta). Potilailla oli merkittävä ja pitkäaikainen psykiatrinen sairaus (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition), joka määriteltiin diagnoosin tekemisestä kuluneiden vuosien ja aiempien sairaalahoitojaksojen perusteella. Potilaat satunnaistettiin seuraaviin ryhmiin: lumelääke, Adasuve 4,5 mg ja Adasuve 9,1 mg.

Tutkimuksessa 004-301 satunnaistettujen potilaiden keski-ikä oli 43,1 vuotta ja tutkimuksessa 004-302 se oli 40,8 vuotta. Molemmissa tutkimuksessa oli hyvin vähän (7,3 %) nuoria aikuisia (18–25-vuotiaita). Skitsofreniatutkimuksessa naisia oli vähän (26,5 %), ja tutkimuksessa 004-302 noin puolet potilaista oli miehiä (49, 7 %). Noin 35 % skitsofreniapotilaista käytti myös muita psykoosilääkkeitä tutkimuslääkkeen annon aikana. Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden keskuudessa tämä luku oli noin 13 %. Suurin osa kummassakin vaiheen 3 tutkimuksessa oli tupakoijia; skitsofreniapotilaista tupakoijien osuus oli 82 % ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista potilaista se oli 74 %.

Ensimmäisen annoksen jälkeen toinen annos annettiin vähintään kaksi tuntia myöhemmin, jos agitaatiotila ei ollut vielä rauhoittunut tarpeeksi. Kolmas annos annettiin tarvittaessa aikaisintaan neljän tunnin kuluttua toisen annoksen jälkeen. Ensihoitolääkettä (loratsepaamia lihakseen) annettiin, jos se oli lääketieteellisesti tarpeen. Ensisijainen päätetapahtuma oli PEC-pisteiden absoluuttinen muutos kaksi tuntia ensimmäisestä annoksesta molemmilla Adasuve-annoksilla lähtötilanteeseen nähden ja verrattuna lumelääkkeeseen. Muita päätetapahtumia olivat niiden potilaiden osuus, joilla PEC- ja CGI-I (Clinical Global Impression- Improvement) -asteikkojen tulokset olivat parantuneet kahden tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen jälkeen, sekä niiden potilaiden kokonaismäärä kussakin ryhmässä, jotka saivat yksi, kaksi tai kolme annosta tutkimuslääkettä ensihoitolääkkeen kanssa tai ilman sitä. Hoitovasteen saaneina pidettiin potilaita, joiden PEC-pisteet olivat pienentyneet vähintään 40 % lähtötilanteeseen nähden, sekä potilaita, joiden CGI-I- asteikon tulos oli 1 (parantunut hyvin paljon) tai 2 (parantunut paljon).

Agitaation laantuminen näkyi ensimmäisessä arviointikohdassa (10 minuutin kuluttua ensimmäisen annoksen jälkeen) sekä kaikissa muissa arviointikohdissa 24 tunnin mittaisen arviointijakson aikana molemmilla annoksilla (4,5 mg ja 9,1 mg) ja molemmissa potilasryhmissä (skitsofreniapotilaat ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat potilaat).

Tutkimusjoukon alaryhmien (ikä, rotu ja sukupuoli) tarkastelu ei paljastanut näihin alaryhmittelyihin perustuvia eroja hoitovasteissa.

Keskeiset tulokset on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa.

Tärkeimmät tulokset keskeisistä tehokkuustutkimuksista: Adasuven 4,5 mg:n ja 9,1 mg:n annoksen sekä lumelääkkeen vertailu

 

 

 

 

Tutkimus-

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

potilaat

 

Skitsofrenia

 

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

 

 

 

 

Valmiste

PBO

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

 

N

 

 

 

 

muutos

 

Lähtötilanne

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos 2 h

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pisteiden-

 

kuluttua

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

ensimmäisen

 

 

 

 

 

 

annoksen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoitovasteensaaneet

 

 

30 min

27,8 %

 

46,6 %

 

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

asteikon-PEC

perusteella

annoksen

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h annoksen

38,3 %

 

62,9 %

 

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

jälkeen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoitovasteen CGIsaaneet-I- asteikon perusteella

CGI-I-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asteikon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perusteella

35,7 %

 

57,4 %

 

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

hoitovasteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saaneiden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prosenttiosuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annostenTarvittujen määrä

Yksi

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaksi

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolme

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ensihoito

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p < 0,0001

+= p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

PEC-asteikon perusteella hoitovasteen saaneet => vähintään 40 %:n muutos lähtötilanteen PEC-pisteissä CGI-I-asteikon perusteella hoitovasteen saaneet = luku 1 (parantunut hyvin paljon) tai 2 (parantunut paljon) PBO = lumelääke SD = keskihajonta

Tukea antavassa vaiheen 2 kerta-annosta tarkastelevassa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 129 skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä sairastavaa potilasta, PEC-pisteiden muutos kahden tunnin

kuluttua lääkkeen antamisesta oli -5,0 lumelääkkeen osalta, -6,7 Adasuve 4,5 mg:n ja -8,6 (p < 0,001) Adasuve 9,1 mg:n osalta. Ensihoitolääkettä annettiin vastaavasti 32,6 prosentille, 11,1 prosentille ja 14,6 prosentille potilaista.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Adasuve- valmisteen käytöstä 0–11-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian osalta ja 0–9-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Adasuve- valmisteen käytöstä 12–17-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian osalta ja 10–17-vuotiaista lapsista koostuvan pediatrisen potilasryhmän hoidossa kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Adasuven antamisen jälkeen loksapiini imeytyi nopeasti; mediaaniaika plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax) oli kaksi minuuttia. Loksapiinille altistuminen ensimmäisen kahden tunnin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen (AUC0-2h, varhaisvaiheen altistumista koskeva mittayksikkö, joka on tärkeä hoitavan vaikutuksen alkamisen kannalta) oli 25,6 ng*h/ml 4,5 mg:n annoksella ja 66,7 ng*h/ml 9,1 mg:n annoksella terveillä tutkittavilla.

Loksapiinin farmakokineettiset parametrit määritettiin pitkäaikaista vakaata psykoosilääkitystä saavilla potilailla Adasuven neljän tunnin välein toistuvan annon jälkeen yhteensä kolmesta annoksesta (joko 4,5 mg tai 9,1 mg). Keskimääräiset plasman huippupitoisuudet olivat samanlaisia ensimmäisen ja kolmannen Adasuve-annoksen jälkeen, mikä viittaa minimaaliseen kertymiseen neljän tunnin annosvälin aikana.

Jakautuminen

Loksapiini poistuu nopeasti plasmasta ja jakautuu kudoksiin. Eläimillä tehdyt tutkimukset suun kautta annetusta valmisteesta viittaavat siihen, että lääke jakautuu ensisijaisesti keuhkoihin, aivoihin, pernaan, sydämeen ja munuaisiin. Loksapiinista 96,6 % sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Loksapiini metaboloituu laajalti maksassa, ja se muodostaa monia metaboliitteja. Pääasiallisiin metabolisiin reitteihin kuuluu hydroksylaatio, jossa muodostuu 8-OH-loksapiinia ja 7-OH-loksapiinia, N-oksidaatio, jossa muodostuu loksapiini-N-oksidia, ja demetylaatio, jossa muodostuu amoksapiinia. Adasuven osalta ihmisistä (systeemisen altistuksen perusteella) löydettyjen metaboliittien järjestys oli seuraava: 8-OH-loksapiini >> loksapiini-N-oksidi > 7-OH-loksapiini > amoksapiini. 8-OH-loksapiinin plasmapitoisuus oli sama kuin perusaineen. 8-OH-loksapiini ei ole farmakologisesti aktiivinen D2-reseptorissa, kun taas vähäisemmällä metaboliitilla, 7-OH-loksapiinilla, on suuri sitoutumisaffiniteetti D2-reseptoreihin.

Loksapiini on monien CYP450-isotsyymien substraatti. In vitro -tutkimukset osoittivat, että 7-OH- loksapiinia muodostavat pääasiassa CYP:t 3A4 ja 2D6, 8-OH-loksapiinia muodostaa pääasiassa CYP1A2, amoksapiinia muodostavat pääasiassa CYP3A4, 2C19 ja 2C8 ja loksapiini-N-oksidia muodostavat flaviinia sisältävät mono-oksigenaasit.

Loksapiinin ja sen metaboliittien (amoksapiini, 7-OH-loksapiini, 8-OH-loksapiini ja loksapiini-N-oksidi) potentiaalia estää CYP450-välitteisten lääkkeiden metaboliaa on tutkittu in vitro seuraavien CYP-entsyymien osalta: 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4. Merkittävää estovaikutusta ei havaittu. In vitro -tutkimukset osoittavat, että loksapiini ja 8-OH-loksapiini eivät ole CYP1A2-, 2B6- tai 3A4- entsyymien induktoreja kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. Lisäksi in vitro – tutkimukset osoittavat, että loksapiini ja 8-OH-loksapiini eivät ole UGT1A1:n, 1A3:n, 1A4:n, 2B7:n tai 2B15:n estäjiä.

Eliminaatio

Loksapiini erittyy suurimmaksi osaksi ensimmäisten 24 tunnin kuluessa. Metaboliitteja erittyy virtsaan konjugoituneina ja ulosteeseen konjugoimattomina. Eliminaation puoliintumisaika (T½) oli 6–8 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Plasman keskimääräiset loksapiinipitoisuudet Adasuven antamisen jälkeen olivat lineaariset kliinisen annosvälin osalta. AUC0-2h, AUCinf ja Cmax suurenivat annoksesta riippuvalla tavalla.

Erityispotilasryhmien farmakokinetiikka

Tupakoijat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin, jossa verrattiin tupakoijien ja tupakoimattomien altistumista Adasuvelle, perusteella tupakointi, joka indusoi CYP1A2-entsyymiä, vaikutti Adasuvelle altistumiseen vain hyvin vähän. Annoksen mukauttamista ei suositella tupakoimisen perusteella.

Tupakoivat naiset altistuvat Adasuvelle (AUCinf) ja sen aktiiviselle metaboliitille (7-OH-loksapiinille) vähemmän kuin tupakoimattomat naiset (7-OH-loksapiinin ja loksapiinin suhde 84 % vs. 109 %), mikä johtuu luultavasti siitä, että tupakoijilla loksapiinin puhdistuma on suurempi.

Demografia

Loksapiinille altistumisessa tai loksapiinin dispositiossa Adasuven antamisen jälkeen ei ollut merkittäviä iästä, sukupuolesta, rodusta, painosta tai painoindeksistä (BMI) johtuvia eroja.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliiniset turvallisuustiedot sekä farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille lukuun ottamatta lisääntymiskudoksissa havaittuja muutoksia, jotka liittyvät loksapiinin laajaan farmakologiseen vaikutukseen. Myös ihmisiltä tunnetaan samanlaisia muutoksia, kuten gynekomastiaa, mutta niitä ilmenee ainoastaan hyperprolaktinemiaa aiheuttavien lääkkeiden pitkäaikaisen käytön jälkeen.

Naarasrotat eivät paritelleet suun kautta annetun loksapiinihoidon jälkeen ilmenneen jatkuvan diestrusvaiheen vuoksi. Sikiön/alkion kehitystä käsittelevät ja perinataalivaiheen tutkimukset ovat antaneet viitteitä kehityksen viivästymisestä (pienipainoisuus, viivästynyt luutuminen, hydronefroosi, hydroureter ja munuaisaltaan laajentuma, johon liittyy pienentynyt tai puuttuva munuaisnysty) sekä perinataali- ja neonataalikuolemien lisääntymisestä niiden rottien jälkeläisillä, joita oli hoidettu tiineyden puolivälistä alkaen ihmiselle suositeltua enimmäisannosta pienemmillä annoksilla Adasuvea suun kautta annettuna mg/m2 -periaatteella (ks. kohta 4.6).

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Ei ole.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytettävä alkuperäisessä pussissa käyttöhetkeen saakka valmisteen suojaamiseksi valolta ja kosteudelta.

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä varastointilämpötiloja.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Adasuve-valmiste toimitetaan sinetöidyssä monikerroksisessa alumiinifoliopussissa. Adasuve 9,1 mg -valmiste toimitetaan 1 tai 5 yksikköä sisältävässä rasiassa.

Valkoinen inhalaattori (kotelo) on valettu terveydenhuollon laitteissa ja tarvikkeissa käytettävästä polykarbonaatista.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Espanja

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/823/002 (5 kerta-annosinhalaattoria)

EU/1/13/823/004 (1 kerta-annosinhalaattori)

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. helmikuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä