Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Valmisteyhteenveto - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Adcetris 50 mg, kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 50 mg brentuksimabivedotiinia.

Käyttökuntoon saattamisen (ks. kohta 6.6) jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 5 mg brentuksimabivedotiinia.

Adcetris on vasta-aineen ja lääkeaineen konjugaatti, joka koostuu CD30-antigeeniin kohdistuvasta monoklonaalisesta vasta-aineesta (rekombinantti kimeerinen immunoglobuliini G1 [IgG1], joka valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa), joka kytketään kovalenttisesti mikrotubulustoimintaan vaikuttavaan monometyyliauristatiini E:hen (MMAE).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää noin 13,2 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kakku tai kuiva-aine.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Adcetris on tarkoitettu uusiutunutta tai refraktaarista CD30-positiivista Hodgkinin lymfoomaa (HL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon:

1.autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen tai

2.vähintään kahden aiemman hoidon jälkeen, jos autologista kantasolusiirtoa (ASCT) tai useammalla lääkeaineella toteutettavaa sytostaattihoitoa ei voida tehdä.

Adcetris on tarkoitettu CD30-positiivista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon tilanteissa, joissa taudin uusiutumisen tai etenemisen riski on suurentunut autologisen kantasolusiirron jälkeen (ks. kohta 5.1).

Adcetris on tarkoitettu uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (sALCL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Brentuksimabivedotiini on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositusannos on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein.

Suositeltu aloitusannos sellaisten uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavien potilaiden uudelleenhoidossa, jotka ovat aiemmin saaneet vasteen Adcetris-hoitoon, on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Vaihtoehtoisesti hoito voidaan aloittaa käyttämällä viimeisintä siedettyä annosta (ks. kohta 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilas sairastaa vaikeaa munuaisten vajaatoiminta, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg

30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Munuaisten vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Jos potilas sairastaa maksan vajaatoimintaa, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Maksan vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2).

Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle (ks. kohta 6.6).

Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta (ks. kohta 4.4).

Potilaan vointia on seurattava infuusion aikana ja sen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai toksisuus, jota ei voida hyväksyä (ks. kohta 4.4).

Jos potilaalla on uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma tai systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma ja hoidolla saavutetaan taudin etenemisen pysähtyminen tai tätä parempi tulos, hoitoa annetaan vähintään 8 hoitojaksoa, mutta enintään 16 hoitojaksoa (noin 1 vuoden ajan) (ks. kohta 5.1).

Jos Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla on suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen, Adcetris-hoito tulee aloittaa potilaan toivuttua autologisesta kantasolusiirrosta kliinisen arvion mukaan. Näille potilaille annetaan enintään 16 hoitojaksoa (ks. kohta 5.1).

Annoksen muuttaminen

Neutropenia

Jos hoidon aikana kehittyy neutropeniaa, se hoidetaan annosväliä pidentämällä. Katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 1 (ks. myös kohta 4.4).

Taulukko 1: Annossuositukset neutropenian yhteydessä

Neutropenian vaikeusaste

Antoaikataulun muutos

(oireet ja löydökset [CTCAE-kriteeriena lyhyt kuvaus])

 

Aste 1 (< LLN–1 500/mm3

Jatketaan samalla

< LLN–1,5 x 109/l) tai

annoksella ja

Aste 2 (< 1 500–1 000/mm3

antoaikataululla

< 1,5–1,0 x 109/l)

 

Aste 3 (< 1 000–500/mm3

Lääkkeen anto

< 1,0–0,5 x 109/l) tai

keskeytetään, kunnes

Aste 4 (< 500/mm3

toksisuus palautuu tasolle

< 0,5 x 109/l)

≤ aste 2 tai lähtötasolle,

 

minkä jälkeen hoitoa

 

jatketaan samalla annoksella

 

ja antoaikataulullab.

 

Kasvutekijöiden (G-CSF tai

 

GM-CSF) antamista

 

tukihoitona myöhempien

 

hoitojaksojen yhteydessä on

 

harkittava, jos potilaalle

 

kehittyy asteen 3 tai

 

asteen 4 neutropenia.

a.Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE-kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. neutrofiilit/granulosyytit; LLN (Lower Limit of Normal) = viitevälin alaraja

b.Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 lymfopenia, hoitoa voidaan jatkaa keskeytyksettä.

Perifeerinen neuropatia

Jos hoidon aikana ilmenee perifeeristä sensorista tai motorista neuropatiaa tai se pahenee, katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 2 (ks. kohta 4.4).

Taulukko 2: Annossuositukset ensimmäistä kertaa ilmenevän tai pahenevan perifeerisen sensorisen tai motorisen neuropatian yhteydessä

Perifeerisen sensorisen tai motorisen neuropatian vaikeusaste

Annoksen ja

(oireet ja löydökset [CTCAE-kriteeriena lyhyt kuvaus])

antoaikataulun muutos

Aste 1 (parestesia ja/tai refleksien heikkeneminen; ei vaikutusta

Jatketaan samalla

toimintakykyyn)

annoksella ja

 

antoaikataululla

Aste 2 (vaikuttaa toimintakykyyn, mutta ei päivittäisistä toimista

Lääkkeen anto

suoriutumiseen) tai

keskeytetään, kunnes

Aste 3 (vaikuttaa päivittäisistä toimista suoriutumiseen)

toksisuus palautuu

 

tasolle ≤ aste 1 tai

 

lähtötasolle, minkä jälkeen

 

hoito aloitetaan uudelleen

 

pienemmällä annoksella

 

(1,2 mg/kg kolmen viikon

 

välein)

Aste 4 (toimintakykyä heikentävä sensorinen neuropatia tai henkeä

Hoito lopetetaan

uhkaava tai halvaantumiseen johtava motorinen neuropatia)

 

a.Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE-kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. motorinen neuropatia, sensorinen neuropatia ja neuropaattinen kipu.

Iäkkäät potilaat

Valmisteen turvallisuutta ja tehoa 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Ei-kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kateenkorvan imukudoskatoa (ks. kohta 5.3).

Antotapa

Adcetris-suositusannos annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Brentuksimabivedotiinia ei saa antaa nopeana laskimoinjektiona eikä bolusinjektiona. Brentuksimabi- vedotiini annetaan erillisen infuusioletkun kautta, eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 6.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Bleomysiinin ja brentuksimabivedotiinin samanaikainen käyttö aiheuttaa keuhkotoksisuutta.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

Brentuksimabivedotiinia saavilla potilailla voi esiintyä John Cunninghamin viruksen (JC-viruksen eli papovaviruksen) uudelleenaktivoitumista, joka voi aiheuttaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) ja kuoleman. PML:aa on raportoitu potilailla, jotka saivat tätä hoitoa useiden aiempien solunsalpaajahoitojen jälkeen. PML on keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava harvinainen sairaus, joka johtuu piilevän JC-viruksen uudelleenaktivoitumisesta ja johtaa usein kuolemaan.

Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti PML:aan mahdollisesti viittaavien uusien tai pahenevien neurologisten, kognitiivisten tai käyttäytymiseen liittyvien oireiden ja löydösten varalta. Jos PML:aa epäillään, brentuksimabivedotiinin antaminen on keskeytettävä. PML:aa epäiltäessä suositellaan neurologin konsultoimista, gadoliniumtehosteista aivojen magneettikuvausta ja JC-viruksen DNA:n analysointia selkäydinnesteestä polymeraasiketjureaktiomenetelmällä (PCR) tai JC-viruksen toteamista aivobiopsialla. Negatiivinen tulos JC-viruksen PCR-tutkimuksesta ei poissulje PML:n mahdollisuutta. Lisäseuranta ja -tutkimukset voivat olla aiheellisia, jos mikään vaihtoehtoinen diagnoosi ei tule kysymykseen. Jos potilaalla todetaan PML, brentuksimabivedotiinihoito on lopetettava pysyvästi.

Lääkärin on tarkkailtava etenkin sellaisia PML:aan viittaavia oireita, joita potilas ei välttämättä huomaa itse (esim. kognitiiviset, neurologiset tai psykiatriset oireet).

Haimatulehdus

Akuuttia haimatulehdusta on todettu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu.

Potilaiden tilaa pitää seurata huolellisesti siltä varalta, että heille tulee vatsakipua tai vatsakipu pahenee, mikä saattaa viitata akuuttiin haimatulehdukseen. Potilaiden arvioinnissa voidaan käyttää lääkärintarkastusta, seerumin amylaasin ja seerumin lipaasin selvittämistä laboratoriokokeilla sekä

vatsan kuvantamistutkimusta, kuten ultraäänitutkimusta, sekä muita asianmukaisia diagnostisia menetelmiä. Brentuksimabivedotiinin käyttö pitää keskeyttää, jos epäillään akuuttia haimatulehdusta. Brentuksimabivedotiinin käyttö pitää lopettaa, jos akuutin haimatulehduksen diagnoosi vahvistuu.

Keuhkotoksisuus

Keuhkotoksisuustapauksia, mukaan lukien pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta ja akuuttia hengitysvajausoireyhtymää (ARDS), joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Vaikka syy-yhteyttä brentuksimabivedotiinin käyttöön ei ole todettu, keuhkotoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Jos potilaalle tulee keuhko-oireita (esim. yskä, hengenahdistus) tai hänen keuhko-oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti. Brentuksimabivedotiinihoidon keskeyttämistä arvioinnin ajaksi ja kunnes oireet paranevat on harkittava.

Vakavat infektiot ja opportunistiset infektiot

Brentuksimabivedotiinia saavilla potilailla on raportoitu vakavia infektioita (mm. keuhkokuume, stafylokokkibakteremia, sepsis / septinen sokki (mukaan lukien kuolemaan johtaneet) ja herpes zoster, sytomegalovirus (CMV (uudelleenaktivoituminen)) ja opportunistisia infektioita (mm. Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume ja suun kandidiaasi). Potilaiden tilaa on seurattava hoidon aikana huolellisesti mahdollisten vakavien ja opportunististen infektioiden varalta.

Infuusioreaktiot

Välittömästi tai viiveellä kehittyviä infuusioreaktioita ja anafylaktisia reaktioita on raportoitu.

Potilaiden vointia on seurattava huolellisesti infuusion aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy anafylaktinen reaktio, brentuksimabivedotiinin antaminen on lopetettava välittömästi ja pysyvästi ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Jos potilaalle kehittyy infuusioreaktio, infuusio on keskeytettävä ja tila hoidettava asianmukaisesti. Oireiden hävittyä lääkkeen anto voidaan aloittaa uudelleen hitaammalla infuusionopeudella. Jos infuusioreaktioita on esiintynyt aiemmin, potilaalle on annettava esilääkitystä myöhempien infuusioiden yhteydessä. Esilääkityksenä voidaan antaa esim. parasetamolia, antihistamiinia ja kortikosteroidia.

Infuusioreaktiot ovat yleisempiä ja vaikeampia potilailla, joille on kehittynyt vasta-aineita brentuksimabivedotiinille (ks. kohta 4.8).

Tuumorilyysioireyhtymä

Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää. Tuumorilyysioireyhtymän riski koskee potilaita, joilla on nopeasti kasvava kasvain ja suuri kasvaintaakka. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkasti ja heitä on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti. Tuumorilyysioireyhtymän hoitokeinoja voivat olla mm. aggressiivinen nesteytys, munuaistoiminnan seuranta, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, hyperurikemialääkitys ja tukihoito.

Perifeerinen neuropatia

Brentuksimabivedotiinihoito voi aiheuttaa sekä sensorista että motorista perifeeristä neuropatiaa. Brentuksimabivedotiinin aiheuttama perifeerinen neuropatia on yleensä seurausta kumulatiivisesta altistuksesta tälle lääkevalmisteelle ja on useimmissa tapauksissa korjautuvaa.

Keskeisten faasin 2 tutkimusten (SG035-0003 ja SG035-0004) koehenkilöillä aiemmin olemassa olevan perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus oli 24 %. Hoidon aiheuttamaa neuropatiaa esiintyi 56 %:lla koehenkilöistä. Viimeisimmällä arviointihetkellä useimpien potilaiden (83 %) perifeerisen

neuropatian oireet olivat lievittyneet tai hävinneet. Niistä potilaista, jotka raportoivat perifeeristä neuropatiaa, 17 % lopetti brentuksimabivedotiinihoidon, 13 %:lla annosta pienennettiin ja 21 %:lla hoitojaksojen väliä pidennettiin.

Aiemmin olemassa olevan perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus sellaisilla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplasista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin uudelleen brentuksimabivedotiinilla, oli 48 %. Hoidon aiheuttamaa neuropatiaa esiintyi 69 %:lla koehenkilöistä. Viimeisimmällä arviointihetkellä useimpien sellaisten potilaiden, joita hoidettiin uudelleen ja joille tuli hoidon aiheuttamaa perifeeristä neuropatiaa (80 %), perifeerisen neuropatian oireet olivat lievittyneet tai hävinneet. 21 %:lla uudelleen hoidetuista potilaista hoito keskeytettiin ja 34 %:lla annosta muutettiin perifeerisen neuropatian takia.

Faasin 3 tutkimuspotilaiden viimeisen arviointikerran yhteydessä todettiin, että perifeerisen neuropatian oireet olivat lievittyneet tai korjautuneet valtaosalla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista (85 %). Perifeeristä neuropatiaa ilmoittaneista potilaista 23 % lopetti brentuksimabi- vedotiinihoidon, 29 %:n kohdalla lääkkeen annosta pienennettiin ja 22 %:n kohdalla pidennettiin annosväliä.

Potilaiden tilaa on seurattava neuropatiaoireiden varalta. Oireita voivat olla mm. hypoestesia, hyperestesia, parestesia, epämukavuus, polttelu, neuropaattinen kipu tai heikotus. Jos potilaalla on uusia tai pahenevia perifeerisen neuropatian oireita, on harkittava annosvälin pidentämistä ja brentuksimabivedotiiniannoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista (ks. kohta 4.2).

Hematologinen toksisuus

Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä voi esiintyä asteen 3 tai asteen 4 anemiaa, trombosytopeniaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) asteen 3 tai asteen 4 neutropeniaa. Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, katso ohjeet kohdasta 4.2.

Kuumeinen neutropenia

Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu kuumeista neutropeniaa (tuntemattomasta syystä johtuvaa kuumetta, johon ei liity mitään kliinisesti eikä mikrobiologisesti dokumentoitua infektiota; absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1,0 x 109/l ja kuumetta ≥ 38,5 °C; lähde CTCAE v3). Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti kuumeen varalta. Jos kuumeinen neutropenia kehittyy, potilasta on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti.

Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Jos potilaalle kehittyy Stevens–Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, brentuksimabivedotiinihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Gastrointestinaaliset komplikaatiot

Gastrointestinaalisia komplikaatioita, mukaan lukien suolitukoksia, ileusta, enterokoliittia, neutropeenistä koliittia, eroosiota, haavaumia, suolen puhkeamista ja verenvuotoa, joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Jos potilaalle tulee maha-suolikanavan oireita tai hänen maha-suolikanavan oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti.

Maksatoksisuus

Alaniiniaminotransferaasi (ALT)- ja aspartaattiaminotransferaasiarvojen (AST) suurenemisen muodossa ilmenevää maksatoksisuutta on raportoitu brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä. Myös vakavia maksatoksisuustapauksia, joista osa on johtanut kuolemaan, on esiintynyt. Myös olemassa oleva maksasairaus, muut samanaikaiset sairaudet ja samanaikaiset lääkitykset voivat suurentaa riskiä. Brentuksimabivedotiinia saavien potilaiden maksan toiminta pitää testata ennen hoidon aloitusta ja sitä pitää seurata rutiininomaisesti. Jos potilaalla ilmenee maksatoksisuutta, on mahdollista, että brentuksimabivedotiinin antoväliä pitää pidentää, annosta muuttaa tai hoito lopettaa.

Hyperglykemia

Kliinisissä tutkimuksissa hyperglykemiaa on raportoitu ylipainoisilla potilailla (suuri painoindeksi, BMI) riippumatta siitä, sairastivatko potilaat diabetesta vai eivät. Seerumin glukoosiarvoa on kuitenkin seurattava huolellisesti kaikilta potilailta, joilla on esiintynyt hyperglykemiaa. Diabeteslääkitystä annetaan tarpeen mukaan.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole paljon kokemusta. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että vaikea munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta ja pieni seerumin albumiinipitoisuus saattavat vaikuttaa MMAE:n puhdistumaan (ks. kohta 5.2).

Apuaineiden natriumpitoisuus

Tämä lääke sisältää enintään 2,1 mmol (eli 47 mg) natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutukset CYP3A4-välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa (CYP3A4:n estäjät/indusorit)

Brentuksimabivedotiinin ja ketokonatsolin (voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n estäjä) yhteiskäyttö suurensi altistusta mikrotubulustoimintaan vaikuttavalle MMAE:lle noin 73 %, mutta ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Brentuksimabivedotiinin ja voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n estäjien yhteiskäyttö voi siis suurentaa neutropenian ilmaantuvuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, ks. taulukko 1: Annossuositukset neutropenian yhteydessä (ks. kohta 4.2).

Brentuksimabivedotiinin ja rifampisiinin (voimakas CYP3A4:n indusori) yhteiskäyttö ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Vaikka farmakokinetiikasta ei ole paljon tietoja, rifampisiinin käyttö samanaikaisesti brentuksimabivedotiinin kanssa näytti pienentävän mitattavissa olevien MMAE-metaboliittien pitoisuuksia plasmassa

Brentuksimabivedotiinin ja midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) yhteiskäyttö ei vaikuttanut midatsolaamin metaboliaan, joten brentuksimabivedotiinin ei odoteta vaikuttavan CYP3A4- entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden altistukseen.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää brentuksimabivedotiinihoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja brentuksimabivedotiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).

Brentuksimabivedotiinia saa käyttää raskauden aikana vain jos äidille koituva hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Jos raskaana oleva potilas tarvitsee hoitoa, hänelle on selkeästi kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Alla olevassa hedelmällisyyttä käsittelevässä kohdassa on neuvoja naisille, joiden miespuolista kumppania hoidetaan brentuksimabivedotiinilla.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö brentuksimabivedotiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat riskit lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei-kliinisissä tutkimuksissa brentuksimabivedotiinihoito on aiheuttanut kivestoksisuutta, joten se saattaa vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. MMAE:lla on todettu aneugeenisia ominaisuuksia (ks. kohta 5.3). Tätä lääkettä saavien miesten on hyvä harkita pakastettujen siittiöiden tallettamista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista. Tätä lääkettä saavat miehet eivät saa siittää lasta hoidon aikana eikä 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Brentuksimabivedotiinilla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Adcetris-valmisteen turvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kliinisten tutkimusten tietoihin, Named Patient Program -ohjelmaan (NPP) ja tähän mennessä myyntiluvan myöntämisen jälkeen kertyneisiin käyttökokemuksiin. Alla ja taulukossa 3 kuvattujen haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty kliinisistä tutkimuksista kerättyjen tietojen perusteella.

Adcetris-valmistetta annettiin monoterapiana 160 potilaalle kahdessa faasin 2 tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma tai systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 9 potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma, ja 7 potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma. Lisäksi Adcetris-hoitoa annettiin monoterapiana 167:lle 329 potilaasta satunnaistetussa, lumekontrolloidussa faasin 3 tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli Hodgkinin lymfooma ja suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen. Annettujen hoitojaksojen mediaanimäärä oli molemmissa hoitoryhmissä 15.

Tällä lääkkeellä hoidetuilla potilailla esiintyi hyvin yleisesti vakavia infektioita ja opportunistisia infektioita (ks. kohta 4.4). Faasin 2 ja faasin 3 potilailla yleisimmin raportoituja opportunistisia infektioita olivat vyöruusu ja herpes simplex.

Lääkkeen aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia keskeisen faasin 2 tutkimusten potilailla ja faasin 3 tutkimuspotilailla olivat keuhkokuume, akuutti hengitysvajausoireyhtymä, päänsärky, neutropenia, trombosytopenia, ummetus, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, kuume, perifeerinen motorinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, hyperglykemia, demyelinoiva polyneuropatia, tuumorilyysioireyhtymä ja Stevens–Johnsonin oireyhtymä.

Yleisimpiä (≥ 20 %) keskeisten faasin 2 tutkimusten potilailla ja faasin 3 tutkimuspotilailla havaittuja haittavaikutuksia olivat perifeerinen sensorinen neuropatia, väsymys, pahoinvointi, ripuli, ylähengitystieinfektio, neutropenia ja yskä. Muita haittavaikutuksia, joita todettiin ≥ 20 %:lla potilaista, olivat oksentelu ja kuume faasin 2 tutkimuspotilailla ja perifeerinen motorinen neuropatia faasin 3 tutkimuspotilailla.

Brentuksimabivedotiinia saaneista potilaista 23 % keskeytti hoidon haittavaikutusten takia faasin 2 tutkimuksissa; faasin 3 tutkimuspopulaatiossa vastaava osuus oli 32 %. Vakavia haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen kahdella tai useammalla faasin 2 tai faasin 3 tutkimuspotilaalla, olivat perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, demyelinoiva polyneuropatia, uusiutuva Hodgkinin tauti, oksentelu ja akuutti hengitysvajausoireyhtymä. Myös parestesia johti hoidon lopettamiseen kahdella tai useammalla potilaalla joko faasin 2 tai faasin 3 tutkimuksissa.

Turvallisuustiedot sellaisilta uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilta potilailta, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa ja joita oli hoidettu suositusannoksella (1,8 mg/kg) kolmen viikon välein yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä faasin 4 tutkimuksessa (n = 60),

faasin 1 tutkimuksissa (käsittelivät annoksen suurentamista ja kliinistä farmakologiaa, n = 15) ja NPP- ohjelmassa (n = 26) (ks. kohta 5.1) olivat yhteneväisiä keskeisten kliinisten tutkimusten turvallisuusprofiilin kanssa.

Haittavaikutustaulukko

Adcetris-hoidon haittavaikutusten luokittelussa on käytetty MedDRA-elinjärjestelmäluokitusta ja -terminologiaa (ks. taulukko 3). Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 3: Adcetris-haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokitus

Haittavaikutukset

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektioa, ylähengitystieinfektio

Yleinen:

Sepsis / septinen sokki, herpes zoster,

 

keuhkokuume, herpes simplex

Melko harvinainen:

Suun kandidiaasi, Pneumocystis jiroveci

 

-keuhkokuume, stafylokokkibakteremia,

 

sytomegalovirusinfektio tai viruksen

 

uudelleenaktivoituminen

Esiintymistiheys tuntematon:

Progressiivinen multifokaalinen

 

leukoenkefalopatia

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen:

Neutropenia

Yleinen:

Anemia, trombosytopenia

Esiintymistiheys tuntematon:

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

Esiintymistiheys tuntematon:

Anafylaktinen reaktio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen:

Hyperglykemia

Melko harvinainen:

Tuumorilyysioireyhtymä

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Perifeerinen sensorinen neuropatia,

 

perifeerinen motorinen neuropatia

Yleinen:

Huimaus, demyelinoiva polyneuropatia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen:

Yskä, hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus,

 

vatsakipu

Melko harvinainen:

Akuutti haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Yleinen:

Alaniiniaminotransferaasi-

 

/aspartaattiaminotransferaasiarvojen

 

(ALT/AST) suureneminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyvin yleinen:

Hiustenlähtö, kutina

Yleinen:

Ihottuma

Harvinainen:

Stevens–Johnsonin oireyhtymä / toksinen

 

epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hyvin yleinen:

Lihaskipu, nivelkipu

Yleinen:

Selkäkipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Väsymys, vilunväristykset, kuume,

 

infuusioreaktiotb

Tutkimukset

 

Hyvin yleinen:

Painon lasku

a.Infektiot-elinjärjestelmäluokassa ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat sepsis / septinen sokki, ylähengitystieinfektio, herpes zoster ja keuhkokuume.

b.Infuusioreaktioihin liittyviä haittavaikutuksia olivat päänsärky, ihottuma, selkäkipu, oksentelu, vilunväristykset, pahoinvointi, hengenahdistus, kutina ja yskä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Neutropenia johti antovälin pidentämiseen 14 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 22 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista.

Hoidon yhteydessä voi esiintyä vaikeaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) neutropeniaa, joka voi suurentaa vakavien infektioiden kehittymisriskiä. Faasin 2 tutkimuksissa asteen 3 tai asteen 4 neutropenian mediaanikesto jäi rajalliseksi (1 viikko); 2 %:lle potilaista kehittyi ≥ 7 vuorokautta kestänyt asteen 4 neutropenia. Alle puolella niistä keskeisten faasin 2 tutkimusten potilaista, joille kehittyi asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, esiintyi tähän ajallisesti liittyviä infektioita, ja suurin osa näistä infektioista oli asteen 1 tai asteen 2 infektioita.

Faasin 3 tutkimuksessa asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 22 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 7 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista. Yhdenkään potilaan annosta ei tarvinnut pienentää eikä hoitoa keskeyttää neutropenian vuoksi.

Faasin 3 tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 9 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista. Brentuksimabivedotiiniryhmässä ei ilmoitettu yhtään bakteremia- eikä sepsistapausta eikä yhtään septinen sokki -tapausta.

Perifeerinen sensorinen neuropatia johti annosvälin pidentämiseen 13 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 16 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Lisäksi sekä perifeerinen motorinen neuropatia että ylähengitystieinfektiot johtivat antovälin pidentämiseen 6 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista.

Perifeerinen sensorinen neuropatia johti annoksen pienentämiseen 9 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 22 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Lisäksi perifeerinen motorinen neuropatia johti annoksen pienentämiseen 6 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Faasin 2 tutkimuspotilaista 90 % ja faasin 3 tutkimuspotilaista 68 % jatkoi hoidon aikana suositusannoksen (1,8 mg/kg) käyttöä.

Potilailla, jolla esiintyi perifeeristä neuropatiaa faasin 2 tutkimuksissa, seurannan mediaanikesto hoidon päättymisestä viimeiseen arviointiin oli noin 48,9 viikkoa. Perifeeristä neuropatiaa todettiin 89 potilaalla. Viimeisen arvioinnin hetkellä perifeerisen neuropatian oireet olivat hävinneet tai lievittyneet 83 %:lla heistä. Kaikkia tapahtumia tarkasteltaessa oireiden ilmaantumisen ja häviämisen tai lievittymisen välinen mediaaniaika oli 16 viikkoa (vaihteluväli 0,3–106,6 viikkoa).

Faasin 3 tutkimuspotilailla, joilla esiintyi perifeeristä neuropatiaa, mediaaniseuranta-aika hoidon päättymisestä viimeiseen arviointikertaan oli noin 98 viikkoa. Viimeisen arvioinnin yhteydessä 85 % brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista, joilla oli perifeeristä neuropatiaa, kertoi perifeerisen neuropatian oireiden korjautuneen tai lievittyneen. Perifeeristen neuropatiatapahtumien korjautumiseen tai lievittymiseen kulunut mediaaniaika oli brentuksimabivedotiiniryhmässä

23,4 viikkoa (vaihteluväli 0,1–138,3 viikkoa).

Infuusioreaktioita ilmoitettiin 11 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 15 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Sekä faasin 2 että faasin 3 tutkimuspotilailla infuusioreaktioihin yleisimmin liittyneet haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita (aste 1 tai 2), ja niitä olivat päänsärky, ihottuma, selkäkipu, oksentelu, vilunväristykset, pahoinvointi, hengenahdistus, kutina ja yskä.

Anafylaktisia reaktioita on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Anafylaktisen reaktion oireita voivat olla mm. nokkosihottuma, angioedeema, hypotensio ja bronkospasmi.

Kuumeista neutropeniaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.2). Yhdelle faasin 1 annoksen suurentamistutkimukseen osallistuneelle potilaalle kehittyi asteen 5 kuumeinen neutropenia brentuksimabivedotiinin kerta-annoksen (3,6 mg/kg) jälkeen.

Immunogeenisuus

Kahdessa keskeisessä faasin 2 tutkimuksessa uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilta potilailta tutkittiin 3 viikon välein brentuksimabivedotiinivasta-aineet herkällä elektrokemiluminesenssimenetelmällä. Faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin myös Hodgkinin lymfoomaa sairastavia potilaita, joilla oli suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen. Noin 7 %:lla faasin 2 tutkimuksiin osallistuneista ja 6 %:lla faasin 3 tutkimuksen brentuksimabivedotiiniryhmään osallistuneista potilaista todettiin pitkäkestoista lääkevasta-ainepositiivisuutta. Kahdella faasin 2 tutkimusten potilaista ja kahdella faasin 3 tutkimuksen potilaista esiintyi infuusioreaktioita vastaavia haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen.

Brentuksimabivedotiinivasta-aineiden ja seerumin brentuksimabivedotiinipitoisuuksien kliinisesti merkittävän pienenemisen välillä ei ollut korrelaatiota, eikä vasta-aineiden kehittyminen heikentänyt brentuksimabivedotiinin tehoa. Brentuksimabivedotiinivasta-aineiden kehittyminen ei välttämättä ennakoi infuusioreaktioiden ilmaantumista, mutta pitkäkestoisesti lääkevasta-ainepositiivisilla potilailla todettiin kuitenkin enemmän infuusioreaktioita kuin ohimenevästi lääkevasta- ainepositiivisilla potilailla tai potilailla, jotka eivät olleet lääkevasta-ainepositiivisia missään vaiheessa.

Uudelleenhoito

Adcetris-hoitoa annettiin uudelleen 21:lle uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavalle potilaalle ja 8:lle uusiutunutta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalle potilaalle. Hoitojaksojen mediaani oli 7 (vaihteluväli 2–37 jaksoa) (ks. kohta 5.1). Adcetris-valmisteella uudelleen hoidettujen potilaiden hoidosta raportoidut haittavaikutukset olivat sekä tyypiltään että määrältään vastaavia kuin yhdistetyissä keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa havaitut. Poikkeus oli perifeerinen motorinen neuropatia, jota esiintyi enemmän (28 % vs. 9 % keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa) ja jonka vaikeusaste oli pääasiassa 1 tai 2. Potilailla esiintyi myös enemmän nivelkipua, anemiaa (vaikeusaste 3) ja selkäkipua kuin yhdistettyjen keskeisten faasin

2 tutkimusten potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Brentuksimabivedotiinille ei tunneta vastalääkettä. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten (etenkin neutropenian) varalta ja hänelle on annettava tukihoitoa (ks. kohta 4.4).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat; muut syöpälääkkeet; monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC12

Vaikutusmekanismi

Brentuksimabivedotiini on vasta-aineen ja lääkeaineen konjugaatti (ADC), josta vapautuva solunsalpaaja aiheuttaa selektiivisesti CD30-antigeeniä ilmentävien kasvainsolujen apoptoosin. Ei-

kliiniset tiedot viittaavat siihen, että brentuksimabivedotiinin biologinen vaikutus on monivaiheisen prosessin tulos. ADC:n sitoutuminen CD30:een solun pinnalla käynnistää ADC-CD30-kompleksin internalisaation ja kulkeutumisen lysosomeihin. Solun sisällä vapautuu proteolyyttisen pilkkoutumisen seurauksena yhtä määriteltyä vaikuttavaa ainetta, monometyyliauristatiini E:tä (MMAE). MMAE:n sitoutuminen tubuliiniin häiritsee solunsisäisen mikrotubulusverkoston toimintaa, pysäyttää solusyklin ja aiheuttaa CD30-antigeeniä ilmentävän kasvainsolun apoptoosin.

Klassisessa Hodgkinin lymfoomassa ja systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa CD30 esiintyy antigeenina pahanlaatuisten solujen pinnalla. Tämä ilmentymä on riippumaton taudin vaiheesta, hoitotavasta tai siitä, onko kantasolusiirto tehty. Näiden ominaisuuksien ansiosta CD30 on hoidollisen intervention kohde. CD30-antigeeniin kohdistuvan vaikutusmekanisminsa ansiosta brentuksimabivedotiini tehoaa sytostaatti resistenssissä sillä CD30 on jatkuvasti ilmentyneenä potilailla, jotka eivät reagoi useammalla lääkeaineella toteutettavaan sytostaattihoitoon, riippumatta siitä, onko aiemmin tehty kantasolusiirto. Brentuksimabivedotiinin CD30-antigeeniin kohdistuva vaikutusmekanismi, CD30:n jatkuva ilmentymä klassisessa Hodgkinin lymfoomassa ja systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa ja hoitokirjot ja kliininen näyttö kahdessa CD30- positiivisessa maligniteetissa useiden hoitotapojen jälkeen ovat biologinen peruste valmisteen käytölle uusiutunutta tai refraktaarista klassista Hodgkinin lymfoomaa ja systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavien hoidossa, aiemmasta autologisesta kantasolusiirrosta riippumatta.

Muiden vasta-aineisiin liittyvien toimintojen mahdollista osuutta vaikutusmekanismiin ei ole poissuljettu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sydämen elektrofysiologia

46 potilasta, joilla oli CD30-antigeeniä ilmentäviä hematologisia maligniteetteja, pystyttiin arvioimaan niiden 52 potilaan joukosta, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein sydänturvallisuutta selvittäneessä, yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa faasin 1 monikeskus- tutkimuksessa. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida brentuksimabivedotiinin vaikutusta sydämen kammioiden repolarisaatioon, ja etukäteen määritelty ensisijainen analyysi koski QTc-ajan muutosta lähtötilanteen ja hoitojakson 1 useiden eri ajankohtien välillä.

Ylempi 90 %:n luottamusväli QTc-aikaan kohdistuneen keskimääräisen vaikutuksen suhteen oli

< 10 msek kaikkina lähtötilanteen jälkeisinä hoitojakson 1 ja hoitojakson 3 mittausajankohtina. Näiden tietojen perusteella brentuksimabivedotiini ei pidennä QT-aikaa kliinisesti merkitsevästi, kun sitä annetaan 1,8 mg/kg kolmen viikon välein potilaille, joilla on CD30-antigeeniä ilmentäviä maligniteetteja.

Kliininen teho ja turvallisuus

Hodgkinin lymfooma

Tutkimus SG035-0003

Brentuksimabivedotiinimonoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä keskeisessä avoimessa monikeskustutkimuksessa 102:lla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista, ks. taulukko 4 alla.

N = 102
31 vuotta (15–77)
48 miestä (47 %) / 54 naista
(53 %)
42 (41 %)
60 (59 %)
102 (100 %)
3,5 (1-13)
6,7 kk (0-131)
102 (100 %)
72 (71 %)
43 (42 %)
35 (33 %)
27 (26 %)
20 (20 %)

Taulukko 4: Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa

Potilastiedot

Mediaani-ikä, vuotta (vaihteluväli)

Sukupuoli

ECOG-toimintakykyluokka 0 1

Aiempi ASCT

Aiempia solunsalpaajahoitoja

ASCT:sta taudin ensimmäiseen uusiutumiseen kulunut aika Histologisesti vahvistettu CD30-antigeeniä ilmentävä tauti

Tautitiedot

Primaaristi refraktaarinen ensilinjan syöpähoidollea

Ei vastaa viimeisimpään hoitoon

B-oireita lähtötilanteessa

Vaiheen III tauti diagnoosivaiheessa

Vaiheen IV tauti diagnoosivaiheessa

a.Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei HL-potilaan ensilinjan syöpähoito saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti eteni 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.

Kahdeksantoista (18) potilasta (18 %) sai 16 hoitojaksoa brentuksimabivedotiinia; hoitojaksojen määrän mediaani oli 9 (vaihteluväli 1–16).

Riippumaton arviointielin (IRF) arvioi vasteen brentuksimabivedotiinihoitoon päivitettyjen malignin lymfooman vastekriteerien (Cheson, 2007) perusteella. Hoitovaste arvioitiin rintakehän, kaulan, vatsan ja lantion alueen spiraali-TT-kuvauksilla, PET-kuvauksilla ja kliinisten tietojen pohjalta. Vastearvioinnit tehtiin hoitojaksojen 2, 4, 7, 10, 13 ja 16 kohdalla. PET-kuvaukset tehtiin hoitojaksojen 4 ja 7 kohdalla.

IRF:n arvion mukaan objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 75 % (ITT-populaatiossa 76 potilasta 102:sta), ja kasvaintaakka pieneni 94 %:lla potilaista. Täydellisen remission (CR) saavutti 33 % potilaista (ITT-populaatiossa 34 potilasta 102:sta). Kokonaiselossaolon mediaani (OS) oli

40,5 kuukautta (seuranta-ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut aika) oli 35,1 kuukautta (vaihteluväli 1,8–72,9+ kuukautta). Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden kohdalla oli 41 % (95 %:n luottamusväli [31 %, 51 %]). Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 8:lle hoitovasteen saavuttaneelle potilaalle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 5.

Taulukko 5: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein

Paras kliininen vaste (N = 102 )

 

IRF N (%)

 

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9; 82,6

Täydellinen remissio (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Osittainen remissio (PR)

42 (41)

 

Ei oleellinen

Taudin hallinta (CR + PR + SD)

98 (96)

90,3; 98,9

Vasteen kesto

 

IRF:n arvion mukainen

 

95 %:n luottamusväli

 

 

mediaani

 

 

Objektiivinen vaste (CR + PR) a

 

6,7 kuukautta

 

3,6; 14,8

Täydellinen remissio (CR)

 

27,9 kuukautta

 

10,8; EAb

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

95 %:n luottamusväli

Mediaani

 

40,5 kuukautta

 

28,7; 61,9

Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden

 

41 %

 

31 %, 51 %

kohdalla

 

 

 

 

a.Vasteen kesto vaihteli 1,2+ kuukaudesta 43+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 9,0 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).

b.Ei arvioitavissa.

Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 64 % brentuksimabivedotiinilla hoidetuista Hodgkinin lymfoomaa (kliininen tutkimus SG035-0003) sairastavista potilaista sai brentuksimabivedotiinista enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).

Lähtötilanteessa 35 potilaalla (33 %) oli B-oireita. Näistä potilaista 27:n (77 %) B-oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) brentuksimabivedotiinihoidon aloittamisen jälkeen.

Tiedot Hodgkinin lymfoomaa sairastavista potilaista, joille ei harkittu kantasolusiirtoa

Tutkimus C25007

Yhden hoitoryhmän faasin 4 tutkimus toteutettiin potilailla, jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa (n = 60). Potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä sytostaattihoitoa, eikä potilaille harkittu kantasolusiirtoa eikä sytostaattiyhdistelmähoitoa brentuksimabivedotiinihoidon aloittamishetkellä. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 7 (vaihteluväli 1– 16 hoitojaksoa). Potilaat saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein. IRF:n arvion mukaan ITT-populaation objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 50 % (95 % lv, 37; 63 %). Paras CR- kokonaisvaste raportoitiin 7 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 23 potilaalla (38 %). Näillä 30 potilaalla vasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta varhaisimpaan osittaiseen remissioon tai täydelliseen remissioon) oli 6 viikkoa (vaihteluväli 5–39 viikkoa). Parhaan kokonaisvasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta parhaaseen kliiniseen CR- tai PR-vasteeseen) oli 11 viikkoa (vaihteluväli 5–60 viikkoa). 28 potilasta (47 %) sai kantasolusiirron 7 brentuksimabivedotiinihoitojakson jälkeen (mediaani; vaihteluväli 4–

16 hoitojaksoa). Myös ne 32 potilasta (53 %), jotka eivät saaneet myöhemmin kantasolusiirtoa, saivat brentuksimabivedotiinia 7 hoitojakson ajan (mediaani; vaihteluväli 1–16 hoitojaksoa).

Tutkimuksen 60 potilaasta 49 potilasta (82 %) oli saanut aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa ja 11 potilasta (18 %) oli saanut yhtä syöpään liittyvää hoitoa. IRF:n arvion mukaan ORR oli 51 % (95 % lv [36 %, 66 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa, ja 45 % (95 % lv [17 %, 77 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin yhtä syöpään liittyvää hoitoa. Useampaa kuin yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla paras CR-kokonaisvaste raportoitiin 6 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 19 potilaalla (39 %). Yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla CR raportoitiin 1 potilaalla (9 %) ja PR

4 potilaalla (36 %). 49:stä useampaa kuin yhtä aiempaa hoitolinjaa saaneesta potilaasta 22 potilasta

(45 %) sai myöhemmin kantasolusiirron. 11:stä yhtä aiempaa hoitoa saaneesta potilaasta 6 potilasta (55 %) sai myöhemmin kantasolusiirron.

Tietoja kerättiin myös potilailta (n = 15) annosten suurentamista ja kliinistä farmakologiaa tarkastelleista faasin 1 tutkimuksista sekä NPP-ohjelman potilailta (n = 26), jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa ja joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa. Potilaiden saama hoito oli 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia kolmen viikon välein.

Lähtötilanteessa potilaiden ominaisuutena oli, että he eivät olleet reagoineet useisiin aiempiin sytostaattihoitojaksoihin (mediaani 3 hoitojaksoa, vaihtelu 1–7) ennen brentuksimabivedotiinin antamista. Potilaista 59 %:lla tauti oli edennyt pitkälle (vaihe III tai IV) diagnosointihetkellä.

Faasin 1 tutkimusten tulokset ja NPP-ohjelmasta saadut kokemukset osoittivat, että uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa, voidaan saavuttaa merkittävä vaste, mikä ilmenee tutkijan arvioimasta, objektiivisesta 54 %:n vasteesta ja 22 %:n täydellisestä remissiosta 5 brentuksimabivedotiinihoitojakson (mediaani) jälkeen.

Tutkimus SGN35-005

Brentuksimabivedotiinin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 2-ryhmäisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistuneilla 329:llä Hodgkinin lymfoomaa sairastaneella potilaalla oli taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolu- siirron jälkeen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla tiedettiin olevan aivo -/aivokalvosairaus, myös potilaat, joilla oli anamneesissa PML. Potilaiden ominaisuudet, ks. taulukko 6. Koko

329 potilaan ryhmästä 165 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmään ja 164 potilasta lumeryhmään. Potilaiden tuli saada ensimmäinen annos autologisesta kantasolusiirrosta toipumisen jälkeen

(30-45 päivän kuluttua autologisesta kantasolusiirrosta). Potilaat saivat 1,8 mg/kg Adcetris-valmistetta tai sitä vastaavaa lumelääkettä laskimoon 30 minuutin kuluessa 3 viikon välein enintään

16 hoitojakson ajan.

Soveltuvilla potilailla tuli olla ainakin yksi seuraavista riskitekijöistä:

Ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma

Hodgkinin lymfooma on uusiutunut tai edennyt < 12 kk:n kuluessa ensilinjan hoidon päättymisestä.

Potilaalla on imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen autologista kantasolusiirtoa; kattaa myös imusolmukemassojen ulottumisen imusolmukkeiden ulkopuolelle niiden viereisiin vitaalielimiin.

Taulukko 6: Yhteenveto potilaiden ja taudin ominaisuuksista lähtötilanteessa faasin 3 tutkimuksessa Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joille oli tehty autologinen kantasolusiirto

Potilaiden tiedot

Brentuksimabivedotiini

Lume

 

N = 165

N = 164

Iän mediaani, v (vaihteluväli)

33 v (18–71)

32 v (18–76)

Sukupuoli

76 m (46 %)/89 n (54 %)

97 m (59 %)/67 n (41 %)

ECOG-luokka

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

Taudin piirteet

 

 

 

 

Aiempien solunsalpaajahoitojen määrän

2 (2–8)

2 (2–7)

mediaani (vaihteluväli)

 

 

 

 

Mediaaniaika Hodgkinin lymfooman

18,7 kk (6,1–204,0)

18,8 kk (7,4–180,8)

toteamisesta ensimmäiseen annokseen

 

 

 

 

(vaihteluväli)

 

 

 

 

Taudin levinneisyysaste Hodgkinin

 

 

 

 

lymfooman toteamishetkellä

 

 

 

 

Aste I

(1 %)

(3 %)

Aste II

(44 %)

(37 %)

Aste III

(29 %)

(27 %)

Aste IV

(26 %)

(31 %)

Ei tiedossa

 

(1 %)

PET-kuvausstatus ennen autologista

 

 

 

 

kantasolusiirtoa

 

 

 

 

FDG-POSITIIVINEN

(39 %)

(31 %)

FDG-NEGATIIVINEN

(34 %)

(35 %)

EI TEHTY

(27 %)

(34 %)

Imusolmukealueiden ulkopuolelle

(33 %)

(32 %)

levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen

 

 

 

 

autologista kantasolusiirtoa

 

 

 

 

B-oireitaa

(28 %)

(24 %)

Paras vaste salvage-hoitoon ennen

 

 

 

 

autologista kantasolusiirtoab

 

 

 

 

Täydellinen vaste

(37 %)

(38 %)

Osittainen vaste

(35 %)

(34 %)

Stabiili vaste

(28 %)

(28 %)

Hodgkinin lymfooman status

 

 

 

 

tavanomaisen ensilinjan

 

 

 

 

solunsalpaajahoidon lopussab

 

 

 

 

Refraktaarinen

(60 %)

(59 %)

Refraktaarinen < 12 kk:n kuluessa

(32 %)

(33 %)

Uusiutuman ajankohta >= 12 kk:n

13 (8 %)

13 (8 %)

kuluessa

 

 

 

 

a.Koskee hoitoon vastaamatonta tautia tai taudin etenemistä tai uusiutumista ensilinjan hoidon jälkeen

b.Stratifiointitekijöitä satunnaistamisen yhteydessä

Tehotulokset esitetään taulukossa 7. Ensisijainen päätetapahtuma eli etenemisvapaan elossaoloajan piteneminen saavutettiin, ja etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli hoitoryhmässä 18,8 kk pidempi.

Taulukko 7: Tehotulokset Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joilla on suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen ja jotka saivat

1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein

 

Brentuksimabivedotiini

 

Lume

Stratifioitu

 

N = 165

 

N = 164

hasardisuhde

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani riippumattoman arviointielimen

 

 

mukaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Etenemisvapaa

42,9 kk

 

24,1 kk

(95 % lv [0,40; 0,81])

elossaoloa

 

 

 

95 % lv [30,4; 42,9]

 

(95 % lv [11,5; -])

Stratifioidun log-rank-

 

 

 

 

 

 

testin P = 0,001

 

 

 

 

 

Mediaani tutkijan mukaan

 

 

 

 

 

 

Ei saavutettu

 

15,8 kk

0,5

 

(95 % lv [26,4; -])

 

(95 % lv [8,5; -])

(95 % lv [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

Kuolemantapauksia (%)

 

Kokonaiselossaolo

 

 

 

 

28 (17)

 

25 (15)

1,15

 

 

(95 % lv [0,67; 1,97])

 

 

 

 

a.Ensisijaisen analyysin ajankohtana molempien ryhmien mediaaniseuranta-aika oli 30 kk [vaihteluväli 0–50].

b.Etenemisvapaata elossaoloaikaa ei analysoitu stratifioidulla log-rank-testillä tutkijan mukaan.

Riippumattoman arviointielimen mukaan tehdyissä ennalta määrätyissä etenemisvapaan elossaoloajan alaryhmäanalyyseissä otettiin huomioon potilaan paras vaste salvage-hoitoon ennen autologista kantasolusiirtoa, Hodgkinin lymfooman status ensilinjan hoidon jälkeen, ikä, sukupuoli, lähtöpaino, lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka, hoitojen määrä ennen autologista kantasolusiirtoa, maan- tieteellinen alue, PET-status ennen autologista kantasolusiirtoa, B-oireet kun tauti etenee ensilinjan hoidon jälkeen ja taudin tilanne imusolmukealueiden ulkopuolella ennen autologista kantasolusiirtoa. Analyyseissä todettiin johdonmukainen trendi, jossa brentuksimabivedotiinia saaneet potilaat saavuttivat suuremman hyödyn kuin lumehoitoa saaneet; poikkeuksena olivat ≥ 65-vuotiaat potilaat (n = 8).

Hoitoryhmän ja lumeryhmän elämänlaadussa ei todettu eroja. Hodgkinin lymfoomaa sairastaneiden, suurentuneen uusiutumisriskin omaavien potilaiden terveydenhuollon resurssien käyttöä koskeneessa analyysissä todettiin, että brentuksimabivedotiiniryhmän potilailla oli vähemmän sairaalahoitoja ja poliklinikkakäyntejä ja että tämän ryhmän potilaille ja omaishoitajille kertyi vähemmän poissaolopäiviä töistä ja poissaoloja muista toimista kuin lumeryhmän potilaille.

Päivitetyssä, 3 seurantavuoden jälkeen tehdyssä analyysissä vahvistettiin, että etenemisvapaa elossaoloaika piteni riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna (HR = 0,58 [95 % lv (0,41; 0,81)]).

Riskitekijöiden jälkianalyysit

Jälkianalyyseissä arvioitiin suurentuneen riskin (riskitekijöiden määrän) vaikutusta kliiniseen hyötyyn (taulukko 8). Näissä analyyseissä arvioituja edustavia riskitekijöitä olivat:

Hodgkinin lymfooma < 12 kk:n kohdalla tai ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma

Paras vaste viimeisimmälle salvage-hoidolle joko osittainen vaste tai taudin etenemisen pysähtyminen, määritetty TT- ja/tai PET-kuvauksella

Imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti sen uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa

B-oireita taudin uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa

Vähintään kaksi aiempaa salvage-hoitoa.

Näiden jälkianalyysien tulokset viittaavat siihen, että kliininen hyöty on suurempi potilailla, joilla on vähintään kaksi riskitekijää, mutta yksittäisten riskitekijöiden välillä ei ole eroja. Hoidon ei ole todettu parantaneen etenemisvapaata elossaoloaikaa eikä kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla oli yksi taudin uusiutumisen tai etenemisen riskitekijä.

Taulukko 8: Yhteenveto etenemisvapaan elossaoloajan tiedoista riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna sekä kokonaiselossaoloajan tiedoista riskitekijöiden määrän mukaan analysoituna faasin 3 tutkimuksessa Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla autologisen kantasolusiirron jälkeen

Etenemisvapaa elossaolo riippumattoman arviointielimen mukaan

 

Riskitekijöitä = 1

 

Riskitekijöitä ≥ 2

Riskitekijöitä ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuksi-

Lume

 

Brentuksi-

Lume

Brentuksi-

Lume

 

mabivedotiini

N = 28

 

mabivedotiini

N = 136

mabivedotiini

N = 84

 

N = 21

 

N = 144

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tapaukset,

9 (43)

7 (25)

 

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

joissa tauti

 

 

 

 

 

 

 

eteni tai

 

 

 

 

 

 

 

potilas

 

 

 

 

 

 

 

kuolia (%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratifioitu

1,65

 

 

0,49

 

0,43

 

hasardi-

(95 % lv [0,60; 4,55])b

 

 

 

 

 

suhde

 

(95 % lv [0,34; 0,71])

(95 % lv [0,27; 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselossaolo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskitekijöitä = 1

 

Riskitekijöitä ≥ 2

Riskitekijöitä ≥ 3

 

Brentuksi-

Lume

 

Brentuksi-

Lume

Brentuksi-

Lume

 

mabivedotiini

N = 28

 

mabivedotiini

N = 136

mabivedotiini

N = 84

 

N = 21

 

N = 144

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuoleman-

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

tapauksiac

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratifioitu

7,94

 

0,94

 

0,92

 

hasardi-

(95 % lv [0,93; 68,06])b

 

 

 

 

 

suhde

 

(95 % lv [0,53; 1,67])

(95 % lv [0,45; 1,88])

a.Kuolema ilman edeltävää taudin etenemistä tai vähintään yksi puuttuva arviointikäynti

b.Viittaa stratifioimattoman analyysin tuloksiin

c.Kaikki kuolemantapaukset syystä riippumatta

Päivitetyn analyysin ajankohtana (3 seurantavuoden jälkeen) potilailla, joilla oli vähintään 2 riski-tekijää, riippumattoman arviointielimen mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde oli 0,49 (95 % lv [0,34; 0,71]) ja tutkijan mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde 0,41 (95 % lv [0,29; 0,58]) (ks. kuvat 1 ja 2).

Kuva 1: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaaja riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää

Kuva 2: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaaja tutkijan mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää

Tutkimus SGN35-006 (uudelleenhoitotutkimus)

Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) brentuksimabivedotiinihoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Kaksikymmentä uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 7 (vaihteluväli 2–37 jaksoa). Niistä 20 Hodgkinin lymfoomaa sairastavasta potilaasta, jotka pystyttiin arvioimaan, 6 potilasta (30 %)

saavutti täydellisen remission ja 6 potilasta (30 %) saavutti osittaisen remission uudelleen annetulla brentuksimabivedotiinihoidolla. Objektiivinen vasteprosentti oli 60 %. Vasteen keston mediaani oli 9,2 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 9,4 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.

Systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma

Tutkimus SG035-0004

Brentuksimabivedotiinimonoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa monikeskustutkimuksessa 58:lla uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista, ks. taulukko 9 alla.

Taulukko 9: Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa

Potilastiedot

 

N = 58

Mediaani-ikä, vuotta (vaihteluväli)

 

52 vuotta (14–76)

Sukupuoli

 

33 miestä (57 %) / 25 naista (43

ECOG-toimintakykyluokkaa

%)

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Aiempi autologinen kantasolusiirto

15 (26 %)

Aiempia solunsalpaajahoitoja (vaihteluväli)

 

2 (1–6)

Histologisesti vahvistettu CD30-antigeeniä ilmentävä tauti

57 (98 %)

Anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) -negatiivinen tauti

42 (72 %)

Tautitiedot

 

 

Primaaristi refraktaarinen ensilinjan syöpähoidolleb

 

36 (62 %)

Ei vastaa viimeisimpään hoitoon

29 (50 %)

Tauti uusiutunut viimeisimmän hoidon yhteydessä

29 (50 %)

B-oireita lähtötilanteessa

17 (29 %)

Vaiheen III tauti diagnoosivaiheessa

8 (14 %)

Vaiheen IV tauti diagnoosivaiheessa

21 (36 %)

a.Yhden potilaan ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 2. Arvo oli tutkimussuunnitelman vastainen, joten kyseisen potilaan ei katsottu täyttävän tutkimuksen sisäänottokriteerejä.

b.Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei sALCL-potilaan ensilinjan syöpähoito ollut saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti oli edennyt 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.

Mediaaniaika potilaan alkuperäisestä sALCL-diagnoosista ensimmäiseen brentuksimabi- vedotiiniannokseen oli 16,8 kuukautta.

10 potilasta (17 %) sai 16 hoitojaksoa brentuksimabivedotiinia; hoitojaksojen määrän mediaani oli 7 (vaihteluväli 1–16).

Riippumaton arviointielin (IRF) arvioi vasteen brentuksimabivedotiinihoitoon päivitettyjen malignin lymfooman vastekriteerien (Cheson, 2007) perusteella. Hoitovaste arvioitiin rintakehän, kaulan, vatsan ja lantion alueen spiraali-TT-kuvauksilla, PET-kuvauksilla ja kliinisten tietojen pohjalta. Vastearvioinnit tehtiin hoitojaksojen 2, 4, 7, 10, 13 ja 16 kohdalla. PET-kuvaukset tehtiin hoitojaksojen 4 ja 7 kohdalla.

IRF:n arvion mukaan ORR oli 86 % (ITT-populaatiossa 50 potilasta 58:sta). CR oli 59 % (ITT- populaatiossa 34 potilasta 58:sta) ja kasvaintaakka pieneni (kaikki pieneneminen mukaan lukien) 97 %:lla potilaista. Arvioitu kokonaiselossaolo oli 5 vuoden kohdalla 60 % (95 % lv [47 %, 73 %]).

Seuranta-ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut

aika) oli 71,4 kuukautta. Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto ja 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin autologinen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 10 ja kuvassa 3.

Taulukko 10: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein

Paras kliininen vaste (N = 58 )

 

IRF N (%)

 

95 %:n luottamusväli

Objektiivinen vaste (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Täydellinen remissio (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Osittainen remissio (PR)

16 (28)

 

Ei oleellinen

Taudin hallinta (CR + PR + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Vasteen kesto

 

IRF:n arvion mukainen

 

95 %:n luottamusväli

 

 

mediaani

 

 

Objektiivinen vaste (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Täydellinen remissio (CR)

26,3

 

13,2; EAb

Etenemisvapaa elossaolo

 

IRF:n arvion mukainen

 

95 %:n luottamusväli

 

 

mediaani

 

 

Mediaani

 

14,6

 

6,9; 20,6

Kokonaiselinaika

 

Mediaani

 

95 %:n luottamusväli

Mediaani

 

Ei saavutettu

 

21,3, EAb

a.Vasteen kesto vaihteli 0,1 kuukaudesta 39,1+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 15,5 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).

b.Ei arvioitavissa.

Kuva 3: Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-kuvaaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tutkittavat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

olevat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elossa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tapah- Mediaani

95 % lv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-potilaat

N

tumia

(kk)

 

(kk)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--

(21,3; --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N; riskille alttiina (tapahtumia)

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 69 % brentuksimabivedotiinilla hoidetuista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (kliininen tutkimus SG0035-0004) sairastavista potilaista sai brentuksimabivedotiinista enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).

Lähtötilanteessa 17 potilaalla (29 %) oli B-oireita. Näistä potilaista 14:n (82 %) B-oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) brentuksimabivedotiinihoidon aloittamisen jälkeen.

Tutkimus SGN35-006 (uudelleenhoitotutkimus)

Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) brentuksimabivedotiinihoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Seitsemän uusiutunutta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 2–30 jaksoa). Kahdeksasta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavasta potilaasta kolmea hoidettiin kahdesti. Uudelleenhoitokertoja oli siis yhteensä 11. Uudelleenhoito brentuksimabivedotiinilla sai aikaan 6 täydellistä remissiota (55 %) ja 4 osittaista remissiota (36 %). Objektiivinen vasteprosentti oli 91 %. Vasteen keston mediaani oli 8,8 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 12,3 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Adcetris- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hoidettaessa Hodgkinin lymfoomaa ja anaplastista suurisoluista lymfoomaa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa.

Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää.valmisteyhteenvedon.

5.2Farmakokinetiikka

Brentuksimabivedotiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin faasin 1 tutkimuksissa ja populaatiofarmakokineettisessä analyysissä, jossa oli mukana 314 potilaan tiedot. Brentuksimabivedotiini annettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa laskimoinfuusiona.

Brentuksimabivedotiinin vasta-aine/lääkekonjugaatin (ADC) maksimipitoisuudet havaittiin yleensä joko infuusion lopussa tai infuusion päättymistä lähimpänä olevana mittausajankohtana. Seerumin ADC-pitoisuuksien todettiin pienenevän multieksponentiaalisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika oli noin 4–6 vuorokautta. Altistukset olivat melko riippuvaisia annoksesta. ADC-pitoisuuksissa ei todettu lainkaan tai juuri lainkaan kumulaatiota, kun potilaille annettiin toistuvia annoksia 3 viikon välein. Tämä löydös tukee arviota valmisteen terminaalisesta puoliintumisajasta. Faasin 1 tutkimuksessa ADC:n tyypilliset Cmax- ja AUC-arvot yhden kerta-annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen olivat noin 31,98 μg/ml ja 79,41 μg/ml x vrk.

MMAE on brentuksimabivedotiinin tärkein metaboliitti. Faasin 1 tutkimuksessa MMAE:n Cmax-arvon mediaani oli ADC-kerta-annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen noin 4,97 ng/ml, AUC-arvon noin 37,03 ng/ml x vrk ja Tmax-arvon noin 2,09 vrk. MMAE-altistus pieneni toistuvien brentuksimabivedotiiniannosten jälkeen noin 50–80 %:iin ensimmäisen annoksen jälkeen todetusta altistuksesta. MMAE metaboloituu edelleen pääasiassa yhtä voimakkaaksi metaboliitiksi; sen altistus on kuitenkin suuruusluokkaa pienempi kuin MMAE:n. Se ei siis todennäköisesti myötävaikuta MMAE:n systeemisiin vaikutuksiin oleellisesti.

Ensimmäisen hoitojakson aikana suurempaan MMAE-altistukseen liittyi neutrofiilimäärän absoluuttista pienenemistä.

Jakautuminen

In vitro MMAE sitoutui 68–82-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. MMAE ei todennäköisesti syrjäytä voimakkaasti proteiineihin sitoutuvia lääkeaineita eikä syrjäydy niiden

vaikutuksesta. In vitro MMAE oli P-gp:n substraatti. Kliinisinä pitoisuuksina se ei estänyt P-gp:n toimintaa.

Ihmisellä ADC:n keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 6–10 l. Populaatiofarmakokineettisten arvioiden perusteella MMAE:n tyypillinen näennäinen jakautumistilavuus oli 7,37 l (VM) ja 36,4 l (VMP).

Biotransformaatio

ADC todennäköisesti kataboloituu proteiinina, ja sen aminohappokomponentit joko kierrättyvät tai poistuvat elimistöstä.

In vivo -tiedot eläimistä ja ihmisistä viittaavat siihen, että vain pieni osa brentuksimabivedotiinista vapautuvasta MMAE:sta metaboloituu. MMAE:n metaboliittien pitoisuuksia ihmisen plasmassa ei ole mitattu. Ainakin yhden MMAE:n metaboliitin on todettu olevan aktiivinen in vitro.

MMAE on CYP3A4:n ja mahdollisesti myös CYP2D6:n substraatti. In vitro -tietojen perusteella MMAE metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-välitteisen oksidaation kautta. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehtyjen in vitro -tutkimusten perusteella MMAE estää vain CYP3A4/5-entsyymejä pitoisuuksina, jotka ovat huomattavasti kliinisessä käytössä saavutettavia pitoisuuksia suurempia. MMAE ei estä muiden isoformien toimintaa.

MMAE ei indusoinut mitään merkittäviä CYP450-entsyymejä ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä primaariviljelyissä.

Eliminaatio

ADC eliminoituu katabolian kautta. Valmisteen tyypillinen arvioitu puhdistuma on 1,457 l/vrk ja puoliintumisaika 4–6 vuorokautta.

MMAE:n eliminaatiota rajoitti sen vapautumisnopeus ADC:stä. Sen tyypillinen näennäinen puhdistuma oli 19,99 l/vrk ja puoliintumisaika 3–4 vuorokautta.

Valmisteen erittymistä tutkittiin potilailla, jotka saivat brentuksimabivedotiinia annoksena 1,8 mg/kg. Noin 24 % ADC:hen sitoutuneesta MMAE-kokonaismäärästä, jonka potilaat saivat brentuksimabivedotiini-infuusion aikana, erittyi virtsaan ja ulosteeseen 1 viikon kuluessa. Noin 72 % erittyneestä MMAE:sta erittyi ulosteeseen. MMAE erittyi virtsaan vähäisemmässä määrin (28 %).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä todettiin, että lähtötilanteessa mitattu seerumin albumiinipitoisuus oli merkitsevä MMAE:n puhdistuman kovariaatti. Analyysin perusteella MMAE:n puhdistuma oli kaksi kertaa pienempi potilailla, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli pieni

(< 3,0 g/dl) verrattuna potilaisiin, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli normaaliarvojen rajoissa.

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (Child-Pugh-luokka A; n = 1), keskivaikeaa (Child-Pugh-luokka B; n = 5) ja vaikeaa (Child- Pugh-luokka C; n = 1) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille oli annettu 1,2 mg/kg Adcetris- valmistetta. MMAE-altistus suureni maksan vajaatoimintapotilailla noin 2,3-kertaisesti (90 %:n luottamusväli 1,27-4,12-kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia.

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (n = 4), keskivaikeaa (n = 3) ja vaikeaa (n = 3) munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille

oli annettu 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta. MMAE-altistus suureni vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla noin 1,9-kertaisesti (90 %:n luottamusväli 0,85-4,21-kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei havaittu vaikutusta.

Iäkkäät potilaat

Brentuksimabivedotiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita sen selvittämiseksi, onko iäkkäiden ja nuorempien potilaiden lääkevasteissa eroja.

Pediatriset potilaat

Brentuksimabivedotiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi alle 18-vuotiaita potilaita sen selvittämiseksi, eroaako farmakokineettinen profiili aikuisten vastaavasta.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

MMAE:lla on todettu aneugeenisia ominaisuuksia in vivo rotilla tehdyssä luuytimen mikrotumatutkimuksessa. Tulokset olivat yhtäpitäviä solujen sukkularihmastoon kohdistuvan MMAE:n farmakologisen vaikutuksen (mikrotubulusverkoston toiminnan häiritseminen) kanssa.

Brentuksimabivedotiinin vaikutuksia miehen ja naisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Rotilla tehtyjen, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneiden tutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että brentuksimabivedotiini saattaa heikentää miesten suvunjatkamiskykyä ja hedelmällisyyttä. Kivesten atrofia ja degeneraatio korjaantuivat osittain 16 viikon pituisen hoidottoman jakson jälkeen.

Brentuksimabivedotiini aiheutti alkio- ja sikiökuolemia tiineille naarasrotille.

Ei-kliinisissä tutkimuksissa todettiin imukudoskatoa ja kateenkorvan painon laskua, mikä on johdonmukaista brentuksimabivedotiinista vapautuvan MMAE:n aiheuttaman farmakologisen mikrotubulusten toiminnan eston kanssa.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraattidihydraatti α,α-trehaloosidihydraatti Polysorbaatti 80

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen / laimentamisen jälkeen valmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä heti. Valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen stabiliteetti on kuitenkin osoitettu 24 tunnin ajalta 2–

8 ºC:n lämpötilassa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä injektiopullo alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Tyypin I lasista valmistettu, 50 mg kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo, jossa butyylikumitulppa ja alumiinista/muovista valmistettu repäisysinetti.

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Yleiset varotoimet

Syöpälääkkeiden asianmukaista käsittelyä ja hävittämistä koskevia ohjeita on noudatettava.

Tämän lääkevalmisteen käsittelyssä on noudatettava asianmukaista aseptista tekniikkaa.

Ohjeet käyttökuntoon saattamisesta

Kertakäyttöinen injektiopullo saatetaan käyttökuntoon 10,5 ml:lla injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 5 mg/ml. Yhdessä injektiopullossa on 10 %:n ylimäärä, eli yhdessä injektiopullossa on 55 mg Adcetris-valmistetta, ja käyttökuntoon saatetun valmisteen kokonaistilavuus on 11 ml.

1.Suuntaa vesi injektiopullon seinämää kohti, ei siis suoraan kuiva-ainetta/kakkua päin.

2.Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen helpottamiseksi. EI SAA RAVISTAA.

3.Injektiopulloon muodostuva käyttökuntoon saatettu liuos on kirkasta tai hieman opaalinhohtoista ja väritöntä, ja sen lopullinen pH on 6,6.

4.Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Jos jompaakumpaa havaitaan, lääkevalmiste pitää hävittää.

Infuusionesteen valmistus

Vedä asianmukainen määrä käyttökuntoon saatettua Adcetris-valmistetta injektiopullo(i)sta ja lisää se 0,9-prosenttista (9 mg/ml) NaCl-injektionestettä sisältävään infuusiopussiin siten, että lopulliseksi Adcetris-pitoisuudeksi tulee 0,4–1,2 mg/ml. Suositeltava laimentimen määrä on 150 ml. Käyttökuntoon saatettu Adcetris voidaan laimentaa myös 5-prosenttisella glukoosi-injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.

Sekoita Adcetris-valmisteen sisältävä liuos kääntelemällä pussia varovasti. EI SAA RAVISTAA.

Jos injektiopulloon jää lääkeainetta sen jälkeen, kun laimennettava määrä on poistettu, se pitää hävittää paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Käyttövalmiiseen Adcetris-infuusionesteeseen tai infuusiojärjestelmään ei saa lisätä mitään muita lääkevalmisteita. Lääkkeenannon jälkeen infuusioletku on huuhdeltava 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) NaCl-injektionesteellä, 5-prosenttisella glukoosi-injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.

Laimennuksen jälkeen Adcetris-liuos annetaan välittömästi suositellulla infuusionopeudella.

Liuoksen yhteenlaskettu säilytysaika käyttökuntoon saattamisesta potilaalle antamiseen ei saa olla yli 24 tuntia.

Annoksen määrittäminen:

Jatkolaimennettavan Adcetris-kokonaisannoksen (ml) laskukaava (ks. kohta 4.2):

Huom: Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle. Suositeltu enimmäisannos on 180 mg.

Tarvittavien Adcetris-injektiopullojen kokonaismäärän laskukaava:

Taulukko 11: Esimerkki annoksen laskemisesta 60–120 kg painaville potilaille, jotka saavat Adcetris- suositusannosta 1,8 mg/kg

Potilaan

Kokonaisannos =

Laimennettava

Tarvittavien

paino

potilaan paino

kokonaistilavuusb =

injektiopullojen

(kg)

kerrotaan

kokonaisannos jaetaan

lukumäärä =

 

suositusannoksella

käyttökuntoon saatetun

laimennettava

 

[1,8 mg/kga]

injektiopullon pitoisuudella

kokonaistilavuus jaetaan

 

 

[5 mg/ml]

injektiopullokohtaisella

 

 

 

kokonaistilavuudella

 

 

 

[10 ml/injektiopullo]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 injektiopulloa

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 injektiopulloa

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 injektiopulloa

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 injektiopulloa

a.Jos annosta on tarpeen pienentää, käytä laskukaavassa arvoa 1,2 mg/kg.

b.Laimennetaan 150 ml:aan laimenninta ja annetaan 30 minuutin laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.

c.Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle.

d.Suositeltu enimmäisannos on 180 mg.

Hävittäminen

Adcetris on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Tanska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/794/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 21. lokakuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä