Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Valmisteyhteenveto - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Adempas 0,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Adempas 1 mg kalvopäällysteiset tabletit

Adempas 1,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Adempas 2 mg kalvopäällysteiset tabletit

Adempas 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Adempas 0,5 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,5 mg riosiguaattia. Adempas 1 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mg riosiguaattia. Adempas 1,5 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,5 mg riosiguaattia. Adempas 2 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg riosiguaattia. Adempas 2,5 mg: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2,5 mg riosiguaattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi 0,5 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,8 mg laktoosia (monohydraattina) Yksi 1 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,2 mg laktoosia (monohydraattina) Yksi 1,5 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 36,8 mg laktoosia (monohydraattina) Yksi 2 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 36,3 mg laktoosia (monohydraattina) Yksi 2,5 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 35,8 mg laktoosia (monohydraattina) Ks. kohta 4.4

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Adempas on tabletti, kalvopäällysteinen.

0,5 mg tabletti: Valkoisia, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 6 mm ja joissa on toisella puolella Bayerin risti ja toisella puolella merkinnät 0.5 ja "R".

1 mg tabletti: Vaaleankeltaisia, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 6 mm ja joissa on toisella puolella Bayerin risti ja toisella puolella merkinnät 1 ja "R".

1,5 mg tabletti: Keltaoransseja, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 6 mm ja joissa on toisella puolella Bayerin risti ja toisella puolella merkinnät 1.5 ja "R".

2 mg tabletti: Vaaleanoransseja, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 6 mm ja joissa on toisella puolella Bayerin risti ja toisella puolella merkinnät 2 ja "R".

2,5 mg tabletti: Punaoransseja, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden halkaisija on 6 mm ja joissa on toisella puolella Bayerin risti ja toisella puolella merkinnät 2.5 ja "R".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti

Adempas on tarkoitettu fyysisen suorituskyvyn parantamiseen (ks. kohta 5.1) aikuisille potilaille, joiden WHO-toimintakykyluokka on II–III ja joilla on

krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti, jota ei voi leikata

leikkaushoidon jälkeen jatkuva tai uusiutuva krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti.

Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH)

Adempas monoterapiana tai yhdistelmähoitona endoteliinireseptoriantagonistien kanssa on tarkoitettu fyysisen suorituskyvyn parantamiseen aikuisille potilaille, joilla on keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH) ja joiden WHO-toimintakykyluokka on II–III.

Teho on osoitettu PAH-potilailla, joilla oli etiologiana idiopaattinen tai periytyvä PAH tai sidekudossairauteen liittyvä PAH (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa vain kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin tai keuhkovaltimoiden verenpainetaudin hoitoon perehtyneen lääkärin määräyksestä ja toteuttaa hänen valvonnassaan.

Annostus

Annoksen titraus

Suositeltu aloitusannos on 1 mg kolme kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan. Tabletit pitää ottaa kolme kertaa vuorokaudessa noin 6–8 tunnin välein (ks. kohta 5.2).

Annosta suurennetaan 0,5 mg kolmesti vuorokaudessa joka toinen viikko, kunnes saavutetaan enimmäisannos, joka on 2,5 mg kolmesti vuorokaudessa, jos systolinen verenpaine on ≥ 95 mmHg eikä potilaalla ole hypotension merkkejä tai oireita. Joillakin PAH-potilailla voidaan riittävä vaste 6 minuutin kävelymatkaan saavuttaa annoksella, joka on suuruudeltaan 1,5 mg kolmesti

vuorokaudessa (ks. kohta 5.1). Jos systolinen verenpaine laskee alle arvon 95 mmHg, annos pidetään ennallaan edellyttäen, että potilaalla ei esiinny mitään hypotension merkkejä tai oireita. Jos systolinen verenpaine laskee alle arvon 95 mmHg milloin tahansa annoksen suurentamisen aikana ja potilaalla esiintyy hypotension merkkejä tai oireita, senhetkistä annosta pitää pienentää 0,5 mg kolmesti vuorokaudessa.

Ylläpitoannos

Vakiintunut yksilöllinen annos pidetään ennallaan, ellei potilaalla ilmene hypotension merkkejä ja oireita. Suurin mahdollinen kokonaisvuorokausiannos on 7,5 mg, eli 2,5 mg 3 kertaa vuorokaudessa. Jos yksi annos jää väliin, hoitoa on jatkettava ottamalla seuraava annos hoitosuunnitelman mukaisesti. Jos potilas ei siedä annosta, annoksen pienentämistä voidaan harkita milloin tahansa.

Ruoka

Tabletit voi yleensä ottaa ruoan kanssa tai tyhjään mahaan. Jos potilaalla on taipumusta hypotensioon, suositellaan Adempas-tablettien ottamista aina joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan vaihtamatta ottamistapaa, sillä riosiguaatin pitoisuus plasmassa on suurempi paaston jälkeen kuin ruoan kanssa otettuna (ks. kohta 5.2).

Hoidon keskeyttäminen

Jos hoito pitää keskeyttää 3 vuorokaudeksi tai pitemmäksi ajaksi, se aloitetaan uudelleen annoksella 1 mg kolmesti vuorokaudessa 2 viikon ajan ja sitä jatketaan titraamalla annosta edellä kuvatun mukaisesti.

Erityisryhmät

Annosta voidaan muuttaa vastaamaan potilaan tarpeita titraamalla sitä yksilöllisesti hoidon alussa.

Pediatriset potilaat

Riosiguaatin turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla. Prekliinisissä tutkimuksissa todettiin haittavaikutuksia kasvuikäisessä luustossa (ks. kohta 5.3). Riosiguaatin käyttöä lasten ja kasvuikäisten nuorten hoidossa on vältettävä (ks. kohta 4.4), kunnes näiden löydösten merkityksestä saadaan enemmän tietoa.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla (65-vuotiaat tai vanhemmat) on tavallista suurempi hypotension riski, joten yksilöllisen annoksen titrauksen aikana on noudatettava erityistä varovaisuutta (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavia potilaita ei ole tutkittu, joten Adempas-valmisteen käyttö näille potilaille on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastaneet potilaat olivat alttiimpia tälle valmisteelle (ks. kohta 5.2). Yksilöllisen annoksen titrauksen aikana on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Munuaisten vajaatoiminta

Tietoja potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) on niukasti, eikä dialyysihoitoa saavista potilaista ole lainkaan tietoja. Sen vuoksi näille potilaille ei suositella Adempas-valmisteen käyttöä (ks. kohta 4.4).

Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma < 50–30 ml/min) todettiin suurempi altistus tälle valmisteelle (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on tavallista suurempi hypotension riski, minkä vuoksi erityistä varovaisuutta on noudatettava yksilöllisen annoksen titrauksen aikana.

Tupakoitsijat

Tupakoitsijoita pitää kehottaa lopettamaan tupakointi, koska heillä vaste saattaa olla tavallista pienempi. Tupakoitsijoilla riosiguaatin pitoisuudet plasmassa ovat pienemmät kuin tupakoimattomilla. Annosta on ehkä suurennettava suurimpaan mahdolliseen vuorokausiannokseen 2,5 mg kolmesti vuorokaudessa, jos potilas tupakoi tai aloittaa tupakoinnin hoidon aikana (ks. kohta 4.5 ja 5.2).

Jos potilas lopettaa tupakoinnin, annosta pitää ehkä pienentää.

Antotapa

Suun kautta.

Tablettien murskaaminen

Jos potilas ei pysty nielemään kokonaisia Adempas-tabletteja, ne voidaan juuri ennen käyttöä murskata ja sekoittaa veteen tai pehmeään ruokaan kuten omenasoseeseen ja antaa suun kautta (ks. kohta 5.2).

4.3Vasta-aiheet

-samanaikainen käyttö PDE5-estäjien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa (ks. kohta 4.5)

-vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C)

-yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-raskaus (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 4.6)

-samanaikainen käyttö nitraattien tai typpioksidien luovuttajien (esim. amyylinitriitti) kanssa niiden kaikissa lääkemuodoissa mukaan luettuina piristyslääkkeet eli nk. "popperssit" (ks. kohta 4.5)

-potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 95 mmHg hoidon alussa.

-Potilaat, joilla on keuhkoverenpainetauti ja idiopaattinen interstitiaalikeuhkokuume (PH-IIP) (ks. kohta 5.1).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Riosiguaatilla tehdyissä tutkimuksissa on tarkasteltu etupäässä keuhkovaltimoiden verenpainetaudin niitä muotoja, jotka liittyvät idiopaattiseen tai perinnölliseen PAH-tautiin tai sidekudossairauteen liittyvään PAH-tautiin. Riosiguaatin käyttöä PAH-taudin muissa muodoissa, joita ei ole tutkittu, ei suositella (ks. kohta 5.1).

Kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin hoidossa keuhkovaltimoiden endarterektomia on ensisijainen vaihtoehto, sillä toimenpiteellä on mahdollisesti parantava vaikutus. Tavanomaisen hoitokäytännön mukaan erikoislääkärin pitää arvioida leikkauskelpoisuus ennen riosiguaattihoidon aloittamista.

Keuhkolaskimoita ahtauttava tauti

Keuhkoverisuonia laajentavat aineet voivat heikentää keuhkolaskimoita ahtauttavaa tautia sairastavien potilaiden kardiovaskulaarista statusta merkittävästi. Siksi riosiguaatin antamista näille potilaille ei suositella. Jos merkkejä keuhkopöhöstä ilmenee, siihen liittyvän keuhkolaskimoita ahtauttavan taudin mahdollisuutta on harkittava ja riosiguaattihoito keskeytettävä.

Verenvuodot hengitysteissä

Hengitysteiden verenvuodot ovat tavallista todennäköisempiä keuhkoverenpainepotilailla, varsinkin niillä jotka saavat antikoagulanttihoitoa. Antikoagulantteja käyttävien potilaiden huolellinen seuranta tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti on suositeltavaa.

Hengitysteiden vakavien ja kuolemaan johtavien verenvuotojen riski voi kasvaa entisestään riosiguaattihoidon aikana, varsinkin jos potilaalla on riskitekijöitä, esimerkiksi äskettäin tapahtuneita vakavia veriyskösepisodeja, mukaan lukien keuhkovaltimoiden embolisaatioilla hoidetut episodit. Riosiguaatin käyttöä pitää välttää potilailla, joilla on aiemmin ollut vakavaa veriysköstä tai joille on aiemmin tehty keuhkovaltimoiden embolisaatio. Hengitysteiden verenvuototapauksessa lääkettä määränneen lääkärin on säännöllisesti arvioitava hoidon jatkamisen riski-hyötysuhde.

Vakavaa verenvuotoa esiintyi 2,4 %:lla (12/490) riosiguaattia käyttäneistä potilaista verrattuna lumelääkepotilaisiin, joilla vastaava luku oli 0/214. Vakavaa veriysköstä esiintyi 1 %:lla (5/490) riosiguaattia käyttäneistä potilaista (mukaan lukien yksi kuolemaan johtanut tapaus) verrattuna lumelääkepotilaisiin, joilla vastaava luku oli 0/214. Vakaviin verenvuototapauksiin kuului myös kahdella potilaalla ilmennyt emätinverenvuoto ja kahdella potilaalla ilmennyt verenvuoto katetrikohdasta. Lisäksi ilmeni kovakalvonalainen verenpurkauma, verioksennus ja vatsansisäinen verenvuoto kukin yhdellä potilaalla.

Hypotensio

Riosiguaatilla on verisuonia laajentavia ominaisuuksia, mikä saattaa johtaa verenpaineen alenemiseen. Ennen riosiguaatin määräämistä on huolellisesti harkittava, voiko lääke vaikuttaa haitallisesti potilaisiin, joilla on tiettyjä perussairauksia (esim. potilaat, joilla on verenpainelääkitys tai joilla on lepotilassa hypotensiota, hypovolemiaa, vaikea ahtauma vasemman sydänkammion ulosvirtauksessa tai autonomisen hermoston toimintahäiriö).

Riosiguaattia ei saa käyttää potilailla, joiden systolinen verenpaine on alle 95 mmHg (ks. kohta 4.3). Yli 65-vuotiailla potilailla on lisääntynyt hypotensioriski. Riosiguaatin määräämisessä näille potilaille on siksi noudatettava varovaisuutta.

Munuaisten vajaatoiminta

Tietoja potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) on niukasti, eikä dialyysihoitoa saavista potilaista ole lainkaan tietoja. Sen vuoksi näille potilaille ei suositella riosiguaatin käyttöä. Pivotaalisiin tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Näillä potilailla riosiguaattialtistus on suurentunut (ks. kohta 5.2). Näillä potilailla on tavallista suurempi hypotension riski, joten erityistä varovaisuutta on noudatettava yksilöllisen annoksen titrauksen aikana.

Maksan vajaatoiminta

Kokemusta valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavilla potilailla ei ole; riosiguaatti on näillä potilailla vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavilla potilailla havaittiin suurempia riosiguaattialtistuksia (ks. kohta 5.2). Yksilöllisen annoksen titrauksen aikana on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Riosiguaatin käytöstä ei ole kliinistä kokemusta potilailla, joilla maksan aminotransferaasit ovat koholla (> 3 x viitearvojen yläraja (ULN)) tai joilla suora bilirubiini on koholla (> 2 x ULN) ennen hoidon aloittamista; riosiguaattia ei suositella näille potilaille.

Raskaus/ehkäisy

Adempas on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Tämän vuoksi naisten, joilla on mahdollinen riski tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä. Kuukausittain on suositeltavaa tehdä raskaustesti.

Tupakoitsijat

Tupakoitsijoilla riosiguaatin pitoisuudet plasmassa ovat pienemmät kuin tupakoimattomilla. Annosta on ehkä muutettava, jos potilas aloittaa tai lopettaa tupakoinnin riosiguaattihoidon aikana (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Muiden lääkkeiden samanaikainen käyttö

Riosiguaatin samanaikaista käyttöä voimakkaiden, useita reittejä käyttävien sytokromi P450:n (CYP) ja P-glykoproteiinin (P-gp) / rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjien, kuten esimerkiksi atsoli-ryhmän sienilääkkeiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli) tai HIV-proteaasin estäjien (esim. ritonaviiri), kanssa ei suositella, koska yhteiskäyttö saa aikaan riosiguaatin altistuksen selvän lisääntymisen (ks. kohta 4.5 ja 5.2).

Riosiguaatin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP1A1:n estäjien, kuten esimerkiksi erlotinibin (tyrosiinikinaasin estäjä), ja voimakkaiden P-glykoproteiinin (P-gp) / rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjien, kuten esimerkiksi siklosporiini A:n (immunosuppressiivinen aine), kanssa saattaa lisätä riosiguaatin altistusta (ks. kohta 4.5 ja 5.2). Näitä lääkevalmisteita on käytettävä varoen. Verenpainetta on tarkkailtava ja riosiguaatin annoksen pienentämistä harkittava.

Pediatriset potilaat

Riosiguaatin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla. Prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat haittavaikutuksiin kasvuikäisessä luustossa (ks. kohta 5.3). Riosiguaatin käyttöä lapsille ja kasvuikäisille nuorille on vältettävä, kunnes tiedetään enemmän näiden löydösten merkityksestä.

Tietoa apuaineista

Jokainen 0,5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,8 mg laktoosia (monohydraattina). Jokainen 1 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,2 mg laktoosia (monohydraattina). Jokainen 1,5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 36,8 mg laktoosia (monohydraattina). Jokainen 2 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 37,3 mg laktoosia (monohydraattina). Jokainen 2,5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 35,8 mg laktoosia (monohydraattina).

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Nitraatit

Eräässä kliinisessä tutkimuksessa Adempas-valmisteen suurin annos (2,5 mg kolmesti vuorokaudessa) voimisti 4 ja 8 tuntia Adempas-valmisteen jälkeen otetun sublinguaalisen nitroglyseriinin (0,4 mg) verenpainetta laskevaa vaikutusta. Siksi Adempas-valmisteen samanaikainen käyttö nitraattien tai typpioksidien luovuttajien (esim. amyylinitriitti) kanssa niiden kaikissa lääkemuodoissa, mukaan luettuina piristyslääkkeet eli nk. "popperssit", on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

PDE5-estäjät

Eläinmalleilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa todettiin additiivinen vaikutus systeemiseen verenpaineen alenemiseen, kun riosiguaattia annettiin yhdessä joko sildenafiilin tai vardenafiilin kanssa. Annoksia suurennettaessa havaittiin joissakin tapauksissa liiallisia additiivisia vaikutuksia systeemiseen verenpaineeseen.

Eksploratiivisessa yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa 7 PAH-potilasta sai vakiintunutta sildenafiilihoitoa (20 mg kolmesti vuorokaudessa), riosiguaatin kerta-annokset (vuorotellen 0,5 mg ja 1 mg) aiheuttivat additiivisia hemodynaamisia vaikutuksia. Tässä tutkimuksessa ei tutkittu yli 1 mg:n riosiguaattiannoksia.

12 viikon yhdistelmätutkimuksessa tarkasteltiin 18:aa PAH-potilasta, jotka saivat vakiintunutta sildenafiilihoitoa (20 mg kolmesti vuorokaudessa) ja riosiguaattia (1,0 mg–2,5 mg kolmesti vuorokaudessa) verrattuna pelkkään sildenafiilihoitoon. Tämän tutkimuksen pitkäkestoisessa jatko-osassa (jota ei kontrolloitu), sildenafiilin ja riosiguaatin samanaikainen käyttö aiheutti suuren määrän tutkimuksen keskeyttämisiä lähinnä hypotensiosta johtuen. Tutkitussa väestössä ei ilmennyt näyttöä yhdistelmän suotuisasta kliinisestä vaikutuksesta.

Riosiguaatin samanaikainen käyttö PDE5-estäjien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Varfariini/fenprokumoni

Samanaikainen riosiguaatti- ja varfariinihoito ei muuttanut antikoagulantin aikaansaamaa protrombiiniaikaa. Riosiguaatin samanaikaisen käytön muiden kumariinijohdannaisten (esim. fenprokumoni) kanssa ei myöskään oleteta muuttavan protrombiiniaikaa.

Riosiguaatin ja varfariinin, joka on CYP2C9-entsyymin substraatti, keskinäisten yhteisvaikutusten puuttuminen osoitettiin in vivo.

Asetyylisalisyylihappo

Riosiguaatti ei voimistanut asetyylisalisyylihapon aiheuttamaa vuoto-ajan pitkittymistä eikä vaikuttanut verihiutaleiden aggregaatioon ihmisillä.

Muiden aineiden vaikutukset riosiguaattiin

Riosiguaatti poistuu elimistöstä pääasiassa sytokromi P450-välitteisen (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksidatiivisen metabolian kautta, erittymällä muuttumattomana riosiguaattina suoraan sapen/ulosteiden mukana ja erittymällä muuttumattomana riosiguaattina munuaisteitse glomerulussuodatuksen kautta.

Voimakkaaksi CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjäksi luokitellun ketokonatsolin on in vitro osoitettu riosiguaatin metaboliassa ja erittymisessä olevan useita reittejä käyttävän CYP:n ja P-gp:n/rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjä (ks. kohta 5.2). Kun samaan aikaan annettiin 400 mg ketokonatsolia kerran vuorokaudessa, riosiguaatin keskimääräinen AUC-arvo nousi 150 % (vaihteluväli korkeimmillaan 370 %) ja keskimääräinen Cmax-arvo nousi 46 %. Terminaalinen puoliintumisaika pidentyi 7,3 tunnista 9,2 tuntiin ja kokonaispuhdistuma vähentyi

6,1 litrasta/h 2,4 litraan/h.

Siksi samanaikaista käyttöä voimakkaiden, useita reittejä käyttävien CYP- ja P-gp/BCRP-estäjien, kuten esimerkiksi atsoli-ryhmän sienilääkkeiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli) tai HIV-proteaasin estäjien (esim. ritonaviiri), kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4).

Voimakkaita P-gp/BCRP-estäjiä, kuten esimerkiksi immunosuppressiivinen siklosporiini A, on käytettävä varoen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

UDP-Glukosyylitransferaasien (UGT) 1A1 ja 1A9 estäjät saattavat lisätä altistusta riosiguaatin farmakologisesti aktiiviselle metaboliitille M-1:lle (farmakologinen vaikutus: 1/10–1/3 riosiguaatin vaikutuksesta).

In vitro -olosuhteissa tutkituista rekombinanteista CYP-isoentsyymeistä CYP1A1 katalysoi riosiguaatin päämetaboliitin muodostumista tehokkaimmin. Tyrosiinikinaasin estäjien havaittiin olevan voimakkaita CYP1A1:n estäjiä, ja niistä erlotinibilla ja gefitinibilla estävä vaikutus in vitro oli suurin. Siksi CYP1A1-entsyymiä estämällä aikaan saadut lääkkeiden yhteisvaikutukset saattavat johtaa lisääntyneeseen riosiguaattialtistukseen varsinkin tupakoitsijoilla (ks. kohta 5.2). Voimakkaita CYP1A1:n estäjiä on käytettävä varoen (ks. kohta 4.4).

Riosiguaatti liukenee heikommin pH:ltaan neutraaliin aineeseen kuin happamaan aineeseen. Jos samanaikaisesti käytetään ylemmän ruoansulatuskanavan pH:ta nostavia lääkkeitä, riosiguaatin biologinen hyötyosuus oraalisen annostelun jälkeen voi pienentyä.

Antasidin (alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi) samanaikainen anto laski riosiguaatin keskimääräistä AUC-arvoa 34 % ja keskimääräistä Cmax-arvoa 56 % (ks. kohta 4.2). Antasidit pitää ottaa vähintään 2 tuntia ennen riosiguaattia tai 1 tunti riosiguaatin ottamisen jälkeen.

Kohtalainen CYP3A4:n indusoija bosentaani pienensi riosiguaatin vakaan tilan pitoisuuksia plasmassa PAH-potilailla 27 % (ks. kohdat 4.1 ja 5.1).

Riosiguaatin samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitoni tai mäkikuisma) kanssa voi myös johtaa riosiguaatin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa.

Tupakointi

Savukkeita polttavilla riosiguaatin altistus vähenee 50–60 % (ks. kohta 5.2). Siksi potilaita kehotetaan lopettamaan tupakointi (ks. kohta 4.2).

Riosiguaatin vaikutukset muihin aineisiin

Esiintyessään plasmassa terapeuttisina pitoisuuksina riosiguaatti tai sen päämetaboliitti eivät ole in vitro tärkeimpien CYP-isoentsyymien (mukaan lukien CYP 3A4) estäjiä (esim. P-gp/BCRP) tai indusoijia.

Potilaat eivät saa tulla raskaaksi Adempas-hoidon aikana (ks. kohta 4.3). Riosiguaatilla (2,5 mg kolme kertaa vuorokaudessa) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta levonorgestreelia ja etinyyliestradiolia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden plasmapitoisuuksiin kun valmisteita annettiin samanaikaisesti terveille naiskoehenkilöille. Tähän tutkimukseen perustuen ja siihen, että riosiguaatti ei ole minkään merkittävän metaboliaentsyymin induktori, farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia muiden hormonaalisten ehkäivalmisteiden kanssa ei myöskään ole odotettavissa.

Riosiguaatti ja sen päämetaboliitti ovat voimakkaita CYP1A1:n estäjiä in vitro. Siksi kliinisesti relevantteja lääkeaineiden yhteisvaikutuksia ei voida sulkea pois käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä, jotka metaboloituvat merkittävästi CYP1A1-välitteisen biotransformaation kautta, kuten esimerkiksi erlotinibi tai granisetroni.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Riosiguaatin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta ja valmisteen on havaittu läpäisevän istukan (ks. kohta 5.3). Siksi Adempas-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Raskaustestiä suositellaan tehtäväksi kuukausittain.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Adempas-hoidon aikana.

Imetys

Tietoja riosiguaatin käytöstä imettäville naisille ei ole saatavilla. Eläintutkimukset osoittavat riosiguaatin erittyvän maitoon. Koska vakavien haittavaikutusten riski imeväiselle on mahdollinen, Adempas-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana. Imetettävään lapseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Rintaruokinta on lopetettava tämän lääkehoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Ihmisille ei ole tehty tutkimuksia nimenomaan sen selvittämiseksi, vaikuttaako riosiguaatti hedelmällisyyteen. Rotilla tehdyssä lisääntymistoksisuustutkimuksessa huomattiin kivesten painon alentumia, mutta vaikutuksia hedelmällisyyteen ei havaittu (ks. kohta 5.3). Tämän löydöksen merkitystä ihmisille ei tiedetä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Adempas-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Huimausta, joka saattaa vaikuttaa ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita, on raportoitu (ks. kohta 4.8). Ennen ajamista tai koneiden käyttämistä potilaiden on syytä olla selvillä siitä, millaisia reaktioita tämä lääke heissä aiheuttaa.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Adempas-valmisteen turvallisuutta on arvioitu faasin III tutkimuksissa, joihin osallistui 681 kroonista tromboembolista keuhkoverenpainetautia tai keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavaa potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen riosiguaattia (ks. kohta 5.1).

Useimmat haittavaikutukset johtuivat verisuoniston tai maha-suolikanavan sileiden lihassolujen relaksaatiosta.

Useimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, huimaus, dyspepsia, perifeerinen turvotus, pahoinvointi, ripuli ja oksentelu. Näitä esiintyi ≥ 10 %:lla potilaista Adempas-hoidon aikana, kun hoitoannos oli enintään 2,5 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Adempas-valmisteella hoidetuilla kroonista tromboembolista keuhkoverenpainetautia tai keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla on havaittu vakavaa veriysköstä ja keuhkoverenvuotoa, mukaan lukien kuolemaan johtavia tapauksia (ks. kohta 4.4).

Adempas-valmisteen turvallisuusprofiili kroonista tromboembolista keuhkoverenpainetautia tai keuhkovaltimoiden verenpainetautia sairastavilla potilailla vaikutti olevan samanlainen, minkä vuoksi lumekontrolloiduissa 12 ja 16 viikon tutkimuksissa todettujen haittavaikutusten esiintymistiheydet esitetään alla olevassa taulukossa yhdistettyinä (ks. taulukko 1).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Adempas-valmisteen haittavaikutukset luetellaan alla olevassa taulukossa MedDRA-elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 1: Adempas-valmisteen käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset faasin III tutkimuksissa.

MedDRA-elinjärjeste

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

lmä-luokka

 

 

 

Infektiot

 

Gastroenteriitti

 

Veri ja imukudos

 

Anemia (ml. siihen

 

 

 

liittyvät

 

 

 

laboratorioarvot)

 

Hermosto

Huimaus,

 

 

 

Päänsärky

 

 

Sydän

 

Palpitaatiot

 

Verisuonisto

 

Hypotensio

 

Hengityselimet,

 

Veriyskös,

Keuhkoverenvuoto*

rintakehä ja

 

Nenäverenvuoto,

 

välikarsina

 

Nenän tukkoisuus

 

Ruoansulatuselimistö

Dyspepsia,

Gastriitti,

 

 

Ripuli,

gastroesofageaalinen

 

 

Pahoinvointi,

refluksitauti,

 

 

Oksentelu

nielemisvaikeudet,

 

 

 

maha-suolikanavan

 

 

 

kivut ja vatsakivut,

 

 

 

ummetus,

 

 

 

vatsan pingotus

 

Yleisoireet ja

Perifeerinen turvotus

 

 

antopaikassa

 

 

 

todettavat haitat

 

 

 

*kontrolloimattomissa pitkäaikaisissa jatkotutkimuksissa raportoitiin kuolemaan johtanut keuhkoverenvuoto

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Tapauksia, joissa potilaalle on vahingossa annettu 9–25 mg riosiguaattia 2–32 vuorokauden ajan, on raportoitu. Haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin pienempiä annoksia käytettäessä (ks. kohta 4.8).

Yliannostustapauksissa on tarvittaessa ryhdyttävä tavanomaisiin tukitoimenpiteisiin. Mahdollinen voimakas hypotensio voi vaatia aktiivista kardiovaskulaarista tukihoitoa.

Koska riosiguaatti sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, sen ei oleteta olevan dialysoitavissa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pulmonaaliarteriahypertension hoitoon tarkoitetut verenpainelääkkeet, ATC-koodi: C02KX05

Vaikutusmekanismi

Riosiguaatti on liukoisen guanylaattisyklaasin (sGC) stimulaattori. Guanylaattisyklaasi on sydämessä ja keuhkoissa esiintyvä entsyymi ja typpioksidin (NO) reseptori. Kun NO sitoutuu sGC:hen, tämä entsyymi katalysoi signaaleja välittävän molekyylin, syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP), synteesiä. Solunsisäisellä cGMP:llä on tärkeä tehtävä verisuonitonukseen, proliferaatioon, fibroosiin ja tulehduksiin vaikuttavissa säätelyprosesseissa.

Keuhkoverenpainetauti liittyy endoteelin toimintahäiriöihin, NO:n heikentyneeseen synteesiin ja NO-sGC-cGMP-reitin riittämättömään stimulaatioon.

Riosiguaatilla on kaksoisvaikutus. Se herkistää sGC-entsyymin endogeeniselle typpioksidille (NO) stabiloimalla NO-sGC-sitoutumista. Riosiguaatti stimuloi sGC-entsyymiä myös suoraan, riippumatta NO:sta.

Riosiguaatti korjaa NO-sGC-cGMP-reitin ja lisää cGMP:n muodostumista.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Riosiguaatti korjaa NO-sGC-cGMP-reitin, mikä johtaa merkittävästi parempaan keuhkoverisuoniston hemodynamiikkaan ja parantaa fyysistä toimintakykyä.

Plasman riosiguaattipitoisuuden ja hemodynaamisten arvojen, kuten esimerkiksi ison ja pienen verenkierron ääreisvastuksen, systolisen verenpaineen ja sydämen minuuttitilavuuden, välillä on suora yhteys.

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho kroonista tromboembolista keuhkoverenpainetautia sairastavilla potilailla

Satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, monikansalliseen, lumelääkekontrolloituun faasin III tutkimukseen (CHEST-1) osallistui 261 aikuispotilasta, joilla oli leikkaukseen sopimaton krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti (72 %) tai keuhkovaltimoiden endarterektomian jälkeen jatkunut tai uusiutunut krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti (28 %). Ensimmäisten 8 viikon ajan riosiguaatti titrattiin 2 viikon välein potilaan systolisen verenpaineen ja hypotension merkkien ja oireiden perusteella optimaaliseen yksilölliseen annokseen (vaihteluväli 0,5 mg–2,5 mg kolmesti vuorokaudessa), jota ylläpidettiin sitten vielä 8 viikon ajan. Tutkimuksen ensisijainen

päätetapahtuma oli lumeryhmän tuloksella korjattu muutos lähtötilanteesta 6 minuutin kävelymatkassa viimeisellä käynnillä (viikko 16).

Viimeisellä käynnillä 6 minuutin kävelymatkassa havaittu parannus riosiguaatilla hoidetuissa potilaissa oli 46 metriä (95 %:n luottamusväli (CI): 25 m–67 m; p< 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna. Tulokset olivat tärkeimmissä arvioiduissa alaryhmissä yhdenmukaisia (ITT-analyysi, ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Riosiguaatin vaikutukset 6 minuutin kävelymatkaan CHEST-1-tutkimuksessa viimeisellä käynnillä

Kaikki potilasryhmät

Riosiguaatti

 

Lumelääke

 

(n=173)

 

(n=88)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Keskimääräinen muutos

 

-6

lähtötilanteesta (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

(m)

 

25–67 [< 0,0001]

95 % CI, [p-arvo]

 

 

 

Toimintakykyluokan III potilaat

Riosiguaatti

 

Lumelääke

 

(n=107)

 

(n=60)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Keskimääräinen muutos

 

-17

lähtötilanteesta (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

(m)

 

29 to 83

95 % CI

 

 

 

Toimintakykyluokan II potilaat

Riosiguaatti

 

Lumelääke

 

(n=55)

 

(n=25)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Keskimääräinen muutos

 

lähtötilanteesta (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

(m)

 

-10 to 61

95 % CI

 

 

 

Potilaat, joiden kroonista

Riosiguaatti

 

Lumelääke

tromboembolista

(n=121)

 

(n=68)

keuhkoverenpainetautia ei voitu

 

 

 

leikata

 

 

 

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Keskimääräinen muutos

 

-8

lähtötilanteesta (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

(m)

 

29–79

95 % CI

 

 

 

Potilaat, joilla oli

Riosiguaatti

 

Lumelääke

keuhkovaltimoiden

(n=52)

 

(n=20)

endarterektomian jälkeinen

 

 

 

krooninen tromboembolinen

 

 

 

keuhkoverenpainetauti

 

 

 

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Keskimääräinen muutos

 

1,8

lähtötilanteesta (m) [SD]

[68]

 

[73]

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

(m)

-10–63

95 % CI

 

Fyysisen toimintakyvyn paranemiseen liittyi parannuksia monissa kliinisesti relevanteissa toissijaisissa päätetapahtumissa. Nämä löydökset olivat yhdenmukaisia hemodynaamisissa lisäparametreissa tapahtuneiden parannusten kanssa.

Taulukko 3: Riosiguaatin vaikutukset keuhkoverisuonten vastukseen, NT-proBNP:hen ja WHO-toimintakykyluokkaan CHEST-1-tutkimuksessa viimeisellä käynnillä

 

Riosiguaatti

 

Lumelääke

Keuhkoverisuonten vastus

(n=151)

 

(n=82)

Lähtötilanne (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Keskimääräinen muutos

-225,7

 

23,1

lähtötilanteesta (dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95 % CI, [p-arvo]

-303,3 - -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP

Riosiguaatti

 

Lumelääke

 

(n=150)

 

(n=73)

Lähtötilanne (ng/l)

1 508,3

 

1 705,8

[SD]

[2 337,8]

 

[2 567,2]

Keskimääräinen muutos

-290,7

 

76,4

lähtötilanteesta (ng/l) [SD]

[1 716,9]

 

[1 446,6]

Lumeryhmän tuloksella korjattu ero

 

-444,0

(ng/l)

 

 

 

95 % CI, [p-arvo]

-843,0 - -45,0 [< 0,0001]

Muutos WHO-

Riosiguaatti

 

Lumelääke

toimintakykyluokassa

(n=173)

 

(n=87)

Parantunut

57 (32,9 %)

 

(14,9 %)

Vakaa

107 (61,8 %)

 

(78,2 %)

Huonontunut

9 (5,2 %)

 

(6,9 %)

p-arvo

 

0,0026

 

NT-proBNP = N-terminaalinen B-tyypin natriureettinen propeptidi

Keskeyttämiseen johtaneiden haittatapahtumien esiintyvyys oli molemmissa hoitoryhmissä samanlainen (riosiguaatin yksilöllinen annostitraus [IDT] 1,0–2,5 mg, 2,9 %; lumelääke 2,3 %).

Pitkäaikaishoito

Avoimeen jatkotutkimukseen (CHEST-2) osallistui 237 potilasta, jotka olivat olleet mukana CHEST-1-tutkimuksessa loppuun asti. CHEST-2-tutkimuksessa kaikki potilaat saivat heille yksilöllisesti määrätyn, enintään 2,5 mg:n riosiguaattiannoksen kolmesti vuorokaudessa.

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolle 12 (viimeisellä arviointikerralla ennen viikkoa 12) CHEST-2-tutkimuksessa (28 viikkoa mukana CHEST-1- ja CHEST-2-tutkimuksissa) oli 63 metriä entisessä 1,0–2,5 mg:n riosiguaattiryhmässä ja 35 metriä entisessä lumelääkeryhmässä.

Eloonjäämisen todennäköisyys oli 97 % yhden vuoden kohdalla, 94 % kahden vuoden kohdalla ja

88 % kolmen vuoden kohdalla. Lähtötilanteessa WHO-toimintakykyluokkaan II kuuluneista potilaista 97 % oli elossa yhden vuoden jälkeen, 94 % kahden vuoden jälkeen ja 88 % kolmen vuoden jälkeen. Vastaavasti WHO-toimintakykyluokkaan III kuuluneista 97 % oli elossa yhden vuoden jälkeen, 94 % kahden vuoden jälkeen ja 87 % kolmen vuoden jälkeen.

Teho PAH-potilailla

Satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, monikansalliseen lumelääkekontrolloituun faasin III tutkimukseen (PATENT-1) osallistui 443 aikuispotilasta, joilla oli PAH (riosiguaatin yksilöllisen annoksen titraus enintään annokseen 2,5 mg kolmesti vuorokaudessa: n=254, lumelääke: n=126, riosiguaatin rajoitetun ("capped") annoksen titraus enintään annokseen 1,5 mg (eksploratorisen annoksen haara, tilastollisia testejä ei tehty; n=63)). Potilaat eivät joko olleet aiemmin saaneet hoitoa (50 %) tai heitä oli etukäteen hoidettu endoteliinireseptoriantagonistilla (ERA; 43 %) tai prostasykliinianalogilla (inhaloitava (iloprosti), suun kautta otettava (beraprosti) tai subkutaaninen (treprostiniili); 7 %) ja heillä oli diagnosoitu idiopaattinen tai perinnöllinen PAH (63,4 %) tai sidekudossairauteen (25,1 %) tai synnynnäiseen sydänsairauteen (7,9 %) liittyvä PAH.

Ensimmäisten 8 viikon ajan riosiguaatti titrattiin 2 viikon välein potilaan systolisen verenpaineen ja hypotension merkkien ja oireiden perusteella optimaaliseen yksilölliseen annokseen (vaihteluväli 0,5 mg–2,5 mg kolmesti vuorokaudessa), jota ylläpidettiin sitten vielä 4 viikon ajan. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli lumeryhmän tuloksella korjattu muutos lähtötilanteesta 6 minuutin kävelymatkassa viimeisellä käynnillä (viikko 12).

Viimeisellä käynnillä 6 minuutin kävelymatkassa havaittu lisäys riosiguaatin yksilöllisen annoksen titrauksen (IDT) myötä oli 36 metriä (95 % CI: 20 m–52 m; p 0,0001) verrattuna lumelääkkeeseen. Aiemmin hoitamattomilla potilailla (n=189) tulos parani 38 m ja etukäteen hoitoa saaneilla potilailla (n=191) 36 m (ITT-analyysi, ks. taulukko 4). Alaryhmien eksploratorisessa lisäanalyysissä ilmeni etukäteen ERA-lääkkeillä hoidetuilla potilailla (n=167) 26 metrin hoitovaikutus, (95 % CI: 5 m–46 m) ja prostasykliinianalogeilla etukäteen hoidetuilla potilailla (n=27) ilmeni 101 metrin hoitovaikutus (95 % CI: 27 m–176 m).

Taulukko 4: Riosiguaatin vaikutukset 6 minuutin kävelymatkaan PATENT-1-tutkimuksessa viimeisellä käynnillä

Kaikki potilasryhmät

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

 

(n=254)

 

(n=126)

(n=63)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Keskimääräinen muutos

 

-6

lähtötilanteesta (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

 

 

ero (m)

 

 

 

 

95 % CI, [p-arvo]

20 –52 [< 0,0001]

 

Toimintakykyluokan III

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

potilaat

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

 

 

 

 

 

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Keskimääräinen muutos

 

-27

lähtötilanteesta (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

 

 

ero (m)

 

 

 

 

95 % CI

35–81

 

 

Toimintakykyluokan II

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

potilaat

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

 

 

 

 

 

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Keskimääräinen muutos

 

lähtötilanteesta (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

 

 

ero (m)

 

 

 

 

95 % CI

-11–31

 

 

Aiemmin hoitamattomat

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

potilaat

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Keskimääräinen muutos

 

-6

lähtötilanteesta (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

 

 

ero (m)

14–62

 

 

95 % CI

 

 

 

 

Etukäteen hoitoa saaneet

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

potilaat

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Lähtötilanne (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Keskimääräinen muutos

 

-5

lähtötilanteesta (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

 

 

ero (m)

 

 

 

 

95 % CI

15 –56

 

 

Fyysisen toimintakyvyn paranemiseen liittyi johdonmukaista parannusta monissa kliinisesti relevanteissa toissijaisissa päätetapahtumissa. Nämä löydökset olivat yhdenmukaisia hemodynaamisissa lisäparametreissa tapahtuneiden parannusten kanssa (ks. taulukko 5).

Taulukko 5: Riosiguaatin vaikutukset PATENT-1-tutkimuksessa keuhkoverisuonten vastukseen ja NT-proBNP:hen viimeisellä käynnillä

 

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

Keuhkoverisuonten vastus

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Lähtötilanne (dyn·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Keskimääräinen muutos PVR:n

-223

 

-8,9

-167,8

lähtötilanteesta (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

-225,7

 

 

ero (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [p-arvo]

-281,4 - -170,1[< 0,0001]

 

NT-proBNP

Riosiguaatti IDT

 

Lumelääke

Riosiguaatti CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Lähtötilanne (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[SD]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Keskimääräinen muutos

-197,9

 

232,4

-471,5

lähtötilanteesta (ng/l) [SD]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Lumeryhmän tuloksella korjattu

-431,8

 

 

ero (ng/l)

 

 

 

 

95 % CI, [p-arvo]

-781,5 - -82,1 [< 0,0001]

 

Muutos WHO-toimintakyky-

Riosiguaatti IDT

Lumelääke

Riosiguaatti CT

luokassa

(n=254)

(n=125)

(n=63)

Parantunut

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

(23,8 %)

Vakaa

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

(68,3 %)

Huonontunut

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

(7,9 %)

p-arvo

0,0033

 

 

Riosiguaatilla hoidetuilla potilailla oli merkitsevä viive ajassa kliinisen tilan huononemiseen verrattuna lumelääkkeillä hoidettuihin potilaisiin (p = 0,0046; stratifioitu log-rank-testi) (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Riosiguaatin vaikutukset PATENT-1-tutkimuksessa kliinisen tilan huononemiseen liittyviin tapahtumiin

Kliinisen tilan huononemiseen

Riosiguaatti IDT

Lumelääke

Riosiguaatti CT

liittyvät tapahtumat

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Potilaat, joilla ilmeni kliinisen tilan

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)*

huononemista

 

 

 

Kuolema

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

PAH:sta johtuvia sairaalajaksoja

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

PAH:sta johtuva 6 minuutin

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

kävelymatkan heikentyminen

 

 

 

PAH:sta johtuva

1 (0,8 %)

toimintakykyluokan jatkuva

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

PAH-hoidon aloitus

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Riosiguaatilla hoidetuilla potilailla esiintyi merkitsevää paranemista hengenahdistusta mittaavalla Borgin CR 10 -asteikolla (keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (SD): riosiguaatti -0,4 (2), lumelääke 0,1 (2); p = 0,0022).

Keskeyttämiseen johtaneita haittatapahtumia esiintyi molemmissa riosiguaattihoitoryhmissä harvemmin kuin lumelääkeryhmässä (riosiguaatti IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riosiguaatti CT 1,6 %; lumelääke 7,1 %).

Pitkäaikaishoito

Avoimeen jatkotutkimukseen (PATENT-2) osallistui 363 potilasta, jotka olivat osallistuneet PATENT-1-tutkimukseen sen loppuun asti. PATENT-2-tutkimuksessa kaikki potilaat saivat yksilöllisesti määritetyn riosiguaattiannoksen, joka oli enintään 2,5 mg kolmesti vuorokaudessa. Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolle 12 (viimeisellä arviontikerralla ennen viikkoa 12) PATENT-2-tutkimuksessa (24 viikkoa mukana PATENT-1- ja PATENT-2-tutkimuksissa) oli

53 metriä entisessä 1,0–2,5 mg:n riosiguaattiryhmässä, 42 metriä entisessä lumelääkeryhmässä ja 54 metriä entisessä 1,0–1,5 mg:n riosiguaattiryhmässä.

Eloonjäämisen todennäköisyys oli 97 % yhden vuoden kohdalla, 93 % kahden vuoden kohdalla ja

91 % kolmen vuoden kohdalla. Lähtötilanteessa WHO-toimintakykyluokkaan II kuuluneista potilaista 98 % oli elossa yhden vuoden jälkeen, 96 % kahden vuoden jälkeen ja 96 % kolmen vuoden jälkeen. Vastaavasti WHO-toimintakykyluokkaan III kuuluneista 96 % oli elossa yhden vuoden jälkeen, 91 % kahden vuoden jälkeen ja 87 % kolmen vuoden jälkeen.

Potilaat, joilla on keuhkoverenpainetauti ja idiopaattinen interstitiaalikeuhkokuume (PH-IIP)

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumelääkevertailtu vaiheen II tutkimus (RISE-IIP), jossa arvioitiin riosiguaatin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli oireita aiheuttava keuhkoverenpainetauti sekä idiopaattinen interstitiaalikeuhkokuume, lopetettiin ennenaikaisesti. Välivaiheen tulokset osoittivat, että kuolleisuuden ja vakavien haittavaikutusten riski kasvoi potilailla, jotka saivat riosiguaattia, verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Saatavilla olevien tietojen mukaan riosiguaattihoidosta ei näytä olevan kliinisesti merkittävää hyötyä näille potilaille.

Näin ollen riosiguaatti on vasta-aiheinen potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti ja idiopaattinen interstitiaalikeuhkokuume (ks. kohta 4.3).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Adempas-valmisteen osalta yhden tai useamman pediatrisen potilasalaryhmän keuhkoverenpainetaudin hoidossa.

Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Riosiguaatin absoluuttinen hyötyosuus on suuri (94 %). Riosiguaatti imeytyy nopeasti ja sen huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan 1–1,5 tunnin kuluttua tabletin ottamisesta. Riosiguaatin ottaminen ruoan kanssa alensi hieman sen AUC-arvoa, Cmax aleni 35 %.

Murskatun ja omenasoseeseen tai veteen liuotetun, suun kautta annettavan Adempas-tabletin hyötyosuus (AUC ja Cmax) on verrattavissa kokonaisen tabletin hytötyosuuteen (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Ihmisellä sitoutuminen plasman proteiineihin on voimakasta, noin 95 %, ja tärkeimmät sitovat komponentit ovat seerumin albumiini ja hapan alfa-1-glykoproteiini. Jakautumistilavuus on kohtuullinen; vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 30 litraa.

Metabolia

Riosiguaatin tärkein biotransformaatioreitti on CYP1A1-, CYP3A4-, CYP3A5- ja

CYP2J2 -entsyymien katalysoima N-demetylaatio, joka johtaa riosiguaatin tärkeimpään verenkierrossa esiintyvään aktiiviseen metaboliittiin, M-1:een (farmakologinen vaikutus: 1/10–1/3 riosiguaatista), joka metaboloituu edelleen farmakologisesti inaktiiviseksi N-glukuronidiksi.

CYP1A1 katalysoi riosiguaatin päämetaboliitin muodostumista maksassa ja keuhkoissa, ja esimerkiksi tupakansavussa esiintyvien polysyklisten aromaattisten hiilivetyjen tiedetään voivan indusoida CYP1A1:aa.

Eliminaatio

Kaikki riosiguaatti (lähtöaine ja metaboliitit) erittyy sekä munuaisteitse (33–45 %) että sapen/ulosteen mukana (48–59 %). Noin 4–19 % annoksesta poistui muuttumattomana riosiguaattina munuaisten kautta. Noin 9–44 % annoksesta päätyi muuttumattomana riosiguaattina ulosteisiin.

In vitro -tietoihin perustuen riosiguaatti ja sen päämetaboliitti ovat kuljettajaproteiinien P-gp:n (P-glykoproteiini) ja BCRP:n (rintasyövän resistenssiproteiini) substraatteja. Riosiguaatin systeeminen puhdistuma on noin 3–6 l/h, minkä vuoksi se voidaan luokitella lääkkeeksi, jolla on vähäinen puhdistuma. Eliminaation puoliintumisaika on noin 7 tuntia terveillä tutkimushenkilöillä ja noin

12 tuntia potilailla.

Lineaarisuus

Riosiguaatin farmakokinetiikka on lineaarista 0,5 mg:stä 2,5 mg:hen. Riosiguaattialtistuksen (AUC) variaatio yksilöiden välillä (CV) on kaikilla annoksilla noin 60 %.

Erityisryhmät

Sukupuoli

Farmakokineettisistä tiedoista ei ilmene merkittäviä sukupuolesta johtuvia eroja riosiguaattialtistuksessa.

Pediatriset potilaat

Lapsille ei ole tehty riosiguaattia koskevia farmakokineettisiä tutkimuksia.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla (65-vuotiaaat tai vanhemmat) oli suurempi pitoisuus plasmassa kuin nuoremmilla, ja keskimääräiset AUC-arvot olivat iäkkäillä noin 40 % korkeampia pääasiassa vähentyneen (näennäisen) kokonais- ja munuaispuhdistuman vuoksi.

Etnisten ryhmien väliset erot

Farmakokineettisistä tiedoista ei ilmene merkittäviä eroja eri etnisten ryhmien välillä.

Eri painoryhmät

Farmakokineettisistä tiedoista ei ilmene merkittäviä painosta johtuvia eroja riosiguaattialtistuksessa.

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavilla kirroosipotilailla (tupakoimattomat) riosiguaatin keskimääräinen AUC-arvo nousi 35 % verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin, mikä on intra-individuaalisen vaihtelevuuden rajoissa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavilla kirroosipotilailla (tupakoimattomat) riosiguaatin keskimääräinen AUC-arvo nousi 51 % verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavista potilaista ei ole tietoja.

Potilaita, joiden ALAT > 3 x ULN ja bilirubiini > 2 x ULN, ei tutkittu (ks. kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Yleisesti ottaen annoksen ja painon suhteen normalisoidut riosiguaattialtistuksen keskiarvot olivat suurempia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Päämetaboliittia koskevat vastaavat arvot olivat suurempia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna terveisiin tutkimushenkilöihin. Lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 80–50 ml/min) sairastavilla tupakoimattomilla henkilöillä riosiguaattipitoisuus plasmassa (AUC) kasvoi 53 %, kohtalaista vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 50–30 ml/min) sairastavilla 139 % ja vaikeaa vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla 54 %.

Tietoja potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, on niukasti, eikä dialyysihoitoa saavista potilaista ole lainkaan tietoja.

Koska riosiguaatti sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, sen ei oleteta olevan dialysoitavissa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, kerta-annoksen aiheuttamaa toksisuutta, fototoksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa havaitut vaikutukset (hemodynaamiset vaikutukset ja sileiden lihasten relaksaatio) johtuivat pääasiassa riosiguaatin liiallisesta farmakodynaamisesta vaikutuksesta.

Kasvavissa juveniileissa ja nuorissa rotissa havaittiin vaikutuksia luunmuodostukseen. Juveniileilla rotilla muutoksia olivat trabekulaarisen luun paksuuntuminen ja hyperostoosi sekä metafysiaalisen ja diafysiaalisen luun uudelleen muotoutuminen, kun taas nuorilla rotilla havaittiin yleistä luumassan lisääntymistä. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu aikuisilla rotilla.

Rotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa esiintyi kivesten painon alentumia systeemisen altistuksen ollessa noin 7-kertainen ihmisen altistukseen nähden, mutta vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen ei havaittu. Kohtuullista kulkeutumista istukan läpi havaittiin. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa on havaittu riosiguaatin lisääntymistoksisuutta. Rotilla havaittiin sydämen epämuodostumien osuuden lisääntymistä sekä gestaatioprosentin alenemista johtuen valmisteen imeytymisestä aikaisessa vaiheessa emoon systeemisen altistuksen ollessa noin 7-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna (2,5 mg kolmesti vuorokaudessa). Kaneilla, joilla systeeminen altistus oli alimmillaan 3-kertainen ihmisen altistukseen (2,5 mg kolmesti vuorokaudessa) verrattuna, havaittiin keskenmenoja ja sikiötoksisuutta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

selluloosa, mikrokiteinen krospovidoni hypromelloosi magnesiumstearaatti laktoosimonohydraatti natriumlauryylisulfaatti

Kalvopäällyste*:

 

hydroksipropyyliselluloosa

 

hypromelloosi

 

propyleeniglykoli

 

titaanidioksidi (E 171)

 

*keltainen rautaoksidi (E 172)

(vain 1 mg, 1,5 mg, 2 mg ja 2,5 mg tableteissa)

* punainen rautaoksidi (E 172)

(vain 2 mg ja 2,5 mg tableteissa)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PP/alumiiniläpipainopakkaukset.

Pakkauskoot: 42, 84, 90 tai 294 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Adempas 0,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg kalvopäällysteiset tabletit ets

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. maaliskuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    lista reseptilääkkeistä