Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Valmisteyhteenveto - B02BD02

Updated on site: 15-Sep-2017

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 250 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 50 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n

puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III

-järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 500 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 100 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n

puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo. Pakkauksessa on siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on

vahingoittunut tai viallinen. Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 1000 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 200 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 1500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 1500 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 300 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02. Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n

puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-aineinjektiopullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on

vahingoittunut tai viallinen. Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen /BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 2000 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 400 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo. Pakkauksessa on siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 3000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 3000 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 600 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan (20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 5 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 250 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 250 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 125 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

2 ml:aan laimennetun valmisteen käyttöä alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole dokumentoitu.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Koska 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä laimennetun ADVATE-valmisteen injektiomäärä pienenee, mahdollisten yliherkkyysreaktioiden ilmetessä on vähemmän aikaa reagoida lopettamalla injektio. Siten on noudatettava varovaisuutta annettaessa ADVATE-valmistetta injektiona laimennettuna 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä, erityisesti lasten kohdalla.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

ADVATE-valmisteen antaminen väärin

Kun ADVATE on laimennettu 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, valmisteen antaminen väärin (valtimoon tai laskimon viereen) voi johtaa lieviin, lyhytkestoisiin antopaikan reaktioihin, kuten mustelmiin ja punoitukseen.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine,

uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan

(20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

Kaniineille tehty paikallistoleranssitutkimus osoitti, että kun ADVATE laimennetaan 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, se on hyvin siedetty laskimoon antamisen jälkeen. Lievää ohimenevää punoitusta havaittiin antopaikassa valtimoon annon ja laskimon viereen annon jälkeen. Korreloivia haitallisia histopatologisia muutoksia ei kuitenkaan havaittu, mikä osoitti tämän löydöksen olevan ohimenevää laatua.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 500 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 250 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

2 ml:aan laimennetun valmisteen käyttöä alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole dokumentoitu.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Koska 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä laimennetun ADVATE-valmisteen injektiomäärä pienenee, mahdollisten yliherkkyysreaktioiden ilmetessä on vähemmän aikaa reagoida lopettamalla injektio. Siten on noudatettava varovaisuutta annettaessa ADVATE-valmistetta injektiona laimennettuna 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä, erityisesti lasten kohdalla.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

ADVATE-valmisteen antaminen väärin

Kun ADVATE on laimennettu 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, valmisteen antaminen väärin (valtimoon tai laskimon viereen) voi johtaa lieviin, lyhytkestoisiin antopaikan reaktioihin, kuten mustelmiin ja punoitukseen.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine,

uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan

(20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

Kaniineille tehty paikallistoleranssitutkimus osoitti, että kun ADVATE laimennetaan 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, se on hyvin siedetty laskimoon antamisen jälkeen. Lievää ohimenevää punoitusta havaittiin antopaikassa valtimoon annon ja laskimon viereen annon jälkeen. Korreloivia haitallisia histopatologisia muutoksia ei kuitenkaan havaittu, mikä osoitti tämän löydöksen olevan ohimenevää laatua.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen /BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 1000 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 500 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

2 ml:aan laimennetun valmisteen käyttöä alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole dokumentoitu.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Koska 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä laimennetun ADVATE-valmisteen injektiomäärä pienenee, mahdollisten yliherkkyysreaktioiden ilmetessä on vähemmän aikaa reagoida lopettamalla injektio. Siten on noudatettava varovaisuutta annettaessa ADVATE-valmistetta injektiona laimennettuna 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä, erityisesti lasten kohdalla.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

ADVATE-valmisteen antaminen väärin

Kun ADVATE on laimennettu 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, valmisteen antaminen väärin (valtimoon tai laskimon viereen) voi johtaa lieviin, lyhytkestoisiin antopaikan reaktioihin, kuten mustelmiin ja punoitukseen.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine,

uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan

(20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl per

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

Kaniineille tehty paikallistoleranssitutkimus osoitti, että kun ADVATE laimennetaan 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, se on hyvin siedetty laskimoon antamisen jälkeen. Lievää ohimenevää punoitusta havaittiin antopaikassa valtimoon annon ja laskimon viereen annon jälkeen. Korreloivia haitallisia histopatologisia muutoksia ei kuitenkaan havaittu, mikä osoitti tämän löydöksen olevan ohimenevää laatua.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säiytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen / BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ADVATE 1500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Injektiopullossa on nimellisesti 1500 IU ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua) oktokogi alfaa. ADVATE sisältää noin 750 IU/ml ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua), oktokogi alfaa liuottamisen jälkeen.

Pitoisuus (IU, kansainvälinen yksikkö) määritetään Euroopan farmakopean kromogeenisella menetelmällä. ADVATE-valmisteen ominainen aktiivisuus on noin 4 000–10 000 IU/mg proteiinia. Oktokogi alfa (ihmisen hyytymistekijä VIII [yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu]) on puhdistettu proteiini, jossa on 2332 aminohappoa. Se valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) siten, että solunviljelyprosessissa, puhdistamisessa tai lopullisessa valmisteessa ei ole käytetty lainkaan (ulkopuolista) ihmisestä tai eläimistä peräisin olevaa proteiinia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Injektiopullossa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen hauras jauhe.

Liuotin: kirkas ja väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Hemofilia A -potilaiden verenvuodon hoito ja ennaltaehkäisy (hemofilia A on synnynnäinen tekijä VIII puutos). ADVATE on tarkoitettu kaikille ikäryhmille.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa niin, että elvytystukea on välittömästi saatavilla anafylaksiatapauksiin.

Annostus

Korvaushoidon kesto ja annos riippuvat siitä, kuinka vaikea tekijä VIII puutos on, verenvuodon mää- rästä ja vuotokohdasta sekä potilaan kliinisestä tilasta.

Tekijä VIII -yksikköjen määrä ilmoitetaan kansainvälisenä yksikkönä (International Unit, IU), joka on WHO:n tekijä VIII -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä VIII aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmiseen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisenä yksikkönä (suhteessa plasman tekijä VIII kansainväliseen standardiin).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII aktiivisuutta vastaa tekijä VIII määrää millilitrassa ihmisen normaalia plasmaa.

Hoito tarvittaessa

Tarvittavan annoksen laskeminen perustuu siihen empiiriseen havaintoon, että yksi IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden nostaa plasman tekijä VIII aktiivisuutta 2 IU/dl. Seuraava kaava auttaa tarvittavan annoksen laskemisessa:

Tarvittava tekijä VIII määrä (IU) = painokilo (kg) x haluttu tekijä VIII lisäys (%) x 0,5.

Seuraavissa verenvuototapauksissa tekijä VIII aktiivisuus ei saa pudota alle annetun plasman aktiivi- suustason (prosenttia normaalista tasosta tai IU/dl) vastaavana aikana. Alla oleva taulukko 1 on ohjeel- linen verenvuototapauksiin ja leikkauksiin:

Taulukko 1 Ohjeelliset annokset verenvuototapauksissa ja leikkauksissa

Verenvuodon määrä/

Tekijä VIII tarvittava määrä

Annosten väli (tunteja)/

kirurgisen toimenpiteen laatu

(% tai IU/dl)

hoidon kesto (vuorokausia)

Verenvuoto

 

 

Alkava nivelensisäinen vuoto,

20–40

12–24 tunnin välein

lihas- tai suuverenvuoto.

 

(8–24 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään vuorokauden ajan,

 

 

kunnes kivulias verenvuoto on

 

 

loppunut tai parantunut.

Suurehko nivelensisäinen

30–60

12–24 tunnin välein

vuoto, lihasverenvuoto tai

 

(8–24 tunnin välein

verenpurkauma.

 

alle 6-vuotiailla potilailla)

 

 

vähintään 3–4 vuorokauden

 

 

ajan, kunnes kipu on hävinnyt

 

 

ja akuutisti hävinnyt

 

 

liikuntakyky on palautunut.

Hengenvaaralliset verenvuodot.

60–100

8–24 tunnin välein

 

 

(6–12 tunnin välein

 

 

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes kriittinen tilanne on ohi.

Kirurgia

 

 

Pieni toimenpide

30–60

Joka 24. tunti (12–24 tunnin

mukaan lukien hampaan

 

välein alle 6-vuotiailla

poistaminen.

 

potilailla) ainakin vuorokauden

 

 

ajan, kunnes potilas paranee.

Suurehko leikkaus

80–100

8–24 tunnin välein

 

(ennen leikkausta ja

(6–24 tunnin välein

 

sen jälkeen)

alle 6-vuotiailla potilailla),

 

 

kunnes haavat ovat kunnolla

 

 

parantuneet. Sen jälkeen

 

 

hoitoa jatketaan vielä

 

 

vähintään 7 päivää, jotta tekijä

 

 

VIII aktiivisuus pysyy

 

 

tasolla 30–60 % (IU/dl).

Annos ja antoväli on yksittäistapauksessa muutettava valmisteen kliinisen vasteen mukaisesti. Tietyissä tapauksissa (esim. alhaisen titterin inhibiittorin esiintyessä) saattavat kaavan mukaan las- kettuja annoksia suuremmat annokset olla tarpeen.

Hoidon aikana plasman tekijä VIII tason tarkoituksenmukainen määritys on suositeltavaa oikean annoksen ja antovälin löytämiseksi. Erityisesti suurten leikkausten korvaushoitoa on tarkkaan seurattava plasman tekijä VIII aktiivisuuden määrityksin. Yksittäisten potilaiden tekijä VIII vaste voi vaihdella, saanto in vivo ja puoliintumisaika voivat vaihdella.

Profylaksia

Vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden verenvuodon pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä taval- liset tekijä VIII -annokset ovat 20–40 IU painokiloa kohden 2–3 vuorokauden välein.

Pediatriset potilaat

Tarpeen mukaisen hoidon annostus pediatrisille potilaille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuispotilaiden annostuksesta. Alle 6-vuotiaille potilaille suositeltu tekijä VIII:n ennaltaehkäisevä annos on 20–50 IU painokiloa kohden 3–4 kertaa viikossa.

2 ml:aan laimennetun valmisteen käyttöä alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole dokumentoitu.

Antotapa

ADVATE annetaan laskimoon. Jos terveydenhuollon ammattihenkilö ei anna valmistetta, tarvitaan asianmukaista opastusta.

Antonopeus määrätään sellaiseksi, mikä tuntuu potilaasta mukavalta, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml/min.

Liuottamisen jälkeen liuos on kirkas, väritön eikä siinä ole vieraita hiukkasia. Sen pH on 6,7–7,3.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai hiiren tai hamsterin proteiinille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia, on raportoitu ADVATE-valmisteen yhteydessä. Valmisteessa on hiiren ja hamsterin proteiinien jäämiä. Jos yliherkkyysoireita ilmaantuu, valmisteen käyttö on lopetettava heti ja otettava yhteys lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, kutinasta, rinnan kiristyksestä, hengityksen vinkumisesta, matalasta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Jos potilas saa sokin, on noudatettava tavallisia sokin hoito-ohjeita.

Koska 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä laimennetun ADVATE-valmisteen injektiomäärä pienenee, mahdollisten yliherkkyysreaktioiden ilmetessä on vähemmän aikaa reagoida lopettamalla injektio. Siten on noudatettava varovaisuutta annettaessa ADVATE-valmistetta injektiona laimennettuna 2 ml:lla steriilillä injektionesteisiin käytettävällä vedellä, erityisesti lasten kohdalla.

Inhibiittorit

Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta-aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII hyytymistoiminnan ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa käyttämällä mukailtua määritystä. Niissä potilaissa, joilla kehittyy tekijä VIII inhibittoreita, tila voi ilmetä riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa suositellaan ottamaan yhteys erikoistuneeseen hemofiliahoitoyksikköön. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu siitä, kuinka paljon potilas altistuu tekijä VIII:lle. Riski on

suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana, ja riskiin vaikuttavat myös perimä ja ympäristötekijät. Joskus harvoin inhibiittoreita voi muodostua ensimmäisen 100 altistuspäivän jälkeen.

(Alhaisen titterin) inhibiittorien muodostumista on havaittu uudelleen vaihdettaessa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on ollut yli

100 altistuspäivää ja joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihtamisen jälkeen.

Hyytymistekijä VIII -valmisteella hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on yleensä seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettuja

tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuuksia ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorien esiintyminen.

Jos potilaalla on suuri inhibiittoripitoisuus, tekijän VIII korvaushoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta tekijän VIII inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

ADVATE-valmisteen antaminen väärin

Kun ADVATE on laimennettu 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, valmisteen antaminen väärin (valtimoon tai laskimon viereen) voi johtaa lieviin, lyhytkestoisiin antopaikan reaktioihin, kuten mustelmiin ja punoitukseen.

Katetriin liittyvät hoidon komplikaatiot

Jos keskuslaskimokatetri tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetripaikan tromboosin, mahdollisuus on otettava huomioon.

Apuaineeseen liittyviä seikkoja

Liuottamisen jälkeen tässä lääkevalmisteessa on 0,45 mmol (10 mg) natriumia/injektiopullo, mikä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavilla potilailla.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun ADVATE-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan muistiin, jotta potilaan ja lääkevalmiste-erän välille jää linkitys.

Pediatriset potilaat

Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että lapsia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset

ADVATE-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Eläimillä ei ole tutkittu tekijä VIII vaikutusta lisääntymiseen. Koska hemofilia A -sairautta esiintyy naisilla vain erittäin harvoin, kokemuksia ADVATE-valmisteen vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi valmistetta tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ADVATE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

ADVATE-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 418 tutkimushenkilöä, joilla oli ainakin yksi ADVATE-käyttökerta ja jotka ilmoittivat yhteensä 93 haittavaikutuksesta. Yleisimpiä raportoituja haittavaikutuksia olivat tekijä VIII:n neutraloivat vasta-aineet (inhibiittorit), päänsärky ja kuume.

Yliherkkyysreaktioita tai allergisia reaktioita (joita voivat olla angioedeema, polttelu ja pistely infuusiokohdassa, vilunväristykset, punoitus, päänsärky, nokkosihottuma, matala verenpaine,

uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, rinnan kiristys, pistely, oksentelu, hengityksen vinkuminen) on havaittu harvoin ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokiksi).

Hiiren ja/tai hamsterin proteiinin vasta-aineiden kehittymistä ja siihen liittyviä yliherkkyysreaktioita saattaa ilmetä.

Hemofilia A -potilaille voi kehittyä neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) tekijälle VIII. Jos sellaisia inhibiittoreita esiintyy, tila näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena. Sellaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukkossa 2 on haittavaikutuksien esiintyvyys kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaneissa raporteissa. Taulukko on MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukainen (elinjärjestelmäluokka ja nimitys).

Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko

harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavilla oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2 Haittavaikutusten esiintyvyys kliinisissä kokeissa ja spontaaneissa raporteissa

MedDRA:n vakio elinluokitus

Haittavaikutus

Haittavaikutuksen

 

 

esiintyvyysa

Infektiot

Influenssa

Melko harvinainen

 

Kurkunpääntulehdus

Melko harvinainen

 

 

 

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n inhibitio

Yleinen

 

Imusuonitulehdus

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

Anafylaktinen reaktio

Tuntematon

 

Yliherkkyysc

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

 

Huimaus

Melko harvinainen

 

Muistihäiriö

Melko harvinainen

 

Pyörtyminen

Melko harvinainen

 

Vapina

Melko harvinainen

 

Migreeni

Melko harvinainen

 

Makuhäiriö

Melko harvinainen

Silmät

Silmätulehdus

Melko harvinainen

Sydän

Sydämentykytykset

Melko harvinainen

Verisuonisto

Hematooma

Melko harvinainen

 

Kuumat aallot

Melko harvinainen

 

Kalpeus

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä, ja välikarsina

Hengenahdistus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Melko harvinainen

 

Ylävatsakipu

Melko harvinainen

 

Pahoinvointi

Melko harvinainen

 

Oksentelu

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Melko harvinainen

 

Ihottuma

Melko harvinainen

 

Lisääntynyt hikoilu

Melko harvinainen

 

Nokkosihottuma

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Kuume

Yleinen

haitat

Raajojen turvotus

Melko harvinainen

 

Rintakipu

Melko harvinainen

 

Epämukava tunne rinnassa

Melko harvinainen

 

Vilunväreet

Melko harvinainen

 

Epänormaali olo

Melko harvinainen

 

Verisuonen pistokohdan hematooma

Melko harvinainen

 

Väsymys

Tuntematon

 

Injektiokohdan reaktio

Tuntematon

 

Huonovointisuus

Tuntematon

Tutkimukset

Monosyyttimäärä suurentunut

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hyytymistekijä VIIIb

Melko harvinainen

 

Vähentynyt hematokriitti

Melko harvinainen

 

Laboratorioarvojen poikkeavuus

Melko harvinainen

Vammat ja myrkytykset

Toimenpiteen jälkeinen komplikaatio

Melko harvinainen

 

Toimenpiteen jälkeinen verenvuoto

Melko harvinainen

 

Toimenpidekohdan reaktio

Melko harvinainen

a)Laskettu niiden potilaiden kokonaismäärästä (418), jotka saivat ADVATE-valmistetta.

b)Yhdellä potilaalla hyytymistekijä VIII tasot laskivat odottamattoman alhaisiksi, kun ADVATE-valmistetta annettiin jatkuvana infuusiona leikkauksen jälkeen (leikkauksen jälkeiset päivät 10–14). Verenvuoto pystyttiin hallitsemaan koko tämän ajan, ja sekä plasman tekijä VIII määrä että puhdistuma palasivat sopivalle tasolle 15. päivänä leikkauksen jälkeen. Tekijä VIII inhibiittorit

mitattiin sekä jatkuvan infuusion että tutkimuksen päättymisen jälkeen, ja testitulokset olivat negatiivisia.

c)Haittavaikutus selitetty jäljempänä.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista Inhibiittorien kehittyminen

Aiemmin hoidetuilla potilailla ja aiemmin hoitamattomilla potilailla on ilmoitettu inhibiittorien kehittymistä. Ks. lisätietoja kohdasta 5.1 (Farmakologiset ominaisuudet) ja 4.4 (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valmistusprosessista jääneiden jäämien aiheuttamat haittavaikutukset

Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin kultahamsterin munasarjasolujen (CHO) proteiinin vasta-aineet, 3 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä titterin nouseva trendi, 4 potilaalla todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikaisia pitoisuuspiikkejä ja yhdellä potilaalla oli molempia, mutta ei kliinisiä oireita. Hoidetuista 229 potilaasta, joilta tutkittiin hiiren IgG:n vasta-aineet,

10 potilaalla todettiin tilastollisesti merkitsevä nouseva trendi, 2 koehenkilöllä todettiin jatkuvia kohonneita pitoisuuksia tai väliaikainen pitoisuuspiikki ja yhdellä potilaalla oli molempia. Neljällä näistä potilaista raportoitiin yksittäisiä nokkosihottuma-, kutina- ja ihottumatapauksia sekä hiukan kohonneita eosinofiilimääriä, kun heidät altistettiin toistuvasti tutkimusvalmisteelle.

Yliherkkyys

Allergistyyppisiä reaktioita ovat anafylaksi, jonka oireita ovat olleet pyörrytys, parestesia, ihottuma, punoitus, kasvojen turvotus, nokkosihottuma ja kutina.

Pediatriset potilaat

Lukuun ottamatta inhibiittorien kehittymistä aiemmin hoitamattomille lapsipotilaille (PUP) ja katetriin liittyviä komplikaatioita, mitään ikäspesifisiä eroja haittavaikutuksissa ei huomattu kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetun hyytymistekijä VIII käytön yhteydessä ei ole raportoitu yliannostusoireista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä VIII. ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII / von Willebrand -tekijän kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII ja von Willebrandin tekijä). Näillä molekyyleillä on erilaiset fysiologiset toiminnot. ADVATE sisältää yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua hyytymistekijä VIII:aa (oktokogi alfa). Se on glykoproteiini, joka on biologisesti samanarvoinen ihmisen plasman tekijä VIII glykoproteiinin kanssa.

Oktokogi alfa on 2332 aminohaposta koostuva glykoproteiini, jonka molekyylimassa on noin 280 kD. Kun oktokogi alfaa annetaan potilaalle, se sitoutuu endogeeniseen von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktivoidun tekijä IX kofaktorina kiihdyttäen tekijä X muuttumista aktivoiduksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi, joka puolestaan muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, ja hyytymä voi muodostua. Hemofilia A on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu alentuneesta tekijä VIII aktiivisuudesta ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai

onnettomuuden tai kirurgisen trauman seurauksena. Korvaushoidolla tekijä VIII plasmatasot nousevat, ja näin tekijä VIII puute voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Inhibiittorien kehittyminen

ADVATE-valmisteen immunogeenisuutta arvioitiin aiemmin hoidetuilla potilailla. ADVATE- valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 233 pediatrista potilasta (ikä 0–16 vuott) ja aikuispotilasta (ikä yli 16 vuotta). Potilailla oli diagnosoitu vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja aikuispotilaat ja vanhemmat lapset olivat aiemmin saaneet tekijä VIII -konsentraatteja ≥150 päivää ja alle 6-vuotiaat lapset ≥50 päivää. Yhdelle potilaalle kehittyi alhaisen titterin inhibiittori (2,4 BU:ta mukaillussa Bethesda-määrityksessä) 26 ADVATE-hoitopäivän jälkeen. Kun potilas oli keskeyttänyt tutkimuksen, potilaan seurantainhibiittoritestit olivat negatiivisia. Kaikissa tutkimuksissa ADVATE- valmisteen mediaanialtistus oli 97,0 altistuspäivää/tutkimushenkilö (vaihteluväli 1–709) aiemmin hoidettujen potilaiden osalta. Kaikkien tekijä VIII -inhibiittoreiden (alhainen tai korkea) kehittymisen esiintyvyys yhteensä oli 0,4 % (1/233).

Valmistuneessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa 060103 16:lle 45:stä (35,6 %) aiemmin hoitamattomasta potilaasta, joilla oli vaikea hemofilia A (tekijä VIII <1 %) ja vähintään 25 tekijä VIII-hoitopäivää, kehittyi tekijän VIII inhibiittoreita: 7 tutkimushenkilölle (15,6 %) kehittyi korkean titterin inhibiittoreita ja 9 tutkimushenkilölle (20 %) kehittyi alhaisen titterin inhibiittoreita, joista yksi luokiteltiin ohimeneväksi inhibiittoriksi.

Tässä tutkimuksessa inhibiittorien kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä olivat muu kuin kaukaasialainen rotu, inhibiittoreiden kehittyminen perhehistoriassa ja intensiivinen hoito suurella annoksella ensimmäisten 20 hoitopäivän aikana. Nille 20 tutkimushenkilölle, joilla ei ollut mitään näistä riskitekijöistä, ei kehittynyt inhibiittoreita.

Tietoja inhibiittoripotilaiden immuunitoleranssin induktiosta (ITI) on kerätty. PUP-tutkimuksen 060103 alitutkimuksessa kirjattiin 11 aiemmin hoitamattoman potilaan ITI-hoidot. 30 ITI-hoidetun tutkimushenkilön potilastietoja tarkasteltiin retrospektiivisesti (tutkimus 060703) ja rekisteritietojen keräys on käynnissä.

Tutkimuksessa 060201 kahta pitkäkestoista profylaktista hoitomallia verrattiin toisiinsa 53 aiemmin hoidetulla potilaalla: yksilöllinen farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (20–80 IU:ta tekijää VIII/painokilo 72 ± 6 tunnin välein, n = 23) verrattuna tavalliseen profylaktiseen annostusohjelmaan

(20–40 IU/kg joka 48. ± 6 tunnin välein, n = 30). Farmakokineettisesti ohjattu annostusohjelma (tietyn kaavan mukaan) kohdistettiin tekijä VIII:n minimipitoisuuksien ylläpitämiseksi ≥1 %:ssa annosten välisenä 72 tunnin aikana. Tämän tutkimuksen tiedot osoittavat, että nämä kaksi profylaktista annosohjelmaa ovat samanveroisia verenvuotojen määrän vähentämisen osalta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset ADVATE- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hemofilia A:n (synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen) hoidossa käyttöaiheissa ”immuunitoleranssin induktio potilailla, joilla on hemofilia A (synnynnäinen tekijän VIII puutos) ja joilla on kehittynyt inhibiittoreita tekijälle VIII” sekä ”hemofilia A:ta (synnynnäistä tekijän VIII puutosta) sairastavien verenvuotopotilaiden hoito ja ennaltaehkäisy” (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Kaikki ADVATE-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty sellaisilla aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikea tai kohtalaisen vaikea hemofilia A (tekijä VIII ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin keskuslaboratoriossa käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta. Farmakokineettiset parametrit saatiin yhteensä 195 tutkimushenkilöltä, jotka sairastavat vaikeaa hemophilia A:ta (lähtötilanteen tekijä VIII <1 %). Nämä tiedot sisällytettiin tutkimussuunnitelman mukaiseen farmakokinetiikka-analyysisarjaan. Näiden analyysien luokat vauvoista (1 kuukausi – <2 vuotta), lapsista (2–<5 vuotta), vanhemmista lapsista (5–<12 vuotta), nuorista (12–<18 vuotta) ja aikuisista (18 vuotta ja sitä vanhemmat) olivat farmakokineettisten parametrien yhteenvedon perusteena. Tässä mainittu ikä oli ikä infuusion antohetkellä.

Taulukko 3 Yhteenveto ADVATE-valmisteen farmakokineettisistä parametreista ikäryhmittäin vaikeaa hemofilia A:ta sairastavien potilaiden hoidossa (lähtötilanteessa tekijä VIII <1 %)

Parametri

Vauvat

Lapset

Vanhemmat

Nuoret

Aikuiset

(keskiarvo

(n = 5)

(n = 30)

lapset

(n = 33)

(n = 109)

± keskihajonta)

 

 

(n = 18)

 

 

AUC yhteensä

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(IU*h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Säädetty

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

inkrementaalinen

 

 

 

 

 

palautuminen

 

 

 

 

 

Cmax:ssa (IU/dl

 

 

 

 

 

per IU/kg)a

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(h)

 

 

 

 

 

Plasman

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

enimmäispitoisuus

 

 

 

 

 

infuusion jälkeen

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

Keskimääräinen

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

vaikutusaika (h)

 

 

 

 

 

Jakaantumistilavuus

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vakaassa tilassa

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Puhdistuma

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Laskettuna (Cmax – lähtötilanteen tekijä VIII) jaettuna annoksella IU/kg-yksikössä, missä Cmax on suurin infusion jälkeinen tekijän VIII arvo.

ADVATE-valmisteen turvallisuus ja hemostaattinen teho pediatrisessa populaatiossa on samanlainen kuin aikuisten. Muuttunut saanto ja terminaalipuoliintumisaika (t ½) on pikkulapsilla (alle 6 vuotiailla) arviolta 20 % pienempi kuin aikuisilla. Tämä voi johtua osittain siitä, että nuoremmilla potilailla tiedetään olevan enemmän plasmaa painokiloa kohti.

Farmakokineettisiä tietoja ei ole aiemmin hoitamattomista potilaista.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joita on tehty turvallisuudesta, äkillisestä toksisuudesta, toistuvien annosten toksisuudesta, paikallisesta toksisuudesta ja genotoksisuudesta, ei ole havaittu erityistä vaaraa ihmiselle.

Kaniineille tehty paikallistoleranssitutkimus osoitti, että kun ADVATE laimennetaan 2 ml:lla steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, se on hyvin siedetty laskimoon antamisen jälkeen. Lievää ohimenevää punoitusta havaittiin antopaikassa valtimoon annon ja laskimon viereen annon jälkeen. Korreloivia haitallisia histopatologisia muutoksia ei kuitenkaan havaittu, mikä osoitti tämän löydöksen olevan ohimenevää laatua.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiokuiva-aine mannitoli natriumkloridi histidiini trehaloosi kalsiumkloridi trometamoli polysorbaatti 80

glutationi (pelkistetty).

Liuotin

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti liuottamisen jälkeen. Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on kuitenkin 3 tuntia alle 25 °C:ssa.

Kestoajan puitteissa valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) yhtäjaksoisesti enintään kuusi kuukautta. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, milloin valmistetta on säilytetty huoneenlämmössä kuusi kuukautta. Valmistetta ei enää saa säilyttää jääkaapissa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

ADVATE ja BAXJECT II -laite: säilytä valmisteen injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: säilytä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

Liuotetun valmisteen säilytys ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä injektiokuiva-ainepullo että 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo ovat tyypin I lasia ja molemmat on suljettu klorobutyylikumisulkimilla. Valmistetta on saatavana seuraavanlaisina kokoonpanoina:

-ADVATE ja BAXJECT II -laite: pakkauksessa on injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml:n liuotininjektiopullo sekä siirtolaite liuottamista varten (BAXJECT II).

-ADVATE BAXJECT III -järjestelmässä: pakkauksessa on käyttövalmis BAXJECT III -järjestelmä suljetussa läpipainopakkauksessa (injektiokuiva-ainepullo ja 2 ml liuotinta sisältävä injektiopullo on esikoottu liuotusjärjestelmän kanssa).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmiste annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu.

Liuotettu valmiste on tarkastettava silmämääräisesti vierashiukkasten ja/tai värimuutosten varalta. Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia. Sameita tai hiukkasia sisältäviä liuoksia ei saa käyttää.

-Valmisteen antamiseen tarvitaan ruisku, jossa on luer-liitin.

-Käytä kolmen tunnin kuluessa liuottamisesta.

-Älä säilytä liuotettua valmistetta jääkaapissa.

-Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Liuottaminen BAXJECT II -laitteen avulla

-Käytä liuottamisessa vain pakkauksessa mukana olevaa steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ja siirtolaitetta liuottamista varten.

-Älä käytä, jos BAXJECT II -siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

-Aseptista tekniikkaa noudatettava.

1.Jos valmiste on yhä jääkaapissa, ota molemmat injektiopullot, ADVATE-injektiokuiva-aine ja liuotin, jääkaapista ja anna niiden lämmetä huoneenlämpöisiksi (15 °C – 25 °C).

2.Pese kädet huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Poista injektiokuiva-aine- ja liuotinpullon suojahatut.

4.Puhdista tulpat alkoholia sisältävillä pyyhkeillä. Aseta pullot puhtaalle, tasaiselle alustalle.

5.Avaa BAXJECT II –pakkaus vetämällä repäisykansi pois koskematta pakkauksen sisäpuolelle (kuva a). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitetta pakkauksesta. Älä käytä, jos BAXJECT II – siirtolaite, sen steriili suojajärjestelmä tai pakkaus on vahingoittunut tai viallinen.

6.Käännä pakkaus ylösalaisin ja lävistä liuotinpullon kumikorkki BAXJECT II –siirtolaitteen kirkkaalla päällä. Tartu BAXJECT II –pakkauksen kulmaan ja vedä pakkaus irti BAXJECT II – siirtolaitteesta (kuva b). Älä poista BAXJECT II –siirtolaitteen sinistä suojusta.

7.Liuottamiseen saa käyttää vain pakkauksessa olevaa injektionesteisiin käytettävää steriiliä vettä ja siirtolaitetta. Käännä liuotinpullo ja siinä kiinni oleva BAXJECT II –siirtolaite ylösalaisin niin, että liuotinpullo on ylimpänä laitteen päällä. Lävistä injektiokuiva-ainepullon tulppa siirtolaitteen valkoisella päällä. Injektiokuiva-ainepullossa oleva tyhjiö imaisee liuottimen injektiokuiva-ainepulloon (kuva c).

8.Pyörittele pulloa varovasti, kunnes injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Tarkista, että injektiokuiva-aine on täysin liuennut, sillä muuten kaikki liuotettu vaikuttava aine ei pääse siirtolaitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (yleensä alle minuutissa).

Liuottamisen jälkeen liuoksen tulee olla kirkas ja väritön, eikä siinä saa olla vieraita hiukkasia.

Kuva a

Kuva b

Kuva c

Liuottaminen BAXJECT III -järjestelmän avulla

-Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kantta ei ole suljettu tiiviisti.

1.Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää injektiokuiva-aine- ja liuotinpullot esikoottuna liuottamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (välille 15–25 °C).

2.Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.

3.Avaa ADVATE-pakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III -järjestelmä läpipainopakkauksesta.

4.Aseta ADVATE tasaiselle pinnalle niin, että liuotinpullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotinpullossa on sininen raita. Älä poista sinistä suojusta, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.

5.Pitele ADVATE-valmistetta toisella kädellä BAXJECT III -järjestelmässä ja paina liuotinpulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa ADVATE-injektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.

6.Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut. Varmista, että ADVATE-injektiokuiva-aine on kokonaan liuennut. Muuten kaikki liuotettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Liuottamisen jälkeen liuos on myös kirkasta ja väritöntä eikä siinä näy vieraita hiukkasia.

Kuva 1

Kuva 2

Kuva 3

Antaminen

Noudata aseptista tekniikkaa.

Ennen antoa parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet pitää tarkistaa vieraiden hiukkasten varalta, milloin mahdollista liuoksen ja pakkauksen puolesta.Vain kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää.

1.Poista BAXJECT II -siirtolaitteen /BAXJECT III -järjestelmän sininen suojus. Älä päästä ilmaa ruiskuun. Kiinnitä ruisku BAXJECT II -siirtolaitteeseen / BAXJECT III -järjestelmään.

2.Käännä järjestelmä ylösalaisin (injektiopullon, jossa liuotettu valmiste, oltava ylinnä). Vedä liuotettu valmiste ruiskuun vetämällä hitaasti ruiskun mäntää.

3.Irrota ruisku.

4.Kiinnitä perhosneula ruiskuun ja injektoi valmiste laskimoon. Valmiste annetaan hitaasti sellaisella antonopeudella, mikä on potilaasta mukavaa, eikä antonopeus saa ylittää 10 ml minuutissa. Pulssi mitataan ennen ADVATE-valmisteen antoa sekä antamisen aikana. Jos pulssi nousee huomattavasti, antonopeutta on hidastettava tai valmisteen antaminen on tilapäisesti keskeytettävä, jolloin oireet yleensä häviävät nopeasti (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wien

Itävalta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 2.3.2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 2.3.2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä