Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Valmisteyhteenveto - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Afinitor 2,5 mg tabletti

Afinitor 5 mg tabletti

Afinitor 10 mg tabletti

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Afinitor 2,5 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 2,5 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 74 mg laktoosia.

Afinitor 5 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 5 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 149 mg laktoosia.

Afinitor 10 mg tabletti

Yksi tabletti sisältää 10 mg everolimuusia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 297 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti.

Afinitor 2,5 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”LCL” ja toisella puolella kaiverrus ”NVR”.

Afinitor 5 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”5” ja toisella puolella kaiverrus ”NVR”.

Afinitor 10 mg tabletti

Valkoinen tai vaaleankeltainen, pitkulainen tabletti, jossa viistetty reuna, ei jakouurretta, toisella puolella kaiverrus ”UHE” ja toisella puolella kaiverrus ”NVR”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Hormonireseptoripositiivinen edennyt rintasyöpä

Afinitor on tarkoitettu hormonireseptoripositiivisen, HER-2/neu-negatiivisen, edenneen rintasyövän hoitoon yhdessä eksemestaanin kanssa postmenopausaalisilla naisilla, joilla ei ole oireista viskeraalista sairautta ja joiden tauti uusiutuu tai etenee, kun heitä on hoidettu ei-steroidaalisella aromataasin estäjällä.

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Afinitor on tarkoitettu leikkaukseen soveltumattomien tai etäpesäkkeisten, hyvin erilaistuneiden tai kohtalaisesti erilaistuneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon aikuisilla, joilla on etenevä tauti.

Ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet

Afinitor on tarkoitettu leikkaukseen soveltumattomien tai etäpesäkkeisten, hyvin erilaistuneiden (gradus 1 tai gradus 2), ei-toiminnallisten ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriinisten kasvainten hoitoon aikuisilla, joilla on etenevä tauti (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Munuaiskarsinooma

Afinitor on tarkoitettu levinneen ja etäpesäkkeisen munuaiskarsinooman hoitoon potilailla, joiden tauti on edennyt VEGF-täsmähoidon aikana tai sen jälkeen.

4.2Annostus ja antotapa

Afinitor-hoidon aloittavalla ja hoitoa seuraavalla lääkärillä tulee olla kokemusta syövän hoidon toteuttamisesta.

Annostus

Afinitor on saatavissa 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tabletteina eri annoksia varten.

Suositusannos on 10 mg everolimuusia kerran vuorokaudessa. Hoitoa tulee jatkaa niin pitkään kuin siitä havaitaan olevan kliinistä hyötyä tai ei hyväksyttävän toksisuuden ilmenemiseen saakka.

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta vaan ottaa seuraava annos tavan- omaiseen tapaan lääkemääräyksen mukaan.

Annoksen muuttaminen haittavaikutusten vuoksi

Vaikeiden ja/tai ei hyväksyttävien epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia annoksen pienentämistä ja/tai Afinitor-hoidon tilapäistä keskeyttämistä. Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, jos haittavaikutus on vaikeusasteeltaan luokkaa 1. Jos annosta pitää pienentää, suositeltu annos on

5 mg/vrk, eikä se saa olla alle 5 mg vuorokaudessa.

Taulukossa 1 on yhteenveto suositelluista annosmuutoksista tiettyjen haittavaikutusten yhteydessä (ks. myös kohta 4.4).

Taulukko 1 Afinitor-hoidon annosmuutoksia koskevat suositukset

Haittatapahtuma

Vaikeusaste1

Afinitor-annoksen muutos

Ei-infektioosi

Vaikeusaste 2

Harkitse hoidon keskeyttämistä välikaisesti, kunnes oireet

pneumoniitti

 

lievittyvät vaikeusasteeseen 1.

 

 

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

 

Lopeta hoito, jos paranemista ei tapahdu neljän viikon

 

 

kuluessa.

 

Vaikeusaste 3

Keskeytä hoito väliaikaisesti, kunnes oireet lievittyvät

 

 

vaikeusasteeseen ≤ 1.

 

 

Harkitse hoidon aloittamista uudelleen annoksella 5 mg

 

 

vuorokaudessa. Jos 3. vaikeusasteen toksisuuksia ilmenee

 

 

uudelleen, harkitse hoidon lopettamista.

 

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Suutulehdus

Vaikeusaste 2

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

 

vaikeusasteeseen ≤ 1.

 

 

Aloita hoito samalla annoksella uudelleen.

 

 

Jos suutulehdus uusiutuu vaikeusasteeltaan 2:na, keskeytä

 

 

anto, kunnes oireet paranevat vaikeusasteeseen ≤ 1. Aloita

 

 

hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

 

vaikeusasteeseen ≤ 1.

 

 

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Muut

Vaikeusaste 2

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos toksisuus on

ei-hematologiset

 

siedettävää.

toksisuudet

 

Jos toksisuus muuttuu sietämättömäksi, keskeytä anto

(poislukien

 

väliaikaisesti, kunnes oireet lievittyvät vaikeusasteeseen ≤ 1.

 

Aloita hoito samalla annoksella uudelleen.

metaboliset

 

 

Jos toksisuus uusiutuu vaikeusasteeltaan 2:na, keskeytä

tapahtumat)

 

 

hoito, kunnes oireet lievittyvät vaikeusasteeseen ≤ 1. Aloita

 

 

 

 

hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

 

vaikeusasteeseen ≤ 1. Harkitse hoidon aloittamista uudelleen

 

 

annoksella 5 mg vuorokaudessa. Jos 3. vaikeusasteen

 

 

toksisuuksia ilmenee uudestaan, harkitse hoidon

 

 

lopettamista.

 

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Metaboliset

Vaikeusaste 2

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

tapahtumat (esim.

 

 

hyperglykemia,

 

 

dyslipidemia)

 

 

 

Vaikeusaste 3

Väliaikainen annon keskeytys.

 

 

Aloita hoito uudestaan annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Trombosytopenia

Vaikeusaste 2

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

(< 75,

vaikeusasteeseen ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Aloita hoito samalla

 

≥ 50 x 109/l)

annoksella uudelleen.

 

Vaikeusasteet 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

ja 4

vaikeusasteeseen ≤ 1 (≥ 75 x 109/l). Aloita hoito uudelleen

 

(< 50 x 109/l)

annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Neutropenia

Vaikeusaste 2

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

 

 

(≥ 1 x 109/l)

 

 

 

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

 

(<1, ≥0,5 x 109/l)

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Aloita hoito samalla

 

 

 

annoksella uudelleen.

 

 

Vaikeusaste 4

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

 

 

(< 0,5 x 109/l)

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1 x 109/l). Aloita hoito uudelleen

 

 

 

annoksella 5 mg vuorokaudessa.

Kuumeinen

Vaikeusaste 3

Keskeytä annostelu väliaikaisesti, kunnes oireet paranevat

neutropenia

 

vaikeusasteeseen ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) ja potilaalla ei ole

 

 

 

kuumetta.

 

 

 

Aloita hoito uudelleen annoksella 5 mg vuorokaudessa.

 

 

Vaikeusaste 4

Lopeta hoito.

Vaikeusasteet perustuvat National Cancer Instituten (NCI:n) Common Terminology Criteria for

 

Adverse Events -luokitukseen (CTCAE) v3.0

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat ( 65 vuotta)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A) – suositeltava annos on 7,5 mg vuorokaudessa.

Keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B) – suositeltava annos on 5 mg vuorokaudessa.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) – Afinitorin käyttöä suositellaan vain, jos käytön odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin sen riskit. Tällöin annos ei saa olla suurempi kuin 2,5 mg vuorokaudessa.

Jos potilaan maksan vajaatoimintaluokitus (Child–Pugh) muuttuu hoidon aikana, annosta on muutettava (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Afinitorin turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Afinitor otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa samaan aikaan joka päivä, joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2). Afinitor-tabletit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kanssa. Niitä ei saa pureskella eikä murskata.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille rapamysiinijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ei-infektioperäinen pneumoniitti

Ei-infektioperäinen pneumoniitti on rapamysiinijohdosten kuten everolimuusin luokkavaikutus. Ei-infektioperäistä pneumoniittia (myös interstitiaalista keuhkosairautta) on ilmoitettu usein Afinitor- hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Jotkin tapaukset olivat vaikeita, ja harvinaisissa tapauksissa tilanne on johtanut kuolemaan. Ei-infektioperäisen pneumoniitin mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä hengitystieoireita ja -löydöksiä kuten hypoksiaa, pleuraeffuusiota, yskää tai hengenahdistusta ja jos infektion, kasvaimen ja muiden lääkehoitoon liittymättömien syiden mahdollisuus on suljettu pois asianmukaisten tutkimusten avulla. Opportunistiset infektiot kuten pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuume (PJP, PCP) tulee sulkea pois ei-infektioperäisen pneumoniitin erotusdiagnostiikassa (ks. ”Infektiot” alla). Potilaita tulee kehottaa ilmoittamaan viipymättä kaikista uusista hengitystieoireista ja hengitystieoireiden pahenemisesta.

Jos potilaalle kehittyy ei-infektioperäiseen pneumoniittiin viittaavia radiologisia muutoksia, mutta oireita on vähän tai ei lainkaan, hän voi jatkaa Afinitor-hoitoa ilman annosmuutoksia. Jos oireet ovat keskivaikeita (vaikeusaste 2) tai vaikeita (vaikeusaste 3) kortikosteroidien käyttö voi olla aiheellista siihen saakka, kunnes kliiniset oireet ovat parantuneet.

Potilaat, jotka tarvitsevat kortikosteroideja ei-infektioperäiseen pneumoniitin hoitoon, saattavat tarvita pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumeen (PJP, PCP) estohoitoa.

Infektiot

Everolimuusilla on immunosuppressiivinen vaikutus, ja se saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-, virus- tai alkueläininfektioille, myös opportunisti-infektioille (ks. kohta 4.8). Afinitor-hoitoa käyttävillä potilailla on kuvattu paikallisia ja systeemisiä infektioita kuten keuhkokuumetta, muita bakteeri-infektioita, invasiivisia sieni-infektioita kuten aspergilloosia, kandidiaasia tai pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumetta (PJP, PCP) ja virusinfektioita kuten hepatiitti B viruksen uudelleen aktivoitumista. Jotkin näistä infektioista olivat vaikeita (esim. johtivat verenmyrkytykseen, hengitysvajaukseen tai maksan vajaatoimintaan) ja johtivat joissakin tapauksissa kuolemaan.

Lääkäreiden ja potilaiden tulee olla tietoisia infektioriskin suurenemisesta Afinitor-hoidon aikana. Potilaalla entuudestaan olevat infektiot tulee hoitaa asianmukaisesti ja saada paranemaan täysin ennen Afinitor-hoidon aloittamista. Afinitor hoidon aikana tulee seurata tilannetta mahdollisten infektio- oireiden ja -löydösten varalta: jos infektio-diagnoosi tehdään, tulee asianmukainen hoito aloittaa viipymättä ja harkita Afinitor-hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Jos potilaalla todetaan invasiivinen systeeminen sieni-infektio, Afinitor-hoito tulee lopettaa heti ja pysyvästi ja potilaalle tulee antaa asianmukaista antimykoottista hoitoa.

Pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumetapauksia (PJP, PCP), jotkin kuolemaanjohtavia, on raportoitu everolimuusia saavilla potilailla. PJP/PCP-tapauksiin voi liittyä yhdistelmäkäyttöä kortikosteroidihoitoon tai muuhun immunosuppressiiviseen hoitoon. PJP/PCP estohoitoa on harkittava kun yhdistelmähoitoja kortikosteroidien tai muiden immunosuppressanttien kanssa on tarpeen käyttää.

Yliherkkyysoireet

Everolimuusin käytön yhteydessä on havaittu yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät seuraavina oireina (mutta eivät rajoitu niihin): anafylaksia, hengenahdistus, punoitus, rintakipu tai angioödeema (esim. hengitysteiden tai kielen turvotus, johon saattaa liittyä hengitystoiminnan heikkenemistä) (ks. kohta 4.3).

Samanaikainen angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE:n estäjien) käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle (esim. hengitysteiden tai kielen turvotukselle sekä siihen mahdollisesti liittyville hengitysvaikeuksille) voi olla tavallista suurempi (ks. kohta 4.5).

Suun haavaumat

Afinitor-hoitoa saaneilla potilailla on todettu suun haavaumia, stomatiittia ja suun mukosiittia (ks. kohta 4.8). Tällöin suositellaan paikallishoitoja. Alkoholia, peroksidia, jodia ja timjamijohdannaisia sisältävien suuhuuhteiden käyttöä tulee välttää, sillä ne saattavat pahentaa tilannetta. Sienilääkkeitä ei tule käyttää, ellei potilaalla ole todettu sieni-infektiota (ks. kohta 4.5).

Munuaisten vajaatoimintaan liittyvät tapahtumat

Afinitor-hoitoa saaneilla potilailla on todettu munuaisten vajaatoimintatapauksia (munuaisten äkillinen vajaatoiminta mukaan lukien), joista jotkut olivat kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Munuaistoimintaa on seurattava erityisesti, jos potilailla on muita riskitekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa munuaisten toimintaan.

Laboratoriotutkimukset ja seuranta

Munuaistoiminta

Seerumin kreatiniiniarvojen suurenemista, joka oli yleensä lievää, sekä proteinuriaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa seurata potilaan munuaistoimintaa mm. veren ureatypen, virtsan proteiinin tai seerumin kreatiniinin mittauksin ennen Afinitor-hoidon aloittamista ja säännöllisin välein hoidon aikana.

Veren glukoosiarvot

Hyperglykemiaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa tutkia seerumin paastoglukoosiarvot ennen Afinitor-hoidon aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen. Potilaita, jotka käyttävät Afinitor-valmisteen kanssa joitakin muita hyperglykemiaa mahdollisesti aiheuttavia lääkevalmisteita, suositellaan seurattavan useammin. Ennen Afinitor-hoidon aloittamista verensokeri tulee saada optimaaliseen hoitotasapainoon, mikäli mahdollista.

Veren lipidiarvot

Dyslipidemiaa (mukaan lukien hyperkolesterolemiaa ja hypertriglyseridemiaa) on ilmoitettu. Veren kolesteroli- ja triglyseridiarvojen seurantaa suositellaan ennen Afinitor-hoidon aloittamista ja säännöllisin välein sen jälkeen, kuten myös asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.

Hematologiset määritykset

Hemoglobiini-, lymfosyytti-, neutrofiili- ja trombosyyttiarvojen pienenemistä on ilmoitettu (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa tutkia potilaan täydellinen verenkuva ennen Afinitor-hoidon aloittamista ja säännöllisin välein hoidon aikana.

Toiminnalliset neuroendokriiniset kasvaimet

Afinitorin ja pitkävaikutteisen oktreotidin yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja pitkävaikutteisen oktreotidin yhdistelmään satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa potilailla, joilla oli toiminnallisia neuroendokriinisiä kasvaimia. Tutkimuksessa ei saavutettu ensisijaista tehopäätetapahtumaa (etenemisvapaa elossaolo) ja välianalyysi oli kokonaiselossaolon (OS) suhteen numeerisesti parempi ryhmässä, joka sai lumelääkkeen ja depotmuotoisen oktreotidin yhdistelmää. Täten Afinitorin turvallisuutta ja tehoa ei ole todennettu potilailla, joilla on toiminnallisia neuroendokriinisiä kasvaimia.

Ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriinisten kasvainten ennustetekijät

Potilaille, joilla on ei-toiminnallinen ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriininen kasvain ja hyvää ennustetta ennakoivia tekijöitä lähtötilanteessa, esim. ileumissa sijaitseva primaarikasvain ja normaalit kromograniini A -arvot tai ei luustoaffisiota, on tehtävä tapauskohtainen hyöty–riski-arvio ennen Afinitor-hoidon aloittamista. Tieto etenemisvapaan elossaoloajan pidentymisestä on rajallista alaryhmässä, jonka potilailla oli ileumissa sijaitseva primaarikasvain (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutukset

CYP3A4-entsyymitoimintaa ja/tai monien lääkkeiden ulosvirtauspumppuna toimivan P- glykoproteiinin (P-gp) toimintaa estävien tai indusoivien aineiden samanaikaista käyttöä tulee välttää. Jos kohtalaisen voimakkaan CYP3A4- ja/tai PgP-estäjän tai -induktorin samanaikainen käyttö on välttämätöntä, voidaan harkita Afinitor-annoksen muuttamista ennalta arvioidun AUC-arvon perusteella (ks. kohta 4.5).

Voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö suurentaa plasman everolimuusipitoisuuksia huomattavasti (ks. kohta 4.5). Nykyiset tiedot eivät riitä kyseistä tilannetta koskevien annostussuosi- tusten antamiseen. Näin ollen Afinitorin ja voimakkaiden estäjien samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa.

Mahdollisien yhteisvaikutuksien takia varovaisuutta on noudatettava kun Afinitoria otetaan samanaikaisesti suun kautta annosteltavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Jos Afinitoria otetaan samanaikaisesti suun kautta annosteltavien CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. pimotsidi, terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, kinidiini tai ergotalkaloidijohdannaiset), potilasta tulee seurata suun kautta otettavan CYP3A4-substraatin valmisteyhteenvedossa mainittujen haittavaikutusten varalta (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusialtistus oli suurentunut potilailla, joilla oli lievä (Child–Pugh A), keskivaikea (Child-Pugh B) tai vaikea (Child–Pugh C) maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Afinitorin käyttöä potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh C) suositellaan vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat sen riskejä suuremmat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaiden osalta ei toistaiseksi ole saatavilla haittavaikutusten hallintaan liittyviä annosmuutossuosituksia tukevia teho- ja turvallisuustietoja.

Rokotukset

Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Afinitor-hoidon aikana (ks. kohta 4.5).

Laktoosi

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Komplikaatiot haavojen paranemisessa

Haavojen huono paraneminen on rapamysiinijohdosten, kuten everolimuusin, luokkavaikutus. Afinitorin perioperatiivisessa käytössä tulee siis noudattaa varovaisuutta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Everolimuusi on CYP3A4:n substraatti ja myös P-gp:n substraatti ja kohtalainen estäjä. CYP3A4- ja/tai P-gp-toimintaan vaikuttavat valmisteet saattavat siis vaikuttaa everolimuusin imeytymiseen ja eliminaatioon. Everolimuusi on kilpaileva CYP3A4-estäjä ja osittainen CYP2D6-estäjä in vitro.

Tunnettuja ja teoreettisia yhteisvaikutuksia CYP3A4- tai P-gp-estäjien ja induktorien kanssa on lueteltu alla taulukossa 2.

CYP3A4- ja P-gp-estäjät, jotka suurentavat everolimuusipitoisuuksia

CYP3A4- tai P-gp-estäjät voivat suurentaa veren everolimuusipitoisuutta hidastamalla metaboliaa tai everolimuusin ulosvirtausta suoliston soluista.

CYP3A4- ja P-gp-induktorit, jotka pienentävät everolimuusipitoisuuksia

Aineita jotka ovat CYP3A4- tai P-gp-induktoreita voivat pienentää veren everolimuusipitoisuutta voimistamalla metaboliaa tai ulosvirtausta suoliston soluista.

Taulukko 2 Muiden lääkeaineiden vaikutus everolimuusiin

Lääkeaine

Yhteisvaikutus – everolimuusin

Suositukset yhteiskäytölle

yhteisvaikutuskohtaisesti

AUC-/Cmax-arvojen muutos

 

 

Geometrinen keskiarvo

 

 

(havaittu alue)

 

 

 

 

Voimakkaat CYP3A4/P-gp-estäjät

 

Ketokonatsoli

AUC ↑15,3-kertaiseksi

Afinitorin ja voimakkaiden

 

(vaihteluväli 11,2-22,5)

CYP3A4- tai P-gp-estäjien

 

Cmax ↑4,1-kertaiseksi

samanaikaista käyttöä ei suositella.

 

(vaihteluväli 2,6-7,0)

 

Itrakonatsoli,

Ei tutkittu.

 

posakonatsoli,

Everolimuusipitoisuuden suuri

 

vorikonatsoli

nousu on odotettavissa.

 

Telitromysiini,

 

 

klaritromysiini

 

 

Nefatsodoni

 

 

Ritonaviiri, atatsanaviiri,

 

 

sakinaviiri, darunaviiri,

 

 

indinaviiri, nelfinaviiri

 

 

 

 

 

Kohtalaisen voimakkaat CYP3A4/P-gp-estäjät

 

Erytromysiini

AUC ↑4,4-kertaiseksi

Jos kohtalaisen voimakkaiden

 

(vaihteluväli 2,0-12,6)

CYP3A4-estäjien tai P-gp-estäjien

 

Cmax ↑2,0-kertaiseksi

käyttö samanaikaisesti Afinitorin

 

(vaihteluväli 0,9-3,5)

kanssa on välttämätöntä, siinä tulee

Imatinibi

AUC 3,7-kertaiseksi

noudattaa varovaisuutta. Jos potilas

 

Cmax 2,2-kertaiseksi

tarvitsee samanaikaisesti

Verapamiili

AUC ↑3,5-kertaiseksi

kohtalaisen voimakkaan

 

(vaihteluväli 2,2-6,3)

CYP3A4-estäjän tai P-gp estäjän,

 

Cmax ↑2,3-kertaiseksi

on harkittava annoksen

 

(vaihteluväli 1,3-3,8)

pienentämistä 5 mg:aan vuoro-

Suun kautta otettava

AUC ↑2,7-kertaiseksi

kaudessa tai 2,5 mg:aan

siklosporiini

(vaihteluväli 1,5-4,7)

vuorokaudessa. Tästä

 

Cmax ↑1,8-kertaiseksi

annosmuutoksesta ei kuitenkaan ole

 

(vaihteluväli 1,3-2,6)

kliinisiä tietoja. Yksilöllisen

Fluconatsoli

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

vaihtelun vuoksi suositellut

Diltiatseemi

odotettavissa.

annosmuutokset eivät välttämättä

Dronedaroni

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

ole kaikille potilaille optimaalisia,

joten potilasta tulee seurata tarkoin

 

odotettavissa.

 

 

Amprenaviiri,

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

haittavaikutusten varalta. Jos

kohtalaisen voimakkaan estäjän

fosamprenaviiri

odotettavissa.

käyttö lopetetaan, on harkittava

 

 

 

 

vähintään 2-3 päivän mittaista

 

 

jaksoa (yleisimmin käytettyjen

 

 

kohtalaisten estäjien

 

 

keskimääräinen eliminaatioaika)

 

 

ennen kuin Afinitor-annos

 

 

palautetaan samanaikaista käyttöä

 

 

edeltäneelle tasolle.

Greippimehu tai muut

Ei tutkittu. Korkeampi altistus

Yhteiskäyttöä tulee välttää.

elintarvikkeet jotka

odotettavissa (teho vaihtelee

 

vaikuttavat

laajasti).

 

CYP3A4/P-gp-toimintaa

 

 

n

 

 

 

 

 

Voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4/P-gp-induktorit

 

Rifampisiini

AUC ↓63 %

Voimakkaiden CYP3A4- tai

 

(vaihteluväli 0–80 %)

P-gp-induktorien samanaikaista

 

Cmax ↓58 %

käyttöä tulee välttää. Jos potilas

 

(vaihteluväli 10–70 %)

tarvitsee voimakasta

Deksametasoni

Ei tutkittu. Matalampi altistus

CYP3A4-induktorin samanaikaista

 

odotettavissa.

käyttöä, on harkittava 10 mg

Karbamatsepiini,

Ei tutkittu. Matalampi altistus

Afinitor-päiväannoksen nostamista

fenobarbitaali, fenytoiini

odotettavissa.

20 mg päiväannokseen asti, nostaen

Efavirentsi, nevirapiini

Ei tutkittu. Matalampi altistus

5 mg tai vähemmän kerrallaan 4. ja

 

odotettavissa.

8. päivänä induktorin käytön

 

 

aloittamisen jälkeen. Tämän

 

 

Afinitor-annoksen pitäisi säätää

 

 

AUC-arvot induktorien käyttöä

 

 

edeltävälle tasolle. Tästä annoksen

 

 

säätämisestä ei kuitenkaan ole

 

 

mitään kliinistä näyttöä. Mikäli

 

 

induktorihoito lopetetaan, on

 

 

harkittava vähintään 3-5 päivän

 

 

mittaista jaksoa (kohtuullinen aika

 

 

entsyymitoiminnan

 

 

normalisoitumiseen) ennen kuin

 

 

Afinitor-annos palautetaan

 

 

samanaikaista käyttöä edeltäneelle

 

 

tasolle.

Mäkikuisma (Hypericum

Ei tutkittu. Huomattavasti

Mäkikuismaa sisältäviä valmisteita

perforatum)

matalampi altistus odotettavissa.

ei pidä käyttää everolimuusihoidon

 

 

aikana.

Aineet joiden plasmapitoisuutta everolimuusi saattaa muuttaa

In vitro -tulosten perusteella 10 mg oraalisen annoksen jälkeiset systeemiset pitoisuudet ovat sitä luokkaa että P-gp:n, CYP3A4:n ja CYP2D6:n esto on epätodennäköinen. CYP3A4:n ja P-gp:n estoa suolessa ei voida kuitenkaan poissulkea. Yhteisvaikutustutkimus terveillä tutkimushenkilöillä osoitti, että samanaikaisesti everolimuusin kanssa suun kautta otettu annos midatsolaamia, joka on herkkä CYP3A-substraatin tunnistin, nosti midatsolaamin Cmax-pitoisuutta 25 % ja midatsolaamin AUC(0-inf)- pitoisuutta 30 %. Tämä vaikutus johtuu todennäköisesti everolimuusin aiheuttamasta, suolistossa olevan CYP3A4:n estosta, joten everolimuusi saattaa vaikuttaa samanaikaisesti suun kautta annettavien CYP3A4-substraattien hyötyosuuteen. Kliinisesti merkittävä vaikutus systeemisesti annettaville CYP3A4-substraateille ei ole odotettavissa (ks. kohta 4.4).

Everolimuusin ja pitkävaikutteisen oktreotidin samanaikainen käyttö suurensi oktreotidin Cmin-arvoa; geometristen keskiarvojen suhde (everolimuusi/lumelääke) oli 1,47. Ei pystytty todentamaan, että ilmiö vaikuttaisi kliinisesti merkitsevästi everolimuusin tehoon potilailla, joilla on edenneitä neuroendokriinisiä kasvaimia.

Everolimuusin ja eksemestaanin samanaikainen käyttö suurensi eksemestaanin Cmin-arvoa 45 % ja C2h-arvoa 64 %. Vastaavissa vakaan tilan (4 viikkoa) estradiolipitoisuuksissa ei kuitenkaan todettu eroa kahden hoitoryhmän välillä. Eksemestaaniin liittyvien haittavaikutusten määrä ei suurentunut hormonireseptoripositiivista edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat tätä yhdistelmää. Suurentuneet eksemestaanin pitoisuudet eivät todennäköisesti vaikuta lääkkeen tehoon tai turvallisuuteen.

Samanaikainen angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE:n estäjien) käyttö

Samanaikaisesti ACE:n estäjähoitoa (esim. ramipriilia) saavien potilaiden riski angioedeemalle voi olla tavallista suurempi (ks. kohta 4.4).

Rokotukset

Rokotuksella aikaansaatava immuunivaste saattaa heikentyä, joten rokotusten teho voi olla tavanomaista huonompi Afinitor-hoidon aikana. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Afinitor- hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Eläviä rokotteita ovat esimerkiksi nenään annettava influenssarokote, tuhkarokko-, sikotauti- ja vihurirokkorokotteet, peroraalinen poliorokote, BCG-rokote (Bacillus Calmette-Guérin) sekä keltakuume-, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä [esim. oraalinen, injisoitava tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ilman estrogeenia, progesteronipohjainen ehkäisy, hysterektomia, munatorviklipsit, täydellinen pidättyväisyys, estomenetelmät, kohdunsisäiset ehkäisyvälineet (IUD) ja/tai naisen/miehen sterilisaatio] everolimuusihoidon aikana ja 8 viikon ajan hoidon lopettamisesta. Miespuolisia potilaita ei pidä kieltää yrittämästä isäksi tuloa.

Raskaus

Everolimuusin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta mukaan lukien alkio- ja sikiötoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmisille aiheutuvaa riskiä ei tunneta.

Everolimuusin käyttö ei ole suositeltavaa raskauden aikana eikä naisilla, jotka voivat saada lapsia mutta eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö everolimuusi rintamaitoon. Rotalla everolimuusi ja/tai sen metaboliitit erittyvät kuitenkin herkästi maitoon (ks. kohta 5.3). Näin ollen everolimuusia käyttävien naisten ei pidä imettää.

Hedelmällisyys

Ei tiedetä, onko everolimuusilla nais- ja miespuolisille potilaille hedelmättömyyttä aiheuttavia ominaisuuksia, mutta naispuolisilla potilailla on havaittu amenorreaa (sekundaarista amenorreaa ja muita kuukautisiin liittyviä epäsäännöllisyyksiä) ja siihen liittyvää epätasapainoa luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) määrien suhteessa. Ei-kliinisten löydösten perusteella everolimuusi saattaa heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Afinitor-valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa, että varovaisuutta on noudatettava ajaessa tai koneita käytettäessä, jos Afinitor- hoidon aikana esiintyy uupumusta.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuusprofiili perustuu yhdistettyihin tietoihin kymmenestä kliinisestä tutkimuksesta, joihin on osallistunut 2 672 Afinitor-valmisteella hoidettua potilasta. Tutkimuksista viisi oli satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua vaiheen III ja viisi avointa vaiheen I ja II hyväksyttyihin käyttöaiheisiin liittyvää tutkimusta.

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset (esiintyvyys ≥1/10) yhdistetyistä turvallisuustiedoista olivat (vähenevässä järjestyksessä): suutulehdus, ihottuma, väsymys, ripuli, infektiot, pahoinvointi, vähentynyt ruokahalu, anemia, makuhäiriö, pneumoniitti, ääreisosien turvotus, hyperglykemia, heikkouden tunne, kutina, painon lasku, hyperkolesterolemia, nenäverenvuoto, yskä ja päänsärky.

Yleisimpiä asteen 3-4 haittavaikutuksia (ilmaantuvuus ≥1/100 to <1/10) olivat suutulehdus, anemia, hyperglykemia, infektiot, väsymys, ripuli, pneumoniitti, heikkouden tunne, trombosytopenia, neutropenia, hengenahdistus, proteinuria, lymfopenia, verenvuoto, hypofosfatemia, ihottuma, kohonnut verenpaine, keuhkokuume, alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) suureneminen, aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) -arvojen suureneminen ja diabetes. Vaikeusasteet ovat CTCAE versioiden 3.0 ja 4.03 mukaisia.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 3 on kuvattu yhdistettyjen turvallisuustietojen analyysiin mukaan otettujen ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymistiheydet. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA- elinjärjestelmäluokituksen ja -yleisyysluokituksen mukaisesti. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3 Kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutukset

Infektiot

Hyvin yleiset

Infektiot a, *

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset

Anemia

Yleiset

Trombosytopenia, neutropenia, leukopenia, lymfopenia

Melko harvinaiset

Pansytopenia

Harvinaiset

Puhdas punasoluaplasia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinaiset

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset

Heikentynyt ruokahalu, hyperglykemia, hyperkolesterolemia

Yleiset

Hypertriglyseridemia, hypofosfatemia, diabetes, hyperlipidemia, hypokalemia,

 

nestehukka, hypokalsemia

Psyykkiset häiriöt

 

Yleiset

Unettomuus

Hermosto

 

Hyvin yleiset

Makuhäiriö, päänsärky

Melko harvinaiset

Makuaistin puute

Silmät

 

Yleiset

Silmäluomien turvotus

Melko harvinaiset

Konjunktiviitti

Sydän

Melko harvinaiset

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

 

Yleiset

Verenvuoto b, hypertensio

Melko harvinaiset

Kuumat aallot, syvä laskimotromboosi

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleiset

Pneumoniitti c, nenäverenvuodot, yskä

Yleiset

Hengenahdistus

Melko harvinaiset

Veriyskökset, keuhkoembolia

Harvinaiset

Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

Suutulehdus d, ripuli, pahoinvointi

Yleiset

Oksentelu, suun kuivuminen, vatsakipu, limakalvotulehdus, suukipu, dyspepsia,

 

dysfagia

Maksa ja sappi

 

Yleiset

ASAT-arvojen suureneminen, ALAT-arvojen suureneminen

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

Ihottuma, kutina

Yleiset

Ihon kuivuus, kynsimuutokset, lievä hiustenlähtö, akne, punoitus, kynsien

 

murtuminen, palmoplantaarinen erytrodysestesia, ihon kesiminen, ihomuutokset

Harvinaiset

Angioödeema

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleiset

Nivelkipu

Munuaiset ja virtsatiet

Yleiset

Proteinuria*, veren kreatiniiniarvojen suureneminen, munuaisten vajaatoiminta*

Melko harvinaiset

Lisääntynyt päiväsaikainen virtsaaminen, akuutti munuaisten vajaatoiminta*

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleiset

Epäsäännölliset kuukautiset e

Melko harvinaiset

Amenorrea e

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset

Väsymys, astenia, ääreisosien turvotus

Yleiset

Kuume

Melko harvinaiset

Ei-sydänperäinen rintakipu, haavojen huono paraneminen

Tutkimukset

 

Hyvin yleiset

Painon lasku

*Ks. myös alakohta ”Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus”

aKattaa kaikki Infektiot-elinjärjestelmäluokan reaktiot kuten (yleinen) keuhkokuume, virtsatieinfektio; (melko harvinainen) keuhkoputkitulehdus, vyöruusu, sepsis, paise ja yksittäiset opportunisti-infektiotapaukset [esim. aspergilloosi, kandidiaasi, pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuume (PJP, PCP) ja B-hepatiitti (ks. myös kohta 4.4)] ja (harvinainen) virusmyokardiitti

bKattaa erilaiset eri alueiden verenvuototapahtumat, joita ei ole luetteloitu erikseen

cKattaa (yleiset) pneumoniitin, interstitiaalisen keuhkosairauden, keuhkoinfiltraatit ja (harvinaiset) alveolien verenvuodon, keuhkotoksisuuden ja alveoliitin

dKattaa (hyvin yleinen) suutulehduksen, (yleiset) haavaisen suutulehduksen, suun ja kielen haavaumat sekä (melko harvinaiset) kielikipu ja kielitulehdus

eYleisyysluokittelu perustuu 10-55 –vuotiaista naisista saatuihin yhdistettyihin tietoihin.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa raporteissa everolimuusi on yhdistetty vakaviin tapauksiin, joissa hepatiitti B on aktivoitunut uudelleen, myös sellaisiin joissa seurauksena on ollut kuolema. Immunosuppression aikana infektion uudelleen aktivoituminen on odotettu tapahtuma.

Sekä kliinisissä tutkimuksissa että spontaaneissa haittatapahtumaraporteissa everolimuusi on yhdistetty munuaisten vajaatoimintatapauksiin (kuolemaan johtavia tapauksia mukaan lukien) ja proteinuriaan. Munuaistoiminnan seuraamista on suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa everolimuusin käyttöön on liittynyt amenorreatapauksia (sekundaarista amenorreaa ja muita kuukautisiin liittyviä epäsäännöllisyyksiä).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa everolimuusin käyttöön on liittynyt pneumocystis jiroveci (carinii)-keuhkokuumetapauksia (PJP, PCP), jotkin kuolemaanjohtavia (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä spontaaneissa haittavaikutusraporteissa, angioedeema on raportoitu sekä ACE-estäjien yhteiskäytössä että yksinään (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät potilaat

Onkologian yhdistettyjen turvallisuustietojen mukaan 37 % Afinitor-valmisteella hoidetuista potilaista oli ≥65-vuotiaita. Niiden potilaiden lukumäärä, jotka keskeyttivät lääkehoidon haittavaikutusten vuoksi oli suurempi potilailla, jotka olivat ≥65-vuotiaita (20 % vs 13 %). Yleisimmät hoidon keskeytymiseen johtaneet haittavaikutukset olivat pneumoniitti (myös interstitiaalinen keuhkosairaus), suutulehdus, väsymys ja hengenahdistus.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Ihmisillä ilmoitetut yliannostuskokemukset ovat hyvin rajallisia. Akuutti siedettävyys on ollut hyväksyttävää enintään 70 mg kerta-annoksia annettaessa. Kaikissa yliannostustapauksissa tulee ryhtyä yleisluontoisiin tukitoimiin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC- koodi: L01XE10

Vaikutusmekanismi

Everolimuusi on selektiivinen mTOR-estäjä (nisäkkään rapamysiinin kohde). mTOR on solun toiminnan kannalta keskeinen seriini-treoniini-kinaasi, jonka toiminnan tiedetään olevan yliaktiivista monissa ihmisen syövissä. Everolimuusi sitoutuu solunsisäiseen FKBP-12-proteiiniin ja muodostaa mTOR 1:n toimintaa estävän kompleksin (mTORC1:n). mTORC1-signalointireitin estyminen häiritsee translaatiota ja proteiinisynteesiä vähentämällä ribosomaalisen S6-proteiinikinaasin (S6K1) ja eukaryoottien elongaatiotekijä 4E:tä sitovan proteiinin (4EBP-1) toimintaa. Molemmat proteiinit säätelevät solusykliin, angiogeneesiin ja glykolyysiin osallistuvien proteiinien toimintaa. S6K1:n arvellaan fosforyloivan estrogeenireseptorin toiminnallista vaikutuskohtaa 1, joka aiheuttaa ligandista riippumattoman reseptorin aktivaation. Everolimuusi pienentää kasvaimen angiogeneesiä (uudisverisuonitusta) tehostavan verisuoniendoteelin kasvutekijän (VEGF) pitoisuuksia. Everolimuusi estää tehokkaasti kasvainsolujen, endoteelisolujen, fibroblastien ja verisuonten sileiden lihassolujen kasvua ja jakautumista, ja sen on osoitettu vähentävän kiinteissä kasvaimissa tapahtuvaa glykolyysiä in vitro ja in vivo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Edennyt hormonireseptoripositiivinen rintasyöpä

Satunnaistetussa, kaksoisokkoutetussa vaiheen III BOLERO-2 (CRAD001Y2301) monikeskustutkimuksessa verrattiin Afinitorin ja eksemestaanin yhdistelmää lumelääkkeen ja eksemestaanin yhdistelmään postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli estrogeenireseptoripositiivinen, HER2/neu-negatiivinen, edennyt rintasyöpä, joka oli uusiutunut tai edennyt aiemmin annetun letrotsoli- tai anastrotsolihoidon jälkeen. Satunnaistamisen ositus tapahtui aiemmalle hormoniterapialle todetun dokumentoidun herkkyyden ja todettujen viskeraalisten etäpesäkkeiden perusteella. Herkkyys aiemmalle hormonihoidolle määriteltiin tarkoittamaan joko (1) vähintään yhdestä aiemmasta hormonihoidosta saatua dokumentoitua kliinistä hyötyä (täydellinen vaste [CR], osittainen vaste [PR], vakaa tauti ≥ 24 viikkoa) edennyttä tautia sairastavalla tai (2) vähintään

24 kuukauden ajan saatua liitännäishormonihoitoa ennen taudin uusiutumista.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo, jonka tutkijalääkäri (paikallinen radiologi) arvioi RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) perusteella. Etenemisvapaata elossaoloa koskevia tuloksia tukevat analyysit perustuivat riippumattoman radiologin keskitetysti tekemään arvioon.

Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselossaolo (OS), objektiivinen vasteprosentti, kliininen hyöty, turvallisuus, elämänlaadun muutos ja aika toimintakykyluokituksen (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) heikkenemiseen.

Yhteensä 724 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan everolimuusin (10 mg/vrk) ja eksemestaanin (25 mg/vrk) yhdistelmää (n = 485) tai lumelääkkeen ja eksemestaanin yhdistelmää (25 mg/vrk) (n = 239). Lopullisen OS-analyysin ajankohtana everolimuusihoidon keston mediaani oli 24,0 viikkoa (vaihteluväli 1,0-199,1 viikkoa). Eksemestaanihoidon keston mediaani oli pidempi everolimuusin ja eksemestaanin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, jossa hoidon kesto oli 29,5 viikkoa (1,0-199,1) kuin lumelääkettä ja eksemestaania saaneiden ryhmässä, jossa hoidon kesto oli

14,1 viikkoa (1,0-156,0).

Ensisijaisen päätetapahtuman tehoa koskevat tulokset saatiin lopullisesta etenemisvapaata elossaoloa koskeneesta analyysista (ks. taulukko 4 ja kuva 1). Lumelääkkeen ja eksemestaanin yhdistelmää saaneiden ryhmässä potilaat eivät vaihtaneet käyttämään everolimuusia taudin etenemisen hetkellä.

Taulukko 4 BOLERO-2, tehoa koskevat tulokset

Analyysi

 

Afinitora

Lumelääkea

Riskisuhde

p-arvo

 

 

 

n = 485

n = 239

 

 

 

 

Etenemisvapaan elossaoloajan mediaani (kk) (95 % lv)

 

 

 

 

Tutkijan radiologinen arvio

 

7,8

3,2

0,45

< 0,0001

 

 

(6,9-8,5)

(2,8-4,1)

(0,38-0,54)

 

 

Riippumaton radiologinen arvio

 

11,0

4,1

0,38

< 0,0001

 

 

(9,7-15,0)

(2,9-5,6)

(0,31-0,48)

 

 

Kokonaiselossaolon mediaani (kk) (95 % lv)

 

 

 

 

 

Kokonaiselossaolon mediaani

 

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

 

 

(28,0-34,6)

(22,6-33,1)

(0,73-1,10)

 

 

Paras kokonaisvaste (%) (95 % lv)

 

 

 

 

 

 

Objektiivinen vastelukub

 

12,6 %

1,7 %

n/a

d

< 0,0001

e

 

 

(9,8-15,9)

(0,5-4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliininen hyötyc

 

51,3 %

26,4 %

n/ad

< 0,0001e

 

 

(46,8-55,9)

(20,9-32,4)

 

 

 

 

a

Yhdessä eksemestaanin kanssa

 

b

Objektiivinen vasteluku = niiden potilaiden osuus, jotka saivat täydellisen tai osittaisen vasteen

 

c

Kliininen hyöty = niiden potilaiden osuus, jotka saivat täydellisen tai osittaisen vasteen tai

 

 

joiden tauti oli vakaa ≥ 24 viikon ajan

d

Ei sovellettavissa

 

e

p-arvo lasketaan tarkasta Cochran-Mantel-Haenszel-testistä käyttäen Cochran-Armitage

 

 

permutaatiotestin ositettua versiota

Kuva 1 BOLERO-2 Etenemisvapaa elossaolo: Kaplan−Meier-käyrät (tutkijan radiologinen arvio)

 

 

 

 

Riskisuhde (HR) = 0,45

 

 

95 %:n lv [0,38 - 0,54]

 

 

Log-rank-testin p-arvo: < 0,0001

(%)

Kaplan-Meier-mediaanit

 

 

Everolimuusi 10 mg + eksemestaani: 7,82 kk

todennäköisyys

 

 

Lumelääke + eksemestaani: 3,19 kk

 

 

 

 

Sensorointiajat

 

Everolimuusi 10 mg + eksemestaani (n/N = 310/485)

 

 

 

 

Lumelääke + eksemestaani (n/N = 200/239)

Tapahtuman

 

 

 

 

Edelleen riskin omaavien potilaiden määrä

 

 

 

 

Aika (viikkoja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (viikkoja)

Everolimuusi

Lumelääke

Tutkijan arvioon perustuneen etenemisvapaan elossaolon suunniteltu alaryhmäanalyysi tuki arviota hoidon vaikutuksesta etenemisvapaaseen elossaoloon. Everolimuusin ja eksemestaanin yhdistelmää saaneiden hoitoryhmässä todettiin kaikkien analysoitujen alaryhmien (ikä, herkkyys aiemmalle hormonaaliselle hoidolle, syöpäsairaiden elinten lukumäärä, pelkkien luuleesioiden olemassaolo lähtötilanteessa sekä viskeraalisten metastaasien olemassaolo, ja analyysit tärkeimmistä demografisista ja prognostisista alaryhmistä) osalta positiivinen hoitovaikutus verrattuna lumelääkkeen ja eksemestaanin yhdistelmään, riskisuhde oli 0,25-0,60.

Kahden hoitoryhmän välillä ei todettu eroa ajassa yleisen elämänlaadun ja toimintakyvyn QLQ-C30- pisteiden heikkenemiseen ≥ 5 %:lla.

Edenneet haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa vaiheen III RADIANT-3- monikeskustutkimuksessa (CRAD001C2324-tutkimus) verrattiin Afinitorin ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmää lumelääkkeen ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmään potilailla, joilla oli edenneitä haiman neuroendokriinisiä kasvaimia. Afinitor-hoidolla todettiin olevan tilastollisesti merkitseviä kliinisiä etuja lumelääkkeeseen verrattuna, sillä se pidensi etenemisvapaan elossaolon mediaanin 2,4- kertaiseksi (11,04 kk vs 4,6 kk), (riskisuhde 0,35; 95 % lv 0,27-0,45; p < 0,0001) (ks. taulukko 5 ja kuva 2).

RADIANT-3-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli hyvin erilaistuneita tai kohtalaisesti erilaistuneita, edenneitä haiman neuroendokriinisiä kasvaimia ja joiden tauti oli edennyt edeltävien 12 kk aikana. Somatostatiinianalogien käyttö sallittiin osana parasta mahdollista tukihoitoa.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo, joka arvioitiin RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) perusteella. Jos taudin todettiin edenneen dokumentoitujen radiologisten löydösten perusteella, tutkija saattoi purkaa potilaan sokkoutuksen. Tällöin myös lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat mahdollisuuden saada Afinitor-hoitoa avoimesti.

Toissijaisia päätetapahtumia olivat turvallisuus, objektiivinen vasteprosentti, vasteen kesto ja kokonaiselossaolo (OS).

Yhteensä 410 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Afinitor-hoitoa 10 mg/vrk

(n = 207) tai lumehoitoa (n = 203). Demografiset tiedot olivat molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (mediaani-ikä 58 v, 55 % miehiä, 78,5 % valkoihoisia). Molemmissa ryhmissä 58 % potilaista oli saanut aiempaa systeemistä hoitoa. Sokkoutetun tutkimushoidon mediaanikesto oli 37,8 viikkoa (vaihteluväli 1,1-129,9 viikkoa) everolimuusia saaneilla potilailla ja 16,1 viikkoa (vaihteluväli 0,4-147,0 viikkoa) lumelääkettä saaneilla potilailla.

Alunperin lumeryhmään satunnaistetuista potilaista 172 potilasta 203:sta (84,7 %) siirtyi taudin etenemisen tai tutkimuskoodin avaamisen jälkeen avoimeen Afinitor-hoitoon. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden avoimen hoidon mediaanikesto oli 47,7 viikkoa. Mediaanikesto oli

67,1 viikkoa niillä 53 potilaalla, jotka alun alkaen oli satunnaistettu everolimuusiryhmään ja jotka jatkoivat hoitoaan avoimen everolimuusin käytöllä, sekä 44,1 viikkoa niillä 172 potilaalla, jotka alun alkaen oli satunnaistettu lumelääkeryhmään ja jotka siirtyivät käyttämään avointa everolimuusia.

Taulukko 5 RADIANT-3 – tehoa koskevat tulokset

Populaatio

Afinitor

 

Lume

Riskisuhde

p-arvo

 

n = 207

 

n = 203

(95 % lv)

 

Etenemisvapaan elinajan mediaani (kk) (95 % lv)

 

 

 

Tutkijan radiologinen

11,04

 

4,60

0,35

< 0,0001

arvio

(8,41, 13,86)

 

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

Riippumaton

13,67

 

5,68

0,38

< 0,0001

radiologinen arvio

(11,17, 18,79)

 

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

Kokonaiselossaolon mediaani (kk) (95 % lv)

 

 

 

 

Kokonaiselossaolon

44,02

 

37,68

0,94

0,300

mediaani

(35,61, 51,75)

 

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

Kuva 2 RADIANT-3 – Etenemisvapaa elossaolo: Kaplan–Meier-käyrät (tutkijoiden radiologisten arviointien perusteella)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % lv [0,27 - 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-testin p-arvo = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier -mediaanit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke:

4,60 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensorointiajat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n = 207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke (n = 203)

Todennäköisyys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kuukausia)

Edelleen riskin omaavien potilaiden määrä

Afinitor

Lumelääke203

Edenneet ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet

RADIANT-4 (tutkimus CRAD001T2302) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen III monikeskustutkimus, jossa Afinitorin ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmää verrattiin lumelääkkeen ja parhaan mahdollisen tukihoidon yhdistelmään potilailla, joilla oli edenneitä, hyvin erilaistuneita (gradus 1 tai gradus 2), ei-toiminnallisia ruoansulatuskanavan tai keuhkojen neuroendokriinisia kasvaimia ja joilla ei ollut anamneesissa karsinoidioireyhtymää eikä aktiivisia karsinoidioireyhtymään liittyviä oireita.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elossaolo, joka arvioitiin RECIST- kriteerein ja perustui riippumattomaan radiologiseen arvioon. Etenemisvapaata elossaoloa tutkittiin myös lisäanalyysissä, joka perustui paikallisen tutkijan arvioon. Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselossaolo, kokonaisvasteprosentti, taudin hallintaprosentti, turvallisuus, elämänlaadun muutos (FACT-G) ja aika Maailman terveysjärjestön (WHO) toimintakykyluokan heikkenemiseen.

Yhteensä 302 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko everolimuusia (10 mg vuorokaudessa) (n = 205) tai lumelääkettä (n = 97). Ryhmät olivat yleisesti ottaen tasapainossa demografisten tietojen ja taudin piirteiden suhteen (mediaani-ikä 63 v [vaihteluväli 22–86], 76 % valkoihoisia, somatostatiinianalogien [SSA] käyttöanamneesi). Sokkoutetun hoidon mediaanikesto oli Afinitor-ryhmässä 40,4 viikkoa ja lumeryhmässä 19,6 viikkoa. Lumeryhmän potilaat eivät siirtyneet everolimuusiryhmään taudin edetessä.

Ensisijaista päätetapahtumaa koskevat tehotulokset perustuivat etenemisvapaan elossaolon lopulliseen analyysiin (ks. taulukko 6 ja kuva 3).

Taulukko 6 RADIANT-4 – etenemisvapaata elossaoloa koskevat tulokset

Populaatio

Afinitor

Lumelääke

Riskisuhde

p-arvoa

 

n = 205

n = 97

(95 % lv)

 

Etenemisvapaan elinajan mediaani (kk) (95 % lv)

 

 

 

 

 

 

 

Riippumaton

11,01

3,91

0,48

< 0,0001

radiologinen arvio

(9,2, 13,3)

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

 

 

 

Tutkijan radiologinen

13,96

5,45

0,39

< 0,0001

arvio

(11,2, 17,7)

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

a Yksitahoinen p-arvo, perustuu stratifioituun log-rank-testiin

Kuva 3 RADIANT-4 – Etenemisvapaa elossaolo: Kaplan−Meier-käyrät (riippumaton radiologinen arvio)

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % lv [0,35, 0,67]

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan–Meier-mediaanit

 

 

todennäköisyys

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuusi + paras mahd. tukihoito: 11,01 [9,23;13,31] kk

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke + paras mahd. tukihoito: 3,91 [3,58;7,43] kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank-testin p-arvo = < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tapahtuman

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensorointiajat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuusi + paras mahdollinen tukihoito (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke + paras mahdollinen tukihoito (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kuukausia)

Edelleen riskin omaavien potilaiden määrä

Aika (kk)

Everolimuusi

Lumelääke

Lisäanalyyseissä on todettu positiivinen hoitovaikutus kaikissa alaryhmissä lukuun ottamatta alaryhmää, jonka potilaiden primaarikasvain sijaitsi ileumissa (ileum: HR = 1,22 [95 % lv 0,56–2,65]; muu kuin ileum: HR = 0,34 [95 % lv 0,22–0,54]; keuhko: HR = 0,43 [95 % lv 0,24–0,79]) (ks.

kuva 4).

Kuva 4 RADIANT-4 – Etenemisvapaan elossaolon tulokset ennalta määriteltyjen potilasryhmien mukaisesti esitettyinä (riippumaton radiologinen arvio)

 

Kaikki (n = 302)

 

 

Ikä

< 65 v (n = 159)

 

 

≥ 65 v (n = 143)

 

 

WHO:n

 

 

0 (n = 216)

 

 

toiminta-

 

 

1 (n = 86)

 

 

kykyluokka

 

 

Kyllä (n = 157)

 

 

Aiempi

 

 

Ei (n = 145)

 

 

SSA-hoito

 

 

Kyllä (n = 77)

 

 

Aiempi

 

 

 

 

 

kemoterapia

Ei (n = 225)

 

 

 

 

 

Primaari-

Keuhko (n = 90)

 

 

Ileum (n = 71)

 

 

kasvaimen

 

 

Muu kuin ileum* (n = 141)

 

 

sijainti

 

 

 

 

 

Kasvaimen

Gradus 1 (n = 194)

 

 

Gradus 2 (n = 107)

 

 

luokitus

 

 

 

 

 

Maksan

≤ 10 % (n = 228)

 

 

kasvainkuorma

> 10 % (n = 72)

 

 

CgA-lähtötaso

> 2 x ULN (n = 139)

 

 

≤ 2 x ULN (n = 138)

 

 

 

 

 

NSE-lähtötaso

> ULN (n = 87)

 

 

≤ ULN (n = 188)

 

 

 

 

 

 

Everolimuusi + paras

Parempi

Lume + paras mahd.

 

mahd. tukihoito

tukihoito

 

 

* Muu kuin ileum: mahalaukku, paksusuoli, peräsuoli, umpilisäke, umpisuoli, pohjukaissuoli, jejunum, karsinooman primaarisijainti tuntematon tai lähtökohta muualla ruoansulatuskanavan alueella

ULN: viitearvojen yläraja CgA: kromograniini A

NSE: neuronispesifinen enolaasi

Riskisuhde (95 % lv) perustuu stratifioituun Coxin malliin.

Ennalta suunniteltu kokonaiselinajan välianalyysi 101 kuolemantapauksen (lopulliseen analyysiin vaadituista 191 kuolemantapauksesta) ja 33 kuukauden seuranta-ajan jälkeen suosi everolimuusiryhmää. Kokonaiselinajassa ei kuitenkaan todettu tilastollisesti merkitsevää eroa (HR = 0,73 [95 % lv 0,48–1,11; p = 0,071]).

Ryhmien välillä ei todettu eroa WHO:n toimintakykyluokan selvään heikkenemiseen (≥ 1 pisteen verran) kuluneessa ajassa eikä ajassa, joka kului elämänlaadun selvään heikkenemiseen (FACT-G- kokonaispisteiden pienenemiseen ≥ 7 pisteen verran).

Edennyt munuaiskarsinooma

Everolimuusia (10 mg/vrk) ja lumelääkettä, joita käytettiin yhdessä parhaan mahdollisen tukihoidon kanssa, vertailtiin vaiheen III kansainvälisessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa RECORD-1- monikeskustutkimuksessa (CRAD001C2240-tutkimus) potilailla, joiden etäpesäkkeinen munuaiskarsinooma oli edennyt aiemman VEGFR-tyrosiinikinaasinestäjähoidon aikana tai sen jälkeen (kyseessä joko sunitinibi, sorafenibi tai molemmat). Myös aiempi bevasitsumabi- ja alfainterferonihoito sallittiin. Potilaat stratifioitiin Memorial Sloan-Kettering Cancer Center- eli MSKCC-keskuksen ennustepisteiden (hyvän, kohtalaisen ja huonon ennusteen ryhmät) ja aiempien syöpähoitojen määrän (1 tai 2 aiempaa VEGFR-tyrosiinikinaasin estäjähoitoa) perusteella.

Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika. Se dokumentoitiin RECIST-kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) perusteella ja arvioitiin sokkoutetun, riippumattoman keskitetyn arvioinnin avulla. Toissijaisia päätetapahtumia olivat siedettävyys, objektiivinen kasvainhoitovaste, kokonaiselossaoloaika, tautiin liittyvät oireet ja elämänlaatu. Jos dokumentoitujen radiologisten löydösten perusteella todettiin taudin edenneen, tutkija saattoi purkaa potilaan sokkoutuksen, jolloin lumeryhmään satunnaistetut henkilöt saivat mahdollisuuden käyttää avointa everolimuusihoitoa 10 mg vuorokausiannoksilla. Riippumaton tietojen seurantaryhmä (Independent Data Monitoring Committee) suositteli toisen välianalyysin yhteydessä, että tutkimus lopetettaisiin, sillä ensisijainen päätetapahtuma oli saavutettu.

Yhteensä 416 potilasta satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan Afinitor-hoitoa (n = 277) tai lumehoitoa (n = 139). Demografiset tiedot olivat molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (poolattujen tietojen mukaan mediaani-ikä oli 61 v [vaihteluväli 27-85], 78 % oli miehiä, 88 % valkoihoisia, 74 % oli saanut yhtä aiempaa VEGFR-tyrosiinikinaasin estäjähoitoa ja 26 % taas kahta tällaista hoitoa). Sokkoutetun tutkimushoidon mediaanikesto oli 141 päivää (vaihteluväli 19-451 päivää) everolimuusia saaneilla potilailla ja 60 päivää (vaihteluväli 21-295 päivää) lumelääkettä saaneilla potilailla.

Afinitor oli tilastollisesti merkittävissä määrin tehokkaampi kuin lumehoito ensisijaisen etenemisvapaan elinajan -päätetapahtuman suhteen. Afinitor pienensi taudin etenemisen tai kuoleman riskiä 67 % (ks. taulukko 7 ja kuva 5).

Taulukko 7 RECORD-1 – Tulokset: taudin etenemisvapaa elinaika

Populaatio

n

Afinitor

Lumelääke

Riskisuhde

p-arvo

 

 

n = 277

n = 139

(95 %

 

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

 

Mediaani taudin etenemisvapaa

 

 

 

 

elinaika (kk) (95 % lv)

 

 

Ensisijainen analyysi

 

 

 

 

 

Kaikki (sokkoutettu,

4,9

1,9

0,33

< 0,0001

riippumaton keskitetty

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

a

 

 

arviointi)

 

 

 

 

 

Supportiiviset/herkkyysanalyysit

 

 

 

 

Kaikki (tutkijan

5,5

1,9

0,32

< 0,0001

paikallinen arviointi)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

a

 

 

MSKCC-ennustepisteet (sokkoutettu, riippumaton keskitetty arviointi)

 

 

Hyvä ennuste

5,8

1,9

0,31

< 0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Kohtalainen ennuste

4,5

1,8

0,32

< 0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Huono ennuste

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratifioitu log-rank-testi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuva 5 RECORD-1 – Etenemisvapaa elinaika: Kaplan–Meier-käyrät (riippumaton keskitetty arviointi)

Todennäköisyys (%)

Edelleen riskin omaavien potilaiden määrä Aika (kk)

Afinitor Lumelääke

Aikapisteet

Everolimuusi (n/N = 155/277)

Lumelääke (n/N = 111/139)

Riskisuhde = 0,33 95 % lv [0,25 - 0,43]

Kaplan-Meier-mediaanit

Everolimuusi: 4,90 kuukautta

Lumelääke: 1,87 kuukautta

Log-rank-testin p-arvo= <0,0001

Aika (kuukausia)

Afinitor-ryhmässä etenemisvapaa elinaikaprosentti oli 6 kk kohdalla 36 % ja lumeryhmässä 9 %.

Afinitor-ryhmässä 5 potilaalla (2 %) todettiin vahvistettu osittainen kasvaimen hoitovaste, lumeryhmässä taas ei kenelläkään. Etenemisvapaa elinaika parani lähinnä populaatiossa, jossa taudin eteneminen pysähtyi (vastaten 67 prosenttia Afinitor-hoitoryhmästä).

Kokonaiselossaolossa ei todettu tilastollisesti merkitsevää hoitoon liittyvää eroa (riskisuhde 0,87, luottamusväli 0,65-1,17, p = 0,177). Lumeryhmään satunnaistettujen potilaiden siirtyminen taudin etenemisen jälkeen avoimeen Afinitor-hoitoon vaikeutti hoitoon liittyvien erojen havaitsemista kokonaiselossaolon kohdalla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Afinitor- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa haiman neuroendokriiniset kasvaimet, rintakehän alueen neuroendokriiniset kasvaimet ja munuaiskarsinooma (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, everolimuusin huippupitoisuuksien (Cmax) saavuttamiseen kulunut mediaaniaika oli 1 tunti, kun 5 mg tai 10 mg everolimuusiannos otettiin kerran vuorokaudessa joko tyhjään mahaan tai pienen rasvattoman välipalan yhteydessä. Cmax on suhteessa annokseen 5-10 mg annoksia käytettäessä. Everolimuusi on P-gp:n substraatti ja estää kohtalaisessa määrin P-gp-toimintaa.

Ruoan vaikutus

Terveillä henkilöillä runsasrasvaiset ateriat pienensivät 10 mg:n everolimuusiannoksilla saavutettua systeemistä altistusta (AUC-arvoilla mitattuna) 22 %, ja huippupitoisuus plasmassa (Cmax) pieneni

54 %. Vähärasvainen ateria pienensi AUC-arvoa 32 % ja Cmax-arvoa 42 %. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että ruoka ei vaikuttanut elimistöön imeytyneen lääkkeen pitoisuus-aikaprofiiliin.

Jakautuminen

Veren ja plasman everolimuusipitoisuuksien suhde riippuu lääkkeen pitoisuuksista ja on 17-73 %, kun pitoisuus on 5-5 000 ng/ml. Syöpäpotilailla, jotka käyttävät 10 mg:n everolimuusiannoksia vuorokaudessa, noin 20 % kokoveren everolimuusista on plasmassa. Sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 74-prosenttista sekä terveillä henkilöillä että potilailla, joilla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. Potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, näennäisen sentraalisen tilan jakautumistilavuus (Vd) oli 191 l ja näennäisen perifeerisen tilan jakautumistilavuus 517 l.

Biotransformaatio

Everolimuusi on CYP3A4:n ja P-gp:n substraatti. Kun lääke otetaan suun kautta, tärkein ihmisen verenkierrossa havaittava komponentti on everolimuusi. Ihmisveressä on havaittu kuusi everolimuusin päämetaboliittia, joista kolme on monohydroksyloituneita metaboliitteja, kaksi taas rengasrakenteen hydrolyysin kautta muodostuvia metaboliitteja ja yksi everolimuusin fosfatidyylikoliinikonjugaatti. Näitä metaboliitteja havaittiin myös eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, ja niiden aktiviteetti vaikutti olevan noin 100 kertaa pienempi kuin kanta-aineen. Näin ollen everolimuusin katsotaan aikaansaavan valtaosan farmakologisesta kokonaisvaikutuksesta.

Eliminaatio

10 mg/vrk everolimuusiannosten oraalisen puhdistuman (Cl/F) keskiarvo oli 24,5 l/h potilailla, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia. Everolimuusin eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin 30 tuntia.

Syöpäpotilailla ei ole tehty spesifisiä eliminaatiotutkimuksia, mutta käytettävissä on elinsiirto- potilailla tehdyistä tutkimuksista saatuja tietoja. Kun kerta-annos radioaktiivisesti leimattua everoli- muusia otettiin yhdessä siklosporiinin kanssa, 80 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteeseen ja 5 % virtsaan. Kanta-ainetta ei havaittu sen paremmin virtsassa kuin ulosteessakaan.

Vakaan tilan farmakokinetiikka

Kun everolimuusia annettiin potilaille, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, vakaan tilan AUC0-τ oli suhteessa annokseen 5-10 mg vuorokausiannoksia käytettäessä. Vakaa tila saavutettiin kahdessa viikossa. Cmax on suhteessa annokseen 5-10 mg annoksia käytettäessä. tmax on 1-2 tuntia annoksen jälkeen. Vakaassa tilassa AUC0-τ-arvon ja annosta edeltävien minimipitoisuuksien välillä oli merkitsevä korrelaatio.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Everolimuusin turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa arvioitiin kahdessa tutkimuksessa, joissa 8 ja 34 tutkittavalle, joilla maksan toiminta oli heikentynyt, annettiin suun kautta kerta-annos Afinitor-tabletteja ja heitä verrattiin potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Ensimmäisessä tutkimuksessa everolimuusin AUC-keskiarvo 8 potilaalla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B), oli kaksinkertainen verrattuna 8 potilaaseen, joiden maksan toiminta oli normaali.

Toiseen tutkimukseen osallistui 34 potilasta, joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa. Normaaleihin henkilöihin verrattuna altistus (AUC0-inf) suureni 1,6-kertaiseksi kun maksan vajaatoiminta oli lievää (Child–Pugh-luokka A), 3,3-kertaiseksi kun maksan vajaatoiminta oli keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B) ja 3,6-kertaiseksi kun maksan vajaatoiminta oli vaikeaa (Child– Pugh-luokka C).

Toistuvien annosten farmakokinetiikan simulaatiot tukevat Child–Pugh-luokitukseen perustuvien annossuositusten käyttöä maksan vajaatoimintapotilailla.

Näiden kahden tutkimuksen tulosten perusteella annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Kun populaatiofarmakokinetiikan analyysissä tutkittiin 170 potilasta, joilla oli edenneitä kiinteitä kasvaimia, kreatiniinipuhdistuman (25-178 ml/min) ei havaittu vaikuttavan merkitsevässä määrin everolimuusin oraaliseen puhdistumaan. Elinsiirron jälkeinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuman vaihteluväli 11-107 ml/min) ei vaikuttanut everolimuusin farmako- kinetiikkaan elinsiirtopotilailla.

Iäkkäät potilaat

Syöpäpotilailla tehdyssä populaatiofarmakokinetikan analyysissä ei havaittu, että ikä (27-85 v) olisi vaikuttanut merkitsevässä määrin everolimuusin oraaliseen puhdistumaan.

Etninen tausta

Oraalinen puhdistuma (Cl/F) on samaa luokkaa japanilaisilla ja valkoihoisilla syöpäpotilailla, joiden maksan toiminta on samanlaista. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella Cl/F on mustilla elinsiirtopotilailla keskimäärin 20 % suurempi.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Everolimuusin turvallisuusprofiilia arvioitiin prekliinisesti hiirellä, rotalla, kääpiösialla, apinalla ja kanilla. Tärkeimmät kohde-elimet olivat molempien sukupuolten sukuelimet (kivesten siemen- tiehyiden degeneraatio, siittiöiden määrän pieneneminen lisäkiveksissä ja kohdun atrofia) useilla lajeilla, keuhkot (alveolien makrofagimäärän suureneminen) rotalla ja hiirellä, haima (eksokriinisisten solujen degranulaatio ja vakuolisaatio apinoissa ja miniporsaissa vastaavasti, ja saarekesolujen degeneroituminen apinoissa) ja silmät (mykiön etusauman sameus) ainoastaan rotalla. Vähäisiä munuaismuutoksia havaittiin rotalla (ikään liittyvän lipofuskiinikertymän paheneminen munuaistubulusten epiteelissä, hydronefroosin lisääntyminen) ja hiirellä (taustamuutosten paheneminen). Apinalla ja kääpiösialla ei havaittu viitteitä munuaistoksisuudesta.

Everolimuusi vaikutti pahentavan spontaanisti eläinten perussairauksia (krooninen myokardiitti rotalla, plasman ja sydämen coxsackievirusinfektiot apinalla, ruoansulatuskanavan kokkidi-infektiot kääpiösialla, ihomuutokset hiirellä ja apinalla). Näitä löydöksiä havaittiin yleensä terapeuttisen altistuksen luokkaa olevilla tai sitä suuremmilla systeemisillä altistustasoilla. Rotalla havaitut löydökset todettiin kuitenkin terapeuttista altistusta pienempien pitoisuuksien yhteydessä, sillä aine jakautuu voimakkaasti kudoksiin.

Rotalla tehdyssä urosten hedelmällisyyttä koskeneessa tutkimuksessa kivesten morfologiassa esiintyi muutoksia vähintään 0,5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä, ja 5 mg/kg pitoisuuksien yhteydessä havaittiin siittiöiden liikkuvuuden ja määrän ja plasman testosteronipitoisuuksien pienenemistä. Nämä pitoisuudet heikensivät urosten hedelmällisyyttä. Muutosten korjautuvuudesta saatiin näyttöä.

Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa valmiste ei vaikuttanut naaraiden hedelmällisyyteen. Kun naarasrotille annettiin suun kautta ≥ 0,1 mg/kg everolimuusiannoksia (noin 4 % AUC0-24h-arvosta potilailla, joiden vuorokausiannos on 10 mg), implantaatiota edeltävät alkiokuolemat kuitenkin lisääntyivät.

Everolimuusi läpäisi istukan ja oli toksista sikiölle. Rotalla everolimuusi aiheutti alkio-/sikiö- toksisuutta terapeuttista altistusta pienemmän systeemisen altistuksen yhteydessä. Seurauksina olivat kuolleisuuden lisääntyminen ja sikiöiden painon pieneneminen. Luustomuutosten ja epä- muodostumien (esim. rintalastahalkioiden) esiintyvyys suureni 0,3 ja 0,9 mg/kg annoksilla. Kanilla havaittiin selvää alkiotoksisuutta, joka ilmeni myöhäisten resorptioiden yleistymisenä.

Geenitoksisuustutkimuksessa, joissa tarkasteltiin relevantteja geenitoksisuuden päätetapahtumia, ei saatu näyttöä klastogeenisuudesta eikä mutageenisuudesta. Kun everolimuusia annettiin hiirelle ja rotalle enintään 2 vuoden ajan, ei havaittu mitään onkogeenisiä vaikutuksia edes suurimmilla annoksilla, jotka vastasivat 3,9 kertaa (hiiri) ja 0,2 kertaa (rotta) arvioitua kliinistä altistusta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Butyylihydroksitolueeni (E321)

Magnesiumstearaatti

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi

Krospovidoni (tyyppi A)

Vedetön laktoosi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Al/polyamidi/Al/PVC-läpipainopakkaus, jossa 10 tablettia.

Afinitor 2,5 mg tabletti

Pakkauksissa on 30 tai 90 tablettia.

Afinitor 5 mg tabletti

Pakkauksissa on 10, 30 tai 90 tablettia.

Afinitor 10 mg tabletti

Pakkauksissa on 10, 30 tai 90 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Afinitor 2,5 mg tabletti

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletti

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletti

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 03. elokuuta 2009

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 03. elokuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    lista reseptilääkkeistä