Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiAkynzeo
ATC-koodiA04AA
Lääkeainenetupitant / palonosetron hydrochloride
ValmistajaHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg kapseli, kova

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 300 mg netupitanttia sekä 0,5 mg:aa palonosetronia vastaavan määrän palonosetronihydrokloridia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 7 mg sorbitolia ja 20 mg sakkaroosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova.

Läpikuultamaton, 0-kokoinen liivatekapseli (pituus 21,7 mm). Valkoinen runko ja tummanruskea hattu. Runkoon on painettu ”HE1”. Kova kapseli on täytetty kolmella tabletilla ja yhdellä pehmeällä kapselilla.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Akynzeo on tarkoitettu aikuisille:

-Runsaasti pahoinvointia aiheuttavan sisplatiini-solunsalpaajahoidon akuutin ja viiveellä esiintyvän pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn.

-Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajahoidon akuutin ja viiveellä esiintyvän pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

Yksi 300 mg:n / 0,5 mg:n kapseli annetaan noin yksi tunti ennen kunkin solunsalpaajahoidon alkamista.

Suun kautta annettavan deksametasonin suositeltua annosta tulee pienentää noin 50 %:lla yhtäaikaisessa annostelussa. Akynzeo-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.5 ja kliinisten tutkimusten anto- ohjelma kohdassa 5.1).

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa, kun Akynzeo-valmistetta käytetään yli 75-vuotiaille potilaille, valmisteen vaikuttavien aineiden pitkän puoliintumisajan ja tätä ikäryhmää koskevan rajallisen kokemuksen vuoksi.

Pediatriset potilaat

Akynzeo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista ei pidetä tarpeellisena potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Netupitantin munuaisten kautta erittyminen on vähäistä. Lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi palonosetronin farmakokineettisiin parametreihin. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla systeeminen kokonaisaltistus laskimonsisäiselle palonosetronille suureni noin 28 %:lla terveisiin koehenkilöihin nähden. Palonosetronin tai netupitantin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Akynzeo-valmisteen tehosta ja turvallisuudesta näillä potilailla ei ole saatavilla tietoja. Käyttöä näille potilaille on siksi vältettävä.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (5–8 Child-Pugh-pistettä). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (≥ 9 Child-Pugh-pistettä) sairastavia potilaita koskevat tiedot ovat rajallisia. Akynzeo-valmistetta on käytettävä varoen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sillä tällaiseen käyttöön saattaa liittyä lisääntynyt netupitantille altistus (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Antotapa

Suun kautta.

Kova kapseli niellään kokonaisena.

Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Raskaus (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ummetus

Koska palonosetroni saattaa pidentää paksusuolen sisällön läpikulkuaikaa, potilaita, jotka ovat aiemmin kärsineet ummetuksesta tai joilla havaitaan subakuutin suolentukkeuman merkkejä, tulee tarkkailla annon jälkeen. Sairaalahoitoa vaativia ummetus- ja ulostekovettumatapauksia on raportoitu 0,75 mg:n palonosetroniannosten yhteydessä.

Serotoniinioireyhtymä

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu 5-HT3-antagonistien käytön yhteydessä joko yksinään tai yhdistelmäkäytössä muiden serotonergisten lääkevalmisteiden (mukaan lukien selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien [SSRI-lääkkeiden] ja serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien [SNRI-lääkkeiden]) kanssa. Potilaiden asianmukainen tarkkailu serotoniinioireyhtymän kaltaisten oireiden varalta on suositeltavaa.

QT-ajan pidentyminen

Terveillä mies- ja naiskoehenkilöillä suoritettiin EKG-tutkimus, jossa koehenkilöt saivat suun kautta joko 200 mg netupitanttia ja 0,5 mg palonosetronia tai 600 mg netupitanttia ja 1,5 mg palonosetronia. Tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG-parametreihin: Suurin lumelääkkeen ja lähtötilanteen mukaan korjattu QTc-ajan piste-estimaatti oli 7,0 ms (yksitahoinen

ylempi 95 %:n luottamusvälin päätepiste 8,8 ms), joka havaittiin 16 tuntia supraterapeuttisten annosten (600 mg netupitanttia ja 1,5 mg palonosetronia) antamisen jälkeen. Lumelääkkeen ja lähtötilanteen mukaan korjatun QTc-ajan ylempi 95 %:n luottamusvälin päätepiste oli jatkuvasti 10 ms:n sisällä tutkimuslääkkeen annon jälkeisten 2 vuorokauden aikana.

Koska Akynzeo sisältää 5-HT3-reseptorin antagonistin, varovaisuutta on - noudatettava, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden kanssa tai potilaille, joilla on tai joille voi suurella todennäköisyydellä kehittyä QT-ajan pidentyminen. Jälkimmäisiin potilaisiin kuuluvat ne, joilla on aiemmin ollut tai joiden perheessä on esiintynyt QT-ajan pidentymistä, elektrolyyttihäiriöitä, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, bradyarytmiaa tai johtumishäiriöitä, sekä potilaat, jotka ottavat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkevalmisteita, jotka voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen tai elektrolyyttihäiriöihin. Hypokalemia ja hypomagnesemia on korjattava ennen valmisteen antoa.

Tätä valmistetta ei pidä käyttää pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn solunsalpaajahoidon jälkeisinä päivinä, ellei pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy liity toisen solunsalpaajahoidon antoon.

Valmistetta ei myöskään pidä käyttää pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon solunsalpaajahoidon jälkeen.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta, sillä tätä potilasryhmää koskevat tiedot ovat rajallisia.

Valmistetta tulee myös käyttää varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti suun kautta annettavia vaikuttavia aineita, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4-välitteisesti ja joiden hoitoalue+ on kapea, kuten siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, everolimuusi, alfentaniili, diergotamiini, ergotamiini, fentanyyli ja kinidiini (ks. kohta 4.5).

Solunsalpaajat, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja

Netupitantti on kohtalainen CYP3A4:n estäjä, ja se saattaa lisätä altistusta solunsalpaajille, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja, kuten dosetakselille (ks. kohta 4.5). Tämän vuoksi potilaita tulee tarkkailla lisääntyneen CYP3A4:n substraatteina toimivien solunsalpaajien, kuten irinotekaanin, aiheuttaman toksisuuden varalta. Netupitantti saattaa myös vaikuttaa sellaisten solunsalpaajien tehoon, jotka aktivoituvat CYP3A4-välitteisen metabolian avulla.

Apuaineet

Akynzeo sisältää sorbitolia ja sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sukraasi-isomaltaasipuutos, ei pidä ottaa tätä lääkevalmistetta.

Valmiste saattaa sisältää myös pieniä määriä soijalesitiiniä. Siksi potilaita, joiden tiedetään olevan yliherkkiä maapähkinälle tai soijalle, tulee tarkkailla huolellisesti allergisen reaktion merkkien varalta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Netupitantin pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, kun Akynzeo-valmistetta käytetään samanaikaisesti toisen CYP3A4:n estäjän kanssa. Netupitantin pitoisuus plasmassa saattaa pienentyä ja aineen teho saattaa heikentyä, kun Akynzeo-valmistetta käytetään samanaikaisesti CYP3A4:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa. Tämä valmiste saattaa suurentaa samanaikaisesti annettavien CYP3A4-välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Netupitantti eliminoituu ihmisellä pääasiassa maksan kautta CYP3A4-välitteisesti sekä vähäisemmässä määrin munuaisten kautta. Ihmiselle 300 mg:n annoksena annettuna netupitantti on CYP3A4:n substraatti ja kohtalainen estäjä. Palonosetroni poistuu elimistöstä sekä munuaisten kautta erittymällä että metaboliareittien kautta usean CYP-entsyymin välityksellä. Palonosetroni metaboloituu pääasiassa CYP2D6-välitteisesti sekä vähäisemmässä määrin CYP3A4- ja CYP1A2-

isoentsyymien välityksellä. In vitro -tutkimusten perusteella palonosetroni ei kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä tai indusoi sytokromi P450 -isoentsyymiä.

Suun kautta annettavan netupitantin ja suun kautta annettavan palonosetronin yhteisvaikutukset

Suun kautta annettavan netupitantin ja suun kautta annettavan palonosetronin välillä ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Yhteisvaikutukset CYP3A4:n substraattien kanssa

Deksametasoni

Netupitantin anto 300 mg:n kerta-annoksena deksametasonihoito-ohjelman (20 mg vuorokautena 1, minkä jälkeen 8 mg kaksi kertaa päivässä vuorokausina 2–4) aikana lisäsi deksametasonille altistusta merkittävästi aika- ja annosriippuvaisella tavalla. Samanaikainen 300 mg:n netupitanttiannos suurensi

2,4-kertaisesti deksametasonin AUC0–24-arvoa (vrk 1), AUC24–36-arvoa (vrk 2) sekä AUC84–108- ja 84–∞- arvoja (vrk 4). Netupitantin farmakokineettinen profiili ei muuttunut samanaikaisessa annossa

deksametasonin kanssa.

Suun kautta annettavaa deksametasoniannosta tulee pienentää noin 50 %:lla samanaikaisessa annossa Akynzeo-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.2).

Solunsalpaajat (dosetakseli, etoposidi, syklofosfamidi)

Dosetakselille altistus suureni 37 %:lla ja etoposidille altistus 21 %:lla samanaikaisessa annossa Akynzeo-valmisteen kanssa. Syklofosfamidille altistuksessa ei havaittu johdonmukaista vaikutusta samanaikaisen netupitantin annon jälkeen.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Kun Akynzeo-valmistetta annettiin samanaikaisesti suun kautta annettujen 60 μg:n etinyyliestradioli- kerta-annoksen ja 300 μg:n levonorgestreeli-kerta-annoksen kanssa, etinyyliestradiolin AUC-arvo ei muuttunut merkittävästi ja levonorgestreelin AUC-arvo suureni 1,4-kertaisesti. Kliinisesti merkittävät vaikutukset hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoon ovat epätodennäköisiä. Netupitantin ja palonosetronin farmakokinetiikassa ei havaittu olennaisia muutoksia.

Erytromysiini ja midatsolaami

Samanaikaisessa annossa netupitantin kanssa erytromysiinille altistus suureni noin 1,3-kertaisesti ja midatsolaamille altistus noin 2,4-kertaisesti. Näitä vaikutuksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Samanaikaisesti annettu midatsolaami tai erytromysiini eivät muuttaneet netupitantin farmakokineettistä profiilia. Midatsolaamin tai muiden CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien (alpratsolaami, triatsolaami) suurentuneesta pitoisuudesta plasmassa mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset tulee ottaa huomioon, kun näitä vaikuttavia aineita annetaan samanaikaisesti Akynzeo-valmisteen kanssa.

Serotonergiset lääkevalmisteet (esim. SSRI- ja SNRI-lääkkeet)

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu 5-HT3-antagonistien ja muiden serotonergisten lääkevalmisteiden (mukaan lukien SSRI- ja SNRI-lääkkeiden) samanaikaisen käytön jälkeen (ks. kohta 4.4).

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus Akynzeo-valmisteen farmakokinetiikkaan

Netupitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä; samanaikaisesti annetut lääkevalmisteet, jotka estävät tai indusoivat CYP3A4:n toimintaa, voivat siksi vaikuttaa netupitantin pitoisuuteen plasmassa. Varovaisuutta tulee näin ollen noudattaa samanaikaisessa annossa voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin) kanssa, ja samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampisiinin) kanssa tulee välttää.

Ketokonatsolin ja rifampisiinin vaikutukset

CYP3A4:n estäjä ketokonatsolin anto Akynzeo-valmisteen kanssa suurensi netupitantin AUC-arvoa 1,8-kertaisesti ja Cmax-arvoa 1,3-kertaisesti verrattuna Akynzeo-valmisteen antoon yksinään. Ketokonatsolin samanaikainen anto ei vaikuttanut palonosetronin farmakokinetiikkaan.

CYP3A4:n indusoija rifampisiinin anto Akynzeo-valmisteen kanssa pienensi netupitantin AUC-arvoa 5,2-kertaisesti ja Cmax-arvoa 2,6-kertaisesti. Rifampisiinin samanaikainen anto ei vaikuttanut palonosetronin farmakokinetiikkaan. Varovaisuutta tulee näin ollen noudattaa samanaikaisessa annossa voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin) kanssa, ja samanaikaista antoa voimakkaiden indusoijien (esim. rifampisiin) kanssa tulee välttää.

Muut yhteisvaikutukset

Akynzeo-valmisteen ja P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä. Netupitantti ei ole P-gp:n substraatti. Digoksiinin farmakokinetiikassa ei havaittu muutoksia, kun netupitanttia annettiin 12 vuorokauden pituisen digoksiinihoidon vuorokautena 8. On epätodennäköistä, että netupitantti estää effluksikuljettajaproteiini BCPR:ää ja glukuronidaatioisoentsyymi UGT2B7:ää; mahdollisen eston kliininen merkitys on myös vähäinen. In vitro -tiedot osoittavat netupitantin estävän UGT2B7:ää. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole varmistettu. Varovaisuutta suositellaan, kun netupitanttia käytetään samanaikaisesti UGT2B7- entsyymin suun kautta annettavan substraatin (esim. tsidovudiinin, valproiinihapon tai morfiinin) kanssa.

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että netupitantti estää BCRP-kuljettajaproteiinin effluksia. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole varmistettu.

In vitro -tiedot osoittavat netupitantin olevan P-gp:n estäjä. Terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa netupitantti ei vaikuttanut P-gp:n substraatti digoksiinille altistukseen, ja se suurensi digoksiinin Cmax-arvoa 1,09-kertaisesti [90 %:n luottamusväli 0,9–1,31]. Ei voida poissulkea, etteikö tämä vaikutus voi olla voimakkaampi ja siten kliinisesti merkittävä syöpäpotilailla, erityisesti niillä, joiden munuaisten toiminta on poikkeava. Siksi on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta, kun netupitanttia annetaan samanaikaisesti digoksiinin tai muiden P-gp:n substraattien, kuten dabigatraanin tai kolkisiinin, kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy naisilla

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa olla raskaana tai tulla raskaaksi Akynzeo-hoidon aikana. Kaikille premenopausaalisille naisille on tehtävä raskaustesti ennen hoitoa. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä yhden kuukauden ajan tällä lääkevalmisteella annettavan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Netupitantti

Ei ole olemassa tietoja netupitantin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta mukaan lukien teratogeenisia vaikutuksia kaneilla ilman turvallisuusmarginaalia (ks. kohta 5.3).

Palonosetroni

Ei ole olemassa tietoja palonosetronin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Akynzeo on vasta-aiheista raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö palonosetroni tai netupitantti ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Akynzeoa ei pidä käyttää imetyksen aikana. Rintaruokinta on lopetettava Akynzeo-hoidon ajaksi sekä yhdeksi kuukaudeksi viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Netupitantti

Eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Palonosetroni

Rotilla tehdyssä kokeessa havaittiin siementiehyiden epiteelin rappeutumista (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Akynzeo-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Koska valmiste saattaa aiheuttaa huimausta, uneliaisuutta tai väsymystä, potilaita tulee neuvoa olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita, jos tällaisia oireita ilmenee.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Akynzeo-hoidon yhteydessä raportoituja yleisiä haittavaikutuksia olivat päänsärky (3,6 %), ummetus (3,0 %) ja väsymys (1,2 %). Mikään näistä haittavaikutuksista ei ollut vakava.

Haittavaikutusten luettelo

Akynzeo-valmisteen turvallisuusprofiilia arvioitiin 1 169 potilaalla, jotka saivat vähintään yhden hoitosyklin runsaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavilla solunsalpaajilla kolmessa kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa. Haittavaikutukset, joita raportoitiin Akynzeo-valmisteelle useammin kuin pelkälle 0,5 mg:n annoksina suun kautta annetulle palonosetronille, on lueteltu alla MedDRA-elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan.

Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100 - < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)

Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset elinjärjestelmän mukaan

Elinjärjestelmä

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

 

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

 

 

Virtsarakon tulehdus

Veri ja imukudos

 

Neutropenia

Leukopenia

 

 

Leukosytoosi

Lymfosytoosi

Aineenvaihdunta ja

 

Ruokahalun

Hypokalemia

ravitsemus

 

heikentyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Akuutti psykoosi

 

 

 

Mielialan muutokset

 

 

 

Unihäiriöt

Hermosto

Päänsärky

Huimaus

Hypoestesia

Silmät

 

 

Sidekalvon tulehdus

 

 

 

Näön hämärtyminen

Kuulo ja tasapainoelin

 

Pyörrytys

 

Sydän

 

Eteis-kammiokatkos,

Arytmia

 

 

1. asteen

 

 

 

Kardiomyopatia

2. asteen eteis-

 

 

 

kammiokatkos

 

 

Johtumishäiriö

Haarakatkos

 

 

 

Mitraaliläpän

 

 

 

vajaatoiminta

 

 

 

Sydänlihaksen iskemia

 

 

 

Kammiolisälyöntisyys

Verisuonisto

 

Hypertensio

Hypotensio

Hengityselimet,

 

Hikka

 

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ummetus

Vatsakipu

Nielemishäiriö

 

 

Ripuli

Kielen katteisuus

 

 

Ylävatsavaivat

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

Pahoinvointi

 

Iho ja ihonalainen

 

Hiustenlähtö

 

kudos

 

Nokkosihottuma

 

Luusto, lihakset ja

 

 

Selkäkipu

sidekudos

 

 

 

Elinjärjestelmä

Yleiset

Melko harvinaiset

Harvinaiset

 

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Yleisoireet ja

Väsymys

Voimattomuus

Kuumuuden tunne

antopaikassa todettavat

 

 

 

haitat

 

 

Ei-sydänperäinen

 

 

 

rintakipu

 

 

 

Limaeritteen poikkeava

 

 

 

maku

Tutkimukset

 

Maksan

Veren bilirubiiniarvon

 

 

transaminaasi-

kohoaminen

 

 

arvojen kohoaminen

 

 

 

Veren alkalisen

Veren kreatiinikinaasi-

 

 

fosfataasin arvon

MB-arvon kohoaminen

 

 

kohoaminen

 

 

 

Veren kreatiniini-

ST-välin vajoama

 

 

arvon kohoaminen

elektrokardiogrammissa

 

 

QT-ajan

Poikkeava ST-T-väli

 

 

pidentyminen

elektrokardiogrammissa

 

 

elektrokardiogrammi

 

 

 

ssa

 

 

 

 

Troponiiniarvon

 

 

 

kohoaminen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

 

 

Yleisiä haittavaikutuksia ei ole yhdistettävissä netupitanttiin, yhdistelmälääkevalmisteen uuteen komponenttiin, sillä niiden esiintyvyys vastasi esiintyvyyttä pelkällä suun kautta otettavalla palonosetronilla. Suun kautta otettavan palonosetronin käytön yhteydessä on myös raportoitu silmien turvotusta, hengenahdistusta ja myalgiaa; näitä haittavaikutuksia ei ole havaittu Akynzeo-valmisteen kehityksen aikana. Kaikki nämä vaikutukset olivat melko harvinaisia.

Laskimonsisäisen palonosetronin käytöstä markkinoille tulon jälkeen on raportoitu hyvin harvinaisia anafylaksiatapauksia, anafylaktisten/anafylaktoidisten reaktioiden tapauksia ja sokkitapauksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Akynzeo-valmisteen yliannostuksen hoitoa koskevia erityisiä tietoja ei ole saatavilla. Netupitanttia on käytetty kliinisissä tutkimuksissa ilman turvallisuusongelmia jopa 600 mg:n annoksina ja palonosetronia jopa 6 mg:n annoksina. Yliannostustapauksessa valmisteen käyttö keskeytetään, potilaalle annetaan yleistä, elintoimintoja tukevaa hoitoa ja potilasta tarkkaillaan. Netupitantin ja palonosetronin pahoinvointia estävän vaikutuksen vuoksi oksentamisen aikaansaaminen lääkevalmisteen avulla ei ehkä onnistu. Dialyysitutkimuksia ei ole tehty. Palonosetronin ja netupitantin suuren jakautumistilavuuden vuoksi dialyysi ei todennäköisesti ole tehokas hoito yliannostukseen.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, serotoniiniantagonistit (5-HT3), ATC-koodi: A04AA55

Vaikutusmekanismi

Netupitantti on ihmisen substanssi P / neurokiniini 1 (NK1) -reseptorien selektiivinen antagonisti. Palonosetroni on 5-HT3-reseptorin antagonisti, jolla on voimakas taipumus sitoutua tähän reseptoriin ja vähäinen tai olematon taipumus sitoutua muihin reseptoreihin. Solunsalpaajat aiheuttavat pahoinvointia ja oksentelua stimuloimalla serotoniinin vapautumista ohutsuolen enterokromaffiinisoluista. Serotoniini aktivoi kiertäjähermon afferenteissa sijaitsevia 5-HT3- reseptoreita, mikä käynnistää oksennusrefleksin.

Viiveellä esiintyvä pahoinvointi ja oksentelu on yhdistetty takykiniiniperheen neurokiniini 1 (NK1) - reseptorien (sijaitsee suurissa osissa keskus- ja ääreishermostoa) aktivaatioon substanssi P:n avulla. Netupitantin on in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa osoitettu estävän substanssi P -välitteisiä reaktioita.

Netupitantin osoitettiin läpäisevän veri-aivoesteen ja sitoutuvan NK1-reseptoreihin 92,5-prosenttisesti 6 tunnin jälkeen, 86,5-prosenttisesti 24 tunnin jälkeen, 85,0-prosenttisesti 48 tunnin jälkeen, 78,0- prosenttisesti 72 tunnin jälkeen ja 76,0-prosenttisesti 96 tunnin jälkeen 300 mg:n netupitanttiannoksen annosta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Akynzeo-valmisteen suun kautta annon yhdessä deksametasonin kanssa on kahdessa erillisessä keskeisessä tutkimuksessa osoitettu ehkäisevän akuuttia ja viiveellä esiintyvää pahoinvointia ja oksentelua, joka liittyy runsaasti ja kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaan solunsalpaajahoitoon.

Runsaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa koskeva tutkimus (HEC-tutkimus)

Kliinisessä, monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa rinnakkaistutkimuksessa, johon osallistui 694 potilasta, suun kautta annettujen netupitanttikerta- annosten ja suun kautta annetun palonosetronin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattiin suun kautta annettuun palonosetronikerta-annokseen syöpäpotilailla, jotka saivat sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa (mediaaniannos = 75 mg/m2). Akynzeo-valmisteen tehoa arvioitiin 135 potilaalla, jotka saivat kerta-annoksen suun kautta (300 mg netupitanttia ja 0,5 mg palonosetronia) ja 136 potilaalla, jotka saivat pelkästään 0,5 mg palonosetronia suun kautta.

Akynzeo-haaran ja palonosetroni 0,5 mg -haaran hoito-ohjelmat on esitetty alla olevassa taulukossa.

Oraalinen pahoinvointia estävä hoito-ohjelmaHEC-tutkimus

Hoito-ohjelma

Vuorokausi 1

Vuorokaudet 2–4

Akynzeo

Akynzeo (netupitantti 300 mg +

Deksametasoni 8 mg kerran

 

palonosetroni 0,5 mg)

vuorokaudessa

 

Deksametasoni 12 mg

 

Palonosetroni

Palonosetroni 0,5 mg

Deksametasoni 8 mg kaksi

 

Deksametasoni 20 mg

kertaa vuorokaudessa

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli täydellisten vasteiden (ei pahoinvointia eikä apulääkitystä) osuus 120 tunnin (kokonaisjakso) sisällä runsaasti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajahoidon - aloittamisesta.

Alla olevassa taulukossa on esitetty yhteenveto tämän tutkimuksen tärkeimmistä tuloksista.

Hoitoryhmän ja ajanjakson mukaiset vasteosuudet sisplatiini-solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla

 

 

 

Palonosetroni

 

 

 

Akynzeo

0,5 mg

 

 

 

N = 135

N = 136

 

 

 

%

%

p-arvo

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

Täydellinen vaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaisjakso§

 

89,6

76,5

0,004

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

Täydellinen vaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akuuttijakso

 

98,5

89,7

0,007

Viivejakso

 

90,4

80,1

0,018

Ei pahoinvointia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akuuttijakso

 

98,5

89,7

0,007

Viivejakso

 

91,9

80,1

0,006

 

 

 

 

Kokonaisjakso

 

91,1

76,5

0,001

Ei merkittävää pahoinvointia

 

 

 

 

 

 

 

 

Akuuttijakso

 

98,5

93,4

0,050

Viivejakso

 

90,4

80,9

0,004

 

 

 

 

Kokonaisjakso

 

89,6

79,4

0,021

Akuuttijakso: 0–24 tuntia sisplatiinihoidosta.

 

 

 

 

Viivejakso: 25–120 tuntia sisplatiinihoidosta.

 

 

 

§Kokonaisjakso: 0–120 tuntia sisplatiinihoidosta.

 

 

 

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa koskeva tutkimus (MEC-tutkimus)

Monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa, paremmuutta mittaavassa rinnakkaistutkimuksessa verrattiin suun kautta annetun Akynzeo-kerta-annoksen tehoa ja turvallisuutta suun kautta annettuun 0,5 mg:n palonosetronikerta-annokseen syöpäpotilailla, joiden oli määrä aloittaa ensimmäinen antrasykliini- ja syklofosfamidi-hoitosykli kiinteän, pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon. Tutkimuksen ajankohtana antrasykliiniä ja syklofosfamidia sisältäviä solunsalpaajahoitoja pidettiin kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavana. Tämänhetkisissä ohjeissa näitä hoitoja pidetään runsaasti pahoinvointia aiheuttavina solunsalpaajina.

Kaikki potilaat saivat kerta-annoksen deksametasonia suun kautta.

Oraalinen pahoinvointia estävä hoito-ohjelmaMEC-tutkimus

Hoito-ohjelma

Vuorokausi 1

Vuorokaudet 2–3

Akynzeo

Akynzeo (netupitantti 300 mg +

Ei pahoinvointia estävää hoitoa

 

palonosetroni 0,5 mg)

 

 

Deksametasoni 12 mg

 

Palonosetroni

Palonosetroni 0,5 mg

Ei pahoinvointia estävää hoitoa

 

Deksametasoni 20 mg

 

Ensimmäisen syklin saatuaan potilailla oli mahdollisuus osallistua monisykliseen jatko-osaan, jossa he saivat samaa hoitoa kuin ensimmäisessä syklissä. Toistuvien, peräkkäisten syklien lukumäärälle ei oltu

asetettu potilaskohtaisia rajoituksia. Yhteensä 1 450 potilasta sai tutkimuslääkettä (Akynzeo n = 725, palonosetroni n = 725). Näistä potilaista 1 438 (98,8 %) sai ensimmäisen syklin kokonaan ja

1 286 (88,4 %) jatkoi hoitoa monisyklisessä jatko-osassa. Monisyklisessä jatko-osassa yhteensä 907 potilasta (62,3 %) jatkoi kokonaisten syklien saamista enintään kahdeksaan hoitosykliin asti. Yhteensä 724 potilasta (99,9 %) sai hoitoa siklofosfamidilla. Kaikki potilaat saivat lisähoitoa doksorubisiinilla (68,0 %) tai epirubisiinilla (32,0 %).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli täydellisten vasteiden osuus viivejaksona eli tuntien 25–120 aikana solunsalpaajahoidon antamisesta.

Alla olevassa taulukossa on esitetty yhteenveto tämän tutkimuksen tärkeimmistä tuloksista.

Hoitoryhmän ja ajanjakson mukaiset vasteosuudet antrasykliini- ja syklofosfamidi- solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla – 1. sykli

Ensisijainen päätetapahtuma

Täydellinen vaste

Viivejakso

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat

Täydellinen vaste

Akynzeo

 

Palonosetroni

 

 

0,5 mg

 

N = 724

 

N = 725

 

%

%

p-arvo*

 

 

 

 

 

 

 

 

76,9

69,5

0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Akuuttijakso

88,4

85,0

 

0,047

Kokonaisjakso§

74,3

66,6

0,001

Ei pahoinvointia -

 

 

 

 

Akuuttijakso

 

 

 

90,9

87,3

0,025

Viivejakso

81,8

75,6

0,004

Kokonaisjakso

79,8

72,1

< 0,001

Ei merkittävää pahoinvointia

 

 

 

 

Akuuttijakso

 

 

 

Ei merkitsevä

 

 

 

87,3

87,9

 

Viivejakso

76,9

71,3

0,014

Kokonaisjakso

74,6

69,1

0,020

* p-arvo perustuu ikäryhmän ja maantieteellisen alueen mukaan ositettuun Cochran-Mantel-Haenszelin testiin.

Akuuttijakso: 0–24 tuntia antrasykliini- ja syklofosfamidihoidosta

Viivejakso: 25–120 tuntia antrasykliini- ja syklofosfamidihoidosta §Kokonaisjakso: 0–120 tuntia antrasykliini- ja syklofosfamidihoidosta

Potilaat jatkoivat monisyklisessä jatko-osassa enintään 7 ylimääräisen solusalpaajahoitosyklin ajan. Akynzeo-valmisteen pahoinvointia estävä vaikutus säilyi toistuvien syklien aikana niillä potilailla, jotka jatkoivat hoitosyklien saamista.

Pahoinvoinnin ja oksentelun vaikutusta potilaiden jokapäiväiseen elämään arvioitiin FLIE-indeksillä (Functional Living Index–Emesis). Niiden potilaiden osuus, jotka eivät kokeneet minkäänlaista

vaikutusta jokapäiväiseen elämään sekä pahoinvoinnin että oksentelun osalta, oli 6,3 % suurempi (p- arvo = 0,005) Akynzeo-ryhmässä (78,5 %) kuin palonosetroniryhmässä (72,1 %).

Monisyklinen turvallisuustutkimus potilailla, jotka saivat joko runsaasti pahoinvointia aiheuttavaa tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa

Erillisessä tutkimuksessa yhteensä 413 potilasta, jotka saivat solunsalpaajahoitoa (mukaan lukien karboplatiini-, sisplatiini-, oksaliplatiini- ja doksorubisiiniohjelmat) ensimmäisessä tai toistuvissa sykleissä, satunnaistettiin saamaan joko Akynzeo-valmistetta (n = 309) tai aprepitanttia ja palonosetronia (n = 104). Turvallisuus ja teho säilyivät kaikkien syklien ajan.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Akynzeo- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa runsaasti pahoinvointia aiheuttavan sisplatiini-solunsalpaajahoidon ja kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajahoidon akuutin ja viiveellä esiintyvän pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Netupitantti

Netupitantin absoluuttista biologista hyötyosuutta koskevia tietoja ei ole saatavilla ihmisellä. Kahden laskimonsisäistä netupitanttia arvioineen tutkimuksen perusteella biologisen hyötyosuuden ihmisellä arvioidaan olevan yli 60 %.

Suun kautta annettuja kerta-annoksia arvioivissa tutkimuksissa netupitantti oli mitattavissa plasmassa 15 minuuttia - 3 tuntia annon jälkeen. Pitoisuudet plasmassa noudattivat ensimmäisen asteen imeytymisprosessia, ja ne saavuttivat Cmax-arvon noin 5 tunnissa. Cmax- ja AUC-muuttujat suurenivat 10–300 mg:n annoksilla enemmän kuin suhteessa annokseen.

Kun 82 terveelle koehenkilölle annettiin 300 mg:n kerta-annos netupitanttia suun kautta, Cmax-arvo oli 486 ± 268 ng/ml (keskiarvo ± SD), Tmax-arvon mediaani 5,25 tuntia ja AUC-arvo

15 032 ± 6 858 h.ng/ml. Yhdistetyssä analyysissä naisten netupitantille altistus oli suurempaa kuin miehillä; naisten Cmax oli 1,31 kertaa suurempi, AUC 1,02 kertaa suurempi ja puoliintumisaika 1,36 kertaa pidempi.

Netupitantin AUC0-∞- ja Cmax-arvot suurenivat 1,1- ja 1,2-kertaisesti runsasrasvaisen aterian jälkeen.

Palonosetroni

Palonosetroni imeytyy tehokkaasti suun kautta annon jälkeen; absoluuttinen biologinen hyötyosuus on jopa 97 %. Kun terveille koehenkilöille annettiin kerta-annoksia suun kautta käyttämällä puskuroitua liuosta, Cmax- ja AUC0-∞-arvot olivat suhteessa annokseen annosvälillä 3,0–80 mcg/kg.

Kun 36 terveelle koehenkilölle annettiin 0,5 mg:n kerta-annos palonosetronia, Cmax-arvo oli

0,81 ± 1,66 ng/ml (keskiarvo ± SD) ja Tmax-arvo 5,1 ± 1,7 tuntia. Naispuolisten koehenkilöiden (n = 18) AUC-keskiarvo oli 35 % suurempi ja Cmax-keskiarvo 26 % suurempi kuin miespuolisilla koehenkilöillä (n = 18). Kun 12 syöpäpotilaalle annettiin 0,5 mg:n kerta-annos palonosetronia yksi tunti ennen solunsalpaajahoitoa, Cmax-arvo oli 0,93 ± 0,34 ng/ml ja Tmax-arvo 5,1 ± 5,9 tuntia. Syöpäpotilaiden AUC oli 30 % suurempi kuin terveillä koehenkilöillä. Runsasrasvainen ateria ei vaikuttanut suun kautta annetun palonosetronin Cmax- ja AUC-arvoihin.

Jakautuminen

Netupitantti

Netupitantin dispositiota arvioitiin kaksitilamallilla syöpäpotilaille suun kautta annetun 300 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Systeemisen puhdistuman mediaaniksi arvioitiin 20,5 l/h, ja keskustilan jakautumistilavuuden arvioitiin olevan suuri (486 l). Netupitantti ja kaksi sen päämetaboliiteista, M1 ja M3, sitoutuvat ihmisen plasman proteiineihin > 99-prosenttisesti 10–1500 ng/ml:n pitoisuuksilla. Kolmas päämetaboliitti, M2, sitoutuu plasman proteiineihin ≥ 97-prosenttisesti.

Palonosetroni

Palonosetronin jakautumistilavuus on noin 8,3 ± 2,5 l/kg. Noin 62 % palonosetronista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Netupitantti

Ihmisen plasmassa on havaittu kolme metaboliittia suun kautta annettujen vähintään 30 mg:n netupitanttiannosten jälkeen ( desmetyylijohdannainen M1, N-oksidijohdannainen M2 ja OH- metyylijohdannainen M3). Metaboliatutkimuksissa in vitro on saatu viitteitä siitä, että CYP3A4, sekä vähäisemmässä määrin CYP2D6 ja CYP2C9, osallistuvat netupitantin metaboliaan. Keskimääräinen netupitantti/plasma-radioaktiivisuussuhde plasmassa vaihteli välillä 0,13–0,49 suun kautta annetun 300 mg:n netupitantti-kerta-annoksen annon jälkeisinä 96 tuntina. Suhde oli riippuvainen ajasta, ja se pieneni vähitellen, kun annosta oli kulunut yli 24 tuntia, mikä osoittaa netupitantin metaboloituvan nopeasti. M1-, M2- ja M3-metaboliittien Cmax-arvot olivat 11 %, 47 % ja 16 % kanta-aineen arvosta. M2-metaboliitin AUC-arvo oli pienin suhteessa kanta-aineeseen (14 %); M1- ja M3-metaboliittien AUC-arvot olivat noin 29 % ja 33 % kanta-aineesta. Kaikkien kolmen metaboliitin (M1, M2, M3) osoitettiin farmakodynaamisessa eläinmallissa olevan farmakologisesti aktiivisia; M3 oli aktiivisin ja M2 vähiten aktiivinen.

Palonosetroni

Palonosetronilla on useita eliminaatioreittejä. Noin 50 % metaboloituu ja muuttuu kahdeksi päämetaboliitiksi: N-oksidi-palonosetroniksi ja 6-S­hydroksi-palonosetroniksi. Kummallakin näistä metaboliiteista on alle 1 % palonosetronin 5-HT3-reseptoriantagonistivaikutuksesta. Metaboliatutkimuksissa in vitro on saatu viitteitä siitä, että CYP2D6, sekä vähäisemmässä määrin CYP3A4 ja CYP1A2, osallistuvat palonosetronin metaboliaan. Kliiniset farmakokineettiset parametrit eivät kuitenkaan eroa merkittävästi CYP2D6-substraattien heikkojen ja voimakkaiden metaboloijien välillä.

Eliminaatio

Netupitantti

Akynzeo-kerta-annoksen annon jälkeen netupitantti eliminoituu elimistöstä multi-eksponentiaalisella tavalla. Ilmeinen keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on syöpäpotilailla noin 88 tuntia. Munuaispuhdistuma ei ole merkittävä eliminaatioreitti netupitantille tai sen metaboliiteille. Keskimäärin alle 1 % suun kautta annetusta netupitanttiannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Radioaktiivisesta annoksesta 3,95 % erittyi virtsaan ja 70,7 % ulosteeseen.

Noin puolet suun kautta [14C]­netupitanttina annetusta radioaktiivisuudesta poistui virtsan ja ulosteen mukana 120 tunnin sisällä annosta. Kumpaakin eliminaatioreittiä käyttämällä täydellinen eliminaatio arvioitiin saavutetun päivänä 29–30 netupitantin annon jälkeen.

Palonosetroni

Kuudelle terveelle koehenkilölle suun kautta annetun 0,75 mg:n [14C]­palonosetroni-kerta-annoksen radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan 85–93 % ja ulosteeseen 5–8 %. Virtsaan erittyneen muuttumattoman palonosetronin määrä vastasi noin 40 % annetusta annoksesta. Palonosetronin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t½) terveillä koehenkilöillä, joille annettiin 0,5 mg:n palonosetronikapseli, oli 37 ± 12 tuntia (keskiarvo ± SD). Syöpäpotilailla t½ oli 48 ± 19 tuntia. Terveille koehenkilöille annetun noin 0,75 mg:n laskimonsisäisen palonosetroni-kerta-annoksen jälkeen palonosetronin kokonaispuhdistuma elimistöstä oli 160 ± 35 ml/h/kg (keskiarvo ± SD) ja munuaispuhdistuma 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Netupitantti

Netupitantin enimmäispitoisuus ja kokonaisaltistus netupitantille olivat suurempia koehenkilöillä, jotka sairastivat lievää (n = 8), keskivaikeaa (n = 8) ja vaikeaa (n = 2) maksan vajaatoimintaa, kuin terveillä verrokeilla. Joskin yksilöllinen vaihtelu oli suurta sekä maksan vajaatoimintaa sairastavilla että terveillä koehenkilöillä. Netupitantille altistus (Cmax, AUC0-t ja AUC0-∞) oli terveisiin koehenkilöihin verrattuna 11 %, 28 % ja 19 % suurempaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 70 %, 88 % ja 143 % suurempaa keskivaikeaa maksanvajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (≥ 9 Child-Pugh-pistettä) sairastavia potilaita koskevat tiedot ovat rajallisia.

Palonosetroni

Maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi palonosetronin kokonaispuhdistumaan elimistöstä verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Annoksen pienentäminen ei ole tarpeen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, vaikka palonosetronin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika ja keskimääräinen systeeminen altistus onkin suurempi näillä potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Netupitantti

Erityisiä tutkimuksia netupitantin arvioimiseksi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty. ADME-tutkimuksessa alle 5 % kaikesta netupitanttiin liittyvästä aineesta erittyi virtsaan, ja alle 1 % netupitanttiannoksesta erittyi virtsaan muuttumattomana. Näin ollen netupitantin tai sen metaboliittien mahdollinen kumuloituminen kerta-annoksen jälkeen on merkityksetöntä. Lisäksi populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa ei havaittu vastaavuussuhdetta farmakokineettisten parametrien ja munuaisten toimintahäiriöiden markkerien välillä.

Palonosetroni

Lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkittävästi palonosetronin farmakokineettisiin parametreihin. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla systeeminen kokonaisaltistus laskimonsisäiselle palonosetronille suureni noin 28 %:lla terveisiin koehenkilöihin nähden. Populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joiden kreatiniinin puhdistuma (CLCR) oli pienentynyt, myös palonosetronin puhdistuma oli pienentynyt, mutta tämä pienentymä ei muuttanut palonosetronille altistusta merkittävästi.

Näin ollen Akynzeo-valmistetta voidaan antaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ilman, että annosta tarvitsee muuttaa.

Netupitanttia ja palonosetronia ei kumpaakaan ole arvioitu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Palonosetroni

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys. Konventionaalisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että palonosetroni saattaa erittäin suurina pitoisuuksina estää kammiodepolarisaatioon ja -repolarisaatioon osallistuvia ionikanavia ja pidentää aktiopotentiaalin kestoa. Palonosetroniin yhdistettiin siementiehyiden epiteelin rappeutumista rotilla tehdyn yhden kuukauden pituisen toistuvien oraalisten annosten toksisuutta arvioineen tutkimuksen jälkeen. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeista saadut istukan läpäisyä koskevat tiedot ovat rajallisia (ks. kohta 4.6). Palonosetroni ei

ole mutageeninen. Suuret palonosetroniannokset (kunkin annoksen aiheuttama altistus oli vähintään 15-kertainen ihmisen terapeuttiseen altistukseen verrattuna), joita annettiin päivittäin kahden vuoden ajan, lisäsivät maksakasvaimien, endokriinisten kasvaimien (kilpirauhasessa, aivolisäkkeessä, haimassa, lisämunuaisytimessä) ja ihokasvaimien esiintyvyyttä rotilla, mutta ei hiirillä. Taustalla olevia mekanismeja ei tunneta täysin, mutta koska käytetyt annokset olivat suuria ja koska lääkevalmiste on tarkoitettu annettavaksi ihmiselle kerta-annoksina, näitä löydöksiä ei pidetä kliinisen käytön kannalta oleellisina.

Netupitantti ja netupitantin ja palonosetronin yhdistelmä

Farmakologista turvallisuutta sekä yksittäisen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa konventionaalisissa tutkimuksissa haittoja on todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys. Rotilla ja koirilla on havaittu fosfolipidoosia (makrofagien muuttumista vaahtosoluiksi) toistuvien netupitanttiannosten jälkeen. Vaikutus hävisi kokonaan tai osittain palautumisjakson jälkeen. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Konventionaalisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että netupitantti ja sen metaboliitit sekä netupitantin ja palonosetronin yhdistelmä saattavat erittäin suurina pitoisuuksina estää kammiodepolarisaatioon ja -repolarisaatioon osallistuvia ionikanavia ja pidentää aktiopotentiaalin kestoa. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa netupitantilla ei ole havaittu olevan suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Kaneilla, joille annettiin netupitanttia 10 mg/kg/vrk ja tätä suurempia annoksia organogeneesin aikana, havaittiin tavallista enemmän sikiön raajojen ja käpälien asennon poikkeavuuksia, rintalastan luiden yhteen kasvamista ja ylilukuisen keuhkolohkon ageneesia. Kaneilla tehdyssä annosaluetta arvioivassa pilottitutkimuksessa havaittiin suulakihalkioita, mikroftalmiaa ja afakiaa yhden poikueen neljällä sikiöllä 30 mg/kg/vrk-annosryhmässä. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tunneta. Istukan läpäisyä ja imetystä koskevia tietoja netupitantilla tehdyistä eläinkokeista ei ole saatavilla. Netupitantti ei ole mutageeninen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kovan kapselin sisältö:

Netupitanttitabletit

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Sakkaroosilauriinihappoesterit

Povidoni K-30

Kroskarmelloosinatrium

Kolloidinen vesipitoinen piidioksidi

Natriumstearyylifumaraatti

Magnesiumstearaatti

Pehmeä palonosetronikapseli

Kapselin sisältö

Glyserolimonokaprylokaproaatti (tyyppi I)

Glyseroli

Polyglyseryylioleaatti

Puhdistettu vesi

Butyylihydroksianisoli (E320)

Kapselin kuori

Liivate

Glyseroli

Sorbitoli

1,4-sorbitaani Titaanidioksidi (E171)

Kovan kapselin kuori:

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Sellakka (pintakäsittelyaine, osittain esterifioitu)

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli (E1520)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alumiini/alumiini-läpipainopakkaus, joka sisältää yhden kovan kapselin. Pakkauskoko: Yksi kapseli.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanti.

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1001/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. toukokuu 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä