Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Valmisteyhteenveto - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiAldurazyme
ATC-koodiA16AB05
Lääkeainelaronidase
ValmistajaGenzyme Europe B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Aldurazyme, 100 U/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml sisältää 100 U (noin 0,58 mg) laronidaasia. Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 500 U laronidaasia.

Aktiivisuusyksikön (U) määritelmänä on yhden substraattimikromoolin hydrolyysi (4-MUI) minuuttia kohden.

Laronidaasi on ihmisen α-L-iduronidaasin muoto ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla jyrsijäsolulinjassa (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Kukin 5 ml:n injektiopullo sisältää 1,29 mmol natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas tai hieman samea, väritön tai kellertävä liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aldurazyme on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymin korvaushoitoon potilaille, joilla on diagnosoitu mukopolysakkaridoosi I (MPS I; α-L-iduronidaasin puutos), taudin muiden kuin neurologisten oireiden hoitoon (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Aldurazyme-hoidon täytyy tapahtua sellaisen lääkärin valvonnassa, joka on perehtynyt MPS I:tä tai muita periytyviä aineenvaihduntahäiriöitä sairastavien potilaiden hoitoon. Aldurazyme on annettava asianmukaisessa hoitopaikassa, missä elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon.

Annostus

Suositeltu Aldurazyme-annos on 100 U/kg kehon painokiloa kohden ja se annetaan kerran viikossa.

Pediatriset potilaat

Annosta ei tarvitse säätää pediatrisille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaille potilaille ei ole varmistettu, ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Aldurazymen turvallisuutta ja tehoa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, ja näille potilaille ei voida antaa annostelusuositusta.

Antotapa

Aldurazyme on annettava infuusiona laskimoon.

Alkuannoksen infuusionopeutta 2 U/kg/t voidaan asteittain lisätä 15 minuutin välein, jos potilas tämän sietää. Enimmäisnopeus on 43 U/kg/t. Koko annos tulisi antaa noin 3–4 tunnissa. Ks. esilääkitystiedot kohdasta 4.4.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Voimakasoireinen yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioon liittyvät reaktiot

Aldurazyme-hoitoa saaville potilaille voi kehittyä infuusioon liittyviä reaktioita, joilla tarkoitetaan mitä tahansa infuusioon liittyvää haittatapahtumaa infuusion aikana tai infuusiopäivän loppuun mennessä (ks. kohta 4.8). Jotkut näistä infuusioon liittyvistä reaktioista voivat olla voimakkaita (ks. alla).

Aldurazymea saavia potilaita on seurattava tarkoin ja kaikki infuusioon liittyvät reaktiot, myöhäiset reaktiot ja mahdolliset immunologiset reaktiot on raportoitava. Vasta-ainetilannetta on seurattava säännöllisesti ja siitä on raportoitava.

Vakavia infuusioon liittyviä reaktioita on raportoitu ilmenneen potilaille, joilla on ennestään vakava taustalla oleva ylähengitystieaffisio, ja siksi erityisesti näitä potilaita on edelleen seurattava tarkoin ja heille saa infusoida Aldurazymea vain asianmukaisessa hoitopaikassa, jossa elvytysvälineistö on helposti saatavilla hätätapausten hoitoon.

Potilailla, joilla on akuutti taustalla oleva sairaus Aldurazymen infuusion aikana, on suurempi riski infuusioon liittyviin reaktioihin. Potilaiden kliininen tila on tutkittava tarkoin ennen Aldurazymen antamista.

III-vaiheen kliinisen tutkimuksen perusteella lähes kaikkien potilaiden odotetaan kehittävän IgG- vasta-aineita laronidaasia kohtaan, useimmiten 3 kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Potilaita, jotka ovat kehittäneet vasta-aineita tai joilla on infuusioon liittyvien reaktioiden oireita, on

hoidettava harkiten, kun heille annetaan Aldurazymea (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyvät reaktiot olivat yleensä hallittavissa infuusionopeutta alentamalla ja antamalla potilaalle (esi)lääkityksenä antihistamiineja ja/tai kuumelääkettä (parasetamolia tai ibuprofeenia), jolloin potilas pystyi jatkamaan hoitoa.

Koska hoidon aloittamisesta pitkän tauon jälkeen on vain vähän kokemusta, tauon jälkeen aloitettavassa hoidossa on oltava varovainen mahdollisesti suurentuneen yliherkkyysreaktion vaaran takia.

Ensimmäistä Aldurazyme-annosta annettaessa, tai annettaessa hoitoa uudelleen tauon jälkeen, potilaalle on suositeltavaa antaa esilääke (antihistamiineja ja/tai kuumelääkkeitä) noin 60 minuuttia ennen infuusion aloittamista mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden esiintymisen minimoimiseksi. Jos on kliinisesti aiheellista, esilääkityksen antamista seuraavilla Aldurazyme- infuusiokerroilla on harkittava.

Lievässä tai kohtalaisessa infuusioon liittyvässä reaktiossa on harkittava antihistamiinien ja parasetamolin/ibuprofeenin antoa ja/tai infuusionopeuden alentamista puoleen siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi.

Yksittäisessä vaikeassa infuusioon liittyvässä reaktiossa infuusio on lopetettava, kunnes oireet hellittävät, ja antihistamiinien ja parasetamolin/ibuprofeenin antoa on harkittava. Infuusio voidaan aloittaa uudelleen alentamalla infuusionopeudeksi 1/2 – 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa reaktio esiintyi.

Uusiutuvassa kohtalaisessa infuusioon liittyvässä reaktiossa tai aloitettaessa uudelleen yksittäisen vaikean infuusioon liittyvän reaktion jälkeen on harkittava esilääkitystä (antihistamiineja ja parasetamolia/ibuprofeenia ja/tai kortikosteroideja) ja alennettava infuusionopeudeksi 1/2 – 1/4 siitä infuusionopeudesta, jossa aiempi reaktio esiintyi.

Kuten muitakin laskimoon annettavia proteiinituotteita käytettäessä, vakavat allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia. Jos tällaisia reaktioita esiintyy, Aldurazymen antaminen on suositeltava lopettaa välittömästi ja asianmukainen hoito tulisi aloittaa. Hätätilanteen hoidossa on noudatettava ajankohtaisia lääketieteellisiä hoitokäytäntöjä ja periaatteita.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia, ja se annetaan 0,9-prosenttisessa natriumkloridiliuoksessa laskimoon (ks. kohta 6.6). Tämä on otettava huomioon hoidettaessa potilaita, jotka tarvitsevat niukkasuolaista ruokavaliota.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Laronidaasin metabolian perusteella sytokromi P450 - välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.

Aldurazymea ei tule antaa yhdessä klorokiinin eikä prokaiinin kanssa mahdollisen laronidaasin soluunoton häiriintymisen vaaran vuoksi.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Aldurazymen käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tiedetä. Sen vuoksi Aldurazymea ei tulisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen.

Imetys

Laronidaasi saattaa erittyä maitoon. Koska vastasyntyneiden altistumisesta laronidaasille äidinmaidon kautta ei ole tietoa, imetyksen lopettaminen Aldurazyme-hoidon ajaksi on suositeltavaa.

Hedelmällisyys

Kliinisiä tietoja laronidaasin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Prekliiniset tiedot eivät osoittaneet merkittäviä haittoja (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Suurin osa Aldurazymen haittavaikutuksista luokiteltiin kliinisissä tutkimuksissa infuusioon liittyviksi reaktioiksi, joita havaittiin 53 prosentilla potilaista III-vaiheen tutkimuksessa (hoidettu enintään 4 vuoden ajan) ja alle 5-vuotiaille tehdyssä tutkimuksessa 35 prosentilla potilaista (hoidettu enintään yksi vuosi). Osa haittavaikutuksista oli vaikeita. Ajan kuluessa näiden reaktioiden määrä väheni. Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, pahoinvointi, vatsakipu, ihottuma, nivelkipu, selkäkipu, raajakipu, punoitus, kuume, infuusiokohdan reaktiot, kohonnut verenpaine, happisaturaation väheneminen, takykardia ja vilunväristykset. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa infuusioon liittyviä reaktioita olivat syanoosi, hypoksia, takypnea, kuume, oksentelu, vilunväristykset ja eryteema. Osa näistä reaktioista oli vaikeita.

Haittavaikutustaulukko

Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia raportoitiin ilmenneen III-vaiheen tutkimuksessa ja sen jatko-osassa kaikkiaan 45:lle vähintään 5-vuotiaalle potilaalle, jotka saivat hoitoa 4 vuoden ajan. Nämä haittavaikutukset on lueteltu alla käyttämällä esiintymistiheyteen perustuvia luokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100 - <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Potilaiden vähäisestä määrästä johtuu, että yhdellä potilaalla esiintynyt haittavaikutus on luokiteltu yleiseksi.

MedDRA:n

Hyvin yleinen

Yleinen

Tuntematon

elinjärjestelmäluokka

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

anafylaktinen reaktio

 

Psyykkiset häiriöt

 

levottomuus

 

Hermosto

päänsärky

harhatuntemukset,

 

 

 

heitehuimaus

 

 

 

 

 

Sydän

 

takykardia

 

Verisuonisto

ihon punoitus

hypotensio, kalpeus,

 

 

 

raajoissa tuntuva

 

 

 

kylmyys

 

Hengityselimet,

 

hengitysvaikeudet,

syanoosi, hypoksia,

rintakehä ja välikarsina

 

hengenahdistus, yskä

takypnea, bronkospasmi,

 

 

 

hengityslama

Ruoansulatuselimistö

pahoinvointi, vatsakipu

oksentelu, ripuli

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

ihottuma

angioneuroottinen

eryteema, kasvojen

kudos

 

turvotus, kasvojen

edeema, nielun edeema,

 

 

turvotus, urtikaria,

ääreisalueiden edeema

 

 

kutina, kylmänhikisyys,

 

 

 

hiustenlähtö, voimakas

 

 

 

hikoilu

 

Luusto, lihakset ja

nivelsairaus, nivelkipu,

kipu tuki- ja

 

sidekudos

selkäkipu, raajakipu

liikuntaelimissä

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

kuume, infuusiokohdan

vilunväristykset,

ekstravasaatio

antopaikassa todettavat

reaktiot

kuumuuden tunne,

 

haitat

 

kylmyyden tunne,

 

 

 

väsymys, influenssan

 

 

 

kaltainen oireilu

 

Tutkimukset

 

kohonnut ruumiinlämpö,

 

 

 

happisaturaation

 

 

 

väheneminen

 

Yksi potilas, jolla oli ennestään hengitystieongelma, sai kolme tuntia infuusion aloittamisen jälkeen (hoitoviikolla 62) vaikean reaktion, johon kuului urtikaria ja trakeostomian vaatinut hengitystietukos. Tämä potilas osoittautui IgE-positiiviseksi.

Muutamalla potilaalla, joilla on aiemmin ollut vakava MPS I:een liittyvä ylähengitystie- ja keuhkoaffisio, on lisäksi esiintynyt vakavia reaktioita, kuten bronkospasmi, hengityspysähdys ja kasvoödeema (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia raportoitiin ilmenneen II-vaiheen tutkimuksessa kaikkiaan 20:lle alle 5-vuotiaalle, pääasiassa vakavan sairausmuodon potilaalle, jotka saivat hoitoa 12 kuukautta. Nämä haittavaikutukset on lueteltu alla ja ne olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtuullisen lieviä.

MedDRA

MedDRA

Esiintymistiheys

Elinjärjestelmä

Termi

 

 

 

 

Sydän

takykardia

Hyvin yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todetut haitat

kuume

Hyvin yleinen

vilunväristykset

Hyvin yleinen

 

Tutkimukset

kohonnut verenpaine

Hyvin yleinen

happisaturaation

Hyvin yleinen

 

väheneminen

 

 

IV-vaiheen tutkimuksessa 33 MPS I -potilasta noudatti jotakin seuraavasta neljästä lääkitysohjelmasta: 100 U/kg IV joka viikko (suositeltu annos), 200 U/kg IV joka viikko, 200 U/kg IV joka toinen viikko tai 300 U/kg IV joka toinen viikko. Suositellun annosryhmän potilaille ilmeni vähiten Aldurazymen aiheuttamia haittavaikutuksia ja infuusioon liittyviä reaktioita. Infuusioon liittyvät reaktiot muistuttivat muissa kliinisissä tutkimuksissa esiintyneitä reaktioita.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Immunogeenisuus

Melkein kaikki potilaat kehittivät IgG-vasta-aineita laronidaasia vastaan. Vasta-aineita muodostuu suurimmalle osalle potilaista kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, vaikka alle 5- vuotiaille potilaille, joilla oli sairauden vaikea muoto, vasta-aineita muodostui useimmiten kuukauden kuluessa (keskiarvo 26 päivää verrattuna vähintään 5-vuotiaiden 45 päivän keskiarvoon). III-vaiheen tutkimuksen loppuun mennessä (tai tutkimuksen ennenaikaisen keskeyttämisen aikaan)

13/45 potilaalla ei havaittu RIP-analyysissä (radioimmunosaostus) vasta-aineita, mukaan luettuna 3 potilasta, joilla ei ollut koskaan tapahtunut serokonversiota. Virtsan GAG-tasossa esiintyi

merkittävää alenemista potilailla, joiden vasta-ainetaso oli nolla tai alhainen. Sen sijaan virtsan GAG- tason aleneminen vaihteli potilailla, joiden vasta-ainepitoisuus oli korkea. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta, koska IgG-vasta-ainetason ja kliinisen vaikutuksen päätemuuttujilla ei ollut yhteneviä suhteita.

Lisäksi 60 potilaalta testattiin II- ja III-vaiheen tutkimuksissa in-vitro vasta-aineiden neutraloivat vaikutukset. Neljällä potilaalla (kolmella III-vaiheen ja yhdellä II-vaiheen tutkimuksessa) esiintyi vähäistä laronidaasin entsymaattista inhiboivaa vaikutusta in vitro, mikä ei näyttänyt vaikuttavan kliiniseen tehoon ja/tai virtsan GAG-tasojen alenemiseen.

Vasta-aineiden esiintyminen ei näyttänyt liittyvän infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuuteen, vaikka nämä puhkesivat tyypillisesti samaan aikaan IgG-vasta-aineiden muodostumisen kanssa. IgE- vasta-aineiden esiintymistä ei täysin tutkittu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Entsyymit.

ATC-koodi: A16AB05.

MPS I -sairaus

Mukopolysakkaridin kertymäsairaudet aiheutuvat glykosaminoglykaanien kataboliaan tarvittavien erityisten lysosomaalisten entsyymien puutteesta. MPS I on heterogeeninen monen elinjärjestelmän

sairaus, jolle on ominaista α-L-iduronidaasin puutos. Tämä on lysosomaalinen hydrolaasi, mikä katalysoi dermataani- ja heparaanisulfaatin termonaalisen α-L-iduronihappotähteidenhydrolyysiä. Alentunut tai puuttuva α-L-iduronidaasiaktiivisuus johtaa glykosaminoglykaanien, dermataani- ja heparaanisulfaatin kertymiseen moniin solutyyppeihin ja kudokseen.

Vaikutusmekanismi

Entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymiaktiivisuustaso kertyneen substraatin hydrolysoimiseksi ja kertymisen estämiseksi. Laskimonsisäisen infuusion jälkeen laronidaasi poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy solujen lysosomeihin todennäköisimmin mannoosi-6-fosfaattireseptorien kautta.

Puhdistettu laronidaasi on glykoproteiini, jonka molekyylipaino on noin 83 kDa. Laronidaasi muodostuu 628 aminohaposta N-terminaalin pilkkoutumisen jälkeen. Molekyylissä on 6 muuntelukohtaa oligosakkarideille N-terminaaliin liittyen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aldurazymella tehtiin kolme kliinistä tutkimusta tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Yksi kliininen tutkimus keskittyi pääosin arvioimaan Aldurazymen vaikutusta MPS I:n systeemisiin oireisiin, kuten heikkoon fyysiseen suorituskykyyn, restriktiiviseen keuhkosairauteen, ylähengitystietukokseen, nivelliikkuvuuden heikkenemiseen, hepatomegaliaan ja näkökyvyn heikkemiseen. Yhdessä tutkimuksessa arvioitiin pääosin Aldurazymen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa alle 5-vuotiaille potilaille, mutta tutkimuksessa oli mukana myös muutamia tehomittareita. Kolmannessa tutkimuksessa arvioitiin eri Aldurazyme-annosten farmakodynamiikkaa ja turvallisuutta. Toistaiseksi ei ole kliinisiä tietoja lääkkeen hyödyllisyydestä sairauden neurologisiin oireisiin.

Aldurazymen turvallisuus ja teho arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa III-vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui 45 iältään 6–43-vuotiasta potilasta. Vaikka tutkimukseen osallistuneet potilaat edustivat taudin koko kirjoa, suurimmalla osalla potilaista oli taudin välimuotoinen fenotyyppi; vain yhdellä potilaalla oli taudin vaikea fenotyyppi. Tutkimukseen mukaan otetuilla potilailla nopea vitaalikapasiteetti (FVC) oli alle 80 % pituuden mukaisesta viitearvosta ja heidän oli kyettävä seisomaan 6 minuuttia ja kävelemään 5 metriä.

Potilaat saivat joko 100 U/kg Aldurazymea tai lumelääkettä kerran viikossa kaikkiaan 26 viikon ajan. Ensisijaisina tehon päätemuuttujina olivat prosenttimuutokset pituuden mukaisesta viitearvosta nopeasti ulospuhalletussa vitaalikapasiteetissa (FVC) ja kuuden minuutin kävelytestin absoluuttinen kävelymatka (6MWT = 6 minuutin kävelytesti). Kaikki potilaat osallistuivat myöhemmin avoimeen jatkotutkimukseen, jossa he saivat 100 U/kg Aldurazymea kerran viikossa vielä 3 ja puolen vuoden ajan (182 viikkoa).

26 hoitoviikon jälkeen Aldurazymea saaneiden potilaiden keuhkotoiminta parani ja kävelykyky parani lumeryhmään verrattuna, kuten alla olevassa taulukossa osoitetaan.

 

III-vaihe, 26 hoitoviikkoa

 

 

 

lumelääkkeeseen verrattuna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

Luottamusväli

 

 

 

 

(95 %)

Ennakoitu %-arvo

Keskiarvo

5,6

-

 

FVC

Mediaani

3,0

0,009

0,9–8,6

(prosenttiyksikköä)

 

 

 

 

6 minuutin kävelytesti

Keskiarvo

38,1

-

 

(metriä)

Mediaani

38,5

0,066

-2,0–79,0

Avoimessa jatkotutkimuksessa nämä vaikutukset paranivat ja/tai pysyivät samoina 208 viikon ajan Aldurazyme/Aldurazyme-ryhmässä ja 182 viikon ajan lumelääke/Aldurazyme-ryhmässä, kuten alla olevassa taulukossa osoitetaan.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Lumelääke/Aldurazyme

 

208 viikon kuluttua

182 viikon kuluttua

Keskimääräinen muutos verrattuna

 

 

hoidon lähtökohtaan

 

 

Viitteellinen FVC-prosentti (%)1

- 1.2

- 3.3

6 minuutin kävelytesti (metriä)

+ 39.2

+ 19.4

Apnea/Hypopnea -indeksi (AHI)

- 4.0

- 4.8

Olkapään koukistusliikkuvuus (astetta)

+ 13.1

+ 18.3

CHAQ/HAQ-kyvyttömyysindeksi2

- 0.43

- 0.26

1 FVC-prosenttiarvon pieneneminen ei ole kliinisesti merkitsevä tällä aikavälillä, ja kasvavien lapsipotilaiden absoluuttiset keuhkotilavuudet jatkoivat kasvamista suhteessa pituuden muutoksiin. 2 Molemmat ryhmät ylittivät kliinisen vähimmäismerkitsevyysrajan (-0.24)

Tutkimuksen loppuun mennessä maksan tilavuus normalisoitui 22 (85 %) potilaalla 26:sta, joilla oli epänormaali maksan tilavuus alkutilanteessa. Virtsaan erittyvä glykosaminoglykaani (µg/mg kreatiniini) väheni nopeasti ensimmäisen 4 viikon kuluessa, ja muutos säilyi tutkimuksen loppuajan. Virtsan GAG-pitoisuudet vähenivät 77 % ja 66 % lumelääke/Aldurazyme- ja Aldurazyme/Aldurazyme-ryhmissä, ja vastaavasti kolmanneksella potilaista (15:sta 45:stä) virtsan GAG-pitoisuudet olivat normalisoituneet tutkimuksen loppuvaiheessa.

Sairauden ilmenemisen heterogeenisyyden vaikutus voidaan ottaa huomioon käyttämällä yhdistettyä päätemuuttujaa, joka yhdistää kliinisesti merkitsevät muutokset viiden vaikuttavan muuttujan avulla (FVC-prosenttiarvo, 6 minuutin kävelytestin matka, olkapään koukistusliikkuvuus, AHI-indeksi ja näöntarkkuus). Yhdistetyn päätemuuttujan perusteella tutkimuksen kokonaistulos oli seuraava: parannusta tuli 26 potilaalle (58 %), ei muutosta 10 potilaalle (22 %) ja tilan huononeminen

9 potilaalla (20 %).

Vuoden kestäneessä II-vaiheen avoimessa tutkimuksessa arvioitiin lähinnä Aldurazymen turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa. Mukana oli 20 potilasta, joiden ikä oli alle 5 vuotta tutkimuksen alkaessa (16 potilaalla oli sairauden vaikea muoto ja neljällä keskivaikea). Potilaat saivat Aldurazymeä 100 U/kg viikoittaisina infuusioina yhteensä 52 viikon ajan. Neljän potilaan annos suurennettiin tasolle

200 U/kg viikosta 26 lähtien, koska virtsan GAG-pitoisuus oli kohonnut viikolla 22. 18 potilasta oli mukana tutkimuksen loppuun saakka. Potilaiden Aldurazymen sietokyky oli hyvä kummallakin annostuksella. Virtsan keskimääräinen GAG-pitoisuus laski 50 prosentilla viikkoon 13 mennessä ja 61 prosentilla tutkimuksen loppuun mennessä. Tutkimuksen lopussa kaikkien potilaiden maksan tilavuus oli pienentynyt, ja 50 prosentilla potilaista (9/18) maksan tilavuus oli normaali. Vasemman kammion lievästä hypertrofiasta kärsivien potilaiden osuus väheni 53 prosentista (10/19)

17 prosenttiin (3/18), ja keskimääräinen vasemman kammion massa normalisoitui kehon pinta-alaan suhteutettuna vähenemällä 0,9 Z-Score-arvoa (n=17). Useiden potilaiden pituus (n=7) ja paino (n=3) kasvoi iän mukaisesti (Z-Score). Henkinen kehitys oli normaalia nuorilla potilailla (< 2,5 vuotta), joilla oli sairauden vakava fenotyyppi, ja kaikilla neljällä potilaalla, joilla oli taudin välimuotoinen fenotyyppi. Sen sijaan kehitys oli niukkaa tai olematonta vanhemmilla potilailla, joilla oli taudin vakava fenotyyppi.

IV-vaiheen tutkimuksessa arvioitiin eri Aldurazyme-annosten farmakodynaamisia vaikutuksia virtsan GAG-pitoisuuksiin, maksan tilavuuteen ja kuuden minuutin kävelytestiin. Tässä 26 viikon avoimessa tutkimuksessa 33 MPS I -potilasta noudatti jotakin seuraavasta neljästä lääkitysohjelmasta: 100 U/kg IV joka viikko (suositeltu annos), 200 U/kg IV joka viikko, 200 U/kg IV joka toinen viikko tai

300 U/kg IV joka toinen viikko. Suuremmista annoksista ei havaittu olevan selvää hyötyä suositeltuun annokseen nähden. 200 U/kg IV joka toinen viikko voi olla hyväksyttävä annos potilaille, joilla on vaikeuksia saada viikoittaisia infuusioita. Ei ole kuitenkaan mitään näyttöä siitä, että näiden kahden lääkitysohjelman pitkäaikainen kliininen tehokkuus olisi yhtä suuri.

5.2Farmakokinetiikka

Laskimoon annetun laronidaasin (infuusioaika 240 minuuttia, annos kehon painokiloa kohti 100 U/kg) farmakokineettiset ominaisuudet mitattiin viikoilla 1, 12 ja 26.

Parametri

Infuusio 1

Infuusio 12

Infuusio 26

 

Keskiarvo ±

Keskiarvo ±

Keskiarvo ±

 

keskihajonta

keskihajonta

keskihajonta

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC(t•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (t)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax suureni ajan kuluessa. Jakaantumistilavuus pieneni hoidon jatkuessa, mikä liittyy mahdollisesti vasta-aineiden muodostumiseen ja/tai maksan tilavuuden pienenemiseen. Laronidaasin farmakokineettinen profiili oli alle 5-vuotiaiden potilaiden verestä mitattuna samankaltainen kuin vanhemmista potilaista, joilla oli sairauden lievempi muoto, mitattu.

Laronidaasi on proteiini ja sen odotetaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan laronidaasin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla. Laronidaasin eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat tavanomaisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin, kerta- annoksen ja toistetun altistuksen toksisuustutkimuksiin ja lisääntymistä koskeviin toksisuustutkimuksiin, eivät paljasta erityisiä vaaroja ihmisille. Genotoksisia ja karsinogeenisia vaikutuksia ei odoteta esiintyvän.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumkloridi

Natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti

Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, paitsi kohdassa 6.6 mainittujen.

6.3Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot: 3 vuotta

Laimennetut liuokset:

Mikrobiologisesta turvallisuusnäkökulmasta katsoen tuote tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, ja mikäli laimennus on suoritettu kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa

olosuhteissa, säilytyksen ei tulisi ylittää 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C)

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

5 ml infuusiokonsentraattia injektiopullossa (I-tyypin lasinen), jossa on tulppa (silikonipäällysteinen klorobutyylikumi) ja sinetti (alumiini) ja repäisykorkki (polypropeeni).

Pakkauskoot: 1, 10 ja 25 injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kukin Aldurazyme-injektiopullo on kertakäyttöinen. Infuusiokonsentraatti, liuosta varten on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa noudattaen. Laimennettu Aldurazyme-liuos on suositeltavaa antaa potilaalle infuusiolaitteistolla, jossa on 0,2 µm suodatin.

Aldurazyme-infuusion valmistus (noudata aseptista tekniikkaa)

Määritä kunkin potilaan painon perusteella, kuinka monta injektiopulloa on laimennettava. Ota tarvittavat injektiopullot jääkaapista noin 20 minuuttia aikaisemmin, jotta ne tulevat huoneenlämpöisiksi (alle 30˚C).

Ennen laimennusta tarkista jokainen injektiopullo silmämääräisesti hiukkasten tai värjääntymisen varalta. Liuoksessa, joka on kirkas tai hieman samea ja väritön tai kellertävä, ei tulisi olla näkyviä hiukkasia. Injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värjääntymiä, ei saa käyttää.

Määritä potilaan painon perusteella infuusion kokonaismäärä: joko 100 ml (jos kehon paino on enintään 20 kg) tai 250 ml (jos kehon paino on yli 20 kg) 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi- infuusioliuosta.

Ota ja heitä pois infuusiopussista 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta lisättävän Aldurazymen kokonaismäärän verran.

Ota tarvittava määrä Aldurazyme-injektiopulloista ja yhdistä otetut määrät.

Lisää yhdistetyt Aldurazymen määrät 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen.

Sekoita infuusioliuos kevyesti.

Ennen käyttöä tarkista liuos silmämääräisesti hiukkasten varalta. Vain kirkkaita ja värittömiä liuoksia, joissa ei ole näkyviä hiukkasia, saa käyttää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/253/001-003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 10. kesäkuuta 2003

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 10. kesäkuuta 2008

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä