Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aloxi (palonosetron hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - A04AA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiAloxi
ATC-koodiA04AA05
Lääkeainepalonosetron hydrochloride
ValmistajaHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Aloxi 250 mikrogrammaa, injektioneste, liuos.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml liuosta sisältää 50 mikrogrammaa palonosetronia (hydrokloridina).

Jokainen 5 ml:n injektiopullo liuosta sisältää 250 mikrogrammaa palonosetronia (hydrokloridina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Kirkas, väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aloxi on tarkoitettu aikuisten:

äkillisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseen syövän hyvin vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä,

pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseen syövän kohtalaisen vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä.

Aloxi on tarkoitettu vähintään 1 kuukauden ikäisten pediatristen potilaiden:

äkillisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseen syövän hyvin vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä sekä pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseen syövän kohtalaisen vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä.

4.2Annostus ja antotapa

Aloxia tulee käyttää vain ennen kemoterapiaa. Tätä lääkevalmistetta saa annostella ainoastaan hoitoalan ammattilainen asianmukaisen lääketieteellisen valvonnan alla.

Annostus

Aikuiset

250 mikrogrammaa palonosetronia annosteltuna yksittäisenä laskimonsisäisenä bolusannoksena noin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoidon alkamista. Aloxi tulee injisoida 30 sekunnin kuluessa.

Aloxin tehoa voimakkaasti emeettisen solunsalpaajahoidon aikaansaaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyn yhteydessä voidaan parantaa antamalla ennen solunsalpaajahoitoa kortikosteroidia.

Iäkkäät henkilöt

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä henkilöillä.

Pediatriset potilaat

Lapset ja nuoret (iältään 1 kuukausi - 17 vuotta)

20 mikrogrammaa palonosetronia / kg (suurin kokonaisannos ei saa ylittää 1500 mikrogrammaa) kerralla annettavana 15 minuutin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona, joka aloitetaan noin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoidon aloittamista.

Aloxi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 1 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Tiedot Aloxi-valmisteen käytöstä alle 2 vuoden ikäisten lasten pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ovat rajallisia.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Hemodialyysihoidossa olevia, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita koskevaa tietoa ei ole saatavissa.

Antotapa

Laskimoon.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska palonosetroni saattaa pidentää paksunsuolen läpikulkuaikaa, tulee ummetusta tai subakuuttia suolitukosta aiemmin sairastaneita potilaita tarkkailla annostelun jälkeen. Palonosetronin

750 mikrogramman käytön yhteydessä on raportoitu ulosteen pakkautumisen takia kaksi sairaalahoitoa vaativaa ummetustapausta.

Palonosteroni ei aiheuttanut kliinisesti merkitsevää QTc-ajan pidentymistä millään mitatuilla annostasoilla. Terveillä vapaaehtoisilla tehtiin erityinen perusteellinen QT/QTc-tutkimus varman tiedon saamiseksi palonosetronin vaikutuksesta QT/QTc:een (ks. kohta 5.1).

Kuten muidenkin 5-HT3-antagonistien suhteen, varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa palonosetronin käytössä potilailla, joilla on pidentynyt QT-aika tai joilla se todennäköisesti tulee pidentymään. Näihin kuuluvat potilaat, joilla tai joiden suvussa on aikaisemmin ollut QT-ajan pidentymistä, epänormaaleja elektrolyyttitasoja, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bradyarytmiaa ja sydämen johtumishäiriöitä sekä potilaat, jotka saavat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkevalmisteita, jotka

aiheuttavat QT-ajan pidentymistä tai epänormaaleja elektrolyyttitasoja. Hypokalemia ja hypomagnesemia pitää korjata ennen 5-HT3-antagonistien antoa.

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu, kun 5-HT3-antagonisteja on käytetty joko yksin tai yhdessä muiden serotonergisten lääkkeiden kanssa [mukaan lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) ja serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI)]. Potilaiden asianmukaista monitorointia serotoniinioireyhtymän kaltaisten oireiden varalta suositellaan.

Aloxia ei tule käyttää pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn tai hoitoon kemoterapian annostelun jälkeisinä päivinä, ellei sen käyttöön liity toinen kemoterapian annostelu.

Tämä lääkevalmiste sisältää vähemmän kuin 1 mmol natriumia (23 mg) injektiopulloa kohden; se on siis lähes natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Palonosetroni metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n avulla ja vähäisessä määrin CYP3A4 ja CYP1A2 – isoentsyymien katalysoimana. In vitro –tutkimusten mukaan palonosetroni ei inhiboi eikä indusoi sytokromi P450 –isoentsyymiä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Solunsalpaajalääkeaineet

Prekliinisissä tutkimuksissa palonosetroni ei inhiboinut viiden tutkitun solunsalpaajan antituumoriaktiviteettia (sisplatiini, siklofosfamidi, sytarabiini, doksorubisiini ja mitomysiini C).

Metoklopramidi

Kliinisessä tutkimuksessa ei ole osoitettu mitään merkitsevää farmakokineettistä yhteisvaikutusta palonosetronin laskimonsisäisen kerta-annoksen ja oraalisen metoklopramidin (CYP2D6-inhibiittori) vakaan tilan –pitoisuuden välillä.

CYP2D6-indusorit ja -inhibiittorit

Farmakokineettisessä väestötutkimuksessa on osoitettu, ettei palonosetronin puhdistumaan vaikuttanut merkitsevästi sen samanaikainen annostelu yhdessä CYP2D6-induktorien (deksametasoni ja rifampisiini) ja CYP2D6-inhibiittorien (mukaan lukien amiodaroni, selekoksibi, klorpromatsiini, simetidiini, doksorubisiini, fluoksetiini, haloperidoli, paroksetiini, kinidiini, ranitidiini, ritonaviiri, sertraliini tai terbinafiini) kanssa.

Kortikosteroidit

Palonosetronia on annosteltu turvallisesti yhdessä kortikosteroidien kanssa.

Serotonergiset lääkkeet (esim. SSRI ja SNRI)

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu 5-HT3 -antagonistien ja muiden serotonergisten lääkkeiden (ml. SSRI ja SNRI) samanaikaisen käytön jälkeen.

Muut lääkevalmisteet

Palonosetronia on annosteltu turvallisesti analgeettien, antiemeettisten/pahoinvointia ehkäisevien aineiden, antispasmodisten aineiden ja antikolinergisten lääkeaineiden kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Palonosetronin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeiden perusteella on istukan läpäisevyyttä koskevaa tietoa saatavissa vain rajoitetusti (ks. osa 5.3.).

Palonosetronin käytöstä raskauden aikana ihmisillä ei ole kokemusta. Siksi palonosetronia ei tule käyttää raskaana olevilla naisilla, jollei lääkäri katso sen käytön olevan välttämätöntä.

Imetys

Koska palonosetronin erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoja, rintaruokinta on lopetettava hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja palonosetronin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Koska palonosetroni saattaa aiheuttaa heitehuimausta, uneliaisuutta tai väsymystä, potilaita tulee kehottaa olemaan varovaisia ajaessaan autolla tai käyttäessään koneita.

4.8Haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa aikuisille käytettyjen 250 mikrogramman annosten yhteydessä (yhteensä 633 potilasta) useimmin todettuja haittavaikutuksia, jotka ainakin mahdollisesti liittyivät Aloxin käyttöön, olivat päänsärky (9 %) ja ummetus (5 %).

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin seuraavia haittavaikutuksia, jotka luultavasti tai todennäköisesti liittyivät Aloxin käyttöön. Ne luokiteltiin yleisiksi (≥ 1/100, < 1/10) tai melko harvinaisiksi

(≥ 1/1 000, < 1/100). Hyvin harvinaisia (< 1/10 000) haittavaikutuksia raportoitiin lääkkeen markkinoille tulon jälkeen.

Seuraavassa haittavaikutukset on lueteltu vakavuuden suhteen alenevassa järjestyksessä jokaisessa esiintyvyysryhmässä.

Elinjärjestelmäluokka

Yleinen

Melko harvinainen

Hyvin harvinainen

 

haittavaikutus

haittavaikutus

haittavaikutus°

 

(1/100, < 1/10)

(1/1 000, < 1/100)

(< 1/10 000)

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys,

 

 

 

anafylaksia,

 

 

 

anafylaktiset/anafylakto

 

 

 

idit reaktiot ja sokki

Aineenvaihdunta ja

 

Hyperkalemia,

 

ravitsemus

 

aineenvaihduntahäiriöt,

 

 

 

hypokalsemia,

 

 

 

hypokalemia,

 

 

 

ruokahaluttomuus,

 

 

 

hyperglykemia, vähentynyt

 

 

 

ruokahalu

 

Psyykkiset häiriöt

 

Levottomuus, euforinen

 

 

 

tila

 

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus, unettomuus,

 

 

Heitehuimaus

parestesia, hypersomnia,

 

 

 

perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

Silmän ärsytys, amblyopia

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Matkapahoinvointi,

 

 

 

tinnitus

 

Sydän

 

Takykardia, bradykardia,

 

 

 

lisälyöntisyys,

 

 

 

sydänlihasiskemia,

 

 

 

sinustakykardia,

 

 

 

sinusarytmia,

 

 

 

supraventrikulaariset

 

 

 

lisälyönnit

 

Verisuonisto

 

Hypotensio, hypertensio,

 

 

 

verisuonten värinmuutos,

 

 

 

laskimon laajentuma

 

Hengityselimet, rintakehä

 

Nikotus

 

ja välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ummetus

Dyspepsia, vatsakipu,

 

 

Ripuli

ylävatsakipu, suun

 

 

 

kuivuminen, ilmavaivat

 

Maksa- ja sappi

 

Hyperbilirubinemia

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Allerginen dermatiitti,

 

 

 

kutiseva ihottuma

 

Luusto, lihakset ja

 

Nivelkivut

 

sidekudos

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Virtsaumpi, glukosuria

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Heikotus, kuumeilu,

Injektiokohdan reaktio*

todettavat haitat

 

väsymys, kuumotus,

 

 

 

flunssan kaltainen sairaus

 

Tutkimukset

 

Transaminaasitason

 

 

 

kohoaminen, EKG:n

 

 

 

pidentynyt QT-aika

 

° Raportoitu markkinoille tulon jälkeisen ajan kokemuksiin perustuen.

* Käsitti seuraavaa: polttava tunne, kovettuma, epämukava tunne ja kipu.

Pediatriset potilaat

Pediatrisissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka koskivat keskivaikeaa tai vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon aikaansaaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyä, 402 potilasta sai kerta-annoksen palonosetronia (3, 10 tai 20 mcg/kg). Palonosetronille raportoitiin seuraavia yleisiä ja melko harvinaisia haittavaikutuksia. Esiintymistiheydellä > 1 % ei raportoitu haittavaikutuksia.

Elinjärjestelmäluokka

Yleinen haittavaikutus

Melko harvinainen

 

(1/100, < 1/10)

haittavaikutus

 

 

(1/1 000, < 1/100)

Hermosto

Päänsärky

Heitehuimaus, pakkoliikkeet

Sydän

 

Pitkä QT-aika EKG:ssä,

 

 

johtumishäiriö, sinustakykardia

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Yskä, hengenahdistus,

välikarsina

 

nenäverenvuoto

Iho ja ihonalainen kudos

 

Allerginen dermatiitti, kutina,

 

 

ihosairaus, nokkosihottuma

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Kuume, kipu infuusiopaikassa,

todettavat haitat

 

infuusiopaikan reaktio, kipu

Haittavaikutuksia arvioitiin pediatrisilla potilailla, jotka saivat palonosetronia enintään 4 solunsalpaajajakson ajan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla on käytetty korkeintaan 6 mg:n annoksia. Korkein annosryhmä osoitti samaa haittavaikutusten insidenssiä kun muutkin annosryhmät, eikä annoksesta johtuvia vaikutuksia ole havaittu. Jos Aloxia kuitenkin vastoin oletusta yliannosteltaisiin, potilasta tulee hoitaa tukihoitoa antamalla. Dialyysitutkimuksia ei ole suoritettu, mutta suuren jakaantumistilavuuden takia on epätodennäköistä, että dialyysi olisi Aloxin yliannostuksen tehokas hoitomuoto.

Pediatriset potilaat

Pediatrisissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu yliannostustapauksia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, serotoniiniantagonistit (5HT3). ATC-koodi: A04AA05

Palonosetroni on 5HT3-reseptoriin voimakkaasti sitoutuva selektiivinen reseptoriantagonisti. Kahdessa randomoidussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa 1132 potilasta sai kohtalaisen emeettistä solunsalpaajahoitoa joka sisälsi sisplatiinia ≤ 50 mg/m2, karboplatiinia, siklofosfamidia ≤ 1500 mg/m2 ja

doksorubisiinia > 25 mg/m2, verrattiin palonosetronia 250 ja 750 mikrogrammaa ondansetroniin 32 mg (puoliintumisaika 4 tuntia) tai dolasetroniin 100 mg (puoliintumisaika 7,3 tuntia), jota annettiin laskimonsisäisesti 1. päivänä ilman deksametasonia. Randomoidussa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa kaikkiaan 66 potilasta sai voimakkaasti emeettistä solunsalpaajahoitoa sisältäen sisplatiinia ≥ 60 mg/m2, siklofosfamidia > 1500 mg/m2 ja dakarbatsiinia, verrattiin palonosetronia 250 ja 750 mikrogrammaa ondansetroniin 32 mg, jota annettiin laskimonsisäisesti 1. päivänä. Deksametasonia annettiin 67 %:lle potilaista profylaktisesti ennen solunsalpaajahoitoa.

Keskeisiä tutkimuksia ei ollut suunniteltu osoittamaan palonosetronin tehoa viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa. Pahoinvointia ehkäisevää vaikutusta havaittiin 0 ja 24 tunnin välisenä aikana, 24 ja 120 tunnin sekä 0 ja 120 tunnin välisenä aikana. Kohtalaisen emeettistä solunsalpaajahoitoa ja voimakkaasti emeettistä solunsalpaajahoitoa koskevien tutkimusten tulokset on esitetty alla olevissa taulukoissa.

Sekä kohtalaista että vaikeaa pahoinvointia koskeneissa tapauksissa palonosetroni ei oksentelun akuutissa vaiheessa osoittautunut muihin lääkeaineisiin verrattuna heikompitehoiseksi.

Vaikka palonosetronin tehoa toistuvissa hoitosykleissä ei ole osoitettu kontrolloitujen vertailevien kliinisten tutkimusten avulla, 875 potilasta, jotka osallistuivat kolmeen faasi III:n tutkimukseen, jatkoi avoimessa lääketurvallisuutta koskevassa tutkimuksessa ja heitä hoidettiin 750 mikrogrammalla palonosetronia vielä enintään 9 solunsalpaajajakson ajan. Yleisturvallisuus säilyi kaikkien jaksojen aikana.

Taulukko 1: Hoitoon vastaavien potilaidena prosentuaalinen määrä hoitoryhmittäin ja faaseittain kohtalaista pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa koskevassa tutkimuksessa verrattuna ondansetroniin

 

Aloxi

Ondansetroni

 

 

 

250 mikrogrammaa

32 milligrammaa

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

%

%

%

 

Täydellinen vaste (ei oksentelua eikä apulääkitystä)

 

97,5 % CIb

0–24 tuntia

81,0

68,6

12,4

[1,8 %, 22,8 %]

24–120 tuntia

74,1

55,1

19,0

[7,5 %, 30,3 %]

0–120 tuntia

69,3

50,3

19,0

[7,4 %, 30,7 %]

 

 

Täydellinen hallinta (täydellinen vaste ja vain lievä pahoinvointi)

p-arvoc

0–24 tuntia

76,2

65,4

10,8

NS

24–120 tuntia

66,7

50,3

16,4

0,001

0–120 tuntia

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Ei pahoinvointia (Likert-asteikko)

 

 

p-arvoc

0–24 tuntia

60,3

56,8

3,5

NS

24–120 tuntia

51,9

39,5

12,4

NS

0–120 tuntia

45,0

36,2

8,8

NS

aITT-kohortti

bTutkimus suunniteltiin osoittamaan tehon vertailukelpoisuutta. Alhaisempi, yli -15 %:n raja osoittaa Aloxin ja verrokin vertailukelpoisuutta.

cKhiin neliötesti. Merkitsevyystaso α=0,05

Taulukko 2: Hoitoon vastaavien potilaidena prosentuaalinen määrä hoitoryhmittäin ja faaseittain kohtalaista pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa koskevassa tutkimuksessa verrattuna dolasetroniin.

 

Aloxi

Dolasetroni

 

 

 

250 mikrogrammaa

100 milligrammaa

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

%

%

%

 

Täydellinen vaste (ei oksentelua eikä apulääkitystä)

 

97,5 % CIb

0–24 tuntia

63,0

52,9

10,1

[-1,7 %, 21,9 %]

24–120 tuntia

54,0

38,7

15,3

[3,4 %, 27,1 %]

0–120 tuntia

46,0

34,0

12,0

[0,3 %, 23,7 %]

 

 

Täydellinen hallinta (täydellinen vaste ja vain lievää pahoinvointia)

p-arvoc

0–24 tuntia

57,1

47,6

9,5

NS

24–120 tuntia

48,1

36,1

12,0

0,018

0–120 tuntia

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Ei pahoinvointia (Likert-asteikko)

 

 

p-arvoc

0–24 tuntia

48,7

41,4

7,3

NS

24–120 tuntia

41,8

26,2

15,6

0,001

0–120 tuntia

33,9

22,5

11,4

0,014

aITT-kohortti

bTutkimus suunniteltiin osoittamaan tehon vertailukelpoisuutta. Alhaisempi, yli -15 %:n raja osoittaa Aloxin ja verrokin vertailukelpoisuutta.

cKhiin neliötesti. Merkitsevyystaso α=0,05

Taulukko 3: Hoitoon vastaavien potilaidena prosentuaalinen määrä hoitoryhmittäin ja faaseittain voimakasta pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa koskevassa tutkimuksessa verrattuna ondansetroniin

 

Aloxi

Ondansetroni

 

 

 

250 mikrogrammaa

32 milligrammaa

 

 

 

(n=223)

(n=221)

Delta

 

 

%

%

%

 

Täydellinen vaste (ei oksentelua eikä apulääkitystä)

 

97,5 % CIb

 

 

 

 

 

0–24 tuntia

59,2

57,0

2,2

[-8,8 %, 13,1 %]

24–120 tuntia

45,3

38,9

6,4

[-4,6 %, 17,3 %]

0–120 tuntia

40,8

33,0

7,8

[-2,9 %, 18,5 %]

 

 

 

Täydellinen hallinta (täydellinen vaste ja vain lievä pahoinvointi)

 

p-arvoc

0–24 tuntia

56,5

51,6

4,9

NS

24–120 tuntia

40,8

35,3

5,5

NS

0–120 tuntia

37,7

29,0

8,7

NS

 

 

 

 

Ei pahoinvointia (Likert-asteikko)

 

 

p-arvoc

 

 

 

 

 

0–24 tuntia

53,8

49,3

4,5

NS

24–120 tuntia

35,4

32,1

3,3

NS

0–120 tuntia

33,6

32,1

1,5

NS

aITT-kohortti

bTutkimus suunniteltiin osoittamaan tehon vertailukelpoisuutta. Alhaisempi, yli -15 %:n raja osoittaa Aloxin ja verrokin vertailukelpoisuutta.

cKhiin neliötesti. Merkitsevyystaso α=0,05.

Kliinisissä tutkimuksissa (kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy) palonosetronin vaikutus verenpaineeseen, sydämen lyöntitiheyteen ja EKG-parametreihin, QTc mukaan lukien, oli verrattavissa ondansetroniin ja dolasetroniin. Muissa kuin kliinisissä tutkimuksissa palonosetronilla on kyky tukkia ionikanavat, jotka osallistuvat ventrikulaariseen de- ja repolarisaatioon ja pidentää vaikutuksen potentiaalia kestoa.

Palonosetronin vaikutusta QTc-väliin arvioitiin aikuisilla miehillä ja naisilla kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa lume- ja positiivi- (moksifloksasiini-) kontrolloidussa rinnakkaistutkimuksessa. Tavoitteena oli arvioida laskimonsisäisesti annostellun palonosetronin EKG-vaikutuksia kun sitä annettiin 0,25, 0,75 tai 2,25 mg:n kerta-annoksina terveille tutkimuspotilaille. Tutkimus ei osoittanut mitään vaikutusta QT/QTc-väliajan pituuteen tai mihinkään muuhun EKG-väliaikaan kun annokset olivat korkeintaan 2,25 mg. Mitään kliinisesti merkitseviä muutoksia ei odotettu sydämen lyöntitiheyteen, eteis- kammio- (AV) johtumiseen tai sydämen repolarisaatioon.

Pediatriset potilaat

Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy:

Palonosetronin turvallisuutta ja tehoa laskimonsisäisillä kerta-annoksilla 3 µg/kg ja 10 µg/kg tutkittiin ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa 72 potilaalla, jotka jaettiin seuraaviin ikäryhmiin: > 28 vrk–23 kuukautta (12 potilasta), 2–11 vuotta (31 potilasta) ja 12–17 vuotta (29 potilasta). Potilaat saivat voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa kemoterapiaa. Kummallakaan annostasolla ei ilmennyt turvallisuuteen liittyviä ongelmia. Tärkein tehomuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joiden vaste oli täydellinen ensimmäisten 24 tunnin aikana kemoterapian aloittamisesta (täydellinen vaste määriteltiin oksennusepisodien ja apulääkityksen tarpeen puuttumisena). Tämä osuus oli 10 µg/kg:n palonosetroniannoksen jälkeen 54,1 % ja 3 µg/kg:n palonosetroniannoksen jälkeen 37,1 %.

Aloxi-valmisteen teho solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä syöpää sairastavilla pediatrisilla potilailla osoitettiin toisessa keskeisessä vertailukelpoisuustutkimuksessa, jossa verrattiin yksittäistä laskimonsisäistä palonosetroni-infuusiota laskimonsisäisen ondansetronin hoito- ohjelmaan. Yhteensä 493 pediatrista potilasta, joiden ikä vaihteli 64 vuorokaudesta 16,9 vuoteen ja jotka saivat keskivaikeaa (69,2 %) tai vaikeaa oksentelua aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa (30,8 %), saivat 10 µg/kg palonosetronia (enintään 0,75 mg), 20 µg/kg palonosetronia (enintään 1,5 mg) tai ondansetronia (3 x 0,15 mg/kg , suurin kokonaisannos 32 mg) 30 minuuttia ennen oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon alkamista ensimmäisellä jaksolla. Useimmat potilaat hoitoryhmästä riippumatta olivat saaneet solunsalpaajahoitoa aikaisemmin (78,5 %). Annettuihin oksentelua aiheuttaviin solunsalpaajahoitoihin kuuluivat doksorubisiini, syklofosfamidi (< 1500 mg/m2), ifosfamidi, sisplatiini, daktinomysiini, karboplatiini ja daunorubisiini. Kortikosteroideja, mukaan lukien deksametasonia, annettiin liitännäishoitona 55 %:lle potilaista. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen vaste ensimmäisen solunsalpaajajakson akuutissa vaiheessa. Täydellinen vaste määriteltiin oksentelun, yökkäilyn ja apulääkityksen puuttumisena solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeisinä 24 tuntina. Tehon arviointi perustui laskimonsisäisen palonosetronin vertailukelpoisuuden osoittamiseen laskimonsisäiseen ondansetroniin verrattuna. Vertailukelpoisuuskriteerit täyttyivät, jos laskimonsisäisen palonosetronin täydellisen vasteen 97,5 %:n luottamusvälin alempi raja vähennettynä laskimonsisäisellä ondansetronilla oli suurempi kuin -15 %.

Täydellisen vasteen (CR0-24h) saavuttaneiden potilaiden osuudet olivat palonosetronin 10 µg/kg-ryhmässä 54,2 %, palonosetronin 20 µg/kg-ryhmässä 59,4 % ja ondansetroniryhmissä 58,6 %. Koska palonosetronin 20 µg/kg-ryhmän ja ondansetronin CR0-24h-vasteen eron 97,5 %:n luottamusväli (ositettu Mantel- Haenszelin testi) oli [-11,7 %, 12,4 %], palonosetronin 20 µg/kg-annos oli vertailukelpoinen ondansetronin kanssa.

Vaikka tutkimus osoitti pediatristen potilaiden tarvitsevan solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn suuremman palonosetroniannoksen kuin aikuiset, turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aikuisilla varmistetun profiilin kanssa (ks. kohta 4.8). Farmakokineettiset tiedot, ks. kohta 5.2.

Leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy:

Pediatrisia tutkimuksia tehtiin kaksi. Ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa palonosetronin turvallisuutta ja tehoa laskimonsisäisillä kerta-annoksilla 1 µg/kg ja 3 µg/kg verrattiin 150:llä elektiivistä kirurgista hoitoa saavalla potilaalla, jotka jaettiin seuraaviin ikäryhmiin: > 28 vrk–23 kuukautta (7 potilasta), 2–11 vuotta (96 potilasta) ja 12–16 vuotta (47 potilasta). Kummassakaan hoitoryhmässä ei ilmennyt turvallisuuteen liittyviä ongelmia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei ilmennyt oksennusepisodeja 0–72 tunnin jälkeen leikkauksesta, oli samankaltainen kummankin palonosetroniannoksen (1 µg/kg tai

3 µg/kg) jälkeen (88 % ja 84 %).

Toinen pediatrinen tutkimus oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, kahden valemuuttujan, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettava, aktiivikontrolloitu kerta-annoksen vertailukelpoisuutta arvioiva tutkimus, jossa verrattiin laskimonsisäistä palonosetronia (1 µg/kg, enintään 0,075 mg) laskimonsisäiseen ondansetroniin. Tutkimukseen osallistui yhteensä 670 pediatrista leikkauspotilasta, joiden ikä vaihteli 30 vuorokaudesta 16,9 vuoteen. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen vaste (ei oksentelua, yökkäilyä eikä oksentelua ehkäisevää apulääkitystä) leikkauksen jälkeisten 24 tunnin aikana. Täydellisen vasteen saavutti 78,2 % palonosetroniryhmän potilaista ja 82,7% ondansetroniryhmän potilaista. Kun etukäteen määritetty -10 %:n vertailukelpoisuusmarginaali otettiin huomioon, tilastollisen vertailukelpoisuuden luottamusväli (ositettu Mantel-Haenszelin testi) ensisijaisen päätetapahtuman eli täydellisen vasteen erolle oli [-10,5, 1,7 %]; näin ollen vertailukelpoisuutta ei osoitettu. Uusia turvallisuuteen liittyviä ongelmia ei ilmennyt kummassakaan hoitoryhmässä.

Tietoa käytöstä pediatrisilla potilailla, ks. kohta 4.2.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Laskimonsisäisen annostelun jälkeen plasmapitoisuuksien ensivaiheen laskua seuraa hidas eliminoituminen kehosta, jolloin lopullisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo on noin 40 tuntia. Suurimman plasmapitoisuuden keskiarvo (Cmax) ja AUC0-∞ovat yleensä suhteessa annokseen annosrajoissa 0,3–90 μg/kg terveillä henkilöillä ja syöpäpotilailla.

Kun palonosetronia annettiin 0,25 mg laskimonsisäisesti kerran vuorokaudessa joka toinen vuorokausi 3 annoksen verran kivessyöpää sairastaville 11 potilaalle, palonosetronin plasmapitoisuuden keskimääräinen (± SD) nousu vuorokaudesta 1 vuorokauteen 5 oli 42 ± 34 %. Kun palonosetronia annettiin 0,25 mg kerran vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan laskimonsisäisesti 12 terveelle koehenkilölle, palonosetronin plasmapitoisuuden keskimääräinen (± SD) nousu vuorokaudesta 1 vuorokauteen 3 oli 110 ± 45 %.

Farmakokineettiset simulaatiot osoittavat, että 0,25 mg laskimonsisäisesti annostellun palonosetronin kokonaisaltistus (AUC0-∞) kun se annostellaan kerran vuorokaudessa 3 peräkkäisen vuorokauden ajan on laskimonsisäisen 0,75 mg:n kerta-annoksen kaltainen, vaikka 0,75 mg:n kerta-annoksen Cmax oli korkeampi.

Jakautuminen

Suositetuin annoksin käytettynä palonosetroni jakaantuu laajasti kehoon jakaantumistilavuuden ollessa 6,9-7,9 l/kg. Noin 62 % palonosetronista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Palonosetroni eliminoituu kahta reittiä: noin 40 % eliminoituu munuaisten kautta ja noin 50 % metaboloituu muodostaen kaksi päämetaboliittia, joiden 5HT3-receptoriantagonistivaikutus on alle 1 % palonosetronin vaikutuksesta. In vitro –metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että CYP2D6 ja vähäisemmässä määrin CYP3A4 ja CYP1A2 –isoentsyymit osallistuvat palonosetronin metaboliaan. Kliiniset farmakokineettiset parametrit eivät kuitenkaan eroa merkittävästi toisistaan huonosti ja laajasti CYP2D6 –substraatteja metaboloivien välillä. Palonosetroni ei inhiboi eikä indusoi sytokromi P540 – isoentsyymejä kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Yhden laskimonsisäisen 10 mikrogramman/kg [14C] palonosetroniannoksen jälkeen noin 80 % annoksesta löydettiin 144 tunnin kuluessa virtsasta josta palonosetronia oli muuttumattomana aktiivisena aineena, noin 40 % annostellun annoksen määrästä. Laskimonsisäisen bolusannoksen kerta-annostelun jälkeen

terveillä koehenkilöillä palonosetronin kokonaispuhdistuma kehosta oli 173 ± 73 ml/min ja

munuaispuhdistuma oli 53 ± 29 ml/min. Alhainen kokonaispuhdistuma kehosta ja laaja jakaantumistilavuus saivat aikaan 40 tuntia kestävän plasman lopullisen puhdistuman puoliintumisajan. Kymmenellä prosentilla potilaista on lopullisen eliminaation puoliintumisajan keskiarvo yli 100 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Iäkkäät henkilöillä

Ikä ei vaikuta palonosetronin farmakokinetiikkaan. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.

Sukupuoli

Sukupuoli ei vaikuta palonosetronin farmakokinetiikkaan. Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen mukaan.

Pediatriset potilaat

Laskimonsisäistä Aloxi-kerta-annosta koskevat farmakokineettiset tiedot saatiin syöpää sairastavien pediatristen potilaiden muodostamasta alaryhmästä (n = 280), joka sai 10 µg/kg tai 20 µg/kg. Kun annosta suurennettiin 10 µg/kg:sta 20 µg/kg:aan, keskimääräisen AUC-arvon havaittiin suurenevan suhteessa annokseen. Laskimonsisäisenä infuusiona annetun 20 µg/kg:n Aloxi-kerta-annoksen jälkeen raportoidut huippuarvot plasmassa (CT) 15 minuuttia kestäneen infuusion lopussa vaihtelivat suuresti kaikissa ikäryhmissä, ja ne olivat yleensä pienempiä < 6-vuotiailla potilailla kuin vanhemmilla pediatrisilla

potilailla. Ikäryhmästä riippumaton puoliintumisajan mediaani 20 µg/kg:n annoksen antamisen jälkeen oli 29,5 tuntia ja vaihtelu noin 20–30 tuntia.

Kokonaispuhdistuma (l/h/kg) 12–17-vuotiailla potilailla oli samankaltainen kuin terveillä aikuisilla. Jakautumistilavuudessa (l/kg) ei ole ilmeisiä eroja.

Taulukko 4. Farmakokineettiset parametrit pediatrisilla syöpäpotilailla 20 µg/kg:n Aloxi-annoksen 15 minuuttia kestäneen laskimonsisäisen infuusion jälkeen sekä aikuisilla syöpäpotilailla 3 µg/kg:n ja 10 µg/kg:n palonosetroniannoksen laskimonsisäisen boluksen jälkeen.

 

 

Pediatriset syöpäpotilaata

Aikuiset

b

 

 

syöpäpotilaat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 2 v

2 - < 6 v

6 - < 12

12 - < 17

3,0 g/kg

10 g/kg

 

 

 

v

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, h

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 6

N = 14

N = 13

N = 19

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

Puhdistumac, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Jakautumistilavuusc, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aGeometrinen keskiarvo (CV) paitsi T½ , joka on mediaani.

bAritmeettinen keskiarvo (SD).

cPediatristen potilaiden puhdistuma ja jakautumistilavuus perustuvat yhdistettyihin 10 µg/kg:n ja 20 µg/kg:n annosryhmiin, ja ne on korjattu painon mukaan. Aikuisten annokset on ilmoitettu sarakkeen yläosassa.

dPediatrisille syöpäpotilaille on ilmoitettu Vss ja aikuisille syöpäpotilaille Vz.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei merkittävästi vaikuta palonosetronin farmakokineettisiin parametreihin. Vakava munuaisten vajaatoiminta vähentää munuaispuhdistumaa, vaikka kokonaispuhdistuma näillä potilailla on verrattavissa terveisiin koehenkilöihin. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Hemodialyysia saavista potilaista ei ole farmakokineettisia tietoja saatavissa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi palonosetronin kokonaispuhdistumaan terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Vaikka vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lopullisen eliminaation puoliintumisaika ja palonosetronin keskimääräinen systeeminen altistus lisääntyy, ei annosta ole syytä pienentää.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että palonosetroni voi ainoastaan hyvin suurilla pitoisuuksilla tukkia ionikanavat, jotka liittyvät ventrikulaarisen kammion de- ja repolarisaatioon, ja pidentää aktiopotentiaalin kestoaikaa.

Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeiden perusteella on istukan läpäisevyyttä koskevaa tietoa saatavissa vain rajoitetusti (ks. osa 4.6).

Palonosetroni ei ole mutageeninen. Kun korkeita annoksia palonosetronia (kukin annos aiheutti ihmisen hoitoannoksesta saatavan altistuksen vähintään 30-kertaisena) annettiin joka päivä kahden vuoden ajan, se aiheutti maksakasvaimien, endokriinisten kasvaimien (kilpirauhas-, aivolisäke-, haima- ja lisämunuaisytimessä) ja ihotuumoreiden lisääntymistä rotilla mutta ei hiirillä. Taustalla olevaa syntymekanismia ei täysin tunneta, mutta koska käytetyt annokset olivat korkeita ja koska Aloxi on tarkoitettu annettavaksi kerta-annoksena ihmiselle, näiden löydösten ei katsota olevan merkityksellisiä kliinisessä käytössä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mannitoli

Dinatriumedetaatti

Natriumsitraatti

Sitruunahappomonohydraatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Nartriumhydroksidi (pH:n säätöä varten)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöä varten)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

5 vuotta.

Käytettävä heti injektiopullon avaamisen jälkeen. Kaikki käyttämätön liuos on hävitettävä.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on klooributyyli-silikonoitu kumitulppa ja alumiinikorkki. Saatavissa oleva pakkaus sisältää 1 injektiopullon jossa on 5 ml liuosta.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ainoastaan kertakäyttöön, käyttämätön liuos on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanti

8.MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/04/306/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 22. maaliskuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23. maaliskuuta 2010

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Aloxi 500 mikrogrammaa, pehmeät kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 500 mikrogrammaa palonosetronia (hydrokloridina).

Apuaine(et):

Yksi kapseli sisältää 14,21 milligrammaa sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Pehmeä kapseli

Vaalean beige, läpinäkyvä, soikea, pehmeä gelatiinikapseli, jossa on mustalla merkintä ”AlO” ja joka sisältää kirkasta kellertävää liuosta.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aloxi on tarkoitettu aikuisten pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseen syövän kohtalaisen vaikeaa oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä.

4.2 Annostus ja antotapa

Aloxia tulee käyttää ainoastaan ennen solunsalpaajahoidon antamista.

Aikuiset

500 mikrogrammaa palonosetronia annosteltuna suun kautta noin 1 tunti ennen solunsalpaajahoidon alkamista.

Iäkkäät henkilöt

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä henkilöillä.

Pediatriset potilaat

Aloxi-valmisteen turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Hemodialyysihoidossa olevia, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita koskevaa tietoa ei ole saatavissa.

Antotapa

Suun kautta.

Aloxi voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska palonosetroni saattaa pidentää paksunsuolen läpikulkuaikaa, tulee ummetusta tai subakuuttia suolitukosta aiemmin sairastaneita potilaita tarkkailla annostelun jälkeen. Palonosetronin

750 mikrogramman käytön yhteydessä on raportoitu ulosteen pakkautumisen takia kaksi sairaalahoitoa vaativaa ummetustapausta.

Palonosteroni ei aiheuttanut kliinisesti merkitsevää korjatun QT-ajan (QTc) pidentymistä millään mitatuilla annostasoilla. Terveillä vapaaehtoisilla tehtiin erityinen perusteellinen QT/QTc-tutkimus varman tiedon saamiseksi palonosetronin vaikutuksesta QT/QTc:een (ks. kohta 5.1).

Kuten muidenkin 5-HT3-antagonistien suhteen, varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa palonosetronin käytössä potilailla, joilla on pidentynyt QT-aika tai joilla se todennäköisesti tulee pidentymään. Näihin kuuluvat potilaat, joilla tai joiden suvussa on aikaisemmin ollut QT-ajan pidentymistä, epänormaaleja elektrolyyttitasoja, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, bradyarytmiaa ja sydämen johtumishäiriöitä sekä potilaat, jotka saavat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkevalmisteita, jotka

aiheuttavat QT-ajan pidentymistä tai epänormaaleja elektrolyyttitasoja. Hypokalemia ja hypomagnesemia pitää korjata ennen 5-HT3-antagonistien antoa.

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu, kun 5-HT3-antagonisteja on käytetty joko yksin tai yhdessä muiden serotonergisten lääkkeiden kanssa [mukaan lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) ja serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI)]. Potilaiden asianmukaista monitorointia serotoniinioireyhtymän kaltaisten oireiden varalta suositellaan.

Aloxia ei tule käyttää pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn tai hoitoon kemoterapian annostelun jälkeisinä päivinä, ellei sen käyttöön liity toinen kemoterapian annostelu.

Aloxi sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on fruktoosi-intoleranssiin liittyviä perinnöllisiä ongelmia, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta. Aloxi-kapselit saattavat myös sisältää pienen määrän soijasta peräisin olevaa lesitiiniä. Potilaita, joiden tiedetään olevan yliherkkiä pähkinälle tai soijalle, tulee sen vuoksi tarkkailla huolellisesti allergisten reaktioiden varalta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Palonosetroni metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n avulla ja vähäisessä määrin CYP3A4 ja CYP1A2 – isoentsyymien katalysoimana. In vitro -tutkimusten mukaan palonosetroni ei inhiboi eikä indusoi sytokromi P450 -isoentsyymiä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Solunsalpaajalääkevalmisteet

Prekliinisissä tutkimuksissa palonosetroni ei inhiboinut viiden tutkitun solunsalpaajan antituumoriaktiviteettia (sisplatiini, siklofosfamidi, sytarabiini, doksorubisiini ja mitomysiini C).

Metoklopramidi

Kliinisessä tutkimuksessa ei ole osoitettu mitään merkitsevää farmakokineettistä yhteisvaikutusta palonosetronin laskimonsisäisen kerta-annoksen ja oraalisen metoklopramidin (CYP2D6-inhibiittori) vakaan tilan –pitoisuuden välillä.

CYP2D6-indusorit ja -inhibiittorit

Farmakokineettisessä väestötutkimuksessa on osoitettu, ettei palonosetronin puhdistumaan vaikuttanut merkitsevästi sen samanaikainen annostelu yhdessä CYP2D6-induktorien (deksametasoni ja rifampisiini) ja CYP2D6-inhibiittorien (mukaan lukien amiodaroni, selekoksibi, klorpromatsiini, simetidiini, doksorubisiini, fluoksetiini, haloperidoli, paroksetiini, kinidiini, ranitidiini, ritonaviiri, sertraliini tai terbinafiini) kanssa.

Kortikosteroidit

Palonosetronia on annosteltu turvallisesti yhdessä kortikosteroidien kanssa.

Serotonergiset lääkkeet (esim. SSRI ja SNRI)

Serotoniinioireyhtymää on raportoitu 5-HT3 -antagonistien ja muiden serotonergisten lääkkeiden (ml. SSRI ja SNRI) samanaikaisen käytön jälkeen.

Muut lääkevalmisteet

Palonosetronia on annosteltu turvallisesti analgeettien, antiemeettisten/pahoinvointia ehkäisevien aineiden, antispasmodisten aineiden ja antikolinergisten lääkeaineiden kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Palonosetronin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeiden perusteella on istukan läpäisevyyttä koskevaa tietoa saatavissa vain rajoitetusti (ks. osa 5.3.).

Palonosetronin käytöstä raskauden aikana ihmisillä ei ole kokemusta. Siksi palonosetronia ei tule käyttää raskaana olevilla naisilla, jollei lääkäri katso sen käytön olevan välttämätöntä.

Imetys

Koska palonosetronin erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoja, rintaruokinta on lopetettava hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Palonosetronin vaikutuksesta fertiliteettiin ei ole tietoja saatavissa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Koska palonosetroni saattaa aiheuttaa heitehuimausta, uneliaisuutta tai väsymystä, potilaita tulee kehottaa olemaan varovaisia ajaessaan autolla tai käyttäessään koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa käytettyjen 500 mikrogramman annosten yhteydessä (yhteensä 161 potilasta) useimmin todettu haittavaikutus, joka ainakin mahdollisesti liittyi Aloxin käyttöön, oli päänsärky (3,7 %).

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin seuraavia haittavaikutuksia, jotka luultavasti tai todennäköisesti liittyivät Aloxin käyttöön. Ne luokiteltiin yleisiksi (≥ 1/100, < 1/10) tai melko harvinaisiksi

(≥ 1/1 000, < 1/100).

Elinjärjestelmäluokka

Yleinen

Melko harvinainen haittavaikutus

 

haittavaikutus

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Hermosto

Päänsärky

 

 

 

 

Silmät

 

Silmän turvotus

Sydän

 

Ensimmäisen asteen eteiskammiokatkos,

 

 

toisen asteen eteiskammiokatkos

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Dyspnea

välikarsina

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Ummetus, pahoinvointi

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu

sidekudos

 

 

Tutkimukset

 

Veren bilirubiinin kohoaminen

Palonosetronin injektionesteeseen, liuokseen laskimoon, on markkinoinnin jälkeen liittynyt hyvin harvinaisia yliherkkyysreaktion tapauksia (<1/10 000).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty korkeintaan 6 mg:n annoksia. Korkein annosryhmä osoitti samaa haittavaikutusten insidenssiä kun muutkin annosryhmät, eikä annoksesta johtuvia vaikutuksia ole havaittu. Jos Aloxia kuitenkin vastoin oletusta yliannosteltaisiin, potilasta tulee hoitaa tukihoitoa antamalla. Dialyysitutkimuksia ei ole suoritettu, mutta suuren jakaantumistilavuuden takia on epätodennäköistä, että dialyysi olisi Aloxin yliannostuksen tehokas hoitomuoto.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, serotoniiniantagonistit (5HT3). ATC-koodi: A04AA05

Palonosetroni on 5HT3-reseptoriin voimakkaasti sitoutuva selektiivinen reseptoriantagonisti. Randomoidussa kaksoissokkoutetussa aktiivin kontrollin kliinisessä monikeskustutkimuksessa 635 potilaalle annettiin kohtalaisen emeettistä solunsalpaajahoitoa. Suun kautta annettavaa 250, 500 tai 750 mikrogramman kerta-annosta palonosetronikapseleita, jotka annettiin yksi tunti ennen kohtalaisen emeettistä solunsalpaajahoitoa, verrattiin laskimonsisäisesti annettavaan 250 mikrogramman annokseen Aloxia, joka annettiin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa. Potilaat randomoitiin saamaan joko deksametasonia tai lumelääkettä suunnitellun hoidon lisäksi. Suurin osa tutkimuspotilaista oli naisia (73 %), valkoisia (69 %), eikä ollut aikaisemmin saanut solusalpaajahoitoa (59 %).

Pahoinvointia ehkäisevää vaikutusta havaittiin 0 ja 24 tunnin välisenä aikana, 24 ja 120 tunnin sekä 0 ja 120 tunnin välisenä aikana.

Tehon arviointi perustui suun kautta annettavien palonosetroniannosten vertailukelpoisuuden osoittamiseen verrattaessa sitä hyväksyttyyn laskimonsisäisesti annettavaan lääkemuotoon.

Vertailukelpoisuuskriteerit täyttyivät, jos suun kautta annettavan palonosetroniannoksen täydellisen vasteen kaksipuolisen 98,3 %:n luottamusvälin alempi raja vähennettynä hyväksytyllä laskimonsisäisesti käytettävällä lääkemuodolla oli suurempi kuin -15 %. Vertailukelpoisuuden marginaali oli 15 %.

Kuten taulukosta 1 käy ilmi, suun kautta annettavat 500 mikrogramman Aloxi-kapselit olivat vertailukelpoisia aktiivisen vertailuaineen kanssa 0-24 tunnin ja 0-120 tunnin ajanjaksojen välillä, mutta vertailukelpoisuutta ei osoitettu 24-120 tunnin ajanjaksolla.

Vaikka palonosetronin tehoa toistuvissa hoitosykleissä ei ole osoitettu kontrolloitujen vertailevien kliinisten tutkimusten avulla, 217 potilasta rekrytoitiin avoimeen lääketurvallisuutta koskevaan monikeskustutkimukseen, jossa heitä hoidettiin 750 mikrogramman palonosetronikapseleilla enintään 4 solunsalpaajajakson ajan kaikkiaan 654 solunsalpaajajaksossa. Noin 74 % potilaista sai myös suun kautta otettavan tai laskimonsisäisesti annettavan deksametasonin kerta-annoksen 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa. Toistuvien hoitojaksojen täydellistä vastetta ei arvioitu muodollisesti. Pahoinvointia ehkäisevä vaikutus 0-24 tunnin ajanjaksolla oli kuitenkin yleensä samanlainen kaikissa sitä seuraavissa toistuvissa jaksoissa ja yleisturvallisuus säilyi kaikkien jaksojen aikana.

Taulukko 1: Hoitoon vastaavien potilaidena osuus hoitoryhmittäin ja faaseittain

 

Aloxi, suun kautta

Aloxi,

 

 

 

laskimonsisäisesti

 

 

 

annettava,

 

 

 

annettava,

Delta

 

 

500 mikrogrammaa

 

 

250 mikrogrammaa

 

 

 

(n= 160)

(n= 162)

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

 

 

 

 

 

 

 

Täydellinen vaste (ei oksentelua eikä apulääkitystä)

 

98,3 % CIb

0–24 tuntia

76,3

70,4

 

5,9

[-6,5 %, 18,2 %]

 

 

 

 

 

 

24–120 tuntia

62,5

65,4

 

-2,9

[-16,3 %, 10,5 %]

 

 

 

 

 

 

0–120 tuntia

58,8

59,3

 

-0,5

[-14,2 %, 13,2 %]

 

 

 

 

 

Täydellinen hallinta (täydellinen vaste ja vain lievä pahoinvointi)

p-arvoc

0–24 tuntia

74,4

68,5

 

5,9

NS

 

 

 

 

 

 

24–120 tuntia

56,3

62,3

 

-6,0

NS

 

 

 

 

 

 

0–120 tuntia

52,5

56,2

 

-3,7

NS

 

 

 

 

 

 

Ei pahoinvointia (Likert-asteikko)

 

 

 

p-arvoc

0–24 tuntia

58,8

57,4

 

1,4

NS

 

 

 

 

 

 

24–120 tuntia

49,4

47,5

 

1,9

NS

 

 

 

 

 

 

0–120 tuntia

45,6

42,6

 

3,0

NS

aITT-kohortti

bTutkimus suunniteltiin osoittamaan tehon vertailukelpoisuutta. Alhaisempi, yli -15 %:n raja osoittaa suun kautta annettavan Aloxin ja verrokin, laskimonsisäisesti annettavan Aloxin, vertailukelpoisuutta.

cKhiin neliötesti. Merkitsevyystasot alfassa 0,0167 (monivertailuun sovitettu).

Muissa kuin kliinisissä tutkimuksissa palonosetronilla on kyky tukkia ionikanavat, jotka osallistuvat ventrikulaariseen de- ja repolarisaatioon ja pidentää vaikutuksen potentiaalia kestoa. Palonosetronin vaikutusta QTc-väliin arvioitiin aikuisilla miehillä ja naisilla kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa lume- ja positiivi- (moksifloksasiini-) kontrolloidussa rinnakkaistutkimuksessa.

Tavoitteena oli arvioida laskimonsisäisesti annostellun palonosetronin EKG-vaikutuksia, kun sitä annettiin 0,25, 0,75 tai 2,25 mg:n kerta-annoksina terveille tutkimuspotilaille. Tutkimus ei osoittanut mitään vaikutusta QT/QTc-väliajan pituuteen tai mihinkään muuhun EKG-väliaikaan kun annokset olivat

korkeintaan 2,25 mg. Mitään kliinisesti merkitseviä muutoksia ei odotettu sydämen lyöntitiheyteen, eteis- kammio- (AV) johtumiseen tai sydämen repolarisaatioon.

Pediatriset potilaat

Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy:

Palonosetronin turvallisuutta ja tehoa laskimonsisäisillä kerta-annoksilla 3 µg/kg ja 10 µg/kg tutkittiin ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa 72 potilaalla, jotka jaettiin seuraaviin ikäryhmiin: > 28 vrk–23 kuukautta (12 potilasta), 2–11 vuotta (31 potilasta) ja 12–17 vuotta (29 potilasta). Potilaat saivat voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa kemoterapiaa. Kummallakaan annostasolla ei ilmennyt turvallisuuteen liittyviä ongelmia. Tärkein tehomuuttuja oli niiden potilaiden osuus, joiden vaste oli täydellinen ensimmäisten 24 tunnin aikana kemoterapian aloittamisesta (täydellinen vaste määriteltiin oksennusepisodien ja apulääkityksen tarpeen puuttumisena). Tämä osuus oli 10 µg/kg:n palonosetroniannoksen jälkeen 54,1 % ja 3 µg/kg:n palonosetroniannoksen jälkeen 37,1 %.

Aloxi-valmisteen teho solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä syöpää sairastavilla pediatrisilla potilailla osoitettiin toisessa keskeisessä vertailukelpoisuustutkimuksessa, jossa verrattiin yksittäistä laskimonsisäistä palonosetroni-infuusiota laskimonsisäisen ondansetronin hoito- ohjelmaan. Yhteensä 493 pediatrista potilasta, joiden ikä vaihteli 64 vuorokaudesta 16,9 vuoteen ja jotka saivat keskivaikeaa (69,2 %) tai vaikeaa oksentelua aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa (30,8 %), saivat 10 µg/kg palonosetronia (enintään 0,75 mg), 20 µg/kg palonosetronia (enintään 1,5 mg) tai ondansetronia (3 x 0,15 mg/kg , suurin kokonaisannos 32 mg) 30 minuuttia ennen oksentelua aiheuttavan solunsalpaajahoidon alkamista ensimmäisellä jaksolla. Useimmat potilaat hoitoryhmästä riippumatta olivat saaneet solunsalpaajahoitoa aikaisemmin (78,5 %). Annettuihin oksentelua aiheuttaviin solunsalpaajahoitoihin kuuluivat doksorubisiini, syklofosfamidi (< 1500 mg/m2), ifosfamidi, sisplatiini, daktinomysiini, karboplatiini ja daunorubisiini. Kortikosteroideja, mukaan lukien deksametasonia, annettiin liitännäishoitona 55 %:lle potilaista. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen vaste ensimmäisen solunsalpaajajakson akuutissa vaiheessa. Täydellinen vaste määriteltiin oksentelun, yökkäilyn ja apulääkityksen puuttumisena solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeisinä 24 tuntina. Tehon arviointi perustui laskimonsisäisen palonosetronin vertailukelpoisuuden osoittamiseen laskimonsisäiseen ondansetroniin verrattuna. Vertailukelpoisuuskriteerit täyttyivät, jos laskimonsisäisen palonosetronin täydellisen vasteen 97,5 %:n luottamusvälin alempi raja vähennettynä laskimonsisäisellä ondansetronilla oli suurempi kuin -15 %.

Täydellisen vasteen (CR0-24h) saavuttaneiden potilaiden osuudet olivat palonosetronin 10 µg/kg-ryhmässä 54,2 %, palonosetronin 20 µg/kg-ryhmässä 59,4 % ja ondansetroniryhmissä 58,6 %. Koska palonosetronin 20 µg/kg-ryhmän ja ondansetronin CR0-24h-vasteen eron 97,5 %:n luottamusväli (ositettu Mantel- Haenszelin testi) oli [-11,7 %, 12,4 %], palonosetronin 20 µg/kg-annos oli vertailukelpoinen ondansetronin kanssa.

Vaikka tutkimus osoitti pediatristen potilaiden tarvitsevan solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn suuremman palonosetroniannoksen kuin aikuiset, turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aikuisilla varmistetun profiilin kanssa (ks. kohta 4.8). Farmakokineettiset tiedot, ks. kohta 5.2.

Leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy:

Pediatrisia tutkimuksia tehtiin kaksi. Ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa palonosetronin turvallisuutta ja tehoa laskimonsisäisillä kerta-annoksilla 1 µg/kg ja 3 µg/kg verrattiin 150:llä elektiivistä kirurgista hoitoa saavalla potilaalla, jotka jaettiin seuraaviin ikäryhmiin: > 28 vrk–23 kuukautta (7 potilasta), 2–11 vuotta (96 potilasta) ja 12–16 vuotta (47 potilasta). Kummassakaan hoitoryhmässä ei ilmennyt turvallisuuteen liittyviä ongelmia. Niiden potilaiden osuus, joilla ei ilmennyt oksennusepisodeja 0–72 tunnin jälkeen leikkauksesta, oli samankaltainen kummankin palonosetroniannoksen (1 µg/kg tai

3 µg/kg) jälkeen (88 % ja 84 %).

Toinen pediatrinen tutkimus oli monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, kahden valemuuttujan, satunnaistettu, rinnakkaisryhmillä toteutettava, aktiivikontrolloitu kerta-annoksen vertailukelpoisuutta arvioiva tutkimus, jossa verrattiin laskimonsisäistä palonosetronia (1 µg/kg, enintään 0,075 mg)

laskimonsisäiseen ondansetroniin. Tutkimukseen osallistui yhteensä 670 pediatrista leikkauspotilasta, joiden ikä vaihteli 30 vuorokaudesta 16,9 vuoteen. Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli täydellinen vaste (ei oksentelua, yökkäilyä eikä oksentelua ehkäisevää apulääkitystä) leikkauksen jälkeisten 24 tunnin aikana. Täydellisen vasteen saavutti 78,2 % palonosetroniryhmän potilaista ja 82,7% ondansetroniryhmän potilaista. Kun etukäteen määritetty -10 %:n vertailukelpoisuusmarginaali otettiin huomioon, tilastollisen vertailukelpoisuuden luottamusväli (ositettu Mantel-Haenszelin testi) ensisijaisen päätetapahtuman eli täydellisen vasteen erolle oli [-10,5, 1,7 %]; näin ollen vertailukelpoisuutta ei osoitettu. Uusia turvallisuuteen liittyviä ongelmia ei ilmennyt kummassakaan hoitoryhmässä.

Tietoa käytöstä pediatrisilla potilailla, ks. kohta 4.2.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annostelun jälkeen palonosetroni imeytyy hyvin ja sillä saavutettu absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 97 %. Puskuriliuosta käyttämällä suun kautta annettavien kerta-annosten jälkeen

palonosetronin maksimipitoisuuksien keskiarvo (Cmax) ja AUC0-∞ olivat suhteessa annokseen annosrajoissa 3,0 – 80 μg/kg terveillä koehenkilöillä.

Kun palonosetronia annettiin 500 mikrogramman kapseleina kerta-annoksena suun kautta 36 terveelle mies- ja naispotilaalle, palonosetronin maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) oli 0,81 ± 0,17 ng/ml (keskiarvo

± SD) ja aika maksimipitoisuuteen (Tmax) oli 5,1 ± 1,7 tuntia. Naispotilailla (n=18) keskimääräinen AUC oli 35 % korkeampi kuin miespotilailla (n=18) ja vastaavasti Cmax 26 % korkeampi. Kun palonosetronia annettiin 500 mikrogramman kapseleina kerta-annoksena suun kautta 12 syöpäpotilaalle yksi tunti ennen solunsalpaajahoitoa, Cmax oli 0,93 ± 0,34 ng/ml ja Tmax oli 5,1 ± 5,9 tuntia. Syöpäpotilailla AUC oli 30 % korkeampi kuin terveillä koehenkilöillä.

Runsaasti rasvaa sisältävä ateria ei vaikuttanut suun kautta annettavan palonosetronin Cmax- tai AUC- arvoihin. Aloxi-kapselit voidaan siis ottaa aterioinnista riippumatta.

Jakautuminen

Suositetuin annoksin käytettynä palonosetroni jakaantuu laajasti kehoon jakaantumistilavuuden ollessa 6,9-7,9 l/kg. Noin 62 % palonosetronista sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Palonosetroni eliminoituu kahta reittiä: noin 40 % eliminoituu munuaisten kautta ja noin 50 % metaboloituu muodostaen kaksi päämetaboliittia, joiden 5HT3-receptoriantagonistivaikutus on alle 1 % palonosetronin vaikutuksesta. In vitro –metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että CYP2D6 ja vähäisemmässä määrin CYP3A4 ja CYP1A2 –isoentsyymit osallistuvat palonosetronin metaboliaan. Kliiniset farmakokineettiset parametrit eivät kuitenkaan eroa merkittävästi toisistaan huonosti ja laajasti CYP2D6 –substraatteja metaboloivien välillä. Palonosetroni ei inhiboi eikä indusoi sytokromi P450 – isoentsyymejä kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Kuudelle terveelle koehenkilölle suun kautta annettavan yhden 750 mikrogramman/kg [14C] palonosetroniannoksen jälkeen 85-93 % koko radioaktiivisuusmäärästä erittyi virtsaan, ja 5-8 % eliminoitui ulosteeseen. Virtsaan muuttumattomana erittyneen palonosetronin määrä oli noin 40 % annostellusta annoksesta. Kun palonosetronia annettiin terveille koehenkilöille 500 mikrogramman kapseleina, palonosetronin lopullisen eliminaation puoliintumisaika (t½) oli 37 ± 12 tuntia (keskiarvo ± SD), ja syöpäpotilailla t½ oli 48 ± 19 tuntia. Noin 0,75 mg:n palonosetronin laskimonsisäisen kerta-

annoksen jälkeen palonosetronin kokonaispuhdistuma terveillä koehenkilöillä oli 160 ± 35 ml/h/kg(keskiarvo ± SD) ja munuaispuhdistuma oli 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Iäkkäät henkilöt

Ikä ei vaikuta palonosetronin farmakokinetiikkaan. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.

Sukupuoli

Sukupuoli ei vaikuta palonosetronin farmakokinetiikkaan. Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen mukaan.

Pediatriset potilaat

Laskimonsisäistä Aloxi-kerta-annosta koskevat farmakokineettiset tiedot saatiin syöpää sairastavien pediatristen potilaiden muodostamasta alaryhmästä (n = 280), joka sai 10 µg/kg tai 20 µg/kg. Kun annosta suurennettiin 10 µg/kg:sta 20 µg/kg:aan, keskimääräisen AUC-arvon havaittiin suurenevan suhteessa annokseen. Laskimonsisäisenä infuusiona annetun 20 µg/kg:n Aloxi-kerta-annoksen jälkeen raportoidut huippuarvot plasmassa (CT) 15 minuuttia kestäneen infuusion lopussa vaihtelivat suuresti kaikissa ikäryhmissä, ja ne olivat yleensä pienempiä < 6-vuotiailla potilailla kuin vanhemmilla pediatrisilla potilailla. Ikäryhmästä riippumaton puoliintumisajan mediaani 20 µg/kg:n annoksen antamisen jälkeen oli 29,5 tuntia ja vaihtelu noin 20–30 tuntia.

Kokonaispuhdistuma (l/h/kg) 12–17-vuotiailla potilailla oli samankaltainen kuin terveillä aikuisilla. Jakautumistilavuudessa (l/kg) ei ole ilmeisiä eroja.

Taulukko 2. Farmakokineettiset parametrit pediatrisilla syöpäpotilailla 20 µg/kg:n Aloxi-annoksen 15 minuuttia kestäneen laskimonsisäisen infuusion jälkeen sekä aikuisilla syöpäpotilailla 3 µg/kg:n ja 10 µg/kg:n palonosetroniannoksen laskimonsisäisen boluksen jälkeen.

 

 

Pediatriset syöpäpotilaata

Aikuiset

b

 

 

syöpäpotilaat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 2 v

2 - < 6 v

6 - < 12

12 - < 17

3,0 g/kg

10 g/kg

 

 

 

v

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, h

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 6

N = 14

N = 13

N = 19

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

Puhdistumac, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Jakautumistilavuusc, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aGeometrinen keskiarvo (CV) paitsi T½ , joka on mediaani.

bAritmeettinen keskiarvo (SD).

cPediatristen potilaiden puhdistuma ja jakautumistilavuus perustuvat yhdistettyihin 10 µg/kg:n ja 20 µg/kg:n annosryhmiin, ja ne on korjattu painon mukaan. Aikuisten annokset on ilmoitettu sarakkeen yläosassa.

dPediatrisille syöpäpotilaille on ilmoitettu Vss ja aikuisille syöpäpotilaille Vz.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei merkittävästi vaikuta palonosetronin farmakokineettisiin parametreihin. Vakava munuaisten vajaatoiminta vähentää munuaispuhdistumaa, vaikka kokonaispuhdistuma näillä potilailla on verrattavissa terveisiin koehenkilöihin. Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Hemodialyysia saavista potilaista ei ole farmakokineettisiä tietoja saatavissa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi palonosetronin kokonaispuhdistumaan terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Vaikka vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla lopullisen eliminaation puoliintumisaika ja palonosetronin keskimääräinen systeeminen altistus lisääntyy, ei annosta ole syytä pienentää.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että palonosetroni voi ainoastaan hyvin suurilla pitoisuuksilla tukkia ionikanavat, jotka liittyvät ventrikulaarisen kammion de- ja repolarisaatioon, ja pidentää aktiopotentiaalin kestoaikaa.

Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläinkokeiden perusteella on istukan läpäisevyyttä koskevaa tietoa saatavissa vain rajoitetusti (ks. osa 4.6).

Palonosetroni ei ole mutageeninen. Kun korkeita annoksia palonosetronia (kukin annos aiheutti ihmisen hoitoannoksesta saatavan altistuksen vähintään 15-kertaisena) annettiin joka päivä kahden vuoden ajan, se aiheutti maksakasvaimien, endokriinisten kasvaimien (kilpirauhas-, aivolisäke-, haima- ja lisämunuaisytimessä) ja ihotuumoreiden lisääntymistä rotilla mutta ei hiirillä.

Taustalla olevaa syntymekanismia ei täysin tunneta, mutta koska käytetyt annokset olivat korkeita ja koska Aloxi on tarkoitettu annettavaksi kerta-annoksena ihmiselle, näiden löydösten ei katsota olevan merkityksellisiä kliinisessä käytössä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö:

Kapryyli-/kapriinihapon mono-/diglyseridit

Polyglyserolioleaatti

Glyseroli

Puhdistettu vesi

Butyylihydroksianisoli (BHA)

Kapselin kuori:

Gelatiini

Sorbitoli (E420)

Glyseroli

Titaanidioksidi (E171)

Painomuste:

Musta rautaoksidi (E172)

Polyvinyyliasetaattiftalaatti

Makrogoli 400

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Polyamidi-/alumiini-/PVC -läpipainopakkaus, joka sisältää yhden tai viisi pehmeää kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanti

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/04/306/002

EU/1/04/306/003

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 22. maaliskuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23. maaliskuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä