Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Altargo (retapamulin) – Valmisteyhteenveto - D06AX13

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiAltargo
ATC-koodiD06AX13
Lääkeaineretapamulin
ValmistajaGlaxo Group Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Altargo 10 mg/g voide

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi gramma voidetta sisältää 10 mg retapamuliinia (1 % massa/massa).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi gramma voidetta sisältää 20 mikrogrammaa butyloitua hydroksitolueenia (E321).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1 .

3.LÄÄKEMUOTO

Voide.

Tasainen, luonnonvalkoinen voide.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Seuraavien ihon pinnallisten infektioiden lyhytaikainen hoito aikuisilla, nuorilla, imeväisillä ja yli yhdeksän kuukauden ikäisillä lapsilla (ks. kohta 5.1):

impetigo,

infektoituneet pienet laseraatiot, hiertymät tai ommellut haavat.

Kappaleisssa 4.4 ja 5.1 on tärkeää tietoa retapamuliinin kliinisestä aktiivisuudesta eri S.aureus- bakteerikantoja vastaan.

Viralliset ohjeet koskien mikrobilääkevalmisteiden tarkoituksenmukaista käyttöä on otettava huomioon.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset (18-65 -vuotiaat), nuoret (12-17-vuotiaat), imeväiset ja lapset (yhdeksän kuukautta – 11 vuotta)

Ohut kerros voidetta levitetään ihottuma-alueelle kahdesti päivässä viiden päivän ajan. Hoidettava alue voidaan peittää steriilillä siteellä tai harsotaitoksella.

Turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu seuraavissa tapauksissa:

yli 10 impetigo-leesiota, joiden yhteenlaskettu pinta-ala on yli 100 cm2.

infektoituneet leesiot, jotka ovat yli 10 cm mittaisia tai kokonaispinta-alaltaan yli 100 cm2. Alle 18-vuotiailla potilailla hoidettava kokonaisalue ei saa olla yli 2 % kehon pinta-alasta.

Potilaat, joilla ei saada kliinistä vastetta kahden kolmen päivän kuluessa, tulee arvioida uudelleen ja vaihtoehtoista hoitoa on harkittava (ks. kohta 4.4).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Annostusta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten toiminnanvajaus

Annostusta ei tarvitse muuttaa, ks. kohta 5.3.

Maksan toiminnanvajaus

Annostusta ei tarvitse muuttaa, ks. kohta 5.3.

Pediatriset potilaat

Retapamuliinivoiteen turvallisuutta ja tehoa alle yhdeksän kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Retapamuliinia käytetään vain iholle.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1. mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Herkistyminen ja vaikea paikallinen ärsytys

Hoito retapamuliinilla on lopetettava ja voide on pyyhittävä huolellisesti pois, jos esiintyy yliherkkyyttä tai vaikeaa paikallista ärsytystä. Infektioon on aloitettava asianmukainen vaihtoehtoinen hoito.

Silmät ja limakalvot

Retapamuliinivoiteen joutumista silmiin ja limakalvoille on vältettävä. Nenän limakalvoille käytettynä Altargon on raportoitu aiheuttavan nenäverenvuotoa.

Voiteen nieleminen

On noudatettava varovaisuutta ja vältettävä voiteen nielemistä.

Hoidon uudelleenarviointi

Vaihtoehtoista hoitoa on harkittava, jos infektoitunut alue ei ole parantunut tai on jopa huonontunut alueilla 2-3 hoitopäivän jälkeen.

Pitkittynyt käyttö ja vastustuskykyisten mikro-organismien liikakasvu

Retapamuliinin pitkäaikainen käyttö voi johtaa resistenttien mikro-organismien liikakasvuun, myös sienien. Jos epäillään vastustuskykyisten mikro-organismien aiheuttamaa superinfektiota, hoidon on perustuttava kliiniseen ja mikrobiologiseen arviointiin.

Absessit

Retapamuliinia ei pidä käyttää absessien hoitoon.

Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus –bakteeri (MRSA)

Retapamuliinia ei tule käyttää sellaisten infektioiden hoitoon, joiden tiedetään tai arvioidaan olevan MRSA-bakteerin aiheuttamia (ks. kohta 5.1).

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli sekundaarisesti infektoituneita avohaavoja ja joissa tulehduksen aiheuttaja oli MRSA, retapamuliinin teho oli riittämätön. Syytä havaittuun heikentyneeseen kliiniseen tehoon näillä potilailla ei tiedetä.

Butyloitu hydroksitolueeni

Retapamuliinivoide sisältää butyloitua hydroksitolueenia, joka saattaa aiheuttaa paikallisen ihoreaktion (esim. kontaktidermatiitti), tai silmien ja limakalvojen ärsytystä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ei ole tutkittu, mitä vaikutuksia paikallisesti käytettävien lääkevalmisteiden samanaikaisella käytöllä samalle ihoalueelle retapamuliinin kanssa on, eikä käyttöä suositella.

Ihmisen maksan mikrosomeissa retapamuliinin on osoitettu olevan voimakas CYP3A4 -estäjä. Koska retapamuliinin pitoisuudet plasmassa ovat pieniä paikallisen käytön aikana (ks. kohta 5.2), ei ole odotettavissa, että retapamuliini estäisi kliinisesti merkittävissä määrin samanaikaisesti systeemisesti annettavien CYP3A4-substraattien metaboliaa.

Samanaikaisesti suun kautta annettu 200 mg:n annos ketokonatsolia kahdesti päivässä lisäsi retapamuliinin keskimääräistä AUC(0-24) ja Cmax- arvoa 81 % terveillä aikuisilla miehillä, jotka käyttivät 10 mg/g sisältävää retapamuliinivoidetta paikallisesti hiertyneelle iholle. Siitä huolimatta korkeimmat todetut pitoisuudet plasmassa olivat pieniä (≤10, 5 ng/ml ilman ketokonatsolia ja ≤ 17 ng/ml ketokonatsolin kanssa).

Käytettäessä 10 mg/g retapamuliinia sisältävää voidetta paikallisesti aikuisille ja yli 2-vuotiaille lapsipotilaille systeeminen altistuminen oli pientä (korkeimmat pitoisuudet plasmassa < 20 ng/ml). Siksi plasman retapamuliinipitoisuuksien ei odoteta nousevan kliinisesti merkitsevästi yli 2-vuotiailla potilailla, jotka saavat myös CYP3A4-estäjiä.

Pediatriset potilaat

Hoidettaessa 9- kuukauden-2- vuoden ikäisiä lapsia 10 mg/g retapamuliinia sisältävällä voiteella pitoisuudet plasmassa voivat joskus olla korkeampia kuin vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Siksi varovaisuutta on noudatettava, kun 10 mg/g sisältävää retapamuliinivoidetta käytetään tämän ikäryhmän lapsille, jotka saavat myös CYP3A4-estäjiä, koska systeeminen altistuminen retapamuliinille voi lisääntyä CYP3A4:n eston takia.

Katso kohdasta 5.2 eri ikäryhmien potilailla havaitut retapamuliinipitoisuudet plasmassa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Käytöstä raskaana oleville naisille ei ole kliinistä tietoa.

Eläinkokeet ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta suun kautta käytettynä ja ovat riittämättömiä ajatellen synnytystä ja sikiön/postnataalista kehitystä (ks. kohta 5.3).

Retapamuliinivoidetta tulee käyttää raskauden aikana vain silloin, kun paikallinen mikrobilääkehoito on selvästi tarpeen ja kun retapamuliinin käyttöä pidetään suotavampana kuin systeemisten mikrobilääkevalmisteiden antamista.

Imetys

Ei tiedetä erittyykö retapamuliini ihmisen rintamaitoon. Vaikutuksia lapseen ei ole odotettavissa, koska imettävän naisen systeeminen altistuminen retapamuliinille on olematonta. Retapamuliinin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Päätös jatkaako/keskeyttääkö imettäminen tai jatkaako/keskeyttääkö hoito Altargolla tulee tehdä ottaen huomioon imetyksen hyöty lapselle ja Altargo-hoidon hyöty naiselle.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja retapamuliinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeissa ei ole havaittu hoitoon liittyviä vaikutuksia miehen tai naisen hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Altargo-valmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn tai vaikutus on vähäinen.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuudesta

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 2150 potilasta ja joilla ihon pinnallista infektiota hoidettiin Altargolla, yleisin ilmoitettu haittavaikutus oli voidellun alueen ärsytys noin 1 %:lla potilaista.

Taulukointi haittavaikutuksista

Yleisyydestä on käytetty seuraavaa luokitusta:

hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmät

Yleinen

Melko harvinainen

Tuntematon

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys, myös

 

 

 

angioödeema

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

kontaktidermatiitti

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

voidellun alueen

voidellun alueen

voidellun alueen

todettavat haitat

reaktiot

reaktiot

ärsytys (mukaan

 

ärsytys

kipu

lukien poltteleva

 

 

kutina

tunne)

 

 

eryteema

 

 

 

 

 

Pediatriset potilaat

 

 

 

Haittavaikutusten ilmaantuvuus, tyyppi ja vakavuus lapsilla ovat samat kuin aikuisilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Jos ilmenee merkkejä tai oireita yliannostuksesta, joko paikallisesti käytetystä tai vahingossa niellystä valmisteesta, ne hoidetaan oireenmukaisesti.

Spesifistä antidoottia ei tunneta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: paikallisantibiootit ja kemoterapia-aineet, paikallisantibiootit, ATC- koodi: D06AX13

Vaikutusmekanismi

Retapamuliini on puolisynteettinen pleuromutiliinin johdos, joka on eristetty fermentoimalla Clitopilus passeckerianus (aikaisemmin Pleurotus passeckerianus) -bakteeria.

Retapamuliini estää selektiivisesti bakteerien proteiinisynteesiä vaikuttamalla vain bakteerien ribosomaalisessa 50S-alayksikössä. Tämä sitoutumispaikka on eri kuin muiden pleuromutiliineihin kuulumattomien mikrobilääkkeiden, jotka vaikuttavat ribosomeihin.

Tiedot osoittavat, että sitoutumispaikkaan kuuluu ribosomaalinen proteiini L3 ja se on suunnilleen ribosomaalisen P:n alueella ja peptidyylitransferaasin keskuksessa. Tämän sitoutumispaikan johdosta pleuromutiliinit estävät peptidyylin transferaatiota, salpaavat osittain P -paikan interaktiot ja estävätaktiivisten ribosomaalisten 50S-alayksiköiden normaalin muodostumisen. Täten pleuromutiliinit näyttävät estävän bakteerien proteiinisynteesiä monin mekanismein.

Retapamuliini on enimmäkseen bakteeriostaattinen S.aureusta ja S.pyogenesta vastaan.

Resistenssimekanismi

Erilaisesta vaikutustavasta johtuen lajispesifinen ristiresistenssi muihin luokkiin kuuluvien mikrobilääkeaineiden kanssa on harvinaista.

On tunnistettu kolme mekanismia in vitro, jotka alentavat herkkyyttä retapamuliinille. Yksi näistä välittyy ribosomaalisen proteiinin L3 mutaation kautta, toinen on epäspesifinen effluksimekanismi (ABC-transportteri vgaAv). Tämän kohderyhmäspesifittömän effluksimekanismin on osoitettu vähentävän myös streptogramin-A:n aktiivisuutta in vitro.

Cfr rRNA-metyylitransferaasi, joka vastaa fenikolien, linkosamidien ja streptogramiini A:n ristiresistenssistä stafylokokeissa, voi vaikuttaa myös herkkyyteen pleuromutiliineille. S.aureus-bakteerin kliinisissä isolaateissa, joissa on effluksi- tai yllä kuvattu Cfr-resitenssimekanismi, retapamuliinin pienimmän bakteerien kasvua estävän pitoisuuden (MIC) on raportoitu olevan 2-64 mikrog/ml. S.aureus-isolaateissa, joissa on laboratorio-olosuhteissa aikaansaatu ribosomaalisen proteiini L3:n mutaatio, retapamuliinin MIC-arvo oli 0,25-4 mikrog/ml. Vaikka retapamuliinin epidemiologinen raja-arvo St. aureus-bakteerissa on 0,5 mikrog/ml, isolaattien, joissa retapamuliinin

MIC-arvo on suurentunut, kliinistä merkitystä ei tiedetä, koska on mahdollista, että retapamuliinin pitoisuus on paikallisesti iholla suuri (20 000 mikrog/ml).

Kliinisessä tutkimusohjelmassa resistenssin kehittymistä ei havaittu retapamuliinihoidon aikana. Kaikki kliiniset kannat estyivät ≤ 2 µg/ml retapamuliinipitoisuuksilla.

Antibakteerinen kirjo

Hankittu resistenssi voi vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten tieto paikallisesta resistenssitilanteesta on tarpeen, etenkin vaikeita infektioita hoidettaessa. Tarvittaessa on konsultoitava asiantuntijaa niissä tapauksissa, joissa paikallinen resistenssitilanne on sellainen, että valmisteen käyttö ainakin jonkin tyypin infektioissa on kyseenalaista.

Yleisesti herkät lajit

Staphylococcus aureus* $

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus agalactiae

Luonnostaan resistentti organismi

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Enterococcus faecalis

$ Retapamuliini oli yhtä aktiivinen S. aureuksen metisilliiniherkkiin ja metisilliiniresistentteihin kantoihin in vitro. Ks. kohta 4.4 ja alla oleva tieto koskien kliinistä tehoa MRSA:ta vastaan. Retapamuliinia ei pidä käyttää sellaisten infektioiden hoitoon, joiden tiedetään tai arvioidaan olevan MRSA:n aiheuttamia.

*Aktiviteetti on osoitettu riittävästi kliinisissä tutkimuksissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vain harvoja MRSA -bakteereja eristettiin impetigotutkimuksissa ja kaikkien hoidot onnistuivat kliinisesti (100 %: 8/8). Impetigo -tutkimuksissa ja kahdessa sekundaarisesti infektoituneita avohaavoja (SIOW) koskevassa tutkimuksessa, retapamuliinihoito onnistui suurella osalla potilaista, joilla oli mupirosiiniresistentti-S.aureus- (100 %: 11/11) tai fusidiinihapporesistentti-S. aureus - bakteeri (96,7 %: 29/30). Kahdessa tutkimuksessa, joihin otettiin potilaita, joilla oli sekundaarisesti infektoituneita avohaavoja (SIOW), retapamuliinin teho oli riittämätön infektioissa, jotka aiheutuivat MRSA-bakteereista (75,7 %). Eroja ei havaittu S. aureus-bakteerin herkkyydessä retapamuliinille in vitro, riippumatta siitä, olivatko kannat herkkiä vai resistenttejä metisilliinille.

On epäselvää, miksi kliininen teho MRSA-bakteeria vastaan SIOW-infektioissa on heikompaa. Tähän on saattanut vaikuttaa erityisen MRSA-kloonin mukanaolo. Tapauksessa, jossa hoidon epäonnistuminen liittyy S.aureus-bakteeriin, on harkittava kantojen, joilla on lisävirulenssitekijöitä (kuten Pantone-Valentine Leukosidi), mukanaoloa.

Kliininen onnistuminen seurannassa potilailla, joilla oli

S.aureuksen

sekundaarisesti infektoimia avohaavoja (SIOW)

fenotyyppi/PFGE

 

RETAPAMULIINI

kefaleksiini

tyyppi

n/N

onnistumis-

95 %

n/N

onnistu-

 

 

prosentti

eksakti CI

 

mispro-

 

 

(%)

 

 

sentti (%)

S. aureus (kaikki)

337/379

88,9

(85,3, 91,9)

155/186

83,3

MRSA $

28/37

75,7

(58,8, 88,2)

21/26

80,8

MSSA

309/342

90,4

(86,7, 93,3)

133/159

83,6

CI: luottamusväli. Eksakti Cl lasketaan F-jakauman avulla. $: vaste MRSA:lle, jolla on PVL+ geeni, oli 8/13 (62 %).

Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa verrattiin retapamuliinivoiteen tehoa lumevoiteen tehoon sekundaarisesti infektoituneiden avohaavojen (SIOW) hoidossa. Tutkimuksessa ei päästy ensisijaiseen päätetapahtumaan, joka oli kliininen onnistuminen seurantakäynnillä (päivänä 12 -14) Intent to Treat kliinisen populaation henkilöillä (ks. alla oleva taulukko).

Analyysipopulaation kliininen vaste seurantakäynnillä (päivinä 12 -14)

 

retapamuliini

 

lumelääke

 

ero

95% CI (%)

Analyysi-

n/N

onnistumis-

n/N

onnistumis-

onnistumis-

 

populaatio

 

prosentti

 

prosentti

prosenteissa

 

 

 

 

 

 

(%)

 

ITTC

184/246

74,8

75/113

66,4

8,4

(-1.6, 18.4)

PPC

170/215

79,1

72/97

74,2

4,8

(-5.2, 14.8)

ITTB

139/182

76,4

54/84

64,3

12,1

(0.6, 23.6)

PPB

128/158

81,0

51/69

73,9

7,1

(-4.4, 18.6)

CI: luottamusväli. CI-arvoja ei vakioitu monivertailuna.

ITTC- Intent to Treat kliininen primaari tehoa mittaava populaatio, PPC-protokollan mukainen kliininen primaari tehoa mittava populaatio, ITTB- Intent to Treat bakteriologisesti arvioitavissa oleva, primaari,tehoa mittaava populaatio, PPB- protokollan mukainen bakteriologisesti arvioitavissa oleva, primaari tehoa mittaava populaatio

Kun otetaan huomioon haavan ominaisuudet lähtötilanteessa kuten patogeenit, haavan koko ja vakavuus, kliinisten onnistumisten määrä ensisijaisessa päätetapahtumassa oli retapamuliinilla parempi kuin lumelääkkeellä (p=0,0336). Retapamuliinilla hoidettujen henkilöiden leesiot paranivat nopeammin viimeiseen hoitokäyntiin mennessä (päivä 7—9). Retapamuliinilla hoidetuilla leesion koko pieni 77,3 % verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin 43,5 %. Seurantakäynnillä tämä ero oli kuitenkin pienempi (88,6 % retapamuliinilla ja 81 % lumelääkkeellä hoidetuilla henkilöillä).

Intent to Treat -bakterilogisesti arvioitavissa olevassa populaatiossa kliininen onnistuminen retapumuliinilla (76,4 %: 139/182) oli tilastollisesti parempi kuin lumelääkkeellä (64,3 %: 54/84). Tämä ero johtui ensisijaisesti siitä, että retapamuliinilla hoidetuilla henkilöillä S.aureus- bakteerin aiheuttamat infektiot paranivat paremmin kuin lumelääkkeellä hoidetuilla (ks. alla oleva taulukko). Henkilöillä, joilla oli s. pyogenes -bakteerin aiheuttama SIOW, retapamuliinista ei ollut enempää hyötyä kuin lumelääkkeestä.

Kliininen onnistuminen seurannassa Intent to Treat bakteriologisesti arvioitavissa olevilla henkilöillä, joilla oli

S.aureus -

ja

S. pyogenes-bakteereiden

sekundaarisesti infektoimia avohaavoja (SIOW)

patogeeni

 

retapamuliini

lumelääke

 

 

n/N

onnistumis-

95 % eksakti CI

n/N

onnistumis-

 

 

prosentti

 

 

prosentti

 

 

(%)

 

 

(%)

S. aureus (kaikki)

117/147

79,6

72,2, 85,8

43/65

66,2

MRSA

15/24

62,5

40,6, 81,2

25,0

MSSA

102/123

82,9

75,1, 89,1

41/57

71,9

S. pyogenes

29/36

80,6

64,0, 91,8

12/15

80,0

CI: luottamusväli. Eksakti Cl lasketaan F-jakauman avulla.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Terveet aikuiset

Terveillä aikuisilla koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa 10 mg/g sisältävää retapamuliinivoidetta levitettiin päivittäin ehjälle tai peitesidoksen alla olevalle hiertyneelle iholle jopa seitsemän päivän ajan. Paikallisen käytön jälkeen systeeminen altistuminen retapamuliinille ehjän ihon kautta oli hyvin pieni. 200 cm2 kokoiselle hiertyneelle ihoalueelle käytettäessä geometrinen keskimääräinen Cmax – arvo oli 9,75 ng/ml ensimmäisenä päivänä ja 8,79 ng/ml seitsemäntenä päivänä. Suurin kirjattu yksilöllinen systeeminen altistuminen (Cmax) oli 22,1 ng/ml.

Potilaat 2- vuoden iästä alkaen

Yksittäiset plasmanäytteet otettiin 516 aikuis- ja lapsipotilaalta, jotka käyttivät 10 mg/g sisältävää retapamuliinivoidetta kahdesti päivässä viiden päivän ajan sekundaarisesti infektoituneiden traumaattisten leesioiden hoitoon. Näytteet otettiin päivinä kolme tai neljä aikuisilta koehenkilöilta ennen annostelua ja lapsilta 0-12 tuntia voiteen viimeisen käyttökerran jälkeen päivinä kolme tai neljä. Suurin osa näytteistä (89 %) oli alle mitattavan pitoisuuden (0,5 ng/ml). Näytteistä, joissa oli mitattavat pitoisuudet, 90 %:ssa retapamuliinipitoisuudet olivat alle 2,5 ng/ml. Suurin aikuiselta mitattu retapamuliinipitoisuus oli 10,7 ng/ml ja lapsipotilaalta 18,5 ng/ml (2-17-vuotiaat).

2-24 kuukauden ikäiset potilaat

Yksittäiset plasmanäytteet otettiin 2- kuukauden-2- vuoden ikäisiltä potilailta, joilla oli impetigo tai sekundaarisesti infektoitunut traumaattinen leesio tai dermatoosi (huom. retapamuliinia ei ole tarkoitettu käytettäväksi sekundaarisesti infektoituneille dermatooseille). Näytteet otettiin noin 4-8 tunnin kuluttua ensimmäisestä käyttökerrasta kolmantena tai neljäntenä päivänä. 46 %:ssa (36/79) näytteistä oli mitattavissa olevat retapamuliinipitoisuudet (0,52-177,3 ng/ml). Suurimmassa osassa näistä näytteistä (27/36, 75 %:ssa) pitoisuudet olivat alle 5,0 ng/ml.

9- kuukauden-2- vuoden ikäisillä lapsilla retapamuliinipitoisuudet plasmassa olivat mitattavissa

32 %:sta (16/50) näytteistä. Yksi yksittäinen retapamuliinipitoisuus (95,1 ng/ml) oli korkeampi kuin suurin havaittu pitoisuus 2-17-vuotiailla potilailla (18,5 ng/ml ). Tämä pitoisuus plasmassa mitattiin lapselta, jolla oli sekundaarisesti infektoitunut dermatoosi, jonka hoitoon retapamuliini ei ole tarkoitettu.

Retapamuliinia ei suositella alle 9- kuukauden ikäisille lapsille. 2-9- kuukauden ikäisillä lapsilla retapamuliinipitoisuudet plasmassa olivat mitattavissa 69 %:sta (20/29) näytteistä. Neljässä tapauksessa retapamuliinipitoisuudet plasmassa (26,9, 80,3, 174,3 ja 177,3 ng/ml) olivat korkeampia kuin suurin havaittu retapamuliinipitoisuus 2-17-vuotiailla potilailla (18,5 ng/ml).

Jakautuminen

Hyvin alhaisesta systeemisesta altistumisesta johtuen retapamuliinin jakautumista kudoksiin ei ole tutkittu ihmisellä.

In vitro retapamuliinin osoitettiin olevan P-glykoproteiinin (Pgp) substraatti ja estäjä.

Suurin yksilöllinen systeeminen altistuminen ihmisellä (kun 10 mg/g sisältävää voidetta oli käytetty 200 cm2 kokoiselle hiertyneelle ihoalueelle [Cmax=22 ng/ml, AUC (0-24)=238 ng h/ml]) oli 660-kertaa pienempi kuin retapamuliinin IC50 Pgp -inhibitio.

Retapamuliini sitoutuu noin 94 %:sti ihmisen plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Ensisijaisesti entsyymi CYP3A4 sekä vähäisessä määrin CYP2C8 ja CYP2D6 välittävät retapamuliinin oksidatiivista metaboliaa ihmisen maksan mikrosomeissa in vitro (ks. kohta 4.5).

Eliminaatio

Retapamuliinin eliminaatiota ihmisissä ei ole tutkittu.

Erityispotilasryhmät

Potilailta, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla farmakokineettistä tietoa. Koska pitoisuudet plasmassa havaittiin pieniksi, turvallisuusongelmia ei ole odotettavissa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten aiheuttama toksisuus

14 päivää kestäneessä (50, 150 tai 450 mg/kg) suun kautta tehdyissä toksisuustutkimuksissa rotilla saatiin näyttöä adaptiivisista maksa- ja kilpirauhasmuutoksista. Kummallakaan näistä löydöksistä ei ole kliinistä merkitystä.

Apinoilla tehdyssä 14 päivää kestäneessä tutkimuksessa, jossa lääke annettiin suun kautta (50, 150 tai 450 mg/kg), oli annosriippuvaista oksentelua.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus, lisääntymistoksisuus

Retapamuliinilla ei ole tehty pitkäkestoisia eläinkokeita karsinogeenisuuden arvioimiseksi.

Retapamuliini ei ollut genotoksinen, kun geenimutaatio ja/tai kromosomaalisia vaikutuksia arvioitiin in vitro hiiren lymfoomasolutestissä, viljellyillä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä tai arvioitaessa in vivo kromosomaalisia vaikutuksia rotan mikronukleustestillä.

Näyttöä heikentyneestä hedelmällisyydestä ei havaittu uros- tai naarasrotilla annettaessa retapamuliinia 50 mg/kg, 150 mg/kg tai 450 mg/kg vuorokaudessa suun kautta. Näillä annoksilla saavutettiin jopa 5-kertainen altistumistaso verrattuna ihmisen suurimpiin altistuksiin (paikallinen käyttö 200 cm2 kokoiselle hiertyneelle ihoalueelle, AUC: 238 ng h/ml).

Rotilla tehdyssä alkiotoksisuustutkimuksessa havaittiin kehitystoksisuutta (alentunut sikiön paino ja viivästynyt luutuminen) ja emotoksisuutta suun kautta annetulla ≥150 mg/kg/vrk annoksella (vastaa ≥3-kertaista ihmisen arvioitua altistumista, ks. yllä). Lääkitykseen liittyviä epämuodostumia ei todettu rotan sikiöissä.

Retapamuliinia annettiin jatkuvana suonensisäisenä infuusiona kantaville kaneille tiineyden päivästä 7 päivään 19. Emotoksisuutta havaittiin annoksilla ≥7,2 mg/kg/vrk. Tämä vastaa ≥8-kertaisesti ihmisen arvioitua altistumista (ks. yllä). Hoitoon liittyvää vaikutusta alkion/sikiön kehitykseen ei todettu.

Tutkimuksia retapamuliinin vaikutuksien arvioimiseksi pre-/postnataaliseen kehitykseen ei ole tehty. Käytettäessä retapamuliinivoidetta paikallisesti nuorille rotille systeemistä vaikutusta ei havaittu.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Valkovaseliini

Butyloitu hydroksitolueeni (E321)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

Avaamaton putki ja pussi: 2 vuotta.

Putki avaamisen jälkeen: 7 päivää.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

0,5 g alumiinilaminaatti pussi. 12 pussia pahvikotelossa.

5 g, 10 g ja 15 g alumiiniputkessa, jossa on muovikorkki. 1 putki pahvikotelossa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Hoidon loputtua jäljelle jäänyt voide on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Glaxo Group Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/07/390/001

EU/1/07/390/002

EU/1/07/390/003

EU/1/07/390/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 24 toukokuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 30 Huhtikuu 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/ .

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä