Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avastin (bevacizumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC07

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiAvastin
ATC-koodiL01XC07
Lääkeainebevacizumab
ValmistajaRoche Registration Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Avastin 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 25 mg bevasitsumabia*.

Jokainen 4 ml:n injektiopullo sisältää bevasitsumabia 100 mg.

Jokainen 16 ml:n injektiopullo sisältää bevasitsumabia 400 mg.

Laimennus- ja muut käsittelyohjeet, ks. kohta 6.6.

*Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas tai hieman opalisoiva, väritön tai vaaleanruskea neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Bevasitsumabi on tarkoitettu metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien aikuisten potilaiden hoitoon yhdessä fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa.

Bevasitsumabi on tarkoitettu metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä paklitakselin kanssa. Lisätietoa ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:sta (HER2) on annettu kohdassa 5.1.

Bevasitsumabi yhdessä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville aikuisille potilaille, joille muu solunsalpaajahoito, mukaan lukien taksaanit tai antrasykliinit, ei sovellu. Avastinia yhdessä kapesitabiinin kanssa ei pidä antaa potilaille, jotka ovat saaneet taksaania tai antrasykliiniä sisältävää adjuvanttihoitoa viimeisen 12 kuukauden aikana. Lisätietoa HER2:sta on annettu kohdassa 5.1.

Bevasitsumabi on tarkoitettu leikkaukseen soveltumatonta edennyttä, metastasoitunutta tai uusiutunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa.

Bevasitsumabi yhdessä erlotinibin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille leikkaukseen soveltumatonta, edennyttä, metastasoitunutta tai uusiutunutta ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville aikuisille potilaille, joiden syöpäsoluissa on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin aktivoiva mutaatio (EGFR-mutaatiopositiivisuus) (ks. kohta 5.1).

Bevasitsumabi on tarkoitettu edennyttä ja/tai metastasoitunutta munuaissyöpää sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä interferoni alfa-2a:n kanssa.

Bevasitsumabi on tarkoitettu aikuisten potilaiden edenneen (FIGO-luokat IIIB, IIIC ja IV, International Federation of Gynecology and Obstetrics) epiteliaalisen munasarjasyövän,

munanjohtimen syövän ja primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan hoitoon yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa (ks. kohta 5.1).

Bevasitsumabi on tarkoitettu yhdessä karboplatiinin ja gemsitabiinin kanssa tai yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa aikuisille potilaille, joilla on ensimmäistä kertaa uusiutuva platinaherkkä epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu bevasitsumabilla, muulla VEGF-estäjällä tai VEGF-reseptorin estäjällä.

Bevasitsumabi yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on uusiutunut platinaresistentti epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja jotka ovat aiemmin saaneet enintään kaksi eri solunsalpaajahoitoa, ja eivät ole aiemmin saaneet hoitoa bevasitsumabilla tai muulla VEGF-estäjällä tai VEGF-reseptorin estäjällä (ks. kohta 5.1).

Bevasitsumabi yhdistettynä paklitakseliin ja sisplatiiniin tai vaihtoehtoisesti paklitakseliin ja topotekaaniin, jos potilaalle ei voi antaa platinahoitoa, on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on persistoiva, uusiutunut tai metastasoitunut kohdunkaulan syöpä (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Avastin on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä (mCRC)

Avastinin suositeltu annos on joko 5 mg/kg tai 10 mg/kg 2 viikon välein tai 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Metastasoitunut rintasyöpä (mBC)

Avastinin suositeltu annos on 10 mg/kg 2 viikon välein tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

Avastin annetaan yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa kuuden hoitosyklin ajan. Tämän jälkeen Avastinia annetaan yksinään taudin etenemiseen asti.

Avastinin suositeltu annos on 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon. Hoidon kliininen hyöty ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on osoitettu sekä 7,5 mg/kg että 15 mg/kg annoksilla (ks. kohta 5.1).

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti, tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

EGFR-mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio)ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä erlotinibin kanssa

Ennen kuin hoito Avastinin ja erlotinibin yhdistelmällä aloitetaan, potilaalta on testattava EGFR- mutaatio. On tärkeää valita hyvin validoitu ja vakaa menetelmä, jotta vältetään virheellisesti negatiiviset tai virheellisesti positiiviset määritystulokset.

Kun Avastinia käytetään yhdessä erlotinibin kanssa, Avastinin suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Avastinin käyttöä yhdessä erlotinibin kanssa suositellaan jatkettavan, kunnes tauti etenee.

Erlotinibin annostus ja antotapa, ks. erlotinibin valmisteyhteenveto.

Edennyt ja/tai metastasoitunut munuaissyöpä (mRCC)

Avastinin suositeltu annos on 10 mg/kg 2 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa tulisi jatkaa sairauden etenemiseen asti tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta.

Epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä

Ensilinjan hoito: Avastin annetaan yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa kuuden hoitosyklin ajan. Tämän jälkeen Avastinia annetaan yksinään taudin etenemiseen asti tai korkeintaan 15 kuukauden ajan tai kunnes ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta riippuen siitä, mikä vaihtoehto tulee aikaisemmin. Avastinin suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Uusiutuneen platinaherkän taudin hoito: Avastinia annetaan joko 6–10 sykliä yhdessä karboplatiinin ja gemsitabiinin kanssa tai 6–8 sykliä yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa, minkä jälkeen hoitoa jatketaan Avastinilla yksinään taudin etenemiseen asti. Avastinin suositeltu annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Uusiutuneen platinaresistentin taudin hoito: Avastin annostellaan yhdessä paklitakselin, topotekaanin (viikoittain annettuna) tai pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa. Suositeltu Avastin- annos on 10 mg/kg joka toinen viikko infuusiona laskimoon. Kun Avastin annostellaan yhdistelmänä topotekaanin (annostelu kolmen viikon välein päivinä 1–5) kanssa, suositeltu Avastin-annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon. Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta 5.1, tutkimus MO22224).

Kohdunkaulan syöpä

Avastin annostellaan yhdessä jommankumman solunsalpaajayhdistelmän kanssa: paklitakseli ja sisplatiini tai paklitakseli ja topotekaani.

Avastinin suositeltu annos on 15 mg/kg, 3 viikon välein infuusiona laskimoon.

Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta 5.1).

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat: Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Munuaisten vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, mutta annostuksesta ei voida antaa suosituksia.

Bevasitsumabia ei ole asianmukaista käyttää pediatristen potilaiden paksusuoli-, peräsuoli-, rinta-, keuhko-, munasarja-, munanjohdin-, vatsakalvo-, kohdunkaula- ja munuaissyövän hoitoon.

Antotapa

Aloitusannos annetaan 90 minuutin infuusiona laskimoon. Jos potilas sietää ensimmäisen infuusion hyvin, toinen infuusio voidaan antaa 60 minuutissa. Jos potilas sietää 60 minuutin infuusion hyvin, kaikki myöhemmät infuusiot voidaan antaa 30 minuutissa.

Valmistetta ei saa antaa nopeana eikä hitaana injektiona (boluksena) laskimoon.

Annostuksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi ei suositella. Tarvittaessa hoito on joko lopetettava tai keskeytettävä kohdassa 4.4 kuvatulla tavalla.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. Avastin- infuusioita ei saa antaa samanaikaisesti glukoosiliuosten kanssa eikä sekoittaa niihin. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa (CHO) tuotetuille aineille tai muille

 

yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotetuille ihmisen vasta-aineille (tai humanisoiduille vasta-

 

aineille).

Raskaus (ks. kohta 4.6).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Maha-suolikanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta 4.8)

Avastinilla hoidettavilla potilailla on suurentunut ruoansulatuskanavan ja sappirakon perforaatioiden vaara. Vatsaontelon sisäinen tulehdusprosessi saattaa olla riskitekijä ruoansulatuskanavan perforaatioille potilailla, joilla on metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä, ja siksi varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa näitä potilaita. Avastinia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon saavilla potilailla maha-suolikanavan perforaatioiden riskitekijänä on aiemmin annettu sädehoito. Kaikki potilaat, joille maha-suolikanavan perforaatio kehittyi, olivat saaneet aiemmin sädehoitoa. Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan perforaatio.

Maha-suolikanavan ja emättimen väliset fistelit tutkimuksessa GOG-0240

Avastinia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon saavilla potilailla on emättimen ja maha-suolikanavan välille muodostuvien fistelien lisääntynyt riski (suoli- emätinfistelit). Suoli-emätinfistelien kehittymisen merkittävä riskitekijä on aiemmin annettu sädehoito. Kaikki potilaat, joille suoli-emätinfisteli kehittyi, olivat saaneet aiemmin sädehoitoa. Syövän uusiutuminen aiemmin sädehoidetulla alueella on suoli-emätinfistelien kehittymisen riskiä merkittävästi lisäävä tekijä.

Fistelit muualla kuin maha-suolikanavassa (ks. kohta 4.8)

Avastinilla hoidetuilla potilailla saattaa olla suurentunut fisteleiden muodostumisen riski.

Lopeta Avastin-hoito pysyvästi potilailla, joilla ilmenee trakeo-esofageaalinen (TE) fisteli tai muu asteen 4 fisteli [USA:n kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokitus NCI-CTCAE, (versio 3.0)]. Tietoa Avastinin käytön jatkamisesta potilailla, joilla on muita fisteleitä, on rajallisesti saatavana. Avastinin käytön lopettamista on harkittava myös, jos potilaalla on sisäinen fisteli muualla kuin maha-suolikanavan alueella.

Haavakomplikaatiot (ks. kohta 4.8)

Avastin saattaa hidastaa haavojen paranemista. Vakavia haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita, mukaan lukien anastomoosikomplikaatioita on raportoitu, jotkut näistä ovat olleet kuolemaan johtavia. Hoito tulisi aloittaa aikaisintaan 28 päivän kuluttua suuresta leikkauksesta tai vasta leikkaushaavan parannuttua täysin. Jos potilaalla esiintyy haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita hoidon aikana, lääkitys pitäisi keskeyttää, kunnes haava on täysin parantunut. Hoidosta tulisi pidättäytyä elektiivisen leikkauksen yli.

Nekrotisoivaa faskiittia, joskus jopa kuolemaan johtavia tapauksia, on raportoitu harvoin Avastin- hoitoa saavilla potilailla. Tila liittyy yleensä haavakomplikaatioihin, ruoansulatuskanavan perforaatioon tai fisteleiden muodostumiseen. Avastin-hoito pitää keskeyttää, jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, ja asianmukainen hoito on aloitettava viipymättä.

Hypertensio (ks. kohta 4.8)

Avastin-hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt keskimääräistä enemmän hypertensiota. Kliiniset tiedot hoidon turvallisuudesta viittaavat siihen, että hypertension ilmaantuminen on todennäköisesti annoksesta riippuvaista. Aikaisemmin todettu hypertensio tulee saada riittävästi hallintaan ennen Avastin-hoidon aloittamista. Avastinin vaikutuksia ei ole tutkittu tapauksissa, joissa potilaalla on hoitamaton hypertensio hoitoa aloitettaessa. Verenpaineen seurantaa suositellaan yleisesti hoidon aikana.

Useimmissa tapauksissa hypertensio on saatu riittävästi hallintaan käyttämällä kunkin potilaan tilanteeseen sopivaa (normaalia) verenpainelääkitystä. Sisplatiinipohjaista solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla ei suositella diureettien käyttöä verenpaineen hoidossa. Avastin on lopetettava kokonaan, jos lääketieteellisesti merkittävää hypertensiota ei saada verenpainelääkityksellä riittävästi hallintaan tai, jos potilaalle kehittyy hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) (ks. kohta 4.8)

Avastinilla hoidetuilla potilailla on harvinaisissa tapauksissa raportoitu tunnusmerkkejä ja oireita, jotka vastaavat PRES:ää. Tämä on harvinainen neurologinen häiriö, jonka yhteydessä voi esiintyä mm. seuraavia tunnusmerkkejä ja oireita: kouristuskohtauksia, pääsärkyä, mielialan muutoksia, näköhäiriöitä tai kortikaalista sokeutta, johon saattaa liittyä hypertensiota. PRES-diagnoosi on varmennettava aivojen kuvantamisella – mieluiten magneettikuvauksella (MRI). Potilaille, joille kehittyy PRES, suositellaan erityisoireiden (myös hypertension) hoitoa sekä Avastin-hoidon keskeyttämistä. Uudelleen aloitettavan Avastin-hoidon turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin ollut PRES.

Proteinuria (ks. kohta 4.8)

Aikaisempi hypertensio saattaa lisätä proteinurian vaaraa Avastin-hoidon aikana. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että proteinuriat asteesta riippumatta saattavat olla yhteydessä annokseen (USA:n kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokitus [NCI-CTCAE v. 3]). Proteinurian havaitsemiseksi on syytä tehdä virtsan liuskakoe ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Asteen 4 proteinuriaa (nefroottinen oireyhtymä) on havaittu enimmillään 1,4 %:lla Avastinilla hoidetuista potilaista. Avastin-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä (NCI-CTCAE v.3).

Valtimotukos (ks. kohta 4.8)

Kliinisissä tutkimuksissa valtimotukokseen liittyvät reaktiot, joita olivat aivohalvaukset, ohimenevät iskeemiset kohtaukset (TIA) ja sydäninfarktit, olivat yleisempiä Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla kuin pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla.

Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin ollut valtimotukoksia, tai jotka sairastavat diabetesta tai ovat yli 65-vuotiaita, on lisääntynyt riski valtimotukoksien ilmaantumiseen hoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava, kun näille potilaille annetaan Avastinia.

Hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle kehittyy valtimotukokseen liittyviä reaktioita.

Laskimotukos (ks. kohta 4.8)

Avastinia saavilla potilailla saattaa olla riski saada laskimotukoksia, mukaan lukien keuhkoembolia. Potilailla, jotka ovat saaneet Avastinia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon yhdistelmänä paklitakselin ja sisplatiinin kanssa, saattaa olla laskimotukosten lisääntynyt riski. Avastinin käyttö on lopetettava potilailla, joilla ilmenee henkeä uhkaava (asteen 4) tromboembolinen reaktio, mukaan lukien keuhkoembolia (NCI-CTCAE v.3). Potilaita, joilla on asteen ≤ 3 tromboembolisia reaktioita, on seurattava tarkasti (NCI-CTCAE v.3).

Verenvuoto

Avastin-potilailla on suurentunut verenvuotojen, erityisesti kasvaimeen liittyvien verenvuotojen, riski. Avastin-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on asteen 3 tai 4 verenvuoto Avastin-hoidon aikana (NCI-CTCAE v.3), ks. kohta 4.8.

Potilaat, joilla oli kuvantamisen tai löydöksien ja oireiden perusteella hoitamattomia keskushermostometastaaseja, poissuljettiin Avastinilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Sen vuoksi keskushermostoverenvuotojen riskiä ei ole näillä potilailla prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 4.8). Potilaiden keskushermostoverenvuotoon viittaavia löydöksiä ja oireita on seurattava. Avastin-hoito on keskeytettävä, jos kallonsisäisiä verenvuotoja ilmenee.

Avastinin turvallisuusprofiilia ei tunneta potilailla, joilla on synnynnäinen verenvuotoalttius tai hankinnainen vuotosairaus tai jotka saavat antikoagulantteja hoitoannoksina tromboembolian hoitoon ennen Avastin-hoidon aloittamista, sillä tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin.

Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa hoito tällaisille potilaille. Asteen ≥ 3 verenvuotojen määrä ei kuitenkaan ole näyttänyt lisääntyvän, kun potilaille, joille kehittyi laskimotromboosi hoidon aikana, on annettu hoitoannoksina varfariinia samanaikaisesti Avastinin kanssa (NCI-CTCAE v.3).

Keuhkoverenvuoto/veriyskä

Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla Avastin-potilailla saattaa olla riski vakavaan, joissakin tapauksissa kuolemaan johtavaan keuhkoverenvuotoon/veriyskään. Potilaita, joilla on äskettäin ilmennyt keuhkoverenvuotoa/veriyskää (> 2,5 ml verta), ei pidä hoitaa Avastinilla.

Sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.8)

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu sydämen vajaatoimintaan viittaavia reaktioita. Löydösten vakavuus vaihteli oireettomasta vasemman kammion ejektiofraktion laskusta sairaalahoitoa tai lääkitystä vaativaan oireelliseen sydämen vajaatoimintaan. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa Avastinilla potilaita, joilla on kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen sairaus, kuten aikaisemmin todettu sepelvaltimotauti tai sydämen vajaatoiminta.

Useimmilla potilailla, joilla ilmeni sydämen vajaatoimintaa, oli metastasoitunut rintasyöpä, ja he olivat saaneet aiemmin antrasykliinihoitoa tai sädehoitoa rintakehän seinämän vasemmalle puolelle, tai heillä oli muita sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä.

Tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyys ei lisääntynyt antrasykliini-bevasitsumabi-haarassa pelkästään antrasykliinillä hoidettaviin verrattuna potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antrasykliiniä. Solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidossa asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa esiintyi jonkin verran useammin kuin pelkässä solunsalpaajahoidossa. Tämä on yhdenmukainen tulos muiden metastaattisten rintasyöpätutkimusten kanssa potilailla, jotka eivät olleet saaneet samanaikaisesti antrasykliiniä (NCI-CTCAE v.3) (ks. kohta 4.8).

Neutropenia ja infektiot (ks. kohta 4.8)

Myelotoksisilla solunsalpaajahoidoilla ja Avastinilla hoidetuilla potilailla on havaittu pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna enemmän vaikeaa neutropeniaa, kuumeista neutropeniaa ja infektioita, joihin voi liittyä vakavaa neutropeniaa (mukaan lukien muutama kuolemaan johtanut tapaus). Näitä on pääasiassa esiintynyt yhdistelmähoidoissa, joissa on käytetty platina- tai taksaanipohjaista hoitoa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai metastasoituneen rintasyövän

hoitoon, sekä yhdistelmähoidoissa paklitakselin ja topotekaanin kanssa persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon.

Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta 4.8)

Potilailla saattaa olla suurentunut riski saada infuusioon liittyviä reaktioita tai yliherkkyysreaktioita. Potilasta tulisi seurata tarkoin infuusion aikana ja sen jälkeen, kuten muillakin terapeuttisilla humanisoiduilla monoklonaalisilla vasta-aineilla. Jos reaktio ilmaantuu, infuusio on keskeytettävä ja annettava asianmukaista hoitoa. Systemaattinen esilääkitys ei ole tarpeen.

Leukaluun osteonekroosi (ks. kohta 4.8)

Avastin-hoitoa saaneilla syöpäpotilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, jotka olivat saaneet edeltävää tai samanaikaista laskimonsisäistä bisfosfonaattilääkitystä. Bisfosfonaattien laskimonsisäiseen käyttöön tiedetään liittyvän leukaluun osteonekroosin riski. Varovaisuutta on noudatettava, kun Avastinia ja laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja käytetään joko samanaikaisesti tai peräkkäin.

Invasiiviset hammastoimenpiteet on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen Avastin-hoidon aloittamista on harkittava hampaiden kunnon tarkistamista ja tarkoituksenmukaista ehkäisevää hammashoitoa. Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä, jos potilas on saanut aiemmin tai saa parhaillaan bisfosfonaatteja laskimonsisäisesti.

Silmänsisäinen käyttö

Avastinia ei ole kehitetty silmänsisäiseen käyttöön.

Silmät

Silmänsisäisestä annostelusta (käyttöaiheen ulkopuolinen käyttö) on raportoitu vakavia silmän haittavaikutuksia sekä yksittäistapauksina että rykelminä. Näissä tapauksissa on käytetty syövän hoitoon laskimonsisäisesti hyväksyttyä Avastinia, joka oli uudelleenpakattu silmäkäyttöön. Näitä haittavaikutuksia ovat tarttuva endoftalmiitti, silmänsisäinen tulehdus esim. steriili endoftalmiitti, uveiitti ja vitriitti; verkkokalvon irtauma, verkkokalvon pigmenttiepiteelin repeämä, kohonnut silmänpaine, silmänsisäinen verenvuoto esim. lasiaisverenvuoto tai verkkokalvoverenvuoto ja sidekalvoverenvuoto. Osasta näistä haittavaikutuksista on seurannut eriasteista näön heikkenemistä mukaan lukien pysyvää sokeutumista.

Silmänsisäisen annostelun aiheuttamat systeemiset vaikutukset

Kiertävien VEGF:n määrien on osoitettu alenevan silmänsisäisesti annetun anti-VEGF-hoidon seurauksena. Silmänsisäisten anti-VEGF -hoitojen on raportoitu aiheuttavan systeemisiä haittavaikutuksia mukaan lukien verenvuodot muualla kuin silmässä ja valtimon tromboemboliset reaktiot.

Munasarjojen toimintavajaus / hedelmällisyys

Avastin saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohdat 4.6 ja 4.8). Sen vuoksi hedelmällisyyden säilyttämissuunnitelmasta on keskusteltava hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa ennen Avastin-hoidon aloittamista.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Antineoplastisten aineiden vaikutus bevasitsumabin farmakokinetiikkaan

Populaatiofarmakokineettisten analyysien tulosten perusteella samanaikaisesti käytetyillä solunsalpaajilla ei ollut kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta bevasitsumabin farmakokinetiikkaan. Bevasitsumabin puhdistumassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eikä kliinisesti oleellista eroa potilasryhmissä, jotka saivat Avastinia monoterapiana tai yhdessä interferonialfa-2a:n, erlotinibin tai solusalpaajien (IFL, 5-FU/LV, karboplatiini/paklitakseli, kapesitabiini, doksorubisiini tai sisplatiini/gemsitabiini) kanssa.

Bevasitsumabin vaikutus muiden antineoplastisten aineiden farmakokinetiikkaan

Bevasitsumabilla ei havaittu kliinisesti oleellista yhteisvaikutusta samanaikaisesti käytetyn interferonialfa-2a:n, erlotinibin (ja sen aktiivisen metaboliitin OSI-420:n) eikä solunsalpaajien

irinotekaanin (ja sen aktiivisen metaboliitin SN38:n), kapesitabiinin, oksaliplatiinin (määritettynä vapaan ja kokonaisplatinamäärän mittauksella) ja sisplatiinin farmakokinetiikkaan. Bevasitsumabin vaikutuksesta gemsitabiinin farmakokinetiikkaan ei voida tehdä päätelmiä.

Bevasitsumabin ja sunitinibimaleaatin yhteiskäyttö

Kahdessa kliinisessä mRCC tutkimuksessa raportoitiin mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa (MAHA) 7 potilaalla 19:stä, joille annettiin yhdistelmähoitona bevasitsumabia (10 mg/kg 2 viikon välein) ja sunitinibimaleaattia (50 mg päivässä).

MAHA on hemolyyttinen sairaus, jossa voi esiintyä punasolujen pirstoutumista, anemiaa ja trombosytopeniaa. Muutamalla potilaalla havaittiin lisäksi kohonnutta verenpainetta (mukaan lukien hypertensiivinen kriisi), seerumin kreatiniinitason nousua ja neurologisia oireita. Kaikki nämä löydökset palautuivat normaaliksi bevasitsumabi- ja sunitinibimaleaattilääkitysten lopettamisen jälkeen (ks. verenpaine, proteinuria ja PRES kohdassa 4.4).

Platina- tai taksaanipohjainen yhdistelmähoito (ks. kohdat 4.4 ja 4.8)

Vaikeiden neutropenioiden, kuumeisten neutropenioiden ja sellaisten infektioiden, joihin voi liittyä vaikeaa neutropeniaa (mukaan lukien muutama kuolemaan johtanut tapaus), esiintyvyys on lisääntynyt. Näitä on pääasiassa esiintynyt yhdistelmähoidoissa, joissa on käytetty platina- tai taksaanipohjaista hoitoa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon.

Sädehoito

Avastinin kanssa samanaikaisesti annetun sädehoidon turvallisuutta ja tehoa ei tunneta.

Monoklonaalisen EGFR vasta-aineen ja bevasitsumabia sisältävän solunsalpaajahoidon yhteiskäyttö

Erityisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Monoklonaalista EGFR vasta-ainetta ei pidä antaa yhdessä bevasitsumabia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa metastasoituneeseen paksu- ja peräsuolisyöpään. Satunnaistettujen faasi III tutkimusten (PACCE ja CAIRO-2) tulokset viittaavat, että monoklonaalisten EGFR vasta-aineiden (panitumumabi ja setuksimabi) lisääminen bevasitsumabia sisältävään solunsalpaajahoitoon lyhentää taudin etenemisvapaata aikaa ja/tai kokonaiselinaikaa sekä lisää toksisuutta verrattuna potilaisiin, jotka saavat pelkästään bevasitsumabia sisältävää solunsalpaajahoitoa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään kuusi kuukautta hoidon jälkeen.

Raskaus

Avastinin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten epämuodostumia (ks. kohta 5.3). IgG-vasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan, ja Avastinin arvellaan estävän angiogeneesiä sikiössä ja näin ollen sen epäillään aiheuttavan vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu sikiön kehityshäiriöitä, kun äiti on saanut pelkästään bevasitsumabihoitoa tai bevasitsumabia yhdistelmänä tunnetusti sikiötoksisten solunsalpaajien kanssa (ks. kohta 4.8). Avastinille on vasta-aihe raskauden aikana (ks. 4.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö bevasitsumabi ihmisen rintamaitoon. Koska äidin IgG erittyy maitoon, ja bevasitsumabi saattaa vahingoittaa sikiön kasvua ja kehitystä (ks. kohta 5.3), imettäminen on keskeytettävä hoidon ajaksi ja imettämistä ei saa aloittaa ennen kuin aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua viimeisestä Avastin-annoksesta.

Hedelmällisyys

Toistuvilla annoksilla tehdyt toksisuuskokeet eläimillä osoittavat, että bevasitsumabilla saattaa olla haitallisia vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Faasin III alatutkimuksessa, jossa

potilaat saivat liitännäishoitoa paksusuolisyöpään, premenopausaalisilla naisilla uusien munasarjojen toimintavajaustapausten määrä lisääntyi bevasitsumabiryhmässä plaseboryhmään verrattuna. Bevasitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen munasarjojen toiminta parani suurimmalla osalla potilaista. Bevasitsumabin pitkäaikaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tiedetä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Avastinilla ei ole tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Avastinin käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu uneliaisuutta ja synkopeeta (ks. kohta 4.8, taulukko 1). Jos potilaalla on näkö- tai keskittymiskykyyn tai reaktiokykyyn vaikuttavia oireita, potilasta on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita niin kauan kunnes tällaiset oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Avastinin yleinen turvallisuusprofiili perustuu kliinisissä tutkimuksissa saatuihin tietoihin yli 5 700 potilaasta, joilla oli erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, ja joita hoidettiin pääasiassa Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoidoilla.

Vakavimmat haittavaikutukset olivat

ruoansulatuskanavan perforaatiot (ks. kohta 4.4)

verenvuoto, mukaan lukien keuhkoverenvuoto/veriyskä, joka on yleisempää ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.4)

valtimotukos (ks. kohta 4.4).

Yleisimmin todetut haittavaikutukset Avastinia kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla olivat hypertensio, uupumus tai voimattomuus, ripuli ja vatsakipu.

Kliinisten turvallisuustietojen analyysit viittaavat siihen, että hypertension ja proteinurian esiintyminen Avastin-hoidon yhteydessä on todennäköisesti annoksesta riippuvaista.

Haittavaikutustaulukko

Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen

(< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty haittavaikutukset, jotka liittyvät Avastinin käyttöön yhdessä erilaisten solunsalpaajahoitojen kanssa useissa eri käyttöaiheissa.

Taulukossa 1 esitetään yleisyysluokan mukaan kaikki haittavaikutukset, joilla todettiin syy-yhteys Avastin-hoitoon

vertailemalla ilmaantuvuutta kliinisten tutkimusten hoitohaarojen välillä (eron verrokkiryhmään nähden oli oltava NCI-CTCAE-vaikeusasteen 1–5 haittavaikutusten osalta vähintään 10 % ja NCI- CTCAE-vaikeusasteen 3–5 haittavaikutusten osalta vähintään 2 %)

arvioimalla myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä turvallisuustutkimuksia

spontaaniraportoinnissa

epidemiologisissa tutkimuksissa, non-interventiotutkimuksissa tai havainnoivissa tutkimuksissa

yksittäisten tapausselostusten arvioinnin perusteella.

Taulukossa 2 esitetään vaikea-asteisten haittavaikutusten esiintyvyys. Vaikea-asteiset reaktiot määriteltiin haittatapahtumiksi, jos ero verrokkiryhmään nähden oli NCI-CTCAE-vaikeusasteen 3–5 haittatapahtumien osalta vähintään 2 %. Taulukossa 2 esitetään myös haittavaikutukset, jotka myyntiluvanhaltija katsoo kliinisesti merkittäviksi tai vaikea-asteisiksi.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset esitetään soveltuvin osin sekä taulukossa 1 että 2. Tarkempaa tietoa näistä valmisteen markkinoille tulon jälkeisistä haittavaikutuksista esitetään taulukossa 3.

Haittavaikutukset on listattu yleisyysluokittain alla olevissa taulukoissa käyttäen suurinta esiintymistiheyttä mistä tahansa käyttöaiheesta. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Osa haittavaikutuksista on solunsalpaajahoidon yhteydessä yleisesti esiintyviä reaktioita. Avastin saattaa voimistaa näitä reaktioita, jos sitä käytetään yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa. Mahdollisia reaktioita ovat pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin tai kapesitabiiniin liittyvä käsi- jalkaoireyhtymä, paklitakseliin tai oksaliplatiiniin liittyvä perifeerinen sensorinen neuropatia, paklitakseliin liittyvät kynsitoksisuudet tai alopesia ja erlotinibiin liittyvä paronykia.

Taulukko 1

Haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko

Harvinaiset

Hyvin

Yleisyys

 

 

 

harvinaiset

 

harvinaiset

tuntematon

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Sepsis

 

Nekrotisoiva

 

 

 

 

Absessib,d

 

faskiittia

 

 

 

 

Selluliitti

 

 

 

 

 

 

Infektio

 

 

 

 

 

 

Virtsatie-

 

 

 

 

 

 

infektio

 

 

 

 

Veri ja

Kuumeinen

Anemia

 

 

 

 

imukudos

neutropenia

Lymfopenia

 

 

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

 

 

Neutropeniab

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

järjestelmä

 

Infuusioon

 

 

 

 

 

 

liittyvät

 

 

 

 

 

 

reaktiota,b,d

 

 

 

 

Aineen-

Anoreksia

Elimistön

 

 

 

 

vaihdunta ja

Hypomagnesemia

kuivuminen

 

 

 

 

ravitsemus

Hyponatremia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen

Aivohalvaus

 

Posteriorinen

Hyper-

 

 

sensorinen

Synkopee

 

reversiibeli

tensiivinen

 

 

neuropatiab

Uneliaisuus

 

enkefalopatia-

enkefalo-

 

 

Dysartria

 

 

oireyhtymäa,b,d

patiaa

 

 

Päänsärky

 

 

 

 

 

 

Makuhäiriö

 

 

 

 

 

Silmät

Silmäsairaus

 

 

 

 

 

 

Lisääntynyt

 

 

 

 

 

 

kyynelnesteen

 

 

 

 

 

 

eritys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Konges-

 

 

 

 

 

 

tiivinen

 

 

 

 

 

 

sydämen

 

 

 

 

 

 

vajaa-

 

 

 

 

 

 

toimintab,d

 

 

 

 

 

 

Supraventri-

 

 

 

 

 

 

kulaarinen

 

 

 

 

 

 

takykardia

 

 

 

 

Verisuonisto

Hypertensiob,d

Trombo-

 

 

 

Renaalinen

 

Tromboembolia

embolia

 

 

 

tromboottinen

 

(laskimoiden)b,d

(valtimossa)b,d

 

 

 

mikroangio-

 

 

Verenvuotob,d

 

 

 

patiaa,b

 

 

Syvä laskimo-

 

 

 

 

 

 

tromboosi

 

 

 

 

Hengityselimet,

Dyspnea

Keuhko-

 

 

 

Pulmonaalihype

rintakehä ja

Riniitti

verenvuoto

 

 

 

rtensioa

välikarsina

Nenäverenvuoto

Veriyskäb,d

 

 

 

Nenän

 

Yskä

Keuhko-

 

 

 

väliseinän

 

 

embolia

 

 

 

perforaatioa

 

 

Hypoksia

 

 

 

 

 

 

Dysfoniaa

 

 

 

 

Ruoansulatus-

Peräsuolen

Maha-

 

 

 

Maha-

elimistö

verenvuoto

suolikanavan

 

 

 

suolikanavan

 

Suutulehdus

perforaatiob,d

 

 

 

haavaumata

 

Ummetus

Suolen

 

 

 

 

 

Ripuli

perforaatio

 

 

 

 

 

Pahoinvointi

Ileus

 

 

 

 

 

Oksentelu

Suolitukos

 

 

 

 

 

Vatsakipu

Rektovaginaa-

 

 

 

 

 

 

liset fistelit,e

 

 

 

 

 

 

Maha-suoli-

 

 

 

 

 

 

kanavan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

Proktalgia

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko

Harvinaiset

Hyvin

Yleisyys

 

 

 

harvinaiset

 

harvinaiset

tuntematon

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

Sappirakon

 

 

 

 

 

 

perforaatioa,b

Iho ja

Haava-

Käsi-jalka-

 

 

 

 

ihonalainen

komplikaatiotb,d

oireyhtymä

 

 

 

 

kudos

Eksfoliatiivinen

 

 

 

 

 

 

dermatiitti

 

 

 

 

 

 

Ihon kuivuus

 

 

 

 

 

 

Ihon

 

 

 

 

 

 

värimuutokset

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset

Nivelkipu

Fistelib,d

 

 

 

Leukaluun

ja sidekudos

Lihassärky

Lihasten

 

 

 

osteonekroosia,b

 

 

heikkous

 

 

 

Ei

 

 

Selkäkipu

 

 

 

alaleukaluuhun

 

 

 

 

 

 

liittyvä

 

 

 

 

 

 

osteonekroosia,f

Munuaiset ja

Proteinuriab,d

 

 

 

 

 

virtsatiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet

Munasarjojen

Lantiokipu

 

 

 

 

ja rinnat

toimintavajausb,c,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Synnynnäiset ja

 

 

 

 

 

Sikiön kehitys-

perinnölliset/

 

 

 

 

 

häiriöta,b

geneettiset

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Voimattomuus

Letargia

 

 

 

 

antopaikassa

Uupumus

 

 

 

 

 

todettavat haitat

Kuume

 

 

 

 

 

 

Kipu

 

 

 

 

 

 

Limakalvo-

 

 

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

 

 

 

 

Kun haittavaikutus havaittiin kliinisissä tutkimuksissa sekä kaikkina vaikeusasteina että vaikeusasteen 3–5 haittavaikutuksena, esiintyvyys on ilmoitettu suurimman esiintyvyyden mukaan. Tietoja ei ole korjattu eripituisten hoitoaikojen suhteen.

aLisätietoja on taulukossa 3. Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.

bTermit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta tai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) termiä. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. yhdistetyt tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista sisältävät aivoverenkierron häiriön, sydäninfarktin, ohimenevän aivoverenkierron häiriön ja muut valtimotukokset).

cPerustuu tutkimuksen NSABP C-08 alatutkimukseen, jossa oli 295 potilasta.

dLisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.

eRektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha-suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.

fHavaittu ainoastaan pediatrisessa populaatiossa.

Taulukko 2

Vaikea-asteiset haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko

Harvinaiset

Hyvin

Yleisyys

 

 

 

harvinaiset

 

harvinaiset

tuntematon

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Sepsis

 

 

 

Nekrotisoiva

 

 

Selluliitti

 

 

 

faskiittic

 

 

Absessia,b

 

 

 

 

 

 

Infektio

 

 

 

 

 

 

Virtsatieinfektio

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Kuumeinen

Anemia

 

 

 

 

 

neutropenia

Lymfopenia

 

 

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

 

 

Neutropeniaa

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

 

 

Infuusioreaktiota,b,

 

 

 

 

 

 

c

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Kuivuminen

 

 

 

 

ravitsemus

 

Hyponatremia

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen

Aivoverenkiertohäiriö

 

 

 

Posteriorinen

 

sensorinen

Synkopee

 

 

 

reversiibeli

 

neuropatiaa

Uneliaisuus

 

 

 

enkefalopatia-

 

 

Päänsärky

 

 

 

oireyhtymäa,b,c,

 

 

 

 

 

 

Hypertensiivinen

 

 

 

 

 

 

enkefalopatiac

Sydän

 

Kongestiivinen sydämen

 

 

 

 

 

 

vajaatoimintaa,b

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulaarinen

 

 

 

 

 

 

takykardia

 

 

 

 

Verisuonisto

Hypertensioa,b

Tromboembolia

 

 

 

Renaalinen

 

 

(valtimoiden)a,b

 

 

 

tromboottinen

 

 

Verenvuotoa,b

 

 

 

mikroangiopatiab,c

 

 

Tromboembolia

 

 

 

 

 

 

(laskimoiden)a,b

 

 

 

 

 

 

Syvä laskimotromboosi

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

Keuhkoverenvuoto/

 

 

 

Keuhkoveren-

rintakehä ja välikarsina

 

Veriyskäa,b

 

 

 

painetautic,

 

 

Keuhkoembolia

 

 

 

Nenän väliseinän

 

 

Nenäverenvuoto

 

 

 

perforaatioc

 

 

Dyspnea

 

 

 

 

 

 

Hypoksia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Suoliperforaatio

 

 

 

Maha-

 

Pahoinvointi

Sykkyräsuolitukos

 

 

 

suolikanavan

 

Oksentelu

Suolitukos

 

 

 

perforaatioa,b,

 

Vatsakipu

Rektovaginaaliset fistelitc,d

 

 

 

Maha-

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriö

 

 

 

suolikanavan

 

 

Suutulehdus

 

 

 

haavaumatc,

 

 

Proktalgia

 

 

 

Peräsuolen

 

 

 

 

 

 

verenvuoto

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

Sappirakon

 

 

 

 

 

 

perforaatiob,c

Iho ja ihonalainen

 

Haavakomplikaatiota,b

 

 

 

 

kudos

 

Käsi-jalkaoireyhtymä

 

 

 

 

 

 

(kämmenien ja jalkapohjien

 

 

 

 

 

 

erytrodysestesia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Fistelia,b,

 

 

 

Leukaluun

sidekudos

 

Lihaskipu

 

 

 

osteonekroosib,c

 

 

Nivelkipu

 

 

 

 

 

 

Lihasheikkous

 

 

 

 

 

 

Selkäkipu

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko

Harvinaiset

Hyvin

Yleisyys

 

 

 

harvinaiset

 

harvinaiset

tuntematon

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Proteinuriaa,b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

Lantiokipu

 

 

 

Munasarjojen

rinnat

 

 

 

 

 

toimintavajausa,b

Synnynnäiset ja

 

 

 

 

 

Sikiön

perinnölliset/

 

 

 

 

 

kehityshäiriöta,c

geneettiset häiriöt

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Voimattomuus

Kipu

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

Uupumus

Letargia

 

 

 

 

haitat

 

Limakalvotulehdus

 

 

 

 

Taulukossa 2 esitetään vaikea-asteisten haittavaikutusten esiintyvyys. Vaikea-asteiset reaktiot tarkoittavat tässä NCI- CTCAE-luokituksen mukaisia asteen 3–5 haittatapahtumia, joiden esiintyvyydessä oli kliinisten tutkimusten verrokkiryhmään verrattuna vähintään 2 %:n ero.

Taulukossa 2 esitetään myös haittavaikutukset, joiden myyntiluvan haltija katsoo olevan kliinisesti merkittäviä tai vaikea- asteisia. Näitä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa, mutta vaikeusasteen 3–5 reaktioissa ei todettu vähintään 2 % eroa verrokkiryhmään verrattuna. Taulukossa 2 esitetään myös vain valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys ja NCI-CTCAE-luokituksen mukainen vaikeusaste ovat tuntemattomat. Nämä kliinisesti merkittävät reaktiot on siksi mainittu Taulukon 2 sarakkeessa, jonka otsikko on Yleisyys tuntematon.

aTermit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista, joita olivat aivoverenkierron häiriö, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset).

bLisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.

cLisätietoja on Taulukossa 3 Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.

dRektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha-suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.

Valikoitujen vakavien haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuskanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta 4.4)

Avastin-hoitoon on liittynyt vakavia ruoansulatuskanavan perforaatiotapauksia.

Ruoansulatuskanavan perforaatioiden esiintymistiheydeksi on raportoitu ei-pienisoluisen keuhkosyövän (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) kliinisissä tutkimuksissa alle 1 %, metastoituneen rintasyövän tutkimuksissa enimmillään 1,3 %, metastasoituneen munuaissyövän tai munasarjasyövän tutkimuksissa enimmillään 2 % ja metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän (maha-suolikanavan fistelit ja absessit mukaan lukien) tutkimuksissa enimmillään 2,7 %. Kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG-0240) maha-suolikanavan perforaatioita (kaikkia vaikeusasteita) raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastaneilla potilailla 3,2 %:lla potilaista. Näistä kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet lantion alueen sädehoitoa.

Näiden tapahtumien tyyppi ja vakavuus vaihtelivat: lievin tapahtuma oli vatsan natiivikuvassa havaittu vapaa ilma, joka hävisi ilman hoitoa, ja vaikein oli kuolemaan johtanut suoliperforaatio, johon liittyi vatsaontelon absessi. Joissakin tapauksissa taustalla oli piilevä vatsaontelonsisäinen tulehdus, jonka aiheuttaja oli joko mahahaava, kasvaimen nekroosi, divertikuliitti tai solunsalpaajahoitoon liittynyt koliitti.

Noin kolmanneksen vakavista maha-suolikanavan perforaatioista raportoitiin johtaneen potilaan kuolemaan, mikä vastaa 0,2–1 % kaikista Avastin-hoitoa saaneista potilaista.

Maha-suolikanavan fisteleitä (kaikkia vaikeusasteita) on raportoitu Avastinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa enimmillään 2 %:lla metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää ja munasarjasyöpää sairastavista potilaista, mutta niitä raportoitiin harvinaisempina tapauksina myös muuntyyppistä syöpää sairastavilla potilailla.

Maha-suolikanavan ja emättimen väliset fistelit tutkimuksessa GOG-0240

Suoli–emätinfisteleiden ilmaantuvuus oli persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 8,3 % Avastin-hoitoa saaneilla potilailla ja 0,9 % verrokkipotilailla. Näistä kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet lantion alueen sädehoitoa. Suoli–emätinfisteleitä esiintyi Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä yleisemmin niillä potilailla, joilla syöpä oli uusiutunut sädehoidetulla alueella (16,7 %), verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet aiemmin sädehoitoa ja/tai joilla syöpä ei ollut uusiutunut aiemmin sädehoidetulla alueella (3,6 %). Pelkästään solunsalpaajahoitoa saaneen vertailuryhmän potilaiden vastaavat esiintyvyydet olivat 1,1 % ja 0,8 %. Potilailla, joille suoli– emätinfisteli kehittyi, saattoi olla myös kirurgista hoitoa vaativia suolitukoksia sekä suoliavanne.

Muut kuin maha-suolikanavan fistelit (ks. kohta 4.4)

Avastinin käyttöön on liittynyt vakavia, myös kuolemaan johtaneita, fistelitapauksia.

Persistoivaa, uusiutunutta tai mestastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (GOG-240) 1,8 %:lla Avastin-hoitoa saaneista potilaista ja 1,4 %:lla verrokkipotilaista raportoitiin muu kuin maha-suolikanavan fisteli. Näitä olivat emätin-, virtsarakko- tai naisen sukuelinfistelit.

Muualla kuin maha-suolikanavan alueella esiintyviä (esim. bronkopleuraalisia ja biliaarisia) fisteleitä on raportoitu melko harvoin (≥ 0,1 % - < 1 %) eri käyttöaiheissa. Fisteleitä on raportoitu myös myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä haittavaikutusseurannassa.

Tapahtumat raportoitiin hoidon eri vaiheissa (yhdestä viikosta yli yhteen vuoteen Avastin-hoidon aloittamisesta), kuitenkin useimmat tapaukset ilmenivät hoidon ensimmäisten 6 kuukauden aikana.

Haavojen paraneminen (ks. kohta 4.4)

Koska Avastin saattaa hidastaa haavojen paranemista, suljettiin faasi III kliinisistä tutkimuksista pois ne potilaat, joille oli tehty suuri leikkaus tutkimusta edeltäneiden 28 vuorokauden aikana.

Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla, joille oli tehty suuri leikkaus 28–60 vuorokautta ennen Avastin-hoidon aloittamista, ei havaittu leikkauksen jälkeisten verenvuotojen tai haavakomplikaatioiden suurentunutta riskiä. Leikkauksen jälkeistä verenvuotoa tai haavakomplikaatioita 60 päivän sisällä suuresta leikkauksesta esiintyi enemmän, jos potilas oli Avastin-hoidossa leikkauksen aikana. Esiintymistiheys vaihteli 10 %:n (4/40) ja 20 %:n (3/15) välillä.

Vakavia haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita, mukaan lukien anastomoosikomplikaatioita on raportoitu, jotkut näistä ovat olleet kuolemaan johtavia.

Paikallisesti uusiutuneen ja metastasoituneen rintasyövän kliinisessä tutkimuksessa asteiden 3–5 haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita havaittiin korkeintaan 1,1 %:lla Avastinia saaneista potilaista. Vastaavasti kontrolliryhmän potilailla komplikaatioita esiintyi jopa 0,9 %:lla potilaista (NCI-CTCAE v.3).

Munasarjasyövän kliinisissä tutkimuksissa asteiden 3–5 haavojen paranemiseen liittyviä komplikaatioita havaittiin korkeintaan 1,8 %:lla potilaista bevasitsumabihaarassa ja 0,1 %:lla kontrollihaarassa (NCI-CTCAE v.3).

Hypertensio (ks. kohta 4.4)

Kliinisissä tutkimuksissa, tutkimusta JO25567 lukuun ottamatta, hypertension kokonaisilmaantuvuus oli Avastin-hoitoa saaneissa ryhmissä enintään 42,1 % (kaikki vaikeusasteet), kun taas vertailuryhmissä hypertensiota raportoitiin enimmillään 14 %:lla potilaista. NCI-CTC-asteiden 3–4 hypertensiota esiintyi kaikkiaan 0,4–17,9 %:lla Avastinia saaneista potilaista. Avastinilla ja solunsalpaajilla hoidetuilla potilailla asteen 4 hypertensiota (hypertensiivinen kriisi) esiintyi enintään 1,0 %:lla potilaista. Samaa solunsalpaajahoitoa ilman Avastinia saaneilla potilailla luku oli enintään 0,2 %.

Tutkimuksessa JO25567 minkä tahansa asteista hypertensiota havaittiin 77,3 %:lla potilaista, jotka saivat Avastinia yhdistelmänä erlotinibin kanssa EGFR-mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio) ei- levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona, verrattuna 14,3 %:iin potilaista, joita hoidettiin pelkästään erlotinibillä. Asteen 3 hypertensiota esiintyi 60,0 %:lla Avastin-hoitoa yhdistelmänä erlotinibin kanssa saaneista potilaista verrattuna 11,7 %:iin potilaista, jotka saivat hoitoa pelkästään erlotinibillä. Asteen 4 tai asteen 5 hypertensiota ei esiintynyt.

Hypertensio saatiin yleensä hallintaan oraalisilla verenpainelääkkeillä, kuten ACE:n estäjillä, diureeteilla ja kalsiuminestäjillä. Se johti harvoin Avastin-hoidon keskeyttämiseen tai sairaalahoitoon.

Hypertensiivistä enkefalopatiaa on raportoitu hyvin harvoin ja muutama tapaus on ollut kuolemaan johtava.

Avastin-hoitoon liittyvän hypertension riski ei ollut sidoksissa potilaiden alkutilannetta kuvaaviin muuttujiin, taustalla olevaan sairauteen eikä samanaikaiseen hoitoon.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (ks. kohta 4.4)

Avastinilla hoidetuilla potilailla on harvinaisissa tapauksissa raportoitu tunnusmerkkejä ja oireita, jotka vastaavat PRES:ä, joka on harvinainen neurologinen häiriö. Se saattaa ilmentyä kouristuskohtauksina, päänsärkynä, mielialan muutoksina, näköhäiriöinä tai kortikaalisena sokeutena, joihin saattaa liittyä lisäksi hypertensiota. PRES:n kliininen ilmiasu on usein epäspesifinen ja siksi PRES-diagnoosi vaatii varmentamisen aivojen kuvantamisella – mieluiten magneettikuvauksella (MRI).

Potilaille, joille kehittyy PRES, suositellaan oireiden varhaista tunnistamista ja nopeaa erityisoireiden hoitoa mukaan lukien verenpaineen hallinta (jos vaikea hallitsematon verenpaine) sekä lisäksi bevasitsumabi-hoidon keskeyttämistä. Oireet tavallisesti häviävät tai lieventyvät muutamassa päivässä hoidon keskeyttämisen jälkeen, vaikka eräillä potilailla ilmenee joitakin neurologisia jälkitiloja. Uudelleen aloitettavan Avastin-hoidon turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin ollut PRES.

PRES:ä on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa yhteensä kahdeksan tapausta, joista kahdessa tapauksessa radiologista varmennusta ei ole tehty magneettikuvauksella.

Proteinuria (ks. kohta 4.4)

Kliinisissä tutkimuksissa proteinuriaa on raportoitu 0,7–54,7 %:lla Avastinia saaneista potilaista.

Proteinurian vakavuus vaihteli kliinisesti oireettomasta, ohimenevästä ja tuskin havaittavasta proteinuriasta nefroottiseen oireyhtymään. Valtaosassa tapauksista kyseessä oli asteen 1 proteinuria (NCI-CTCAE v.3). Asteen 3 proteinuriaa raportoitiin korkeintaan 10,9 %:lla hoidetuista potilaista. Asteen 4 proteinuriaa (nefroottinen oireyhtymä) esiintyi enintään 1,4 %:lla hoidetuista potilaista. Virtsan proteiinimääritystä suositellaan ennen Avastin-hoidon aloittamista. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa Avastin-hoitoa ei aloitettu/jatkettu, jos virtsan proteiinimäärä oli ≥ 2 g /24 h, vaan odotettiin, kunnes se palautui alle 2 g:aan/24 h.

Verenvuoto (ks. kohta 4.4)

Kaikkia käyttöaiheita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa NCI-CTCAE v.3 -luokituksen asteiden 3–5 verenvuototapahtumien kokonaisesiintyvyys vaihteli 0,4 %:sta 6,9 %:iin Avastin-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna korkeintaan 4,5 %:iin solunsalpaajakontrolliryhmän potilailla.

Asteen 3–5 verenvuotoja raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG-0240) enimmillään 8,3 %:lla Avastinia paklitakselin ja topotekaanin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 4,6 %:iin paklitakseli- ja topotekaanihoitoa saaneista potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut verenvuototapahtumat olivat pääasiassa kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja (ks. jäljempänä) sekä lieviä iho- ja limakalvoverenvuotoja (esim. nenäverenvuoto).

Kasvaimeen liittyvät verenvuodot (ks. kohta 4.4)

Runsasta tai massiivista keuhkoverenvuotoa/veriyskää on havaittu pääasiassa ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskevissa tutkimuksissa. Mahdollisia verenvuodon riskitekijöitä ovat levyepiteelikarsinooma, hoito antireumaattisilla/tulehduskipulääkkeillä, verenohennuslääkitys, aikaisempi sädehoito, Avastin-hoito, aikaisemmin todettu ateroskleroosi, kasvaimen keskeinen sijainti ja kasvaimen kavitaatio ennen hoitoa tai sen aikana. Ainoat tekijät, joilla oli tilastollisesti merkitsevä korrelaatio verenvuodon kanssa, olivat Avastin-hoito ja levyepiteelikarsinooma. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavia potilaita, joiden syöpä oli levyepiteelikarsinoomaa tai sekasoluista tyyppiä (levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä), ei otettu mukaan faasi III jatkotutkimuksiin. Potilaat, joiden kasvaimen histologia ei ollut tiedossa, otettiin mukaan tutkimuksiin.

Ei-pienisoluista keuhkosyöpää (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavilla potilailla, joita hoidettiin Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmällä, kaikkien asteiden haittavaikutuksia esiintyi enintään 9,3 %. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla esiintyvyys oli enintään 5 %. Asteiden 3–5 haittavaikutuksia on esiintynyt enintään 2,3 %:lla Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmää saaneista potilaista. Pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla esiintyvyys oli < 1 % (NCI-CTCAE v.3). Runsas tai massiivinen keuhkoverenvuoto/veriyskä voi ilmaantua äkillisesti. Enintään 2/3 vakavista keuhkoverenvuototapauksista johti kuolemaan.

Ruoansulatuskanavan verenvuotoja, mukaan lukien peräsuolen verenvuotoa ja meleenaa, on raportoitu paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavilla potilailla. Nämä on arvioitu kasvaimeen liittyneiksi verenvuodoiksi.

Kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja on havaittu harvoin myös muissa kasvaintyypeissä ja muilla alueilla mukaan luettuina keskushermostoverenvuodot potilailla, joilla oli keskushermostometastaaseja (ks. kohta 4.4).

Keskushermostoverenvuotojen esiintyvyyttä ei ole prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on ollut hoitamattomia keskushermostometastaaseja ja joita on hoidettu bevasitsumabilla. Eksploratiivisessa ja retrospektiivisessä analyysissä analysoitiin 13 satunnaistettua päättynyttä tutkimusta, joissa hoidetuilla potilailla oli eri kasvaintyyppejä. Kolmella potilaalla 91:stä (3,3 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (kaikki astetta 4) bevasitsumabi- haaroissa. Vastaavasti yhdellä potilaalla 96:sta (1 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (aste 5) tutkimushaaroissa, joissa potilaat eivät saaneet bevasitsumabia. Kahdessa myöhäisemmässä tutkimuksessa oli noin 800 potilasta, joilla oli aivometastaaseja. Yhdellä bevasitsumabilla hoidetuista potilaista 83:sta raportoitiin asteen 2 keskushermostoverenvuoto (1,2 %) turvallisuuskatsauksen välianalyysiin mennessä (NCI-CTCAE v.3).

Iho- ja limakalvoverenvuotoja on esiintynyt korkeintaan 50 %:lla Avastinia saaneista potilaista kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Nämä olivat useimmiten NCI-CTCAE v.3 -kriteerien mukaisia asteen 1 nenäverenvuotoja, jotka kestivät alle 5 minuuttia, loppuivat ilman lääketieteellistä hoitoa eivätkä vaatineet Avastin-hoidon muuttamista. Kliinisistä tutkimuksista saadut turvallisuustiedot osoittavat, että vähäisten iho- ja limakalvoverenvuotojen (esim. nenäverenvuodon) esiintymistiheys saattaa olla annoksesta riippuvaa.

Harvinaisempia haittavaikutuksia ovat olleet muiden alueiden lievät iho- tai limakalvoverenvuodot, kuten emätin- tai ienverenvuodot.

Tromboembolia (ks. kohta 4.4)

Valtimotukos: Avastinilla hoidetuilla potilailla havaittiin kaikissa käyttöaiheissa valtimotukostapausten (mukaan lukien aivoverenkierron häiriöt, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset) lisääntymistä.

Kliinisissä tutkimuksissa valtimotukostapausten kokonaisilmaantuvuus oli Avastin-potilailla enintään 3,8 %. Solunsalpaajahoitoa saaneilla vertailuryhmien potilailla luku oli enintään 2,1 %. Kuolemaan johtaneita tapauksista oli 0,8 % Avastin-potilailla ja 0,5 % pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla. Aivoverenkierron häiriöitä (mukaan lukien ohimenevät aivoverenkierron häiriöt) raportoitiin enintään 2,7 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja enintään

0,5 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Sydäninfarkti raportoitiin enintään 1,4 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista ja enintään 0,7 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista.

Metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat, joille irinotekaanihoito ei soveltunut, otettiin mukaan AVF2192g-tutkimukseen, jossa arvioitiin Avastinin yhdistelmähoitoa 5-fluorourasiilin ja foolihapon kanssa. Tässä tutkimuksessa valtimotukostapauksia havaittiin 11 %:lla (11/100) potilaista verrattuna 5,8 %:iin (6/104) kontrollihaaran solunsalpaajia saaneista potilaista.

Laskimotukos: Kliinisissä tutkimuksissa laskimotukostapausten ilmaantuvuus oli samanlainen potilailla, jotka saivat Avastinia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa kuin niillä, jotka saivat vertailuhaarassa pelkkää solunsalpaajahoitoa. Laskimotukoksiin laskettiin kuuluvaksi syvät laskimotromboosit, keuhkoemboliat ja tromboflebiittit.

Kaikkia käyttöaiheita koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa laskimotukoksiin liittyvien tapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli Avastin-potilailla 2,8 %–17,3 %, kun taas kontrollihaarassa ilmaantuvuus oli 3,2 %–15,6 %.

Asteiden 3−5 (NCI-CTCAE v.3) laskimotukostapahtumia on raportoitu enintään 7,8 %:lla solunsalpaajahoitoa ja bevasitsumabia saaneilla potilailla, kun vastaava luku ainoastaan solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla oli enintään 4,9 % (koskee kaikkia käyttöaiheita persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää lukuun ottamatta).

Asteiden 3–5 laskimotukostapahtumia on raportoitu persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG-0240) enimmillään 15,6 %:lla Avastinia paklitakselin ja sisplatiinin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 7,0 %:iin paklitakselia ja sisplatiinia saaneista potilaista.

Laskimotukostapahtumia kokeneilla potilailla saattaa olla suurempi riski tapahtumien uusiutumiseen, jos he saavat Avastinia yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa verrattuna pelkän solunsalpaajahoidon käyttöön.

Sydämen vajaatoiminta

Avastinin kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa todettiin kaikissa tähän asti tutkituissa käyttöaiheissa, mutta pääasiassa potilailla, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä. Neljässä faasin III tutkimuksessa (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa (NCI- CTCAE v.3) esiintyi enintään 3,5 %:lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista, joita hoidettiin Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidolla. Vastaavasti kontrolliryhmässä esiintyvyys oli enintään 0,9 %. Tutkimuksessa AVF3694g asteen ≥ 3 sydämen vajaatoiminnan esiintyvyydet bevasitsumabihaarassa ja kontrollihaarassa olivat vastaavat kuin muissa metastaattisen rintasyövän tutkimuksissa: 2,9 % antrasykliini–bevasitsumabihaarassa ja 0 % antrasykliini–plasebohaarassa. Lisäksi tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyydet olivat vastaavat antrasykliini–Avastin-haaran (6,2 %) ja antrasykliini–plasebohaaran (6,0 %) välillä.

Useimpien potilaiden, joille ilmaantui sydämen vajaatoiminta mBC tutkimuksien aikana, oireet lievittyivät ja/tai vasemman kammion toiminta parani asianmukaisella lääkehoidolla.

Useimmista Avastin-tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli NYHA-luokituksen II-IV (New York Heart Association) mukaista sydämen vajaatoiminta, joten saatavilla ei ole tietoa sydämen vajaatoiminnan riskistä näillä potilailla.

Edeltävä antrasykliinihoito ja/tai edeltävä sädehoito rintakehän seinämään saattavat olla mahdollisia riskitekijöitä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle.

Kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyi diffuusia suurisoluista B- solulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m2. Tässä faasin III tutkimuksessa verrattiin R-CHOP-hoitoa (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) ja bevasitsumabia saaneita potilaita pelkästään R-CHOP-hoitoa (ei bevasitsumabia) saaneisiin potilaisiin. Vaikka sydämen vajaatoimintaa esiintyi molemmissa tutkimushaaroissa enemmän kuin mitä aiemmin on havaittu doksorubisiinihoidossa, esiintyvyys oli kuitenkin korkeampi R-CHOP/bevasitsumabihaarassa. Näiden tulosten perusteella tarkempi kliininen arviointi sisältäen soveltuvan sydämen arvioinnin pitäisi tehdä potilaalle, jolle annetaan sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m2

Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta 4.4 ja alla mainitut markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset)

Muutamissa kliinisissä tutkimuksissa anafylaktisia ja anafylaktoidin kaltaisia reaktioita raportoitiin useammin potilailla, jotka saivat Avastinia yhdessä solunsalpaajan kanssa, kuin pelkkää solunsalpaajaa saavilla potilailla. Näitä reaktioita esiintyi yleisesti muutamissa kliinisissä tutkimuksissa (korkeintaan 5 %:lla bevasitsumabia saaneista potilaista).

Infektiot

Asteiden 3–5 infektioita raportoitiin persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus GOG-0240) enimmillään 24 %:lla Avastinia paklitakselin ja topotekaanin kanssa yhdistelmänä saaneista potilaista verrattuna enintään 13 %:iin paklitakselia ja topotekaania saaneista potilaista.

Munasarjojen vajaatoiminta / hedelmällisyys (ks. kohdat 4.4 ja 4.6)

Faasin III tutkimuksessa NSABP C-08 Avastinia annettiin liitännäishoitona potilaille, joilla oli paksusuolisyöpä. Tutkimuksessa olleen 295 premenopausaalisen naisen perusteella arvioitiin esiintyvyys uusille munasarjojen vajaatomintatapauksille. Munasarjojen vajaatoiminnan kriteerinä oli vähintään 3 kk:ta kestävänä kuukautisten puuttuminen, FSH-pitoisuus ≥ 30 mIU/ml, ja negatiivinen seerumin β-HCG raskaustesti. Uusia munasarjan vajaatoimintatapauksia raportoitiin 2,6 %:lla mFOLFOX-6-haarassa ja 39 %:lla mFOLFOX-6 + bevasitsumabihaarassa. Bevasitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen munasarjojen toiminta parani 86,2 %:lla näistä naisista. Bevasitsumabihoidon pitkäaikaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tiedetä.

Laboratorioarvojen muutokset

Avastin-hoitoon voi liittyä neutrofiili- ja leukosyyttiarvojen laskua sekä proteinuriaa.

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa seuraavia vaikeusasteiden 3–4 (NCI-CTCAE v.3) laboratorioarvojen muutoksia esiintyi enemmän Avastinilla hoidetuilla potilailla verrattuna kontrolliryhmien potilaisiin (ero oli vähintään 2 %): hyperglykemia, hemoglobiiniarvon lasku, hypokalemia, hyponatremia, veren leukosyyttiarvon lasku, INR-arvon kasvu.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet että sekä proteinurian kanssa että ilman esiintyneet ohimenevät seerumin kreatiniinipitoisuuksien nousut (1,5-1,9 kertaa yli perustason) liittyivät Avastinin käyttöön. Havaitut seerumin kreatiniiinipitoisuuksien nousut eivät liityneet munuaisen vajaatoiminnan kliinisten oireiden suurentuneeseen esiintymistiheyteen Avastin-hoitoa saaneilla potilailla.

Muut erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa yli 65-vuotiaiden potilaiden Avastin-hoitoon liittyi suurentunut valtimoiden tromboembolisten reaktioiden (aivoverenkierron häiriöiden, ohimenevien aivoverenkierron häiriöiden ja sydäninfarktin) riski. Muita haittavaikutuksia, joita esiintyi enemmän yli 65-vuotiailla potilailla, olivat asteiden 3–4 leukopenia ja trombosytopenia (NCI-CTCAE v.3) sekä kaikkien asteiden neutropenia, ripuli, pahoinvointi, päänsärky ja uupumus verrattuna ≤ 65-vuotiaisiin

Avastinilla hoidettuihin potilaisiin (ks. kohdat 4.4 ja 4.8 Tromboembolia). Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa asteiden 3–4 verenpaineen esiintyvyys oli yli 65-vuotiailla potilailla kaksinkertainen alle 65-vuotiaiden potilasryhmään verrattuna. Uusiutunutta platinaresistenttiä munasarjasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin myös alopesiaa, limakalvotulehduksia, perifeeristä sensorista neuropatiaa, proteinuriaa ja hypertensiota, joita ilmaantui vähintään 5 %

yleisemmin CT+BV-haarassa vähintään 65-vuotiailla potilailla verrattuna bevasitsumabihoitoa saaneisiin enintään 65-vuotiaisiin potilaisiin.

Avastin-hoitoon liittyneiden muiden tapahtumien, kuten ruoansulatuskanavan perforaation, haavakomplikaation, sydämen vajaatoiminnan ja verenvuodon, ilmaantuvuus ei ollut suurentunut iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) Avastinilla hoidetuilla potilailla verrattuna ≤ 65-vuotiaisiin potilaisiin.

Pediatriset potilaat

Avastinin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tutkimuksessa BO25041 oli mukana pediatrisia potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea-asteinen gliooma. Avastin lisättiin näiden potilaiden leikkauksen jälkeiseen sädehoitoon, ja samanaikaisesti annettiin adjuvanttihoitona temotsolomidia. Turvallisuusprofiili oli verrannollinen Avastin-hoitoa muuntyyppisten kasvainten hoitoon saaneiden aikuisten turvallisuusprofiiliin.

Avastinilla tehdyssä tutkimuksessa BO20294, jossa käytettiin nykyistä tavanomaista hoitoa metastasoituneeseen rabdomyosarkoomaan tai muuhun pehmytkudossarkoomaan, Avastin-hoitoa saaneiden lasten turvallisuusprofiili oli verrannollinen Avastin-hoitoa saaneiden aikuisten turvallisuusprofiiliin.

Avastinia ei ole hyväksytty alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Julkaistuissa kirjallisuuskatsauksissa on havaittu ei alaleukaluuhun liittyvää osteonekroosia Avastin-hoitoa saaneilla alle 18-vuotiailla potilailla.

Markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset

Taulukko 3: Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset (esiintyvyys*)

 

 

Infektiot

Nekrotisoiva faskiitti, joka on yleensä liittynyt haavakomplikaatioihin,

 

ruoansulatuskanavan perforaatioon tai fisteleiden muodostumiseen

 

(harvinainen) (ks. myös kohta 4.4)

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (tuntematon), jotka

 

esiintyvät mahdollisesti seuraavien oireiden kanssa:

 

hengenahdistus/hengitysvaikeudet, punastuminen/punoitus/ihottuma,

 

hypotensio tai hypertensio, happidesaturaatio, rintakipu, vilunväreet ja

 

pahoinvointi/oksentaminen (ks. myös kohta 4.4 ja Yliherkkyysreaktiot

 

ja infuusioon liittyvät reaktiot yllä).

 

 

Hermosto

Hypertensiivinen enkefalopatia (hyvin harvinainen) (ks. myös kohta

 

4.4 ja verenpaine kohdassa 4.8)

 

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (harvinainen) (ks.

 

myös kohta 4.4)

 

 

Verisuonisto

Renaalinen tromboottinen mikroangiopatia, joka saattaa kliinisesti

 

ilmentyä proteinuriana (tuntematon) joko samanaikaisesti annetun

 

sunitinibin kanssa tai ilman. Lisätietoa proteinuriasta kohdassa 4.4 ja

 

Proteinuria kohdassa 4.8).

 

 

Hengityselimet,

Nenän väliseinän perforaatio (tuntematon)

rintakehä ja

Keuhkojen hypertensio (tuntematon)

välikarsina

Dysfonia (yleinen)

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Maha-suolikanavan haavaumat (tuntematon)

 

 

Maksa ja sappi

Sappirakon perforaatio (tuntematon)

 

 

Luusto, lihakset ja

Avastin-hoitoa saaneilla syöpäpotilailla on raportoitu leukaluun

sidekudos

osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, joilla oli

 

leukaluun osteonekroosin tunnettuja riskitekijöitä, erityisesti altistus

 

laskimonsisäisesti annetuille bisfosfonaateille ja/tai aikaisempia

 

invasiivisia hoitotoimenpiteitä vaatineita hammassairauksia (ks. myös

 

kohta 4.4).

 

 

 

Ei alaleukaluuhun liittyvää osteonekroosia on havaittu Avastin hoitoa

 

saaneilla alle 18-vuotiailla potilailla (ks. kohta 4.8, Pediatriset

 

potilaat).

 

 

Synnynnäiset ja

Sikiön kehityshäiriöitä on havaittu, kun äiti on saanut pelkästään

perinnölliset/geneettiset

bevasitsumabihoitoa tai bevasitsumabia yhdistelmänä tunnetusti

häiriöt

sikiötoksisten solunsalpaajien kanssa (ks. kohta 4.6).

 

 

* Jos ei ole erikseen mainittu, esiintymistiheys on peräisin kliinisistä tutkimuksista

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suurin ihmisillä käytetty annos (20 mg/kg laskimonsisäisesti 2 viikon välein) aiheutti useille potilaille vaikeaa migreeniä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC07

Vaikutusmekanismi

Bevasitsumabi sitoutuu verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF), joka on pääasiallinen tekijä vaskulo- ja angiogeneesissä. Bevasitsumabi estää siten VEGF:n kiinnittymisen endoteelisolujen pinnalla sijaitseviin Flt-1 (VEGFR-1) ja KDR (VEGFR-2) -reseptoreihin. VEGF:n biologisen aktiivisuuden estyminen vähentää kasvaimen verisuonitusta, normalisoi jäljellä olevia verisuonia ja estää uusien verisuonien muodostumista, ja estää siten kasvaimen kasvua.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kun bevasitsumabia tai sen esiasteena käytettyä hiiren vasta-ainetta annettiin immuunipuolustuskyvyttömille hiirille syövän ksenotransplantaatiomalleissa, näillä oli erittäin voimakas estävä vaikutus ihmisen eri syöpätyyppeihin, kuten paksusuoli-, rinta-, haima- ja eturauhassyöpiin. Etäpesäkkeiden kehittyminen estyi ja mikrovaskulaarinen läpäisevyys väheni.

Kliininen teho

Metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä (mCRC)

Suositellun annoksen (5 mg painokiloa kohti kahden viikon välein) tehoa ja turvallisuutta metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa yhdistettynä fluoropyrimidiinipohjaiseen ensivaiheen solunsalpaajahoitoon on selvitetty kolmessa satunnaistetussa, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa. Avastin yhdistettiin kahteen solunsalpaajahoito-ohjelmaan:

AVF2107g: Viikoittain irinotekaania sekä 5-fluorourasiili- ja foliinihappobolukset (IFL) yhteensä neljän viikon ajan kunkin kuuden viikon jakson aikana (Saltzin hoito-ohjelma).

AVF0780g: Yhdistettynä 5-fluorourasiili- ja foliinihappoboluksiin (5-FU/FA) yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park -hoito-ohjelma).

AVF2192g: Yhdistettynä 5-FU- ja FA-boluksiin yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park -hoito-ohjelma) potilaille, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito.

Metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpään sairastavilla potilailla on tehty lisäksi kolme bevasitsumabitutkimusta: ensivaiheen (NO16966) ja toisen vaiheen (E3200) tutkimukset potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet bevasitsumabihoitoa, sekä toisen vaiheen tutkimus (ML18147) potilailla, joiden tauti oli edennyt ensimmäisen vaiheen saadun bevasitsumabihoidon jälkeen. Bevasitsumabia annettiin näissä tutkimuksissa seuraavina hoito-ohjelmina yhdistettynä FOLFOX-4 (5- fluorourasiili/leukovoriini/oksaliplatiini), XELOX- (kapesitabiini/oksaliplatiini) ja fluoropyrimidiini/irinotekaani- ja fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoihin:

NO16966: Avastin 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä suun kautta annettavaan kapesitabiiniin ja laskimoon annettavaan oksaliplatiiniin (XELOX) tai Avastin 5 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5-fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5- fluorourasiili-infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX-4).

E3200: Avastin 10 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5- fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5-fluorourasiili-infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX-4) bevasitsumabilla aiemmin hoitamattomille potilaille.

ML18147: Avastin 5,0 mg/kg kahden viikon välein tai Avastin 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä fluoropyrimidiini/irinotekaani- tai fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoon, kun potilaan tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon jälkeen. Irinotekaania tai oksaliplatiinia sisältävää hoitoa annettiin vaihtoehtoisesti sen mukaan, oliko potilas saanut ensivaiheessa oksaliplatiinia vai irinotekaania.

AVF2107g

Tämä oli faasi III satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa Avastinia annettiin IFL-hoitoon yhdistettynä metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona. Yhteensä 813 potilasta satunnaistettiin joko saamaan IFL-hoitoa ja plaseboa (haara 1) tai IFL-hoitoa ja Avastinia (Avastin-annostus 5 mg/kg kahden viikon välein; haara 2). Kolmas haara, johon kuului 110 potilasta, sai 5-FU- ja FA-boluksia sekä Avastinia (haara 3). Potilaiden ottaminen haaraan 3 keskeytettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti, kun IFL-hoidon ja Avastinin yhdistelmän turvallisuus oli vahvistettu ja hoito katsottiin hyväksyttäväksi. Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 59,4 vuotta; ECOG:n suorituskykyluokituksessa 56,6 % potilaista sai arvon 0, 43 % sai arvon 1 ja 0,4 % arvon 2. Aikaisempaa sädehoitoa oli saanut 15,5 % potilaista ja aikaisempaa solunsalpaajahoitoa 28,4 %.

Kokonaiselinaika oli tutkimuksen ensisijainen, tehoa mittaava päätetapahtuma. Kun Avastin lisättiin IFL-hoitoon, kokonaiselinaika ja taudin etenemisvapaa aika pitenivät ja kokonaishoitovaste parani tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 4). Kokonaiselinajan perusteella mitattu hoidon kliininen hyöty tuli esiin kaikissa etukäteen valituissa potilaiden alaryhmissä, kuten iän, sukupuolen, suorituskykyluokan, primaarikasvaimen sijainnin, metastaasin sisältävien elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston mukaan määritellyissä alaryhmissä.

Taulukossa 4 on esitetty tehoa kuvaavat tulokset, kun Avastin on yhdistetty IFL-solunsalpaajahoitoon.

Taulukko 4 Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa AVF2107g

 

AVF2107g

 

Haara 1

 

Haara 2

 

IFL + plasebo

 

IFL + Avastina

Potilaiden lukumäärä

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

15,6

 

20,3

95 %:n luottamusväli (CI)

14,29–16,99

 

18,46–24,18

Riskisuhdeb

 

0,660

 

(p-arvo = 0.00004)

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

6,2

 

10,6

Riskisuhde

 

0,54

 

(p-arvo < 0.0001)

 

 

 

 

Kokonaishoitovaste

 

 

 

Vaste (%)

34,8

 

44,8

 

p-arvo = 0.0036

a5 mg/kg joka toinen viikko.

bSuhteessa vertailuryhmään.

Tutkimushaaraan 3 (5-FU/FA + Avastin) satunnaistettujen 110 potilaan kokonaiselinajan mediaani ennen ryhmän poistamista tutkimuksesta oli 18,3 kuukautta ja taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli 8,8 kuukautta.

AVF2192g

Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin Avastinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä 5-FU/FA-yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona potilailla, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito. Yhteensä 105 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja plaseboa sekä 104 potilasta saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja Avastinia (Avastin-annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Avastinin lisääminen 5- FU/FA-hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen suurenemiseen, taudin etenemisvapaan ajan merkitsevään pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5-FU/FA-solunsalpaajahoitoon verrattuna.

AVF0780g

Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin Avastinia yhdessä 5-FU/FA-yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta. Aikaisempaa solunsalpaajahoitoa oli saanut 19 % potilaista ja aikaisempaa sädehoitoa 14 %. Yhteensä 71 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU- ja FA-boluksia tai 5-FU/FA-yhdistelmää ja Avastinia (Avastinin annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kolmas ryhmä, johon kuului 33 potilasta, sai 5-FU/FA-yhdistelmää sekä Avastinia (Avastinin annostus 10 mg/kg kahden viikon välein). Potilaat saivat hoitoa taudin etenemiseen asti. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste ja taudin etenemisvapaa aika. Avastinin lisääminen 5-FU/FA-hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen paranemiseen, taudin etenemisvapaan ajan pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5-FU/FA-solunsalpaajahoitoon verrattuna (ks. taulukko 5). Nämä tehoa mittaavat tulokset olivat yhtäpitäviä tutkimuksen AVF2107g kanssa.

Taulukossa 5 on yhteenveto tutkimusten AVF0780g ja AVF2192g tehoa mittaavista tuloksista, kun Avastinia annettiin yhdessä 5-FU/FA-solunsalpaajahoidon kanssa.

Taulukko 5

Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksista AVF0780g ja AVF2192g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AVF0780g

 

AVF2192g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5-FU/FA

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

 

 

Avastina

Avastinb

plasebo

Avastin

Potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

13,6

17,7

15,2

12,9

16,6

 

 

 

 

 

 

95 %:n luottamusväli (CI)

 

 

 

10,35–16,95

13,63–19,32

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhdec

 

-

0,52

1,01

 

0,79

p-arvo

 

 

0.073

0.978

 

0.16

 

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

5,2

9,0

7,2

5,5

9,2

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

 

0,44

0,69

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

-

0.0049

0.217

 

0.0002

 

 

 

 

 

 

Kokonaishoitovaste

 

 

 

 

 

Vaste (%)

 

16,7

40,0

24,2

15,2

 

 

 

 

 

 

95 %:n luottamusväli (CI)

7,033,5

24,457,8

11,7–42,6

9,223,9

18,135,6

p-arvo

 

 

0.029

0.43

 

0.055

 

 

 

 

 

 

 

Vasteen kesto

 

 

 

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

NR

9,3

5,0

6,8

9,2

 

 

 

 

 

 

25–75 persentiili (kk)

5,5NR

6,1NR

3,8–7,8

5,599,17

5,8813,01

a5 mg/kg joka toinen viikko.

b10 mg/kg joka toinen viikko.

cSuhteessa vertailuryhmään.

NR = Ei saavutettu.

NO16966

Tämä oli faasi III satunnaistettu, bevasitsumabin osalta kaksoissokkoutettu kliininen lääketutkimus, jossa selvitettiin Avastinin tehoa yhdistettynä XELOX- tai FOLFOX-4-hoitoon. XELOX-hoitoon yhdistettynä Avastin annettiin annoksella 7,5 mg/kg suun kautta annetun kabesitabiinin ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (XELOX) kanssa. Hoitojakso oli kolmen viikon mittainen. FOLFOX-4- hoitoon yhdistettynä Avastin annettiin annoksella 5 mg/kg leukovoriinin ja 5- fluorourasiilibolusinjektion sekä tämän jälkeen annetun 5-fluororasiili-infuusion ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (FOLFOX-4) kanssa. Hoitojakso oli kahden viikon mittainen. Tutkimuksessa oli kaksi vaihetta: ensimmäisessä avoimessa kahden hoitoryhmän vaiheessa (vaihe I) potilaat satunnaistettiin kahteen eri hoitoryhmään (XELOX ja FOLFOX-4) ja toisessa neljän hoitoryhmän vaiheessa (vaihe II) käytettiin 2 x 2-faktorimallia, jossa potilaat satunnaistettiin neljään hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + Avastin ja FOLFOX-4 + Avastin. Hoito oli vaiheessa II kaksoissokkoutettu Avastinin osalta.

Tutkimuksen vaiheen II kuhunkin neljään hoitoryhmään satunnaistettiin noin 350 potilasta.

Taulukko 6

Hoito-ohjelmat tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)

 

 

 

 

 

 

Hoito

Aloitusannos

Hoito-ohjelma

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatiini

85 mg/m2 2 tunnin

Oksaliplatiini päivänä 1

 

tai

 

i.v.-infuusiona

 

 

FOLFOX-4 +

Leukovoriini

200 mg/m2 2 tunnin

Leukovoriini päivinä 1 ja 2

 

Avastin

 

i.v.-infuusiona

 

 

 

5-fluorourasiili

400 mg/m2 i.v.-

5-fluorourasiili i.v.-bolusinjektiona/

 

 

 

bolusinjektiona,

i.v.-infuusiona päivinä 1 ja 2

 

 

 

600 mg/m2 22 tunnin

 

 

 

 

i.v.-infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo tai

5 mg/kg 3090

Päivänä 1, ennen FOLFOX-4-hoitoa,

 

 

Avastin

minuutin i.v.-

2 viikon välein

 

 

 

infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

Oksaliplatiini

130 mg/m2 2 tunnin

Oksaliplatiini päivänä 1

 

tai

 

i.v.-infuusiona

 

 

XELOX+

Kapesitabiini

1000 mg/m2 suun

Kapesitabiini suun kautta 2 kertaa

 

Avastin

 

kautta 2 kertaa

vuorokaudessa 2 viikon ajan, (jonka

 

 

 

vuorokaudessa

jälkeen 1 viikon hoitotauko)

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo tai

7,5 mg/kg 3090

Päivänä 1, ennen XELOX-hoitoa, 3

 

 

Avastin

minuutin i.v.-

viikon välein

 

 

 

infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

5-fluorourasiili:

i.v.-bolusinjektio heti leukovoriinin jälkeen

 

Tutkimuksen ensisijainen tehomuuttuja oli taudin etenemisvapaan ajan kesto. Tässä tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista tavoitetta: osoittaa XELOX-hoidon vähintään yhtä hyvä teho verrattuna FOLFOX-4- hoitoon ja osoittaa Avastin-FOLFOX-4/XELOX -hoidon parempi teho verrattuna FOLFOX- 4/XELOX -solunsalpaajahoitoon. Nämä molemmat ensisijaiset tavoitteet toteutuivat:

Tutkimukseen soveltuvilla potilailla havaittiin kokonaisvertailussa, että XELOX-hoitoa saaneissa hoitohaaroissa taudin etenemisvapaa aika ja kokonaiselinaika olivat vähintään yhtä hyvät kuin FOLFOX-4 -hoitoa saaneissa haaroissa.

Avastin-hoitoa saaneissa hoitohaaroissa teho oli kokonaisvertailussa parempi verrattuna solunsalpaajahoitoa yksinään saaneisiin hoitoryhmiin, mikä osoitettiin taudin etenemisvapaan ajan suhteen intention-to-treat-potilasaineistossa (taulukko 7)

Hoidonaikaisen vasteen arviointiin perustuvat taudin etenemisvapaan ajan toissijaiset analyysit vahvistivat merkitsevästi paremman kliinisen hyödyn Avastin-hoitoa saaneilla potilailla (analyysit esitetään taulukossa 7), mikä on linjassa yhdistetyssä analyysissa havaitun hoidosta saadun tilastollisesti merkitsevän hyödyn kanssa.

Taulukko 7 Keskeiset tehoa kuvaavat tulokset hoidon paremman tehon osoittavista analyyseista (intention-to-treat-potilasaineisto, tutkimus NO16966)

Päätetapahtuma (kuukautta)

FOLFOX-4

FOLFOX-4

p-arvo

 

tai XELOX

tai XELOX

 

 

+ plasebo

+ Avastin (n=699)

 

 

(n=701)

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaan ajan

8,0

9,4

0,0023

mediaani**

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde (97,5 %:n

0,83 (0,72–0,95)

 

luottamusväli)a (CI)

 

 

 

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaan ajan

7,9

10,4

< 0,0001

mediaani (hoidon aikana)**

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde (97,5 %:n

0,63 (0,52–0,75)

 

luottamusväli) (CI)

 

 

 

 

 

 

 

Vasteen saaneiden potilaiden

49,2 %

46,5 %

 

määrä (tutkijan arvio)**

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinajan mediaani*

19,9

21,2

0,0769

 

 

 

 

Riskisuhde (97,5 %:n

0,89 (0,76–1,03)

 

luottamusväli) (CI)

 

 

 

*Kokonaiselinajan analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2007

**Ensisijainen analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2006

a

verrattuna kontrolliryhmään

 

Seuraavat tulokset saatiin FOLFOX-hoitohaaroista: taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,6 kuukautta plaseboa saavilla potilailla ja 9,4 kuukautta bevasitsumabia saaneilla potilailla, riskisuhde = 0,89, 97,5 %:n luottamusväli = [0,73; 1,08], p-arvo = 0.1871. Vastaavat tulokset

XELOX-hoitohaaroista ovat: 7,4 kuukautta (plasebo) ja 9,3 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,77, 97,5 %:n luottamusväli = [0,63; 0,94], p-arvo = 0.0026.

Kokonaiselinajan mediaani FOLFOX-hoitohaaroissa oli 20,3 kuukautta (plasebo) ja 21,2 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,94, 97,5 %:n luottamusväli = [0,75; 1,16], p-arvo = 0.4937. Vastaavat tulokset XELOX-hoitohaaroista ovat: 19,2 kuukautta (plasebo) ja 21,4 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,84, 97,5 %:n luottamusväli = [0,68; 1,04], p-arvo = 0.0698.

ECOG E3200

Tämä oli faasi III satunnaistettu vaikuttavalla aineella kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa tutkittiin kahden viikon mittaisina hoitojaksoina annetun Avastinin (10 mg/kg) ja FOLFOX-4:n (leukovoriini, 5-fluorourasiilibolusinjektio sekä tämän jälkeen annettu 5-fluorourasiili-infuusio ja laskimoon annettu oksaliplatiini) yhdistelmää toisen linjan hoitona aiemmin hoitoa saaneilla edennyttä paksu- tai peräsuolen syöpää sairastavilla potilailla. FOLFOX-4-hoidon annostus ja hoito-ohjelma olivat solunsalpaajahoitoa saaneilla hoitoryhmillä samat kuin taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen NO16966 yhteydessä.

Tutkimuksen ensisijainen tehon muuttuja oli kokonaiselinaika, joka määriteltiin ajaksi tutkimukseen satunnaistamisesta mistä tahansa syystä tapahtuneeseen kuolemaan. Tutkimuksen hoitoryhmiin satunnaistettiin 829 potilasta (292 FOLFOX-4-hoitoon, 293 Avastin + FOLFOX-4-hoitoon ja

244 Avastin-monoterapiahoitoon). Avastinin lisääminen FOLFOX-4-hoitoon johti tilastollisesti

merkitsevään elinajan pitenemiseen. Myös taudin etenemisvapaan ajan havaittiin pidentyneen ja objektiivisen vasteen saaneiden osuuden suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 8).

Taulukko 8 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa E3200

 

 

E3200

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

FOLFOX-4

 

Avastina

Potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani (kuukautta)

10,8

 

13,0

 

 

 

 

95 %:n luottamusväli (CI)

10,12–11,86

 

12,09–14,03

 

 

 

 

Riskisuhdeb

 

0,751

 

(p-arvo = 0.0012)

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

 

 

 

 

Mediaani (kuukautta)

4,5

 

7,5

 

 

 

 

Riskisuhde

 

0,518

 

(p-arvo < 0.0001)

 

 

 

 

Objektiivisen vasteen saaneiden osuus

 

 

 

 

 

 

Osuus

8,6 %

 

22,2 %

 

 

 

 

(p-arvo < 0.0001)

 

 

 

 

a10 mg/kg kahden viikon välein

bverrattuna kontrolliryhmään

Avastin-monoterapiaa saaneiden ja FOLFOX-4-hoitoa saaneiden potilaiden välillä ei havaittu kokonaiselinajassa merkitsevää eroa. Taudin etenemisvapaa aika oli lyhyempi ja objektiivisen vasteen saaneiden osuus oli Avastin-monoterapiaryhmissä pienempi verrattuna FOLFOX-4-hoitoryhmään.

ML18147

Tämä oli faasi III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa tutkittiin kahden viikon (5,0 mg/kg) tai kolmen viikon (7,5 mg/kg) välein annetun Avastinin käyttöä yhdistelmänä

fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa verrattuna fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon käyttöön yksinään metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, kun tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon aikana.

Potilaat, joilla oli histologisesti varmistettu metastasoitunut paksu- tai peräsuolisyöpä ja joiden tauti oli edennyt, satunnaistettiin kolmen kuukauden kuluessa ensivaiheen bevasitsumabihoidon lopettamisen jälkeen suhteessa 1:1 joko fluoropyrimidiiniä/oksaliplatiinia tai fluoropyrimidiiniä/irinotekaania sisältävään solunsalpaajahoitoon (solunsalpaajahoitoa vaihdettiin ensivaiheen solunsalpaajahoidon mukaan) joko yhdistettynä bevasitsumabiin tai ilman bevasitsumabia. Hoitoa annettiin, kunnes tauti eteni tai potilaalle ilmaantui kohtuutonta toksisuutta. Ensisijainen hoitotuloksen mittari oli kokonaiselinaika, joksi määriteltiin aika satunnaistamisesta mistä tahansa syystä tapahtuneeseen kuolemaan.

Yhteensä 820 potilasta satunnaistettiin. Bevasitsumabin lisääminen fluoropyrimidiiniä sisältävään solunsalpaajahoitoon pidensi tilastollisesti merkitsevästi niiden metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden elinaikaa, joiden tauti oli edennyt ensivaiheen bevasitsumabihoidon aikana (ITT = 819) (ks. taulukko 9).

Taulukko 9 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa ML18147 (intention-to-treat- potilasaineisto)

 

 

ML18147

 

fluoropyrimidiiniä/irinotekaa

fluoropyrimidiiniä/irinotekaania

 

nia tai

 

tai

 

fluoropyrimidiiniä/oksaliplati

fluoropyrimidiiniä/oksaliplatiinia

 

inia sisältävä

 

sisältävä solunsalpaajahoito

 

solunsalpaajahoito

+ Avastina

Potilaiden lukumäärä

 

Kokonaiselinaika (OS)

 

 

 

Mediaani (kuukautta)

9,8

 

11,2

Riskisuhde (HR)

 

0,81 (0.69; 0.94)

(95 %:n luottamusväli)

 

(p-arvo = 0,0062)

Taudin etenemisvapaa aika (PFS)

 

 

 

Mediaani (kuukautta)

4,1

 

5,7

Riskisuhde (HR)

 

0,68 (0,59; 0,78)

(95 %:n luottamusväli)

 

(p-arvo < 0,0001)

Objektiivisen vasteen saaneiden

 

 

 

osuus

 

 

 

Analyysin potilasmäärä

 

Osuus

3,9 %

 

5,4 %

 

 

(p-arvo = 0,3113)

a 5,0 mg/kg kahden viikon välein tai 7,5 mg/kg kolmen viikon välein

 

 

Taudin etenemisvapaan ajan havaittiin myös pidentyneen tilastollisesti merkitsevästi. Objektiivisen vasteen saaneiden osuus oli kummassakin hoitoryhmässä pieni eikä ero ollut merkitsevä.

Tutkimuksessa E3200 bevasitsumabia annettiin annoksella 5 mg/kg/viikko potilaille, jotka eivät aikaisemmin olleet saaneet bevasitsumabihoitoa, kun taas tutkimuksessa ML18147 bevasitsumabia annettiin annoksella 2,5 mg/kg/viikko bevasitsumabia ensilinjan hoitona aiemmin saaneille potilaille. Tutkimusten väliset erot rajoittavat teho- ja turvallisuustietojen vertaamista. Tärkeimmät ovat potilasryhmien väliset erot, potilaiden aikaisempi bevasitsumabialtistus ja aiemmat solusalpaajahoidot. Sekä annoksella 5 mg/kg/viikossa että annoksella 2,5 mg/kg/viikossa saavutettiin tilastollisesti merkittävä hyöty kokonaiselinajassa (tutkimuksessa E3200 HR oli 0,751 ja tutkimuksessa ML18147 HR oli 0,81) ja PFS:ssä (tutkimuksessa E3200 HR oli 0,518 ja tutkimuksessa ML18147 HR oli 0,68). Turvallisuuden osalta asteen 3-5 haittatapahtumia ilmaantui suhteessa enemmän tutkimuksessa E3200 kuin tutkimuksessa ML18147.

Metastasoitunut rintasyöpä (mBC)

Kahdessa suuressa faasin III tutkimuksessa tutkittiin Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidon tehoa kahdella eri solunsalpaajalla. Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika. Molemmissa tutkimuksissa havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkittävä parannus PFS:ssä.

Alla on esitetty yhteenveto tämän käyttöaiheen PFS:n tuloksista eri solunsalpaajilla:

Tutkimus E2100 (paklitakseli)

Mediaani PFS pidentyi 5,6 kk:lla, riskisuhde 0,421 (p<0,0001, 95 %:n luottamusväli 0,343; 0,516)

Tutkimus AVF3694g (kapesitabiini)

Mediaani PFS pidentyi 2,9 kk:lla, riskisuhde 0,69 (p=0,0002, 95 %:n luottamusväli 0,56; 0,84)

Alla on esitetty lisätietoa jokaisesta tutkimuksesta ja niiden tuloksista.

ECOG E2100

E2100-tutkimus oli satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Avastinia yhdessä paklitakselin kanssa paikallisesti uusiutuneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitona potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet solunsalpaajahoitoa paikallisesti uusiutuneeseen tai metastasoituneeseen sairauteensa. Potilaat satunnaistettiin saamaan pelkkää paklitakselia (90 mg/m2 yhden tunnin laskimoinfuusiona kerran viikossa 3 viikon ajan; yksi hoitosykli oli 4 viikkoa) tai yhdessä Avastinin kanssa (10 mg/kg i.v.- infuusiona joka toinen viikko). Metastasoituneen taudin aikaisempi hormonihoito oli sallittua. Taksaanien käyttö liitännäishoitona oli sallittua vain, jos se oli saatu päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen potilaan ottamista mukaan tutkimukseen. Tutkimuksen 722 potilaasta suurimmalla osalla oli HER2-negatiivinen sairaus (90 %), pienen joukon potilaista statusta ei tunnettu (8 %) tai heillä oli varmistettu HER2-positiivinen sairaus (2 %). Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvia potilaita oli aikaisemmin hoidettu trastutsumabilla tai trastutsumabihoito ei soveltunut heille. Lisäksi 65 % potilaista oli saanut aikaisempaa solunsalpaajaliitännäishoitoa mukaan lukien taksaaneja (19 %) ja antrasykliinejä (49 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli keskushermostometastaaseja. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joiden aivokasvaimet oli aikaisemmin hoidettu tai leikattu.

E2100-tutkimuksessa potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka. Jos solunsalpaajahoidon ennenaikainen lopettaminen oli tarpeen, Avastin-hoitoa jatkettiin ainoana lääkkeenä taudin etenemiseen saakka. Potilaat olivat lähtötilanteessa samankaltaisia molemmissa tutkimushaaroissa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), joka perustui tutkijoiden arvioon taudin etenemisestä. Lisäksi tehtiin ensisijaisen päätetapahtuman riippumaton arviointi. Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10 E2100-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset

Taudin etenemisvapaa aika

 

Tutkijan arvio*

 

 

IRF:n arvio

 

Paklitakseli

 

Paklitakseli/Avastin

Paklitakseli

 

Paklitakseli/Avastin

 

(n=354)

 

(n=368)

 

(n=354)

 

(n=368)

Mediaani (kk)

5,8

 

11,4

 

5,8

 

11,3

Riskisuhde

 

0,421

 

 

0,483

95 %:n luottamusväli

(0,343; 0,516)

 

(0,385; 0,607)

(CI)

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

<0,0001

 

 

<0,0001

Hoitovasteet (potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijan arvio

 

 

IRF:n arvio

 

Paklitakseli

 

Paklitakseli/Avastin

Paklitakseli

 

Paklitakseli/Avastin

 

(n=273)

 

(n=252)

 

(n=243)

 

(n=229)

Potilaat, joilla

23,4

 

48,0

 

22,2

 

49,8

objektiivinen hoitovaste

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

<0,0001

 

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

* Primaarianalyysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paklitakseli

 

Paklitakseli/Avastin

 

 

 

(n=354)

 

 

 

(n=368)

Mediaani (kk)

 

24,8

 

 

26,5

Riskisuhde

 

 

 

0,869

 

 

95 %:n luottamusväli

 

 

 

(0,722; 1,046)

 

 

(CI)

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

 

0,1374

 

 

Avastinista saatava kliininen hyöty mitattuna taudin etenemisvapaana aikana nähtiin kaikissa analysoiduissa ennakkoon määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien hoitoa edeltävä taudin etenemisvapaa aika; niiden elinten lukumäärä, joissa oli etäpesäkkeitä; aikaisempi solunsalpaajaliitännäishoito ja estrogeenireseptoristatus).

AVF3694g

AVF3694g oli satunnaistettu, plasebokontrolloitu faasin III monikeskustutkimus, jossa Avastinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa verrattiin pelkkään solunsalpaajahoitoon ensilinjan HER2-negatiivisessa metastasoituneessa tai paikallisesti uusiutuneessa rintasyövässä.

Solunsalpaajahoito valittiin tutkijan päätöksen mukaan ennen kuin potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko solunsalpaajaa ja Avastinia tai solunsalpaajaa ja plaseboa. Vaihtoehtoisia solunsalpaajia olivat kapesitabiini, taksaani (proteiiniin sitoutuva paklitakseli, dosetakseli) ja antrasykliinipohjainen hoito (doksorubisiini / syklofosfamidi, epirubisiini / syklofosfamidi, 5- fluorourasiili / doksorubisiini / syklofosfamidi, 5-fluorourasiili / epirubisiini / syklofosfamidi), jotka annettiin 3 viikon välein. Avastinia tai plaseboa annettiin annoksella 15 mg/kg 3 viikon välein.

Tässä tutkimuksessa oli sokkoutettu hoitovaihe, vapaaehtoinen ja avoin taudin etenemisen jälkeinen vaihe ja elossaolon seurantavaihe. Sokkoutetun hoitovaiheen aikana potilaat saivat solunsalpaajaa ja lääkevalmistetta (Avastin tai plasebo) 3 viikon välein taudin etenemiseen, toksisuuden ilmenemiseen tai kuolemaan asti. Dokumentoidun taudin etenemisen jälkeen potilailla oli mahdollisuus päästä vapaaehtoiseen ja avoimeen vaiheeseen, jossa he saivat avoimessa tutkimuksessa Avastinia laaja- alaisesti toisessa hoitolinjassa.

Tilastollinen analyysi tehtiin itsenäisesti: 1) potilaille, jotka saivat kapesitabiinia yhdessä Avastinin tai plasebon kanssa ja 2) potilaille, jotka saivat joko taksaani- tai antrasykliinipohjaista hoitoa yhdessä Avastinin tai plasebon kanssa. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), joka perustui tutkijoiden arvioon. Tämän lisäksi riippumaton arviointilautakunta (IRC) arvioi myös ensisijaisen päätetapahtuman.

Taulukossa 11 on esitetty tulokset tutkimuksesta AVF3694g, jonka lopullisessa tutkimussuunnitelmassa määriteltiin analyysit taudin etenemisvapaalle ajalle ja hoitovasteiden määrälle koskien itsenäisesti voimistettua kapesitabiinitutkimushaaraa. Eksploratiivisen kokonaiselinaika-analyysin tulokset on myös esitetty, ja ne sisältävät potilaiden 7 kk:n lisäseurantajaksot. Tähän mennessä noin 46 % potilaista on kuollut. Prosenttiosuus potilaista, jotka saivat avoimessa vaiheessa Avastinia, oli 62,1 % kapesitabiini + plasebo -haarassa ja 49,9 %, kapesitabiini + Avastin -haarassa

Taulukko 11

Tehoa mittaavat tulokset AVF3694g-tutkimuksessa: kapesitabiinia ja

 

Avastin/plasebo (Cap+ Avastin/Pl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aikab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijoiden arvio

 

 

IRC:n arvio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cap + Pl

 

Cap + Avastin

 

Cap + Pl

 

Cap + Avastin

 

 

(n= 206)

 

(n=409)

 

 

(n= 206)

 

(n=409)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani PFS (kk)

5,7

 

8,6

 

 

6,2

 

9,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde plasebo-

 

0,69

 

 

 

0,68

haaraan verrattuna

(0,56; 0,84)

 

 

(0,54; 0,86)

95 %:n luottamusväli

 

 

(CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

0,0002

 

 

 

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoitovasteet (potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cap + Pl (n= 161)

 

 

Cap + Avastin (n=325)

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla

 

 

23,6

 

 

 

35,4

objektiivinen hoitovaste

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

 

 

0,0097

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaikab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

 

 

 

 

0,88

 

 

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

(0,69; 1,13)

 

 

(CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

 

 

 

0,33

 

 

(eksploratiivinen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä suun kautta 14 päivän ajan kerran 3 viikossa

bRyhmitelty analyysi, joka sisältää kaikki progressiot ja kuolemantapaukset lukuun ottamatta potilaita, jotka saivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemätöntä hoitoa ennen dokumentoitua progressiota. Nämä potilaat tarkastettiin viimeisessä kasvaimen määrityksessä ennen tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömän hoidon aloittamista.

Ei-ryhmitelty PFS:n analyysi (tutkijoiden arvio), johon otettiin mukaan myös tutkimussuunnitelmassa määrittelemätön hoito ennen dokumentoitua progressiota, tehtiin. Näiden analyysien tulokset olivat hyvin samankaltaisia ensisijaisten PFS tulosten kanssa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

Ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa

E4599- ja BO17704-tutkimuksissa arvioitiin Avastinin turvallisuutta ja tehoa ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. Tutkimuksessa E4599 osoitettiin kokonaiselinaikahyöty bevasitsumabiannoksella 15 mg/kg 3 viikon välein annettuna. Tutkimus BO17704 osoitti sekä

7,5 mg/kg 3 viikon välein että 15 mg/kg 3 viikon välein annettavien bevasitsumabiannosten lisäävän taudin etenemisvapaata aikaa ja kokonaisvasteiden määrää.

E4599

E4599-tutkimus oli satunnaistettu, vaikuttavaan aineeseen vertaileva, avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Avastinia ensilinjan hoitona paikallisesti edennyttä (aste IIIb, johon liittyy pahanlaatuinen pleuraeffuusio), metastasoitunutta tai uusiutunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää (muu kuin levyepiteelikarsinooma hallitsevana tyyppinä) sairastavilla potilailla.

Potilaat satunnaistettiin saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (PC); paklitakseli 200 mg/m2 i.v. ja karboplatiini AUC = 6,0 i.v.) jokaisen 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä aina 6. syklin ajan tai PC-hoitoa yhdessä Avastinin kanssa (15 mg/kg i.v.-infuusiona jokaisen 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä). Kun potilas oli saanut 6 sykliä PC-solunsalpaajahoitoa tai jos solunsalpaajahoito oli keskeytetty ennenaikaisesti, Avastin + PC-haaran potilaat jatkoivat 3 viikon välein annetulla Avastinilla sairauden etenemiseen asti. Tutkimuksen kahteen hoitohaaraan satunnaistettiin 878 potilasta.

Tutkimuksessa potilaista 32,2 % (136/422) sai 7–12 Avastin-infuusiota ja 21,1 % (89/422) 13 Avastin- infuusiota tai enemmän.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika. Tulokset on esitetty taulukossa 12.

Taulukko 12 Tehoa mittaavat tulokset E4599-tutkimuksesta

 

 

Haara 1

 

Haara 2

 

 

Karboplatiini/

 

Karboplatiini/

 

 

paklitakseli

 

paklitakseli +

 

 

 

 

Avastin 15 mg/kg

 

 

 

 

3 viikon välein

Potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

Mediaani (kk)

 

10,3

 

12,3

Riskisuhde

 

0,80 (p = 0.003)

 

 

95 %:n luottamusväli (0,69; 0,93)

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

 

Mediaani (kk)

 

4,8

 

6,4

Riskisuhde

 

0,65 (p < 0,0001)

 

 

95 %:n luottamusväli

 

 

 

(0,56; 0,76)

Kokonaishoitovaste

 

 

 

Vaste (%)

 

12,9

 

29,0 (p < 0,0001)

 

 

 

 

 

Eksploratiivisessa analyysissa Avastinista saatava kokonaiselinaikahyöty oli vähemmän ilmeinen potilaiden alaryhmässä, jossa tauti ei ollut histologialtaan adenokarsinoomaa.

BO17704

BO17704-tutkimus oli satunnaistettu faasi III kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin Avastinia yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa plasebon, sisplatiinin ja gemsitabiinin yhdistelmään potilailla, joilla on paikallisesti edennyt (aste IIIb, johon liittyi supraklavikulaarisia imusolmukemetastaaseja tai pahanlaatuista pleuraalista tai perikardiaalista effuusiota), metastasoitunut tai uusiutunut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä (muu kuin levyepiteelikarsinooma). Potilaat eivät olleet saaneet aikaisempaa solunsalpaajahoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika, ja yhtenä toissijaisena päätetapahtumana kokonaiselinaika.

Potilaat satunnaistettiin saamaan platinapohjaista solunsalpaajahoitoa plasebon tai Avastinin kanssa. Tutkimuksessa käytetty platinapohjainen solunsalpaajahoito oli sisplatiini + gemsitabiini (CG); sisplatiini 80 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä ja gemsitabiini 1250 mg/m2 laskimonsisäisenä infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä ja kahdeksantena päivänä aina 6. sykliin asti. Tutkimuksessa käytetty Avastin-annos oli 7,5 tai 15 mg/kg i.v.-infuusiona 3 viikon syklin ensimmäisenä päivänä. Avastinia sisältävissä hoitohaaroissa potilaat saivat Avastinia yksinään 3 viikon välein sairauden etenemiseen tai kohtuuttoman toksisuuden ilmenemiseen saakka. Tutkimuksen tulosten mukaan 94 % (277/296) soveltuvista potilaista sai bevasitsumabia yksinään seitsemännessä syklissä. Suurimmalla osalla potilaista (noin 62 %:lla) hoidot jatkuivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömillä syöpähoidoilla, mikä saattaa vaikuttaa kokonaiselinajan analyysiin.

Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13 Tehoa mittaavat tulokset BO17704-tutkimuksesta

 

Sisplatiini/gemsitabiini

Sisplatiini/gemsitabiini

Sisplatiini/gemsitabiini

 

+ Avastin 7,5 mg/kg

+ Avastin 15 mg/kg

 

+ plasebo

3 viikon välein

3 viikon välein

Potilaiden

lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taudin

 

 

 

 

etenemisvapaa aika

 

 

 

 

Mediaani (kk)

6,1

6,7

6,5

Riskisuhde

 

 

(p = 0,0026)

(p = 0,0301)

 

 

0,75

0,82

 

 

 

[0,62; 0,91]

[0,68; 0,98]

Paras

20,1 %

34,1 %

30,4 %

kokonaisvastea

 

 

(p < 0,0001)

(p = 0,0023)

 

 

 

 

 

a Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti lähtötilanteessa

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani (kk)

 

13,1

13,6

13,4

 

 

(p = 0,4203)

(p = 0,7613)

Riskisuhde

 

 

 

 

0,93

1,03

 

 

 

[0,78; 1,11]

[0,86; 1,23]

EGFR-mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio)ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito yhdessä erlotinibin kanssa

JO25567

Tutkimus JO25567 oli Japanissa toteutettu satunnaistettu, avoin, vaiheen II monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Avastin-valmisteen turvallisuutta ja tehoa, kun sitä käytettiin erlotinibihoidon lisänä EGFR- mutaatiopositiivisen (eksonin 19 deleetio tai eksonin 21 L858R mutaatio) ei-levyepiteeliperäisen ei- pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa levinneisyysasteen IIIB/IV tai uusiutuneen taudin hoitoon.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika, joka perustui riippumattomaan arvioon. Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselinaika, hoitovaste, taudin pysyminen hallinnassa, vasteen kestoaika ja turvallisuus.

Jokaiselta potilaalta määritettiin EGFR-mutaatiostatus ennen potilaan seulontaa, ja 154 potilasta satunnaistettiin saamaan joko erlotinibin ja Avastinin yhdistelmää (150 mg erlotinibia suun kautta

päivittäin yhdistelmänä Avastinin [15 mg/kg laskimoon 3 viikon välein] kanssa) tai erlotinibia monoterapiana (150 mg suun kautta päivittäin) taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta. Tutkimussuunnitelmassa oli määritelty, että jos erlotinibin ja Avastinin yhdistelmää saaneiden potilaiden tauti ei edennyt, toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettaminen ei edellyttänyt myös toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettamista.

Tutkimuksen tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 14.

Taulukko 14

Tehoa mittaavat tulokset JO25567-tutkimuksesta

 

 

 

 

Erlotinibi

 

Erlotinibi +

 

 

N = 77#

 

Avastin

 

 

 

 

N = 75#

Taudin etenemisvapaa aika^ (kuukautta)

 

 

 

Mediaani

 

9,7

 

16,0

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,54 (0,36; 0,79)

p-arvo

 

 

0,0015

 

 

 

 

 

Kokonaisvaste

 

 

 

 

Hoitovaste (n)

 

63,6 % (49)

 

69,3 % (52)

p-arvo

 

 

0,4951

 

 

 

 

Kokonaiselinaika* (kuukautta)

 

 

 

Mediaani

 

48,5

 

48,4

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,91 (0,56; 1,46)

p-arvo

 

 

0,6838

# Yhteensä 154 potilasta (ECOG suorituskykyluokka 0 tai 1) satunnaistettiin. Kaksi satunnaistettua potilasta kuitenkin vetäytyi tutkimuksesta ennen tutkimushoidon saamista.

^ Sokkoutettu riippumaton arvio (tutkimussuunnitelmassa määritelty ensisijainen analyysi).

* Eksploratorinen analyysi; kokonaiselinajan päivitetty analyysi kliinisen tiedonkeruun katkaisuajankohtana 28 lokakuuta 2015, jolloin noin 45 % potilaista oli kuollut, joten kokonaiselinaikaa koskevat tulokset katsotaan vielä keskeneräisiksi.

Riskisuhde osittamattomasta Coxin regressioanalyysista; NR(not reached) = ei saavutettu.

Edennyt ja/tai metastasoitunut munuaissyöpä (mRCC)

Avastin yhdessä interferoni alfa-2a:n kanssa edenneen ja/tai metastasoituneen munuaissyövän ensilinjan hoitona (BO17705)

Faasi III satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa Avastinin ja interferoni (IFN) alfa-2a:n yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta verrattiin pelkkään IFN alfa-2a:han edenneen ja/tai metastasoituneen munuaissyövän ensilinjan hoitona. 649 satunnaistetulla potilaalla (641 hoidettiin) Karnofskyn toimintakykyluokka (KPS) oli ≥ 70 %. Potilailla ei ollut keskushermostometastaaseja ja heidän elinten toiminta oli riittävä. Potilaille oli tehty nefrektomia primaarisen munuaissyövän takia. Avastinia annettiin 10 mg/kg 2 viikon välein sairauden etenemiseen asti. Interferoni alfa-2a:ta annettiin enintään 52 viikkoa tai sairauden etenemiseen asti suositellulla aloitusannoksella 9 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (MIU) 3 kertaa viikossa. Annoksen alentaminen 3 MIU:hun 3 kertaa viikossa oli sallittua kahdessa vaiheessa. Potilaat oli ryhmitelty tutkimusmaan ja Motzerin luokituksen perusteella. Hoitohaarat olivat keskenään hyvin tasapainossa ennustetekijöiden suhteen.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika, ja yhtenä toissijaisena päätetapahtumana oli taudin etenemisvapaa aika. Avastinin liittäminen interferoni alfa-2a -hoitoon lisäsi merkitsevästi taudin etenemisvapaata aikaa ja objektiivisia tuumorivasteita. Riippumaton radiologinen arviointi vahvisti nämä tulokset. Kahden kuukauden lisäys ensisijaisessa päätetapahtumassa, kokonaiselinajassa, ei kuitenkaan ollut merkitsevä (HR=0,91). Suurella osalla potilaista (noin 63 %:lla IFN/plasebo -ryhmässä; 55 %:lla Avastin/IFN -ryhmässä) hoidot jatkuivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömillä syöpähoidoilla mukaan lukien antineoplastiset aineet, mikä saattaa vaikuttaa kokonaiselinajan analyysiin.

Tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset on esitetty taulukossa 15.

Taulukko 15 BO17705-tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset

 

BO17705

 

 

Bevasitsumabib +

 

Plasebo + interferonia

interferonia

Potilaiden lukumäärä

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

Mediaani (kk)

5,4

10,2

Riskisuhde

 

0,63

95 %:n luottamusväli (CI)

0,52; 0,75

 

(p-arvo < 0,0001)

Objektiivinen hoitovaste (%) potilailla,

 

 

joilla oli mitattavissa oleva tauti

 

 

n

Vaste

12,8 %

31,4 %

 

(p-arvo < 0,0001)

aInterferoni alfa-2a 9 MIU 3 kertaa viikossa

bBevasitsumabi 10 mg/kg 2 viikon välein

Kokonaiselinaika

 

 

Mediaani (kk)

21,3

23,3

Riskisuhde

 

0,91

95 %:n luottamusväli (Cl)

 

0,76; 1,10

 

 

(p-arvo 0,3360)

Eksploratiivisesta monimuuttuja-aineistosta tehty Coxin regressioanalyysi osoitti seuraavien prognostisten tekijöiden liittyvän voimakkaasti hoidosta riippumattomaan elonjääntiin: sukupuoli, valkosolujen määrä, verihiutaleet, painon menetys 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen pääsyä, metastaasikohtien määrä, kasvainten suurimpien halkaisijoiden summa, sekä Motzer-pisteet. Kun edellä mainitut perustekijät vakioitiin, riskisuhde oli 0,78 %, 95 % luottamusväli 0,63 - 0,96 ja p-arvo oli 0,0219. Tutkimustulos osoittaa 22 %:n alenemaa kuolemanriskissä Avastin+IFN alfa 2a -haarassa verrattuna IFN alfa 2a -haaraan.

Interferoni alfa-2a:n annosta alennettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti (9 MIU:sta joko 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun 3 kertaa viikossa) 97 potilaalla interferoni alfa-2a -haarassa ja 131 potilaalla Avastin- haarassa. Alaryhmäanalyysissä havaitun taudin etenemisvapaan ajan perusteella interferoni alfa-2a:n annoksen alentaminen ei näytä vaikuttavan Avastinin ja interferoni alfa-2a yhdistelmän tehoon. Avastin + interferoni alfa-2a -haaran 131 potilaalla, joiden interferoni alfa-2a:n annosta tutkimuksen aikana alennettiin 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun sillä tasolla säilyttäen, potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 73 %, 12 kuukauden kuluttua 52 % ja 18 kuukauden kuluttua 21 %. Koko Avastin + interferoni alfa-2a -ryhmässä potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 61 %, 12 kuukauden kuluttua 43 % ja 18 kuukauden kuluttua 17 %.

AVF2938

Faasi II satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa pelkkää Avastinia (10 mg/kg 2 viikon välein annosteltuna) verrattiin Avastinin ja erlotinibin (150 mg/vrk) yhdistelmään metastasoitunutta kirkassoluista munuaissyöpää sairastavilla potilailla. Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 104 potilasta, joista 53 sai Avastinia (10 mg/kg 2 viikon välein) plasebon kanssa ja 51 sai Avastinia samalla annoksella erlotinibiin (150 mg/vrk) yhdistettynä. Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä ei havaittu eroa Avastin + plasebo -haaran ja Avastin + erlotinibi -haaran välillä (taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,5 kk vs 9,9 kk). Molemmissa haaroissa 7 potilasta sai objektiivisen vasteen. Erlotinibin lisääminen bevasitsumabiin ei lisännyt kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 1,764;

p = 0.1789), objektiivisen hoitovasteen kestoa (6,7 kuukautta vs. 9,1 kuukautta) eikä aikaa oireiden etenemiseen (riskisuhde = 1,172; p = 0.5076).

AVF0890

Faasi II satunnaistetussa tutkimuksessa bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta verrattiin plaseboon. Yhteensä 116 potilasta satunnaistettiin saamaan bevasitsumabia 3 mg/kg joka toinen viikko (n=39), 10 mg/kg joka toinen viikko (n=37) tai plaseboa (n=40). Välianalyysi osoitti, että aika taudin etenemiseen asti piteni merkitsevästi bevasitsumabia 10 mg/kg saavassa ryhmässä plaseboryhmään verrattuna (riskisuhde 2,55; p < 0.001). Aika taudin etenemiseen asti oli hieman pitempi bevasitsumabia 3 mg/kg saavassa ryhmässä kuin plaseboryhmässä (riskisuhde 1,26; p=0.053). Ryhmien välien ero oli pieni ja merkitykseltään rajatapaus. Neljällä potilaalla oli osittainen objektiivinen vaste. Kaikki neljä olivat saaneet bevasitsumabia 10 mg/kg. Objektiivisen hoitovasteen tässä ryhmässä sai 10 % potilaista.

Epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä ja primaari peritoneaalinen syöpä

Munasarjasyövän ensilinjan hoito

Kahdessa faasin III tutkimuksessa (GOG-0218 ja BO17707) tutkittiin Avastinin tehoa ja turvallisuutta epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän ja primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan hoidossa. Avastinin tehoa yhdistettynä karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoitoon verrattiin pelkkään yhdistelmähoitoon.

GOG-0218

Tutkimus GOG-0218 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu faasin III monikeskustutkimus. Kolmihaaraisessa tutkimuksessa tutkittiin hyväksyttyyn solunsalpaajahoitoon (karboplatiini ja paklitakseli) yhdistetyn Avastinin tehoa potilailla, joilla oli edennyt (FIGO-luokituksen vuoden 1988 version mukaiset luokat IIIB, IIIC ja IV) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä.

Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joiden munasarjasyöpää oli aiemmin hoidettu bevasitsumabilla, systeemisillä hoidoilla (esim. solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, tyrosiinikinaasiestäjät tai hormonivalmisteet) tai joille oli annettu sädehoitoa mahan tai lantion alueelle.

Yhteensä 1873 potilasta satunnaistettiin kolmeen samansuuruiseen haaraan:

CPP-haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Plasebo lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen. Kuudennen syklin jälkeen plaseboa annettiin 15 kuukauteen asti.

CPB15-haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Avastin lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen hoitoa jatkettiin plasebolla 15 kuukauteen asti.

CPB15+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Avastin lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen Avastin-monoterapiaa jatkettiin 15 kuukauteen asti.

Suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli valkoihoisia (87 % kaikista potilaista). Mediaani-ikä oli 60 vuotta CPP- ja CPB15-haaroissa ja 59 vuotta CPB15+ haarassa. Yli 65-vuotiaita potilaita oli 29 % CPP- ja CPB15-haaroissa ja 26 % CPB15+ haarassa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli GOG PS 0 lähtötilanteessa, 43 %:lla GOG PS 1 ja 7 %:lla GOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, jota esiintyi 82 %:lla CPP- ja CPB15-haaroissa ja 85 %:lla CPB15+ haarassa. Seuraavaksi yleisimmät syövät olivat primaari peritoneaalinen syöpä (16 %:lla CPP- ja CPB15-haaroissa ja 13 %:lla CPB15+ haarassa) ja munanjohtimen syöpä (1 %:lla CPP- haarassa, 3 %:lla CPB-haarassa ja 2 %:lla CPB15+ haarassa). Yleisin histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma, jota esiintyi 85 %:lla CPP ja CPB15 -haaroissa ja 86 %:lla CPB15+ haarassa. Yhteensä noin 34 %:lla potilaista oli FIGO-luokan III tauti, joka oli optimaalisesti leikattu (suurin osa jäännöskasvaimesta poistettu). Yhteensä 40 %:lla potilaista oli FIGO-luokan III, joka oli suboptimaalisesti leikattu, ja 26 %:lla potilaista oli FIGO-luokan IV tauti.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät radiologisen kuvantaminen, CA125-arvon tai oireiden pahenemisen perusteella tutkimussuunnitelman mukaisesti. Lisäksi tehtiin ennalta suunniteltu analyysi tuloksille, joista poissuljettiin CA-125:n perusteella määritelty taudin eteneminen. Lisäksi riippumaton arviointiryhmä määritti taudin etenemisvapaan ajan radiologisten tulosten perusteella.

Ensisijainen päätetapahtuma (PFS) saavutettiin tutkimuksessa. PFS piteni sekä kliinisesti että tilastollisesti merkitsevästi ensilinjan potilailla, kun pelkän solunsalpaajan (karboplatiini ja paklitakseli) sijasta annettiin bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin (15 mg/kg 3 viikon välein) yhdistelmähoidon jälkeen (CPB15+ haara).

Kliinisesti merkitsevää hyötyä taudin etenemisvapaassa ajassa ei todettu potilailla, jotka eivät saaneet bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidon jälkeen (CPB15-haara).

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 16.

Taulukko 16 Tutkimuksen GOG-0218 tehoa mittaavat tulokset

Taudin etenemisvapaa aika 1

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Mediaani PFS (kk)

10,6

11,6

14,7

 

Riskisuhde

 

0,89

0,70

 

(95 %:n luottamusväli)2

 

(0,78 - 1,02)

(0,61 - 0.81)

 

p-arvo 3, 4

 

0,0437

< 0,0001

 

Objektiivinen hoitovaste5

 

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

% potilaista, joilla

(n = 396)

(n = 393)

(n = 403)

63,4

66,2

66,0

 

objektiivinen hoitovaste

 

 

 

 

 

p-arvo

 

0,2341

0,2041

 

Kokonaiselinaika 6

 

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

 

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

Mediaani OS (kk)

40,6

38,8

43,8

 

Riskisuhde

 

1,07

0,88

 

(95 %:n luottamusväli)2

 

(0,91 - 1,25)

(0,75 - 1,04)

 

p-arvo 3

 

0,2197

0,0641

 

1GOG-tutkimussuunnitelman mukainen tutkijoiden määrittämä PFS-analyysi (ei ole rajattu CA-125 progressioon eikä NPT:n ennen taudin etenemistä) tuloksista, jotka ovat olleet saatavilla 25.2.2010.

2Verrattuna kontrollihaaraan; ryhmitelty riskisuhde.

3Yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo

4Osoitettu p-arvon rajalla 0,0116.

5Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti alussa.

6OS:n loppuanalyysi, kun 46,9 % potilaista on menehtynyt.

Ennalta määritellyt taudin etenemisvapaa aikaan liittyvät analyysit tehtiin tuloksilla, jotka olivat saatavilla 29.9.2009 mennessä. Alla on analyysin tulokset:

Tutkijoiden tutkimussuunnitelman mukaisessa PFS-analyysissä (CA-125:n perustuvaa progressiota tai tutkimussuunnitelman määrittelemätöntä hoitoa [NPT] ei poissuljettu) ryhmitelty riskisuhde oli 0,71 (95 %:n luottamusväli 0,61 - 0,83, yksisuuntaisen log-rank- testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP-haaraan. Mediaani PFS oli 10,4 kk CPP-haarassa ja 14,1 kk CPB15+ haarassa.

Tutkijoiden primaarianalyysissä (poissuljettu CA-125 progressio ja NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,52 - 0,75, yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP-haaraan. Mediaani PFS oli 12,0 kk CPP-haarassa ja 18,2 kk CPB15+ haarassa.

Riippumattoman arviointilautakunnan PFS-analyysissä (poissuljettu NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,50 - 0,77, yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP-haaraan. Mediaani PFS oli 13,1 kk CPP-haarassa ja 19,1 kk CPB15+ haarassa.

Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvan PFS:n alaryhmäanalyysin tulokset on lueteltu taulukossa 17. Nämä tulokset osoittavat PFS-analyysin vakauden taulukossa 16.

Taulukko 17 Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvat PFS-tulokset1 tutkimuksesta GOG-218

Satunnaistetut potilaat (FIGO-luokan III optimaalisesti leikattu tauti)2,3

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

(n = 219)

(n = 204)

(n = 216)

Mediaani PFS (kk)

12,4

14,3

17,5

 

Riskisuhde

 

0,81

0,66

 

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,62–1,05)

(0,50–0,86)

Satunnaistetut potilaat (FIGO-

luokan III suboptimaalisesti

leikattu tauti)3

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

Mediaani PFS (kk)

(n = 253)

(n = 256)

(n = 242)

10,1

10,9

13,9

 

Riskisuhde

 

0,93

0,78

 

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,77–1,14)

(0,63–0,96)

 

Satunnaistetut potilaat (FIGO-luokan IV tauti)

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

(n = 153)

(n = 165)

(n = 165)

Mediaani PFS (kk)

9,5

10,4

12,8

Riskisuhde

 

0,90

0,64

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,70–1,16)

(0,49–0,82)

1Tutkijoiden GOG-suunnitelmakohtainen PFS-analyysi (ei poissuljettu CA-125:n perusteella määriteltyä tautiprogressiota eikä NPT:tä ennen taudin etenemistä). Tuloksia on kerätty 25.2.2010 saakka.

2Jäännöskasvainta jäljellä

33,7 %:lla kaikista satunnaistetuista potilaista tauti oli luokkaa IIIB.

4Suhteessa kontrollihaaraan

BO17707 (ICON7)

Tutkimus BO17707 oli avoin, satunnaistettu, kontrolloitu 2-haarainen faasin III monikeskustutkimus. Tutkimuksessa verrattiin Avastinin tehoa, kun se lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoitoon potilailla, joiden tauti oli FIGO-luokan I tai IIA (aste 3 tai vain kirkassoluhistologia, n=142) tai FIGO-luokan IIB - IV (kaikki asteet ja histologiset tyypit, n=1386) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä (NCI- CTCAE v.3). Potilaat oli leikattu ennen ensilinjan hoitoa. Tässä tutkimuksessa käytettiin FIGO-luokituksen vuoden 1988 versiota.

Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joiden munasarjasyöpää oli aiemmin hoidettu bevasitsumabilla, systeemisillä hoidoilla (esim. solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, tyrosiinikinaasiestäjät tai hormonivalmisteet) tai joille oli annettu sädehoitoa mahan tai lantion alueelle.

Yhteensä 1528 potilasta satunnaistettiin kahteen samansuuruiseen haaraan:

CP-haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein.

CPB7,5+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Avastin-hoito aloitettiin 2. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin 4 viikon sisällä leikkauksesta tai 1. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin yli 4 viikon kuluttua leikkauksesta. Avastinia (7,5 mg/kg 3 viikon välein) annettiin 12 kuukauteen asti.

Suurin osa tutkimukseen osallistuvista potilaista oli valkoihoisia (96 %). Mediaani-ikä oli 57 vuotta molemmissa haaroissa. 65-vuotiaita tai vanhempia potilaita oli 25 % molemmissa haaroissa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli ECOG PS 1 ja molemmissa haaroissa 7 %:lla oli ECOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä (87,7 %). Seuraavaksi yleisimmät syöpätyypit olivat primaari peritoneaalinen syöpä (6,9 %), munajohdinsyöpä (3,7 %) ja näiden kolmen alkuperän yhdistelmä (1,7 %). Pääosalla potilaista tauti oli FIGO-luokkaa III (molemmissa haaroissa 68 %). Seuraavaksi yleisimmät olivat FIGO-luokka IV (13 % ja 14 %), FIGO-luokka II (10 % ja 11 %) ja FIGO-luokka I (9 % ja 7 %). Kummassakin haarassa suurimmalla osalla potilaista (74 % ja 71 %) primaarikasvain oli lähtötilanteessa huonosti erilaistunut (aste III). Epiteliaalisen munasarjasyövän histologisten alatyyppien esiintyvyydet olivat samanlaiset tutkimushaarojen välillä. Kummassakin haarassa 69 %:lla potilaista histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät RECIST-kriteeristön perusteella.

Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen päätetapahtuma (PFS). PFS piteni tilastollisesti merkitsevästi ensilinjan potilailla, kun pelkän solunsalpaajan (karboplatiini ja paklitakseli) sijasta annettiin 18 sykliä bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin (7,5 mg/kg 3 viikon välein) yhdistelmähoidon jälkeen.

Yhteenveto tutkimuksen tuloksista on esitetty taulukossa 18.

Taulukko 18 Tutkimuksen BO17707 (ICON7) tehoa mittaavat tulokset

Taudin etenemisvapaa aika (PFS)

 

CP

 

CPB7,5+

Mediaani PFS (kk)2

(n = 764)

 

(n = 764)

16,9

 

19,3

Riskisuhde [95 %:n

 

0,86 [0,75–0,98]

luottamusväli]2

 

(p-arvo = 0,0185)

Objektiivinen hoitovaste1

 

 

 

 

CP

 

CPB7,5+

 

(n = 277)

 

(n = 272)

Hoitovasteet

54,9 %

 

64,7 %

 

 

(p-arvo = 0,0188)

Kokonaiselinaika 3

 

 

 

 

CP

 

CPB7,5+

 

(n = 764)

 

(n = 764)

Mediaani (kk)

58,0

 

57,4

Riskisuhde [95 %:n

 

0,99 [0,85-1,15]

luottamusväli]

 

(p-arvo = 0,8910)

1Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti tutkimuksen alussa

2Tutkijoiden PFS-analyysi tuloksista, jotka olivat saatavilla 30.11.2010.

3Kokonaiselinajan (OS) loppuanalyysi tehtiin 31.3.2013, kun 46,7 % potilaista oli menehtynyt.

Tutkijoiden primaarissa PFS-analyysissä, joka perustui 28.2.2010 saatavilla oleviin tuloksiin, ei- stratifioitu riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli 0,68 - 0,91, kaksisuuntaisen log-rank-testin p- arvo 0,0010). Mediaani PFS oli 16,0 kk CP-haarassa ja 18,3 kk CPB7,5+ haarassa.

Tautitilaan ja sytoreduktioon perustuvan PFS:n alaryhmäanalyysin tulokset on lueteltu taulukossa 19. Nämä tulokset osoittavat PFS-analyysin vakauden taulukossa 18.

Taulukko 19 Taudin levinneisyysluokkaan ja sytoreduktioon perustuvat PFS-tulokset1 tutkimuksesta BO17707 (ICON7)

Satunnaistetut potilaat (FIGO-luokan III optimaalisesti leikattu tauti)2,3

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 368)

(n = 383)

Mediaani PFS (kk)

17,7

19,3

Riskisuhde

 

0,89

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,74–1,07)

Satunnaistetut potilaat (FIGO-luokan III suboptimaalisesti leikattu tauti)3

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 154)

(n = 140)

Mediaani PFS (kk)

10,1

16,9

Riskisuhde

 

0,67

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,52–0,87)

Satunnaistetut potilaat (FIGO-luokan IV tauti)

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 97)

(n = 104)

Mediaani PFS (kk)

10,1

13,5

Riskisuhde

 

0,74

(95 %:n luottamusväli)4

 

(0,55–1,01)

1Tutkijoiden PFS-analyysi. Tuloksia kerätty 30.11.2010 saakka.

2Jäännöskasvainta on jäljellä tai ei ole jäljellä

35,8 % kaikista satunnaistetuista potilaista oli asteen IIIB tauti

4Suhteessa kontrollihaaraan

Uusiutunut munasarjasyöpä

Avastinin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoitoon tutkittiin kolmessa faasin III tutkimuksessa (AVF4095g, MO22224 ja GOG-0213), joissa oli eri potilasjoukot ja solunsalpaajahoito-ohjelmat.

Tutkimuksessa AVF4095g arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja gemsitabiiniin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

Tutkimuksessa GOG-0213 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja paklitakseliin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

Tutkimuksessa MO22224 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin uusiutunutta platinaresistenttiä epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

AVF4095g

Avastinin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (AVF4095g). Tutkimuksessa oli potilaita, joilla oli platinalle herkkä uusiutunut epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari

peritoneaalinen syöpä. Tutkimuksessa verrattiin karboplatiini- ja gemsitabiiniyhdistelmähoidon tehoa hoitoon, jossa karboplatiini-gemsitabiiniyhdistelmään lisättiin Avastin, ja jonka jälkeen Avastin-hoitoa jatkettiin yksinään taudin etenemiseen saakka.

Tutkimukseen otettiin vain potilaita, joilla oli histologisesti osoitettu munasarjasyöpä, primaari peritoneaalinen syöpä tai munanjohtimen syöpä, ja se oli uusiutunut yli 6 kuukauden kuluttua platinapohjaisesta solunsalpaajahoidosta. Potilaita ei ollut aiemmin hoidettu bevasitsumabilla tai muulla VEGF-estäjällä tai VEGF-reseptorin estäjällä eivätkä he olleet saaneet aiempia solunsalpaajahoitoja uusiutuneeseen tautiin.

Yhteensä 484 potilasta, joilla oli mitattava tauti, satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko

Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m2 päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan plasebo- hoitoon, annosteltuna 3 viikon välein kuudesta kymmeneen sykliä, jonka jälkeen jatkettiin plasebolla taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta

Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m2 päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan Avastiniin (15 mg/kg, päivä 1), annosteltuna 3 viikon välein, kuudesta kymmeneen sykliä, minkä jälkeen jatkettiin Avastinilla yksinään (15 mg/kg 3 viikon välein) taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta.

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka tutkijat määrittelivät modifioitujen RECIST-kriteerien 1.0 (kuvantaminen) perusteella. Lisäpäätetapahtumina olivat objektiivinen hoitovaste, vasteen kesto, kokonaiselinaika (OS) ja lääketurvallisuus. Lisäksi ensisijaisen päätetapahtuman arvioi riippumaton asiantuntijaryhmä (IRC).

Tämän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 20.

Taulukko 20 Tutkimuksen AVF4095g tehoa mittaavat tulokset

Taudin etenemisvapaa aika (PFS)

 

Tutkijoiden arvio

 

IRC:n arvio

 

Plasebo+ C/G

 

Avastin + C/G

Plasebo+ C/G

 

 

Avastin + C/G

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

NPT ei ole poissuljettu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani PFS (kk)

8,4

 

 

12,4

8,6

 

12,3

Riskisuhde

 

 

0,524

 

0,480 [0,377–0,613]

(95 %:n luottamusväli)

[0,425–0,645]

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

< 0,0001

< 0,0001

NPT poissuljettu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani PFS (kk)

8,4

 

 

12,4

8,6

 

12,3

Riskisuhde

0,484 [0,388–0,605]

 

0,451 [0,351–0,580]

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

< 0,0001

< 0,0001

Objektiivinen hoitovaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijoiden arvio

 

IRC:n arvio

 

Plasebo+ C/G

 

Avastin + C/G

Plasebo+ C/G

 

 

Avastin + C/G

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

% potilaista, joilla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

objektiivinen

57,4 %

 

 

78,5 %

53,7 %

 

74,8 %

hoitovaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

<

0,0001

<

0,0001

Kokonaiselinaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo+ C/G

 

Avastin + C/G

 

 

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

Mediaani OS (kk)

 

 

32,9

 

 

33,6

Riskisuhde

 

 

 

0,952 [0,771–1,176]

 

 

 

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

0,6479

 

 

 

 

PFS alaryhmäanalyysi on esitetty platinapohjaisen hoidon jälkeisen uusiutumisen mukaan jaoteltuna taulukossa 21.

Taulukko 21

Taudin etenemisvapaa aika platinapohjaisesta hoidosta taudin uusimiseen

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijoiden arvio

Aika platinapohjaisesta hoidosta

Plasebo+ C/G

 

Avastin + C/G

taudin uusiutumiseen

(n = 242)

 

(n = 242)

6–12 (n = 202)

 

 

 

 

Mediaani

 

8,0

 

11,9

Riskisuhde

 

 

0,41

(95 %:n luottamusväli)

 

(0,29–0,58)

> 12 (n = 282)

 

 

 

 

Mediaani

 

9,7

 

12,4

Riskisuhde

 

 

0,55

(95 %:n luottamusväli)

 

(0,41–0,73)

GOG-0213

GOG-0213 on faasin III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa arvioitiin Avastinin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen platinaherkän epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet saaneet

uusiutuneeseen sairauteen aiempaa solunsalpaajahoitoa. Aiempaa antiangiogeenistä hoitoa koskevia poissulkukriteerejä ei ollut. Tutkimuksessa arvioitiin hoidon tehoa, kun Avastin lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään ja tätä verrattiin pelkkään karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään. Avastiinia sisältävässä haarassa pelkkää Avastin hoitoa jatkettiin kemoterapian jälkeen, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Yhteensä 673 potilasta satunnaistettiin samansuuruisina osuuksina kahteen hoitoryhmään:

CP-ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m2 i.v.) 3 viikon välein 6– 8 hoitosykliä.

CPB-ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m2 i.v.) ja samanaikaisesti Avastinia (15 mg/kg) 3 viikon välein 6–8 hoitosykliä, minkä jälkeen pelkästään Avastinia (15 mg/kg 3 viikon välein), kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.

Valtaosa sekä CP-ryhmän (80,4 %) että CPB-ryhmän (78,9 %) potilaista oli valkoihoisia. Iän mediaani oli CP-ryhmässä 60,0 vuotta ja CPB-ryhmässä 59,0 vuotta. Suurin osa potilaista (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) kuului ikäryhmään < 65 vuotta. GOG-toimintakykyluokka oli suurimmalla osalla kummankin hoitoryhmän potilaista lähtötilanteessa 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) tai 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). GOG-toimintakykyluokka 2 raportoitiin lähtötilanteessa 0,9 %:lla CP-ryhmän potilaista ja 1,2 %:lla CPB-ryhmän potilaista.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika (OS). Pääasiallinen toissijainen tehon päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS). Tulokset esitetään taulukossa 22.

Taulukko 22 Tutkimuksen GOG-0213 tehoa mittaavat tulokset1,2

Ensisijainen päätetapahtuma

Kokonaiselinaika (OS)

CP

 

CPB

 

 

 

 

(n = 336)

 

(n = 337)

 

 

 

 

Mediaani OS (kk)

37,3

 

42,6

 

 

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) (eCRF)a

0,823 [luottamusväli: 0,680; 0,996]

p-arvo

 

0,0447

 

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,838 [luottamusväli: 0,693; 1,014]

(rekisteröintilomake)b

 

 

 

p-arvo

 

0,0683

 

 

 

 

Toissijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aika (PFS)

CP

 

CPB

 

 

 

 

(n = 336)

 

(n = 337)

 

 

 

 

Mediaani PFS (kk)

10,2

 

13,8

 

 

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,613 [luottamusväli: 0,521; 0,721]

 

 

 

p-arvo

 

< 0,0001

1 Loppuanalyysi 2 kasvainta ja vastetta koskevista tutkijan arvioista, jotka perustuvat GOG RECIST -kriteereihin (uudistettu RECIST-ohjeisto (versio 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Riskisuhde arvioitiin potilaan tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen platinahoidottoman jakson kestoajalla ositetun Coxin suhteellisen riskimallin avulla eCRF:n (sähköinen tiedonkeruulomake) ja toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking- leikkauksen (kyllä/ei) perusteella (kyllä = satunnaistettu sytoreduktiiviseen leikkaukseen tai satunnaistettu, ettei sytoreduktiivista leikkausta tehdä; ei = ei sovellu tai ei anna suostumusta sytoreduktiiviseen leikkaukseen). b ositettu tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen hoidottoman jakson keston mukaan rekisteröintilomakkeen perusteella sekä toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking-leikkauksen (kyllä/ei) perusteella.

Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen tavoite, joka oli kokonaiselinajan piteneminen. Avastin- hoitoa 15 mg/kg annettiin 3 viikon välein yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa (karboplatiini ja paklitakseli) 6–8 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen Avastin-hoitoa jatkettiin, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Tämä hoito johti eCRF-tietojen perusteella kliinisesti merkittävään ja tilastollisesti merkitsevään kokonaiselinajan pitenemiseen verrattuna hoitoon pelkällä karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmällä.

MO22224

Tutkimuksessa MO22224 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa uusiutuneen platinaresistentin epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoidossa. Tämän tutkimuksen koeasetelma oli avoin, satunnaistettu 2-haarainen faasin III tutkimus bevasitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidon (CT+BV) vertaamiseksi pelkkään solunsalpaajahoitoon (CT).

Tähän tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 361 potilasta, ja heille annettiin joko pelkästään solunsalpaajahoitoa (paklitakselia, topotekaania tai pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia (PLD)) tai solunsalpaajahoitoa yhdistelmänä bevasitsumabin kanssa:

CT-haara (pelkkä solunsalpaajahoito):

paklitakselia 80 mg/m2 laskimoon 1 tunnin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8, 15 ja 22.

topotekaania 4 mg/m2 laskimoon 30 minuutin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8 ja 15. Vaihtoehtoisesti voitiin antaa annos 1,25 mg/m2

30minuutin kestoisena infuusiona kolmen viikon välein päivinä 1–5.

pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia 40 mg/m2 laskimoon infuusionopeudella

1mg/min neljän viikon välein vain päivänä 1. Syklin 1 jälkeen lääke voitiin antaa

1tunnin kestoisena infuusiona.

CT+BV-haara (solunsalpaaja ja bevasitsumabi):

valittu solunsalpaaja yhdistettiin bevasitsumabiannoksiin 10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (tai bevasitsumabiannoksiin 15 mg/kg kolmen viikon välein, jos bevasitsumabi yhdistettiin topotekaaniannoksiin 1,25 mg/m2 kolmen viikon välein päivinä 1–5).

Tutkimukseen soveltuneilla potilailla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä, joka eteni alle 6 kuukauden kuluessa edellisen vähintään neljästä platinahoitosyklistä koostuneen platinahoidon jälkeen. Potilaiden elinajanodotteen piti olla vähintään 12 viikkoa eivätkä he saaneet olla saaneet aiempaa sädehoitoa lantion tai vatsan alueelle. Useimpien potilaiden FIGO-luokka oli IIIC tai IV. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli

kummassakin hoitohaarassa useimmiten 0 (CT-haara: 56,4 % vs. CT+BV-haara: 61,2 %). ECOG- toimintakykyluokka oli CT-hoitohaarassa 38,7 %:lla potilaista 1 ja 5,0 %:lla ≥ 2. ECOG-

toimintakykyluokka oli CT+BV-hoitohaarassa 29,8 %:lla potilaista 1 ja 9,0 %:lla potilaista ≥ 2. Rotua koskevia tietoja oli saatavissa 29,3 %:sta potilaita, ja lähes kaikki potilaat olivat valkoihoisia.

Potilaiden iän mediaani oli 61,0 (vaihteluväli: 25−84) vuotta. Yhteensä 16 potilasta (4,4 %) oli yli 75- vuotiaita. Hoidon lopetti haittatapahtumien vuoksi yhteensä 8,8 % CT-hoitohaaran potilaista ja 43,6 % CT+BV-hoitohaaran potilaista (useimmiten asteen 2–3 haittatapahtumia). Mediaani hoidon lopettamiseen oli CT+BV-hoitohaarassa 5,2 kuukautta verrattuna 2,4 kuukauteen CT-hoitohaarassa. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopettaneiden määrä oli yli 65-vuotiaiden potilaiden osajoukossa CT-hoitohaarassa 8,8 % ja CT+BV-hoitohaarassa 50,0 %. Taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli alle 65-vuotiaiden ryhmässä 0,47 (95 %:n luottamusväli: 0,35, 0,62) ja vähintään 65-vuotiaiden ryhmässä 0,45 (95 %:n luottamusväli: 0,31, 0,67).

Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (progression-free-survival, PFS), ja toissijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste ja kokonaiselinaika (OS). Tulokset esitetään taulukossa 22.

Taulukko 23 Tutkimuksen MO22224 tehoa mittaavat tulokset

Ensisijainen päätetapahtuma

Taudin etenemisvapaa aika*

 

CT

 

CT+BV

 

(n = 182)

 

(n = 179)

Mediaani (kuukautta)

3,4

 

6,7

Riskisuhde

0,379 [0,296, 0,485]

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

p-arvo

 

< 0,0001

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

Objektiivinen hoitovaste**

 

 

 

 

CT

 

CT+BV

 

(n = 144)

 

(n = 142)

Osuus potilaista, joilla objektiivinen hoitovaste

18 (12,5 %)

 

40 (28,2 %)

p-arvo

 

0,0007

Kokonaiselinaika (loppuanalyysi)***

 

 

 

 

CT

 

CT+BV

 

(n = 182)

 

(n = 179)

Mediaani OS (kk)

13,3

 

16,6

Riskisuhde

0,870 [0,678, 1,116]

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

p-arvo

 

0,2711

Kaikki tässä taulukossa esitetyt analyysit ovat ositettuja analyyseja.

* Ensisijainen analyysi tehtiin tietojen keruun katkaisupäivänä 14. marraskuuta 2011 käytettävissä olleista tiedoista.

**Satunnaistetut potilaat, joilla oli lähtötilanteessa mitattava tauti.

***Kokonaiselinajan loppuanalyysi tehtiin, kun oli todettu 266 kuolemaa, mikä käsittää 73,7 % tutkimukseen mukaan otetuista potilaista.

Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen tavoite, joka oli taudin etenemisvapaan ajan piteneminen. Taudin etenemisvapaa aika piteni tilastollisesti merkitsevästi enemmän niillä uusiutunutta platinaresistenttiä syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat bevasitsumabia 10 mg/kg joka toinen viikko (tai 15 mg/kg kerran kolmessa viikossa, jos hoito yhdistettiin topotekaaniannoksiin 1,25 mg/m2 kolmen viikon välein päivinä 1–5) yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa ja jatkoivat bevasitsumabihoitoa kunnes tauti eteni tai ilmaantui kohtuutonta toksisuutta,verrattuna pelkkää solunsalpaajahoitoa (paklitakselia, topotekaania tai pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia) saaneisiin potilaisiin. Yhteenveto taudin etenemisvapaan ajan ja kokonaiselinajan eksploratiivisten analyysien tuloksista solunsalpaajakohorteittain (paklitakseli, topotekaani ja doksorubisiini peglyloidussa liposomaalisessa muodossa) esitetään taulukossa 24.

Taulukko 24 Solunsalpaajakohorttien taudin etenemisvapaan ajan ja kokonaiselinajan eksploratiiviset analyysit

 

CT

 

 

CT+BV

 

 

 

 

 

Paklitakseli

 

n = 115

Taudin etenemisvapaan ajan

3,9

 

 

9,2

mediaani (kk)

 

 

 

 

Riskisuhde (95 %:n

 

0,47 [0,31, 0,72]

luottamusväli)

 

Mediaani OS (kk)

13,2

 

22,4

Riskisuhde (95 %:n

 

0,64 [0,41, 0,99]

luottamusväli)

 

 

 

 

Topotekaani

 

n = 120

Taudin etenemisvapaan ajan

2,1

 

6,2

mediaani (kk)

 

 

 

 

Riskisuhde (95 %:n

 

0,28 [0,18, 0,44]

luottamusväli)

 

Mediaani OS (kk)

13,3

 

13,8

Riskisuhde (95 %:n

 

1,07 [0,70, 1,63]

luottamusväli)

 

Pegyloitu liposomaalinen

 

n = 126

doksorubisiini (PLD)

 

Taudin etenemisvapaan ajan

3,5

 

5,1

mediaani (kk)

 

 

 

 

Riskisuhde (95 %:n

 

0,53 [0,36, 0,77]

luottamusväli)

 

Mediaani OS (kk)

14,1

 

13,7

Riskisuhde (95 %:n

 

0,91 [0,61, 1,35]

luottamusväli)

 

Kohdunkaulan syöpä

GOG-0240

Satunnaistetussa, neljän ryhmän avoimessa faasin III monikeskustutkimuksessa GOG-0240 arvioitiin Avastinin tehoa ja turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon (paklitakseli ja sisplatiini tai paklitakseli ja topotekaani) kanssa persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan karsinooman hoidossa.

Yhteensä 452 potilasta satunnaistettiin saamaan seuraavia hoitoja:

paklitakselia 135 mg/m2 laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2, joka kolmas viikko tai

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko)

paklitakselia 135 mg/m2 laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka

kolmas viikko) tai

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka

kolmas viikko) tai

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 1 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko)

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m2 laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 (joka kolmas viikko)

paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m2 laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko).

Mukaan soveltuneilla potilailla oli persistoiva, uusiutunut tai metastasoitunut kohdunkaulan adenokarsinooma, levyepiteelikarsinooma tai adenoskvamoottinen karsiooma, johon parantavaan hoitoon tähtäävä leikkaus ja/tai sädehoito ei ollut tehonnut. Potilaat eivät myöskään olleet aiemmin saaneet hoitoa bevasitsumabilla tai muilla VEGF:n estäjillä tai VEGF-reseptoriin vaikuttavilla lääkeaineilla.

Iän mediaani pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä oli 46,0 vuotta (vaihteluväli: 20−83) ja

solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 48,0 vuotta (vaihteluväli: 22−85). Yli 65- vuotiaita potilaita oli pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 9,3 % potilaista ja solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 7,5 % potilaista.

Lähtötilanteessa satunnaistetuista 452 potilaasta suurin osa oli valkoihoisia (pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 80,0 % ja solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 75,3 %), sairasti levyepiteelikarsinoomaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 67,1 % ja solunsalpaajia ja Avastinia saaneessa ryhmässä 69,6 %), oli persistoiva/uusiutunut sairaus (solunsalpaajahoitoryhmässä 83,6 % ja solunsalpaajia ja Avastinia saaneessa ryhmässä 82,8 %), oli 1– 2 metastaasikohtaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,0 % ja solunsalpaajiaja Avastinia saaneessa ryhmässä 76,2 %), tauti oli levinnyt imusolmukkeisiin (solunsalpaajahoitoryhmässä 50,2 % ja

solunsalpaajia jaAvastinia saaneessa ryhmässä 56,4 %) ja oli ≥ 6 kuukauden väli platinahoidosta (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,5 % ja solunsalpaajiaja Avastinia saaneessa ryhmässä 64,4 %).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat taudin etenemisvapaa aika ja objektiivinen hoitovaste. Avastin-hoidon primaarianalyysin ja seuranta- analyysin tulokset esitetään taulukossa 25 ja kaikkien tutkimushoitojen taulukossa 26.

Taulukko 25 GOG-0240-tutkimuksen Avastin-hoidon tehon tulokset

 

 

Solunsalpaajahoito

 

Solunsalpaajahoito +

 

 

(n = 225)

 

Avastin

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 227)

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

 

 

Kokonaiselinaika – primaarianalyysi6

 

 

 

Mediaani (kuukautta)1

 

12,9

 

16,8

Riskisuhde [95 %:n luottamusväli]

 

0,74 [0,58, 0,94]

 

 

(p-arvo5 = 0,0132)

Kokonaiselinaika – seuranta-analyysi7

 

 

 

 

Mediaani (kuukautta)1

 

13,3

 

16,8

Riskisuhde [95 %:n luottamusväli]

 

0,76 [0,62, 0,94]

 

 

(p-arvo5,8 = 0,0126)

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

Taudin etenemisvapaa aika – primaarianalyysi6

 

 

 

Taudin etenemisvapaan ajan mediaani

 

6,0

 

8,3

(kuukautta)1

 

 

 

 

Riskisuhde [95 %:n luottamusväli]

 

0,66 [0,54, 0,81]

 

 

(p-arvo5

< 0,0001)

Paras kokonaisvaste – primaarianalyysi6

 

 

 

Vasteen saaneita (Hoitovaste2)

76 (33,8 %)

 

103 (45,4 %)

Hoitovasteen 95 %:n luottamusväli3

[27,6 %, 40,4 %]

 

[38,8 %, 52,1 %]

Hoitovasteiden ero

11,60 %

Hoitovasteiden eron 95 %:n luottamusväli4

[2,4 %, 20,8 %]

p-arvo (khiin neliö -testi)

0,0117

1Kaplan-Meierin estimaatit

2Potilaat ja prosenttiosuus potilaista, joiden paras kokonaisvaste on varmistettu täydellinen vaste tai osittainen vaste; prosenttiosuus on laskettu potilaista, joiden tauti oli lähtötilanteessa mitattavissa

3Yhden näytteen 95 %:n luottamusväli Pearson-Clopperin binomijakaumalla

4Kahden vasteluvun eron likimääräinen 95 %:n luottamusväli Hauck-Andersonin menetelmällä

5log-rank-testi (ositettu)

6Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12. 2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi

7Seuranta-analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7. 3. 2014

8p-arvo esitetään vain kuvaavana tietona

Taulukko 26 Tutkimuksen GOG-0240 kokonaiselinaikatulokset tutkimushoidoittain

 

 

Kokonaiselinaika –

Kokonaiselinaika - seuranta-

 

 

primaarianalyysi1

analyysi2

Verratut hoidot

Muut tekijät

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

Avastin-hoito vs.

sisplatiini +

0,72 (0,51, 1,02)

0,75 (0,55, 1,01)

ei Avastin-hoitoa

paklitakseli

(17,5 vs.14,3 kuukautta;

(17,5 vs.15,0 kuukautta;

p = 0,0609)

p = 0,0584)

 

 

 

topotekaani +

0,76 (0,55, 1,06)

0,79 (0,59, 1,07)

 

(14,9 vs. 11,9 kuukautta;

(16,2 vs. 12,0 kuukautta;

 

paklitakseli

p = 0,1061)

p = 0,1342)

topotekaani +

Avastin-hoito

1,15 (0,82, 1,61)

1,15 (0,85, 1,56)

paklitakseli vs.

 

(14,9 vs. 17,5 kuukautta;

(16,2 vs. 17,5 kuukautta;

 

 

p = 0,4146)

p = 0,3769)

sisplatiini +

Ei Avastin-

1,13 (0,81, 1,57)

1,08 (0,80, 1,45)

paklitakseli

hoitoa

(11,9 vs.14,3 kuukautta;

(12,0 vs. 15,0 kuukautta;

 

 

p = 0,4825)

 

 

p = 0,6267)

 

 

 

1Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12.2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi

2Seuranta-analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7.3.2014; kaikki p-arvot esitetään vain kuvaavana tietona

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset bevasitsumabin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hyväksytyissä käyttöaiheissa: rintasyöpä, paksu- ja peräsuolisyöpä, keuhkosyöpä (pienisoluinen ja ei-pienisoluinen), munuaissyöpä (poislukien nefroblastooma, nefroblastomatoosi, kirkassolusarkooma, mesoblastinen nefrooma, munuaisen medullaarinen karsinooma ja munuaisen rhabdoidituumori) ja munasarjakarsinooma (poislukien rabdomyosarkooma, itusolukasvaimet), munanjohtimen karsinooma (poislukien rabdomyosarkooma, itusolukasvaimet), peritoneaalinen karsinooma (poislukien blastoomat, sarkoomat) ja kohdunkaulan ja kohdunrungon karsinooma.

Korkea-asteinen gliooma

Tuumorin kasvua ehkäisevää vaikutusta ei havaittu bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidolla (CPT-11) kahdessa aiemmassa tutkimuksessa, joissa oli mukana yhteensä 30 yli 3- vuotiasta lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä korkea-asteinen gliooma. Bevasitsumabin tehosta ja turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu korkea-asteinen gliooma.

Yksihaaraisessa tutkimuksessa (PBTC-022) oli mukana 18 lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä ei-aivosillan korkea-asteinen gliooma (mukaan lukien 8 glioblastoomaa [WHO:n aste IV], 9 anaplastista astrosytoomaa [aste III] ja 1 anaplastinen oligodendrogliooma [aste III]).

Lapsipotilaita hoidettiin pelkällä bevasitsumabilla (10 mg/kg) kahden viikon välein, minkä jälkeen bevasitsumabia annettiin yhdessä CPT-11 (125 – 350 mg/m2) kanssa 2 viikon välein taudin etenemiseen saakka. Osittaisia tai täydellisiä radiologisia hoitovasteita ei saatu MacDonald-kriteereillä mitattuna. Toksisuus ja haittavaikutukset ilmentyivät kohonneena valtimoverenpaineena, uupumuksena ja keskushermoston iskemiana, johon liittyi akuutteja neurologisia puutosoireita.

Yhden hoitolaitoksen retrospektiivisessa julkaisusarjassa 12 peräkkäiselle (vuosina 2005–

2008) uusiutunutta tai etenevää korkea-asteista glioomaa (3 WHO:n astetta IV, 9 astetta III) sairastavalle lapselle annettiin bevasitsumabia (10 mg/kg) ja irinotekaania (125 mg/m2) kahden viikon välein. MacDonald-kriteereillä saatiin kaksi osittaista hoitovastetta, mutta ei yhtään täydellistä hoitovastetta.

Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO25041) oli mukana yhteensä 121 potilasta (iältään ≥ 3 vuodesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea-asteinen gliooma. Potilaat saivat leikkauksen jälkeen sädehoitoa ja adjuvanttihoitona temotsolomidia ilman bevasitsumabia tai yhdessä bevasitsumabin

(10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko) kanssa.

Tutkimuksessa ei saavutettu sen ensisijaista päätetapahtumaa (tapahtumavapaan elinajan merkittävä piteneminen radiologisen arviointikomitean [Central Radiology Review Committee, CRRC] arvion perusteella), kun sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi verrattuna

pelkkään sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään (riskisuhde = 1,44; 95 %:n luottamusväli: 0,90, 2,30). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia eri herkkyysanalyyseistä saatujen tulosten kanssa sekä kliinisesti oleellisissa potilasjoukoissa. Kaikkien toissijaisten päätetapahtumien (tutkijan arvioima tapahtumavapaa elinaika sekä objektiivinen vaste ja kokonaiselinaika) osalta todettiin yhdenmukaisesti, etteivät tulokset parantuneet sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään verrattuna, kun tähän yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi.

Tutkimuksessa BO25041 Avastinin lisäämisellä sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 60 lapsipotilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea- asteinen gliooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta 4.2).

Pehmytkudossarkooma

Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO20924), jossa oli mukana yhteensä 154 potilasta (iältään ≥ 6 kuukaudesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma, hoidettiin tavanomaisella hoidolla (induktiohoitona IVADO/IVA+/- paikallishoito, ja sen jälkeen ylläpitohoitona vinorelbiiniä ja syklofosfamidia) joko yhdistettynä bevasitsumabiin (2,5 mg/kg/viikko) tai ilman bevasitsumabia yhteensä noin 18 kuukauden ajan. Lopullisessa primaarianalyysissa riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuvassa ensisijaisessa päätetapahtumassa (tapahtumavapaa elinaika) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa näiden kahden hoitoryhmän välillä; riskisuhde oli 0,93 (95 %:n

luottamusväli: 0,61–1,41; p-arvo = 0,72). Riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuva objektiivinen vaste erosi kahden hoitoryhmän välillä 18 % (luottamusväli: 0,6 %, 35,3 %) niillä potilailla, joilla oli kasvain lähtötilanteessa ja joilla vaste oli vahvistettu ennen mitään paikallishoitoa: 27/75 potilasta (36,0 %, 95 %:n luottamusväli: 25,2 %, 47,9 %) solunsalpaajahaarassa ja 34/63 potilasta (54,0 %, 95 %:n luottamusväli: 40,9 %, 66,6 %) bevasitsumabi + solunsalpaajahaarassa. Toissijaista päätetapahtumaa (kokonaiselinaika) koskevat tulokset eivät olleet vielä valmiit. Lopullista johtopäätöstä hoidon hyöty–haittatasapainosta ei voida tehdä.

Kliinisessä tutkimuksessa BO20924 Avastinin lisäämisellä tavanomaiseen hoitoon ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 71 lasta (iältään 6 kuukaudesta alle 18 vuoteen), joilla oli metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta 4.2).

Haittatapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien asteen ≥ 3 haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat, oli hoitoryhmissä samankaltainen. Kummassakaan ryhmässä ei ilmennyt kuolemaan johtaneita haittatapahtumia: kaikki kuolemantapaukset liittyivät sairauden etenemiseen. Bevasitsumabi useita hoitomuotoja käsittävän tavanomaisen hoidon lisänä näytti olevan siedetty tässä pediatrisessa populaatiossa.

5.2Farmakokinetiikka

Bevasitsumabin farmakokineettiset tiedot perustuvat kymmeneen kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistuneilla potilailla oli kiinteitä kasvaimia. Bevasitsumabi annettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa infuusiona laskimoon. Infuusionopeus perustui lääkeaineen sietoon, ja alussa infuusion kesto oli 90 minuuttia. Bevasitsumabin farmakokinetiikka oli lineaarinen annosalueella 1–10 mg/kg.

Jakautuminen

Tyypillinen jakautumistilavuus sentraalisessa tilassa (Vc) oli naispotilailla 2,73 l ja miespotilailla 3,28 l. Jakautumistilavuudet vastaavat niitä arvoja, jotka on ilmoitettu IgG:lle ja muille monoklonaalisille vasta-aineille. Tyypillinen jakaantumistilavuus perifeerisessä tilassa (Vp) oli naispotilailla 1,69 l ja miespotilailla 2,35 l, kun bevasitsumabia annosteltiin yhdessä antineoplastisen aineen kanssa. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat, että Vc oli miehillä 20 % suurempi kuin naisilla.

Biotransformaatio

Bevasitsumabin metaboliaa tutkittiin kaniineilla kerta-annoksena laskimoon annetun 125I-bevasitsumabin jälkeen. Tulokset osoittivat, että metaboliaprofiili oli samanlainen kuin VEGF-kasvutekijään sitoutumattoman natiivin IgG-molekyylin odotettavissa oleva profiili. Bevasitsumabin metabolia ja eliminaatio ovat samanlaiset kuin endogeenisella IgG:llä, ts. tapahtuvat ensisijaisesti proteolyyttisen katabolismin kautta koko kehossa endoteelisolut mukaan lukien. Ne eivät ole varsinaisesti riippuvaisia munuaisten ja maksan kautta tapahtuvasta eliminaatiosta. IgG:n sitoutuminen Fc-reseptoriin suojaa sellulaariselta metabolialta ja johtaa pitkään loppuvaiheen puoliintumisaikaan.

Eliminaatio

Bevasitsumabin puhdistumat ovat keskimäärin naispotilailla 0,188 l/päivä ja miespotilailla

0,220 l/päivä. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat, että bevasitsumabin puhdistuma oli miehillä 17 % suurempi kuin naisilla. Kaksitilamallin mukaan eliminaation puoliintumisaika tyypilliselle naispotilaalle on 18 päivää ja miespotilaalle 20 päivää.

Alhainen albumiiniarvo ja suuri kasvaintaakka kuvaavat yleensä sairauden vaikeusastetta. Bevasitsumabin puhdistuma oli noin 30 % nopeampaa potilailla, joilla oli alhainen albumiiniarvo tai 7 % nopeampaa potilailla, joilla oli suuri kasvaintaakka, verrattuna potilaisiin, joilla albumiiniarvo ja kasvainmäärä olivat mediaanitasolla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Aikuisilla ja pediatrisilla potilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin demografisten ominaisuuksien vaikutuksia. Tulokset eivät tuoneet aikuisilla esiin merkitseviä, ikään liittyviä eroja bevasitsumabin farmakokinetiikassa.

Munuaisten vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä, koska munuaisten kautta tapahtuva metabolia ei ole bevasitsumabin pääasiallinen reitti.

Maksan vajaatoiminta: Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä, koska maksan kautta tapahtuva metabolia ei ole bevasitsumabin pääasiallinen reitti.

Pediatriset potilaat

Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin 152 lapsella, nuorella ja nuorella aikuisella (7 kk – 21 vuotta, 5,9–125 kg) neljässä kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin

populaatiofarmakokineettistä mallia. Tutkimustulokset osoittavat, että painon suhteen normalisoituna (altistus pienenee painon laskiessa) bevasitsumabin puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat verrannollisia pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla potilailla. Ikä ei vaikuttanut bevasitsumabin farmakokinetiikkaan, kun potilaan paino otettiin huomioon.

Tutkimuksessa BO20924 mukana olleiden 70 pediatrisen potilaan (1,4–17,6 vuotta, 11,6–77,5 kg) ja tutkimuksessa BO25041 mukana olleiden 59 pediatrisen potilaan (1–17 vuotta, 11,2–82,3 kg) populaatiofarmakokineettinen malli kuvaa hyvin bevasitsumabin farmakokinetiikkaa. Bevasitsumabialtistus oli tutkimuksessa BO20924 yleensä pienempi kuin samansuuruisia annoksia saaneen tyypillisen aikuispotilaan altistus. Tutkimuksessa BO25041 bevasitsumabialtistus oli samankaltainen kuin samansuuruisia annoksia saaneen tyypillisen aikuispotilaan altistus. Kummassakin tutkimuksessa bevasitsumabialtistus yleensä pieneni, kun paino laski.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Enintään 26 viikkoa kestäneissä, makaki-apinoilla tehdyissä tutkimuksissa nuorilla eläimillä, joilla oli avoimet kasvulevyt, havaittiin kasvulevyjen dysplasiaa, kun bevasitsumabin keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli pienempi kuin odotettavissa olevat keskimääräiset pitoisuudet hoitoannoksilla ihmisen seerumissa. Kaniineilla bevasitsumabi esti haavojen paranemista annoksina, jotka olivat pienempiä kuin ehdotettu hoitoannos. Vaikutukset haavojen paranemiseen olivat täysin palautuvia.

Bevasitsumabilla ei ole tehty mutageenisuus- eikä karsinogeenisuustutkimuksia.

Spesifisiä eläinkokeita vaikutuksista fertiliteettiin ei ole tehty. Bevasitsumabin voidaan kuitenkin olettaa vaikuttavan haitallisesti naaraiden hedelmällisyyteen, sillä toistuvilla annoksilla tehdyissä toksisuuskokeissa eläinten munarakkuloiden kypsymisen on havaittu estyvän ja keltarauhasen pienenevän tai puuttuvan kokonaan. Näihin vaikutuksiin on liittynyt munasarjojen ja kohdun tavallista pienempi paino sekä kiimakiertojen lukumäärän väheneminen.

Bevasitsumabilla on todettu alkioon kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia, kun sitä on annettu kaniineille. Havaittuja vaikutuksia olivat emon ja sikiön tavallista pienempi paino, alkuraskauden aikana kohtuun kuolleiden sikiöiden määrän lisääntyminen sekä spesifisten, suurten epämuodostumien ja luuston epämuodostumien lisääntyminen. Haitallisia sikiövaikutuksia havaittiin kaikilla testatuilla annoksilla. Pienimmän annoksen aikaansaama keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli noin kolme kertaa suurempi kuin ihmisten seerumista mitatut pitoisuudet annostuksen ollessa

5 mg/kg joka toinen viikko. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaituista sikiön kehityshäiriöistä on tietoa kohdassa 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ja 4.8 Haittavaikutukset.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Trehaloosidihydraatti

Natriumfosfaatti

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

Glukoosiliuoksilla (5 %) laimennettaessa bevasitsumabilla havaittiin olevan pitoisuudesta riippuva hajoamisprofiili.

6.3Kestoaika

Injektiopullo (avaamaton)

2 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu lääkevalmiste

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 48 tuntia 2–30 °C:ssa 0,9-prosenttisessa (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksessa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla ja ovat normaalisti enintään 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on butyylikumitulppa, sisältää 100 mg bevasitsumabia 4 ml:ssa liuosta.

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa on butyylikumitulppa, sisältää bevasitsumabia 400 mg 16 ml:ssa liuosta.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava Avastin käyttökuntoon aseptisella tekniikalla valmistetun liuoksen steriiliyden varmistamiseksi.

Vedä injektiopullosta tarvittava määrä bevasitsumabia ja laimenna se natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) - injektioliuoksella haluttuun tilavuuteen. Lopullisen bevasitsumabiliuoksen pitoisuuden on oltava

1,4 - 16,5 mg/ml. Yleensä tarvittava määrä Avastinia voidaan laimentaa (0,9 %) –injektioliuoksella kokonaistilavuuteen 100 ml.

Parenteraalisesti annettavat lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen annostelua mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten varalta.

Avastinin ja polyvinyylikloridin tai polyolefiinipussien tai infuusiolaitteistojen välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta.

Avastin on tarkoitettu vain kertakäyttöön, koska se ei sisällä antimikrobiologista säilytysainetta. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml injektiopullo

EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml injektiopullo

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. tammikuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 14. tammikuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä