Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Valmisteyhteenveto - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiBetaferon
ATC-koodiL03AB08
Lääkeaineinterferon beta-1b
ValmistajaBayer AG  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Betaferon 250 mikrog/ml, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml valmista injektionestettä sisältää 250 mikrogrammaa (8,0 milj. IU) beeta-1b-interferonia*.

Jokainen Betaferon-injektiopullo sisältää 300 mikrogrammaa (9,6 milj. IU) geenitekniikalla tuotettua beeta-1b-interferonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Steriili valkoinen tai kellanvalkoinen jauhe.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Betaferon on tarkoitettu

potilaille, joilla on ollut yksittäinen demyelinaatiotapahtuma, johon on liittynyt aktiivinen inflammaatioprosessi, joka on edellyttänyt laskimonsisäistä kortikosteroidihoitoa, ja kun vaihtoehtoiset diagnoosit on suljettu pois ja kun potilaalla katsotaan olevan suuri riski sairastua kliinisesti varmaan MS-tautiin (katso kohta 5.1).

aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin hoitoon, jos potilaalla on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähintään kaksi sairauden pahenemisvaihetta.

sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon, jos potilaalla esiintyy pahenemisvaiheita eli sairaus on aktiivinen.

4.2Annostus ja antotapa

Betaferon-hoito tulisi aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu Betaferon-annos on 250 mikrogrammaa (8,0 milj. IU), joka ruiskutetaan ihon alle joka toinen päivä. Yksi millilitra käyttövalmista injektionestettä sisältää tämän annoksen (ks. kohta 6.6).

Pediatriset potilaat:

Lapsilla tai nuorilla ei ole suoritettu virallisia kliinisiä kokeita tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Vähäiset julkaistut tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että Betaferon-valmistetta 8,0 miljoonaa IU joka toinen päivä ihon alle saavien 12–16-vuotiaiden turvallisuusprofiili on aikuisilla todetun kaltainen. Betaferon-valmisteen käytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla ei ole tietoa. Tämän vuoksi Betaferon- valmistetta ei tule käyttää tässä ryhmässä.

Annoksen titrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa.

* tuotettu geenitekniikalla Escherichia coli -kannasta

Potilaiden tulee aloittaa 62,5 mikrogramman (0,25 ml) annoksella ihon alle joka toinen päivä ja lisätä annosta vähitellen 250 mikrogramman (1,0 ml) annokseen joka toinen päivä (ks. Taulukko A). Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy. Riittävän vaikutuksen varmistamiseksi tulisi saavuttaa 250 mikrogramman (1,0 ml) annos joka toinen päivä.

Taulukko A: Titrauksen annostelutaulukko*

Hoitopäivä

Annos

Määrä

1, 3, 5

62,5

mikrog

0,25

ml

7, 9, 11

mikrog

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrog

0,75

ml

19, 21, 23 et seq.

mikrog

1,0

ml

* Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy.

Optimaalista annosta ei ole täysin selvitetty.

Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan Betaferon-hoitoa tulisi jatkaa. Betaferon-hoidosta on kontrolloituja kliinisiä seurantatuloksia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavista potilaista viiden vuoden ajalta ja toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavista potilaista kolmen vuoden ajalta. Aaltomaisesti ilmenevässä taudissa hoidon teho on osoitettu kahden ensimmäisen vuoden ajalta. Tutkimustulokset seuraavien kolmen vuoden ajalta osoittavat Betaferon-hoidon tehon säilyvän samantasoisena. Potilailla, joilla on ollut yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava oire, eteneminen kliinisesti varmaksi multippeliskleroosiksi viivästyi huomattavasti viiden vuoden aikana.

Betaferon-hoitoa ei suositella sellaisille aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastaville, joilla sairauden pahenemisvaiheita on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähemmän kuin kaksi, eikä sellaisille sekundaarisesti etenevää tautia sairastaville, joiden sairaus ei ole kahteen vuoteen ollut aktiivinen.

Betaferon-hoito on lopetettava, jos vastetta ei saada. Tällaisia ovat esimerkiksi tapaukset, joissa toimintakyky heikkenee (EDSS-arvo kasvaa) tasaisesti puolen vuoden aikana tai potilaalle joudutaan vuoden aikana antamaan vähintään 3 ACTH- tai kortikosteroidikuuria Betaferon-hoidosta huolimatta.

Antotapa

Injektiona ihon alle.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3

Vasta-aiheet

hoidon aloittaminen raskauden aikana (ks. kohta 4.6)

aiempi yliherkkyys luonnolliselle tai geenitekniikalla tuotetulle beetainterferonille,

 

ihmisalbumiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

potilaalla on vaikeita masennustiloja, itsemurha-ajatuksia tai molempia (ks. kohdat 4.4 ja 4.8)

potilaat, joilla on hoitamaton maksasairaus (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 4.8).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immuunijärjestelmä

Sytokiinien antoon potilaille, jotka sairastavat monoklonaalista gammopatiaa, on liittynyt sokkioireisen systeemisen kapillaarisen vuotosyndrooman kehittymistä, joka on johtanut kuolemaan.

Ruoansulatuselimistö

Betaferon-valmisteen käytön aikana on todettu joitakin harvoja haimatulehduksia, joihin on usein liittynyt hypertriglyseridemia.

Hermosto

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on tai on ollut masennusoireita, etenkin jos potilaalla on ollut itsemurha-ajatuksia (ks. kohta 4.3). Masennusoireita ja itsemurha-ajatuksia tiedetään esiintyvän tavallista useammin MS-potilailla ja interferonien käytön yhteydessä. Betaferon-hoitoa saavia potilaita on kehotettava kertomaan masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Jos potilaalla ilmenee masennusoireita, häntä on seurattava tarkkaan Betaferon- hoidon aikana ja hoidettava asianmukaisesti. Betaferon-hoidon keskeyttämistä on tällaisessa tapauksessa harkittava (ks. kohdat 4.3 ja 4.8).

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on esiintynyt kouristuksia ja jotka käyttävät epilepsialääkkeitä, etenkin jos sairautta ei ole saatu riittävästi hallintaan epilepsialääkityksellä (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Koska tämä valmiste sisältää ihmisalbumiinia, sen käyttöön liittyy virussairauksien tartunnan mahdollinen riski. Myöskään Creutzfeldt-Jakobin taudin (CJD) tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois

Laboratoriotutkimukset

Kilpirauhasen toimintakokeet suositellaan tehtäväksi säännöllisesti potilaille, joilla on aiemmin ollut kilpirauhasen toiminnan häiriöitä, tai kun se on kliinisesti tarpeen.

MS-tautia sairastavien potilaiden tarkkailussa tavallisesti vaadittavien kokeiden lisäksi suositellaan täydellisen verenkuvan ja valkosolujen erittelylaskennan, trombosyyttien laskennan sekä veren

kemiallisten kokeiden suorittamista, maksan toimintakokeet mukaan lukien (esim. ASAT, ALAT ja γ- GT), ennen Betaferon-hoidon aloittamista, säännöllisesti hoidon aikana sekä määraajoin senkin jälkeen, kun kliinisiä oireita ei enää ole.

Jos Betaferon-valmistetta annetaan anemia-, trombosytopenia- tai leukopeniapotilaille, täydellisen verenkuvan erittely- ja trombosyyttilaskennan seuranta saattaa vaatia erityistä tarkkaavaisuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, häntä on seurattava tarkkaan mahdollisen kuumeen tai infektion toteamiseksi. Trombosytopeniaa on raportoitu ja joissakin tapauksissa verihiutaleiden määrä on vähentynyt erittäin paljon.

Maksa ja sappi

Seerumin transaminaasiarvojen oireetonta, useimmiten lievää ja ohimenevää kohoamista esiintyi kliinisissä tutkimuksissa erittäin yleisesti Betaferon-hoitoa saavilla potilailla. Kuten muilla beetainterferoni-valmisteilla hoidetuilla potilailla, myös Betaferon-potilailla on raportoitu esiintyneen harvinaisena haittavaikutuksena vaikeita maksavaurioita, mukaan lukien maksan toiminnan pettäminen. Vakavimpia haittatapahtumia esiintyi usein potilailla, joille oli annettu muita maksatoksisia lääkevalmisteita tai -aineita tai joilla oli samanaikaisesti joku toinen sairaus (esim. metastasoiva pahanlaatuinen sairaus, vaikea infektio ja sepsis, alkoholin väärinkäyttö).

Potilaita tulee seurata maksavaurio-oireiden havaitsemiseksi. Seerumin transaminaasiarvojen kohoamisen tulee johtaa tarkempiin tutkimuksiin ja seurantaan. Betaferon-hoidon keskeyttämistä tulee harkita, jos transaminaasiarvot kohoavat merkittävästi tai jos hoitoon liittyy kliinisiä oireita kuten keltaisuutta. Jos kliinisiä merkkejä maksavaurioista ei todeta, voidaan maksaentsyymitasojen normalisoiduttua harkita hoidon uudelleenaloitusta. Uudelleenaloitetun hoidon aikana maksan toimintaa tulee seurata tarkoin.

Munuaiset ja virtsatiet

Annettaessa beetainterferonia vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille on toimittava erityisen varoen ja harkittava tarkkaa seurantaa.

Nefroottinen oireyhtymä

Beetainterferoni-valmisteilla on raportoitu nefroottista oireyhtymää hoidon aikana potilailla, joilla on perustautina jokin seuraavista munuaissairauksista: kokoonpainuva fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), "minimal change" -tyyppinen glomerulonefriitti (MCD), membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN) ja membranoottinen glomerulopatia (MGN). Tapauksia on havaittu hoidon eri vaiheissa ja niitä voi esiintyä useampien vuosien beetainterferoni hoidon jälkeen. Säännöllinen seuranta varhaisten merkkien ja oireiden suhteen, kuten turvotus, proteiinivirtsaisuus ja heikentynyt munuaisten toiminta, on suositeltavaa varsinkin niillä potilailla, joilla on munuaissairauden kohonnut riski. Nefroottinen oireyhtymä tulee hoitaa nopeasti ja Betaferon- hoidon keskeyttämistä tulee harkita.

Sydän

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aiempia sydänsairauksia. Vakavaa sydänsairautta, kuten sydämen vajaatoimintaa, sepelvaltimotautia tai rytmihäiriöitä sairastavia potilaita on tarkkailtava erityisesti Betaferon-hoidon aloitusvaiheessa sydänsairauden mahdollisen pahenemisen vuoksi.

Vaikka Betaferon-valmisteella ei ole havaittu olevan suoraa sydäntoksista vaikutusta saattavat beetainterferonien käyttöön liittyvät flunssan kaltaiset oireet rasittaa potilaita, joilla on vaikea sydänsairaus. Valmisteen markkinoilla olon aikana on raportoitu muutamia harvoja tapauksia, joissa potilaan vaikea sydänsairaus on pahentunut liittyen ajallisesti Betaferon-hoidon aloittamiseen. Kardiomyopatiatapauksia on raportoitu harvoin. Betaferon-hoito tulee lopettaa, jos potilaalla todetaan kardiomyopatia ja sen epäillään liittyvän Betaferon-valmisteen käyttöön.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on ilmoitettu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai useita vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Jos tromboottinen mikroangiopatia todetaan, hoito on aloitettava välittömästi (plasmanvaihtoa on harkittava) ja interferonibeetavalmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Vakavia yliherkkyysreaktioita (harvinaiset, mutta vakavat akuutit reaktiot, kuten bronkospasmi, anafylaksia ja urtikaria) voi esiintyä. Betaferon-hoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito, jos reaktiot ovat vakavia.

Pistoskohdan nekroosia on raportoitu Betaferon-valmistetta käyttävillä potilailla (ks. kohta 4.8). Se voi olla laajamittaista ja ulottua lihasfaskiaan sekä rasvakudokseen ja siten johtaa arpimuodostukseen. Jotkut potilaat ovat tarvinneet nekroosialueen kirurgista puhdistamista, ihonsiirtoa on tarvittu harvoin. Paraneminen on saattanut kestää jopa 6 kuukautta.

Jos pistoskohdan iho rikkoutuu, pistoskohta mahdollisesti turpoaa tai siitä vuotaa nestettä, potilasta on neuvottava kääntymään lääkärin puoleen ennen Betaferon-injektioiden jatkamista.

Jos potilaalla on useita leesioita, Betaferon-hoito tulisi keskeyttää, kunnes leesiot ovat parantuneet. Betaferon-hoito voi jatkua, jos potilaalla on yksi leesio, jossa nekroosi ei ole kovin laajamittaista, sillä osalla potilaista pistoskohdan nekroosi on parantunut Betaferon-hoidon aikana.

Pistoskohdan nekroosiriskin minimoimiseksi potilasta tulisi neuvoa

käyttämään aseptista injektiotekniikkaa

vaihtelemaan pistosalueita jokaisen annoksen yhteydessä.

Pistoskohdan reaktioiden esiintymistä voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria. Pivotaali- tutkimuksessa, jossa seurattiin potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, suurin osa tutkittavista käytti autoinjektoria. Tässä tutkimuksessa pistoskohdan reaktioita ja pistoskohdan nekroosia todettiin harvemmin kuin muissa vastaavissa tutkimuksissa.

Potilaan injektiotekniikka tulisi säännöllisesti tarkistaa, erityisesti jos pistoskohdan reaktioita on ilmennyt.

Immunogeenisuus

Kuten kaikki terapeuttiset proteiinit, myös beetainterferoni voi aiheuttaa immunogeenisuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vasta-aineiden kehittymistä Betaferon-valmisteelle seurattiin ottamalla seeruminäytteitä kolmen kuukauden välein.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aaltomaisista multippelisklerooseista ja toissijaisista progressiivisista multippelisklerooseista 23–41 %:lla potilaista osoitettiin seerumissa beeta-1b- interferonia neutraloivia vasta-aineita, joka näkyi vähintään kahtena perättäisenä positiivisena titterinä. Näistä potilaista 43–55 %:lla neutraloiva vaikutus muuttui seuranta-aikana vakaaksi vasta- ainenegatiiviseksi tilaksi (perustuen kahteen peräkkäiseen negatiiviseen titteriin).

Neutraloivan vaikutuksen kehittyminen näissä tutkimuksissa on liittynyt kliinisen tehon heikkenemiseen vain suhteessa relapsiaktiivisuuteen. Joidenkin analyysien mukaan tämä vaikutus saattaa olla suurempi potilailla, joilla neutraloivien vasta-aineiden pitoisuus on suurempi.

Tutkittaessa potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, neutraloivia vasta-aineita havaittiin kuuden kuukauden välein mitattaessa vähintään kerran 32 %:lla (89) välittömästi Betaferonilla hoidetuista potilaista, joista 60 %:lla (53) neutraloiva vaikutus hävisi viiden vuoden aikana suoritetun tutkimuksen perusteella. Tänä aikana neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen liittyi uusien aktiivisten leesioiden ja T2 leesioiden tilavuuden merkittävä lisääntyminen. Sen ei kuitenkaan todettu liittyvän kliinisen tehon vähenemiseen (aika, joka kului kliinisesti varman MS-taudin (CDMS) diagnoosiin, aika vahvistettuun EDSS-progressioon ja relapsien määrään).

Neutraloivaan vaikutukseen ei liittynyt uusia haittavaikutuksia.

Betaferon-valmisteella on osoitettu olevan ristireaktioita luonnollisen beetainterferonin kanssa in vitro. Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu in vivo eikä sen kliinistä merkitystä tunneta.

Saatavilla on vain vähäisiä ja ristiriitaisia tietoja potilaista, joille on kehittynyt neutraloivia vasta- aineita ja jotka ovat lopettaneet Betaferon-hoidon.

Päätös hoidon jatkamisesta täytyy kuitenkin tehdä potilaan sairaudentilan kaikkien näkökulmien eikä pelkästään neutraloivien vasta-aineiden perusteella.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Sitä miten joka toinen päivä annosteltu 250 mikrogrammaa (8 milj. IU) Betaferon-valmistetta vaikuttaa lääkeainemetaboliaan multippeliskleroosipotilailla, ei tiedetä. Betaferon-valmistetta käyttävät potilaat ovat sietäneet hyvin sairauden pahenemisvaiheessa jopa 28 päivän ajan annettua kortikosteroidi- tai ACTH-lääkitystä.

Koska kliininen kokemus multippeliskleroosipotilailla puuttuu, Betaferon-valmisteen kanssa ei suositella käytettäväksi muita immunomodulaattoreita kuin kortikosteroideja tai ACTH:ta.

Interferonien on raportoitu vähentävän maksan sytokromi P450:stä riippuvaisten entsyymien toimintaa ihmisellä ja eläimillä. Varovaisuutta on noudatettava, kun Betaferon-valmistetta annetaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joiden puhdistuma riippuu laajalti maksan sytokromi P450:stä (esim. epilepsialääkitys). Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Betaferon- valmistetta käytetään yhdessä hematopoieesiin vaikuttavien lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustutkimuksia käytöstä epilepsialääkkeiden kanssa ei ole tehty.

4.6Raskaus ja imetys

Raskaus

Betaferon-valmisteen käytöstä raskauden aikana on vain vähän tietoa. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että valmisteen käyttöön saattaa liittyä tavallista suurempi riski saada keskenmeno. Betaferon-valmisteen käytön aloittaminen raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on huolehdittava raskauden ehkäisystä. Jos potilas tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta Betaferon-hoidon aikana, hänelle on kerrottava raskauteen liittyvistä vaaroista ja hoidon keskeyttämistä tulisi harkita (ks. kohta 5.3). Potilailla, joilla on ollut useita taudin pahenemisvaiheita ennen Betaferon-hoidon aloittamista, mahdollinen raskauden vuoksi keskeytettävä Betaferon-hoito voi laukaista taudin vakavan pahenemisvaiheen, joka mahdollisesti lisää keskenmenon riskiä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö beeta-1b-interferoni ihmisen rintamaitoon. Betaferon-valmisteella saattaa kuitenkin olla vakavia haittavaikutuksia lapseen, joten on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Betaferon-hoito.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Betaferon-valmisteen käytön aikana ilmenevät keskushermostoperäiset haittavaikutukset voivat vaikuttaa herkkien potilaiden ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Hoidon alussa haittavaikutukset ovat yleisiä, mutta yleensä ne häviävät hoidon jatkuessa. Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia ovat flunssan kaltainen oireyhtymä (kuume, vilunväristykset, päänsärky, lihassärky, nivelkivut, sairauden tunne ja hikoilu), joka johtuu pääasiassa valmisteen farmakologisista vaikutuksista, ja reaktiot pistoskohdassa. Reaktioita pistoskohdassa esiintyi usein Betaferon- valmisteen antamisen jälkeen. Betaferon-hoitoon annoksella 250 mikrog (8 milj. IU) liittyi merkittävästi seuraavia oireita: punoitus, turvotus, ihon värin muutokset, tulehdus, kipu, yliherkkyysreaktiot, nekroosi ja epäspesifiset reaktiot.

Annostitrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa Betaferon-valmisteen siedettävyyden parantamiseksi (katso kohta 4.2). Flunssan kaltaisia oireita voidaan vähentää myös tulehduskipulääkkeiden käytöllä. Pistoskohdan reaktioita voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraava haittatapahtumaluettelo perustuu raportteihin Betaferon-valmistetta koskevista kliinisistä tutkimuksista (taulukko 1, haittatapahtumat ja laboratoriopoikkeamat) ja markkinoilla olevan tuotteen valvonnasta (taulukko 2, esiintymistiheydet – silloin kun ne tunnetaan – perustuvat yhdistettyihin kliinisiin tutkimuksiin: hyvin yleinen ≥1/10, yleinen ≥1/100, <1/10, melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100, harvinainen ≥1/10 000, <1/1 000, hyvin harvinainen <1/10 000)). Betaferon-valmisteen

käytöstä MS-tautia sairastavilla ei ole kovin paljon kokemusta, joten hyvin harvinaisia haittatapahtumia ei välttämättä ole vielä havaittu:

Taulukko 1: Haittatapahtumat ja laboratoriopoikkeamat, joiden esiintyvyys on ≥ 10 %, ja niiden esiintyvyys lumelääkityksen aikana; tilastollisesti merkitsevästi hoitoon liittyvät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on < 10 % perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin raportteihin.

Elinjärjestelmä

MS-tautiin

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

viittaava

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

yksittäinen

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

tapahtuma

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

(BENEFIT) #

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Infektiot

 

 

 

 

Infektio

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13%)

Märkäpesäke

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Veri ja imukudos

 

 

 

 

Lymfosyytit,

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

määrän

 

 

 

 

väheneminen

 

 

 

 

(< 1500/mm) Λ °

 

 

 

 

Absoluuttiset

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofiilit, määrän

 

 

 

 

väheneminen

 

 

 

 

(< 1500/mm) Λ

 

 

 

 

Valkosolut, määrän

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

väheneminen ( <

 

 

 

 

3000/ mm3) Λ

 

 

 

 

Lymfadenopatia

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

 

Glukoosi vähentynyt

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(< 55 mg/dl)

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

Masentuneisuus

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Ahdistuneisuus

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Hermosto

 

 

 

 

Päänsärky Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Heitehuimaus

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Unettomuus

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migreeni

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestesia

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Silmät

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Näköhäiriö Λ

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

Korvasärky

0 % (1 %)

< 1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Sydän

 

 

 

 

Palpitaatio*

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Verisuonisto

 

 

 

 

Vasodilataatio

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertensio °

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Elinjärjestelmä

MS-tautiin

 

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

viittaava

 

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

yksittäinen

 

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

tapahtuma

 

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

(BENEFIT) #

 

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrog

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

(lumelääke)

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

 

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Ylähengitysteiden

18 % (19 %)

 

3 % (2 %)

 

 

infektio

 

 

 

 

 

Sinuiitti

4 % (6 %)

 

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Lisääntynyt yskä

2 % ( 2 %)

 

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Hengenahdistus*

0 % (0 %)

 

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

Ripuli

4 % (2 %)

 

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Ummetus

1 % (1 %)

 

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Pahoinvointi

3 % (4 %)

 

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Oksentelu Λ

5 % (1 %)

 

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Vatsakipu °

5 % (3 %)

 

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

ALAT-arvon

18 % (5 %)

 

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

lisääntyminen

 

 

 

 

 

(> 5 kertaa

 

 

 

 

 

perustasoon nähden)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

ASAT-arvon

6 % (1 %)

 

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

lisääntyminen

 

 

 

 

 

( > 5 kertaa

 

 

 

 

 

perustasoon nähden)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Ihosairaus

1 % (0 %)

 

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Ihottuma Λ °

11 % (3 %)

 

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Lihasjännitys °

2 % (1 %)

 

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Lihassärky* °

8 % (8 %)

 

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myastenia

2 % (2 %)

 

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Selkäkipu

10 % (7 %)

 

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Raajakipu

6 % (3 %)

 

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Virtsaretentio

1 % (1 %)

 

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Positiivinen virtsan

25 % (26 %)

 

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

valkuainen (> 1+)

 

 

 

 

 

Tihentynyt

1 % (1 %)

 

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

virtsaamistarve

 

 

 

 

 

Virtsainkontinenssi

1 % (1 %)

 

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Virtsapakko

1 % (1 %)

 

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

Dysmenorrea

2 % (0 %)

 

< 1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Kuukautishäiriö*

1 % (2 %)

 

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metrorragia

2 % (0 %)

 

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotenssi

1 % (0 %)

 

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Elinjärjestelmä

MS-tautiin

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

viittaava

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

yksittäinen

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

tapahtuma

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

(BENEFIT) #

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Reaktio

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

pistoskohdassa

 

 

 

 

(eri tyypit) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pistoskohdan

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

nekroosi* °

 

 

 

 

Flunssan kalt.

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

oireyhtymäoireet

 

 

 

 

& Λ * °

 

 

 

 

Kuume Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Kipu

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Rintakipu °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifeerinen

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

turvotus

 

 

 

 

Astenia*

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Vilunväristykset Λ *

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

°

 

 

 

 

Hikoilu *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Sairauden tunne*

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratoriopoikkeama

Λ Liittyi merkittävästi Betaferon-hoitoon potilailla, joilla oli ensimmäinen MS-tautiin viittaava tapahtuma, p < 0,05

*Merkitsevä yhteys aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin hoitoon Betaferonilla, p < 0,05

°Merkitsevä yhteys sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon Betaferonilla, p < 0,05

§ Pistoskohdan reaktiot (eri tyypit) käsittävät kaikki pistoskohdassa esiintyvät haittavaikutukset. Niitä ovat pistoskohdan verenvuoto, pistoskohdan liikaherkkyys, pistoskohdan tulehdus, pistoskohdan kyhmy, pistoskohdan nekroosi, pistoskohdan kipu, pistoskohdan reaktio, pistoskohdan turvotus ja pistoskohdan atrofia.

& “Flunssan kaltaiset oireet” viittaavat flunssan kaltaiseen oireyhtymään ja/tai vähintään kahden haittavaikutuksen (kuume, vilunväristykset, lihaskipu, sairauden tunne ja hikoilu) yhdistelmään.

# Betaferonin tunnetussa riskiprofiilissä ei todettu muutoksia BENEFIT-seurantatutkimuksen aikana.

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymiä sekä siihen liittyviä oireita.

Taulukko 2: Markkinoilletulon jälkeisen seurannan aikana todetut haittatapahtumat (esiintymistiheydet

– silloin kun ne tunnetaan – on laskettu perustuen yhdistettyihin kliinisten tutkimusten tietoihin N = 1093)

Elinjärjestelmä

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

yleinen

(1/100,

harvinainen

(1/10 000,

tuntematon 2

 

(1/10)

<1/10) 1

(1/1 000, <1/100)

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja

 

Anemia

Trombosytopenia

Tromboottinen

 

imukudos

 

 

 

mikroangiopatia,

 

 

 

 

 

mukaan lukien

 

 

 

 

 

tromboottinen

 

 

 

 

 

trombosytopeeninen

 

 

 

 

 

purppura /

 

 

 

 

 

hemolyyttis-

 

 

 

 

 

ureeminen

 

 

 

 

 

oireyhtymä 3

 

Immuuni-

 

 

 

Anafylaktiset

Hiussuonivuoto-

järjestelmä

 

 

 

reaktiot

oireyhtymä

 

 

 

 

 

monoklonaalisessa

 

 

 

 

 

gammapatiassa2

Umpieritys

 

Kilpirauhasen

 

Kilpirauhasen

 

 

 

vajaatoiminta

 

liikatoiminta,

 

 

 

 

 

kilpirauhasen häiriöt

 

Aineenvaihdunta

 

Painon

Kohonneet veren

Anoreksia2

 

ja ravitsemus

 

nousu, painon

triglyseridit

 

 

 

 

lasku

 

 

 

Psyykkiset

 

Sekavuus

Itsemurhayritys (ks.

 

 

häiriöt

 

 

myös kohta 4.4),

 

 

 

 

 

mielialan vaihtelu

 

 

Hermosto

 

 

Kouristukset

 

 

Sydän

 

Takykardia

 

Kardiomyopatia2

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

 

 

Bronkospasmi2

Keuhkoverenpai-

rintakehä ja

 

 

 

 

netauti4

välikarsina

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

 

 

 

Haimatulehdus

 

elimistö

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

Kohonnut

Kohonnut gamma-

Maksavaurio

 

 

 

veren

glutamyyli-

(mukaan lukien

 

 

 

bilirubiini

transferaasi,

hepatiitti), maksan

 

 

 

 

hepatiitti

vajaatoiminta2

 

Iho ja

 

Urtikaria,

Ihon värjäytyminen

 

 

ihonalainen

 

pruritus,

 

 

 

kudos

 

alopesia

 

 

 

Luusto, lihakset

Nivel-

 

 

 

Lääkkeen

ja sidekudos

särky

 

 

 

aiheuttama lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

Munuaiset ja

 

 

nefroottinen

 

 

virtsatiet

 

 

oireyhtymä,

 

 

 

 

 

glomeruloskleroosi

 

 

 

 

 

(ks. kohta 4.4)2, 3

 

 

Sukupuolielimet

 

Runsaat

 

 

 

ja rinnat

 

kuukautiset

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

yleinen

(≥1/100,

harvinainen

(≥1/10 000,

tuntematon 2

 

(≥1/10)

<1/10) 1

(≥1/1 000, <1/100)

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 esiintymistiheydet perustuvat yhdistettyihin kliinisiin tutkimuksiin (hyvin yleinen ≥1/10, yleinen ≥1/100,

<1/10, melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100, harvinainen ≥1/10 000, <1/1 000, hyvin harvinainen <1/10 000).

2 Haittavaikutukset, jotka on havaittu vasta markkinoille tulon jälkeen.

3 Interferonibeetavalmisteiden luokkamerkintä (ks. kohta 4.4).

4 Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymiä sekä siihen liittyviä oireita

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Beeta-1b-interferonia on annettu aikuisille syöpäpotilaille laskimonsisäisesti jopa 5 500 mikrogrammaa (176 milj. IU) kolmesti viikossa ilman elintoimintoja vaarantavia vakavia haittavaikutuksia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytokiinit, interferonit,

ATC-koodi: L03AB08

Vaikutusmekanismi

Interferonit kuuluvat sytokiineihin, jotka ovat luonnollisesti esiintyviä proteiineja. Interferonien molekyylipaino on 15 000–21 000 daltonia. Interferoniluokkia tunnetaan kolme: alfa, beeta ja gamma. Alfa-, beeta- ja gammainterferonilla on sekä päällekkäisiä että selkeästi toisistaan poikkeavia biologisia vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutukset ovat lajispesifisiä, joten merkityksellisimmät sitä koskevat farmakologiset tiedot on saatu ihmisen soluviljelytutkimuksista ja in vivo -tutkimuksista.

Beeta-1b-interferonilla on osoitettu olevan sekä antiviraalisia että immuunivastetta sääteleviä vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutusmekanismia multippeliskleroosin hoidossa ei tunneta täysin. Beeta-1b-interferonin vastetta säätelevien biologisten vaikutusten tiedetään kuitenkin tapahtuvan solujen spesifisten pintareseptorien kanssa. Beeta-1b-interferonin sitoutuminen näihin reseptoreihin saa aikaan useiden geenien ilmentymisen, jolloin syntyy aineita, joiden uskotaan olevan beeta-1b-interferonin biologisten vaikutusten välittäjiä. Tällaisia aineita on mitattu beeta-1b- interferonia saavien potilaiden seerumista ja veren solufraktioista. Beeta-1b-interferoni sekä vähentää gammainterferonireseptorin sitoutumisaffiniteettia että edistää sen internalisaatiota ja hajoamista. Beeta-1b-interferoni edistää myös perifeerisen veren mononukleaaristen solujen suppressorivaikutusta.

Betaferonin vaikutuksia sydän-verisuonijärjestelmään, hengityselimistöön ja umpierityselinten toimintaan ei ole tutkittu erikseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aaltomaisesti ilmenevä MS-tauti

Yhdessä kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa tutkittiin sellaisia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavia potilaita, jotka kykenivät kävelemään ilman apua (EDSS-lähtötaso 0– 5,5). Betaferon-valmisteen todettiin harventavan kliinisten pahenemisvaiheiden esiintyvyyttä (30 %) ja vähentävän niiden vakavuutta sekä vähentävän MS-tautiin liittyviä sairaalajaksoja. Lisäksi sen todettiin pidentävän pahenemisvaiheiden välistä aikaa. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon tai niiden välillä esiintyviin oireisiin ei ole todisteita, eikä valmisteella todettu olevan merkitsevää vaikutusta aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin etenemiseen.

Sekundaarisesti etenevä MS-tauti

Kahdessa kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa oli mukana yhteensä 1657 potilasta, jolla oli sekundaarisesti etenevä MS-tauti (EDSS-lähtötaso oli 3–6,5 eli potilaat pystyivät kävelemään). Tutkimuksessa ei ollut mukana lievää tautia sairastavia eikä kävelykyvyttömiä potilaita. Kummankin tutkimuksen primaarisena päätepisteenä oli aika taudin varmennettuun etenemiseen eli hoidon taudin etenemistä hidastava vaikutus. Kuten seuraavasta käy ilmi, tulokset olivat tässä suhteessa erilaiset.

Toisessa tutkimuksessa toimintakyvyn heikkenemiseen kulunut aika piteni Betaferon-ryhmässä merkitsevästi (riskisuhde = 0,69, 95 %:n luottamusväli (0,55, 0,86), p = 0,0010, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 31 %), samoin viive pyörätuoliin joutumisessa kasvoi (riskisuhde = 0,61, 95 %:n luottamusväli (0,44, 0,85), p = 0,0036, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 39 %). Vaikutus säilyi enintään 33 kuukautta kestäneen seurantajakson ajan. Hoitovaikutus ei riippunut potilaan toimintakyvystä eikä sairauden aktiivisuudesta.

Toisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin Betaferon-valmisteen käyttöä sekundaarisesti etenevän MS- taudin hoitoon, sillä ei todettu olevan vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen. Tässä tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden sairaus oli yleisesti ottaen vähemmän aktiivinen kuin toisessa samaa tautimuotoa koskevassa tutkimuksessa.

Retrospektiivisissä meta-analyyseissä, jotka kattoivat molempien tutkimusten aineiston, hoidolla todettiin olevan tilastollisesti merkitsevä vaikutus (p = 0,0076; 8,0 milj. IU Betaferon-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin).

Alaryhmien retrospektiiviset analyysit osoittivat, että hoito hidasti toimintakyvyn heikkenemistä todennäköisimmin niillä potilailla, joiden sairaus oli ennen hoidon alkua aktiivinen [riskisuhde 0,72, 95 %:n luottamusväli (0,59, 0,88), p = 0,0011, eli riski pieneni Betaferon-valmisteen ansiosta 28 % niillä potilailla, joilla oli pahenemisvaiheita tai joiden EDSS-arvo oli selvästi huononemassa, 8,0 milj. IU Betaferon-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin]. Näiden retrospektiivisten alaryhmäanalyysien perusteella sekä pahenemisvaiheet että EDSS-arvon selvä huononeminen (EDSS-muutos > 1 piste tai > 0,5 pistettä, jos edellisten kahden vuoden EDSS-arvo oli ≥ 6) auttavat löytämään ne potilaat, joiden sairaus on aktiivinen.

Kummassakin tutkimuksessa kliiniset pahenemisvaiheet vähenivät (30 %) niillä sekundaarisesti etenevää MS-tautia sairastavilla, jotka saivat Betaferon-valmistetta. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon ei ole tietoa.

Yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma

Betaferonilla suoritettiin yksi kliininen tutkimus potilaille, joilla oli yksittäinen kliininen tapahtuma ja joiden magneettikuvausten löydökset viittasivat MS-tautiin (vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota T2-painotetussa magneettikuvauksessa). Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden sairaus oli mono- tai multifokaalialkuinen (kliinistä näyttöä keskushermoston yhdestä tai vastaavasti vähintään kahdesta leesiosta). Muut sairaudet, jotka selittäisivät potilaan merkit ja oireet paremmin kuin MS-tauti, suljettiin pois. Tämä tutkimus käsitti kaksi vaihetta, lumelääkekontrolloidun vaiheen ja sitä seuranneen ennalta suunnitellun seurantavaiheen. Lumelääkekontrolloitu vaihe kesti kaksi vuotta tai kunnes potilaalle kehittyi kliinisesti varma MS-tauti (CDMS) riippuen siitä, kumpi tapahtui ensin.

Lumelääkekontrolloidun vaiheen jälkeen potilaat siirtyivät ennalta suunniteltuun seurantavaiheeseen Betaferon-hoidolla, jossa pyrittiin määrittämään Betaferon-hoidon varhaisen ja viivästetyn aloituksen vaikutus vertaamalla potilaita, jotka hoidon alussa satunnaistettiin saamaan Betaferon-hoitoa (”varhaisen hoidon ryhmä”) tai lumelääkettä (”viivästetyn hoidon ryhmä”). Potilaat ja tutkijat pysyivät sokkoutettuina alkuperäiselle hoidon satunnaistamiselle.

Taulukko 3: BENEFIT- ja BENEFIT-seurantatutkimuksen ensisijaiset tehokkuustulokset

 

Vuoden 2 tulokset

Vuoden 3 tulokset

Vuoden 5 tulokset

 

Lumelääkekontrolloit

Suunniteltu seuranta

Suunniteltu seuranta

 

u vaihe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Lumelää

Varhaine

 

Viivästett

Varhaine

 

Viivästett

 

250 µg

 

ke

n

 

y

n

 

y

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

 

n=292

 

 

250 µg

 

250 µg

250 µg

 

250 µg

 

 

n=176

n=292

 

n=176

n=292

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koevaiheen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suorittaneiden

271 (93

 

166 (94

249 (85

 

143 (81

(80

 

123 (70

potilaiden määrä

%)

 

%)

%)

 

%)

%)

 

%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primääriset tehokkuusmuuttujat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika CDMS:n muodostumiseen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

28 %

 

45 %

37 %

 

51 %

46 %

 

57 %

arviot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

47 % verrattuna

41 % verrattuna

37 % verrattuna

 

lumelääkkeeseen

viivästettyyn

 

viivästettyyn

 

Suhteellinen riski 95

 

 

 

Betaferoniin

 

Betraferoniin

VS = 0,53 [0,39; 0,73]

VS = 0,59 [0,42; 0,83]

VS = 0,63 [0,48; 0,83]

%:n luottamusvälillä

log-rank -testi

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

 

 

 

 

Betaferon pidensi

 

 

 

 

 

 

 

 

CDMS:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muodostumisaikaa 363

 

 

 

 

 

 

 

 

päivällä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lumelääkeryhmän 255

 

 

 

 

 

 

 

 

päivästä Betaferon-

 

 

 

 

 

 

 

 

ryhmän 618 päivään

 

 

 

 

 

 

 

 

(perustuu 25.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prosenttipisteeseen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika McDonaldMS:n muodostumiseen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

69 %

 

85 %

Ei primääristä

Ei primääristä

arviot

 

 

 

päätepistettä

 

päätepistettä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

43 % verrattuna

 

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

Suhteellinen riski 95

VS = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

%:n luottamusvälillä

 

 

 

 

 

 

log-rank -testi

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika varmistettuun EDSS:N progressioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

Ei primääristä

16 %

 

24 %

25 %

 

29 %

arviot

päätepistettä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

 

40 % verrattuna

24 % verrattuna

 

 

viivästettyyn

 

viivästettyyn

 

Suhteellinen riski 95

 

Betaferoniin

 

Betaferoniin

 

 

VS = 0,60 [0,39; 0,92]

VS = 0,76 [0,52; 1,11]

%:n luottamusvälillä

 

log-rank -testi

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääkekontrolloidussa vaiheessa Betaferon viivytti etenemistä ensimmäisestä kliinisestä tapahtumasta CDMS:iin tilastollisesti merkitsevällä ja kliinisesti merkittävällä tavalla. Hoidon vaikutuksen teho tuli selvästi esille myös MS-taudin etenemisen viivästymisellä McDonald-kriteerien mukaan (taulukko 3).

Alaryhmien analyysi verrattuna lähtötason tekijöihin osoitti hoidon tehon olleen huomattava CDMS:ään etenemisen suhteen kaikissa arvioiduissa alaryhmissä. CDMS:n sairastumisriski oli 2 vuoden aikana korkeampi monofokaalisilla potilailla, joilla oli vähintään 9 T2-leesiota tai Gd- tehostuminen aivojen magneettikuvaustutkimuksessa lähtötilanteessa. Multifokaalisilla potilailla CDMS-riski oli riippumaton lähtötason magneettikuvausten löydöksistä. CDMS-riskiä pidetään näillä potilailla suurempana kliinisten löydösten osoittaman sairauden disseminaation vuoksi. Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa suuririskisen potilaan vahvistettua määritelmää, konservatiivisen käsityksen mukaan määritelmänä voidaan pitää vähintään 9 T2 leesiota ensimmäisessä magneettikuvauksessa ja vähintään yhtä uutta T2- tai yhtä uutta Gd-tehosteista leesiota seurantatutkimuksessa, joka on tehty vähintään 1 kuukausi ensimmäisen MRI-tutkimuksen jälkeen. Hoitoa tulee kuitenkin joka tapauksessa harkita ainoastaan suuririskisiksi luokitelluille potilaille.

Betaferon-hoidon siedettävyys todettiin hyväksi korkean tutkimuksen päättämisluvun vuoksi (93 % Betaferon-ryhmässä). Betaferonin siedettävyyttä lisättiin annostitrauksella ja antamalla ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä hoidon alussa. Lisäksi suurin osa potilaista käytti autoinjektoria koko tutkimuksen aikana.

Seurantavaiheessa hoitovaikutus CDMS:ään oli ilmiselvä vielä 3 ja 5 vuoden jälkeen (taulukko 3), vaikka suurinta osaa lumelääkeryhmän potilaista hoidettiin Betaferonilla vähintään toisesta vuodesta eteenpäin. EDSS-arvon kasvu progressio seurantavaiheessa (vahvistettu EDSS-arvon nousu vähintään yhdessä pisteessä verrattuna perustasoon) oli matalampi kuin varhaisen hoidon ryhmässä (taulukko 3, merkittävä vaikutus kolmen vuoden jälkeen, ei merkittävää vaikutusta viiden vuoden jälkeen). Suurimmalla osalla molempien hoitoryhmien potilaista ei esiintynyt sairauden etenemistä 5 vuoden ajanjakson aikana. Todisteita tämän tulosparametrin hyödyistä ei voitu todeta ”varhaisen” hoidon ryhmässä. Varhaiseen Betaferon-hoitoon liittyvää hyötyä elämänlaadussa (mitattuna FAMS:lla – MS:n funktionaalinen arvio: hoitotulosten indeksi) ei havaittu.

RR-MS, SP-MS ja yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma

Magneettikuvauksen perusteella Betaferon vähensi MS-taudin aktiivisuutta (keskushermoston akuutteja tulehduksia ja pysyviä kudosvaurioita) kaikissa tutkimuksissa. Magneettikuvauksella todetun MS-taudin aktiivisuuden ja potilaan kliinisen tilan yhteyttä ei toistaiseksi täysin ymmärretä.

5.2Farmakokinetiikka

Seerumin lääkeainepitoisuutta seurattiin potilailla ja vapaaehtoisilla koehenkilöillä biologisella tutkimuksella, joka ei ollut täysin spesifinen. Huippupitoisuus seerumissa (40 IU/ml) saavutettiin 1–8 tunnin kuluttua subkutaanisesti injisoidusta 500 mikrogramman (16,0 milj. IU) beeta-1b- interferoniannoksesta. Useiden eri tutkimusten perusteella laskettu keskimääräinen puhdistuma oli korkeintaan 30 ml·min-1·kg-1 ja keskimääräisen altistuksen puoliintumisaika seerumissa puolestaan korkeintaan 5 tuntia.

Joka toinen päivä annettu injektio ei suurenna seerumin lääkeainepitoisuutta, eikä lääkkeen farmakokinetiikka näytä muuttuvan hoidon aikana.

Ihon alle annetun beeta-1b-interferonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 50 %.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuuttia toksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Koska jyrsijät eivät reagoi ihmisen beetainterferoniin, toistuvaa annostelua tutkittiin reesusapinoilla. Tällöin havaittiin ohimenevää hypertermiaa sekä huomattavaa lymfosyyttien lisääntymistä ja trombosyyttien ja liuskatumaisten neutrofiilien vähenemistä.

Pitkäaikaisia toksisuustutkimuksia ei ole tehty.

Reesusapinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa lääkkeen havaittiin olevan toksinen emolle ja lisäävän keskenmenon riskiä aiheuttaen siten sikiökuolemia. Syntyneillä poikasilla ei kuitenkaan havaittu epämuodostumia. Beeta-1b-interferonin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Lääkkeellä ei ollut vaikutusta apinan kiimaan. Muilla interferoneilla tehtyjen tutkimusten tulosten perusteella mahdollisuutta, että lääke heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä, ei voida sulkea pois.

Genotoksisia vaikutuksia on tutkittu yhdessä tutkimuksessa (Ames-tutkimus), jossa ei havaittu mutageenisia vaikutuksia. Mahdollisia karsinogeenisiä vaikutuksia ei ole tutkittu. In vitro tehdyssä solutransformaatiotutkimuksessa ei havaittu viitteitä tuumorigeenisyydestä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten):

Ihmisalbumiini

Mannitoli

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta pakkauksessa olevaa liuotinta, joka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Käyttövalmis Betaferon-injektioneste tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Sen on kuitenkin osoitettu säilyvän stabiilina 3 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten):

3 ml:n kirkas injektiopullo (tyyppi I lasi), jossa on butyylikumitulppa (tyyppi I) ja alumiininen suojasinetti

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

1,2 ml:n esitäytetty ruisku (tyyppi I lasi), joka sisältää 1,2 ml liuotinta.

Pakkauskoot:

-5 injektiopulloa kuiva-ainetta ja 5 esitäytettyä liuotinruiskua tai

-15 injektiopulloa kuiva-ainetta ja 15 esitäytettyä liuotinruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käyttökuntoon saattaminen

Kylmäkuivatun beeta-1b-interferonin injektionesteen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: Mukana toimitetusta esitäytetystä liuotinta sisältävästä ruiskusta injisoidaan 1,2 ml liuotinta (natriumkloridiliuos, 5,4 mg/l (0,54 % w/v)) Betaferon-injektiopulloon. Injektiokuiva-aineen annetaan liueta täysin ravistamatta pulloa.

Injektionesteen valmistamisen jälkeen injektiopullosta vedetään 1,0 ml valmista liuosta ruiskuun 250 mikrogrammaa Betaferon-annoksen antamista varten.

Tarkastaminen ennen käyttöä

Käyttövalmis injektioneste tutkitaan silmämääräisesti ennen käyttöä. Käyttövalmis liuos on väritöntä tai kellertävää ja sameahkoa tai sameaa.

Liuosta ei saa käyttää vaan se on hävitettävä, jos siinä on hiukkasia tai sen väri on muuttunut.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 30. marraskuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. tammikuuta 2006

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Betaferon 250 mikrog/ml, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml valmista injektionestettä sisältää 250 mikrogrammaa (8,0 milj. IU) beeta-1b-interferonia*.

Jokainen Betaferon-injektiopullo sisältää 300 mikrogrammaa (9,6 milj. IU) geenitekniikalla tuotettua beeta-1b-interferonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Steriili valkoinen tai kellanvalkoinen jauhe.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Betaferon on tarkoitettu

potilaille, joilla on ollut yksittäinen demyelinaatiotapahtuma, johon on liittynyt aktiivinen inflammaatioprosessi, joka on edellyttänyt laskimonsisäistä kortikosteroidihoitoa, ja kun vaihtoehtoiset diagnoosit on suljettu pois ja kun potilaalla katsotaan olevan suuri riski sairastua kliinisesti varmaan MS-tautiin (katso kohta 5.1).

aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin hoitoon , jos potilaalla on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähintään kaksi sairauden pahenemisvaihetta.

sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon, jos potilaalla esiintyy pahenemisvaiheita eli sairaus on aktiivinen.

4.2 Annostus ja antotapa

Betaferon-hoito tulisi aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset:

Suositeltu Betaferon-annos on 250 mikrogrammaa (8,0 milj. IU), joka ruiskutetaan ihon alle joka toinen päivä.Yksi millilitra käyttövalmista injektionestettä sisältää tämän annoksen (ks. kohta 6.6).

Pediatriset potilaat:

Lapsilla tai nuorilla ei ole suoritettu virallisia kliinisiä kokeita tai farmakokineettisiä tutkimuksia. Vähäiset julkaistut tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että Betaferon-valmistetta 8,0 miljoonaa IU joka toinen päivä ihon alle saavien 12–16-vuotiaiden turvallisuusprofiili on aikuisilla todetun kaltainen. Betaferon-valmisteen käytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla ei ole tietoa. Tämän vuoksi Betaferon- valmistetta ei tule käyttää tässä ryhmässä.

* tuotettu geenitekniikalla Escherichia coli -kannasta

Annoksen titrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa.

Potilaiden tulee aloittaa 62,5 mikrogramman (0,25 ml) annoksella ihon alle joka toinen päivä ja lisätä annosta vähitellen 250 mikrogramman (1,0 ml) annokseen joka toinen päivä (ks. Taulukko A). Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy. Riittävän vaikutuksen varmistamiseksi tulisi saavuttaa 250 mikrogramman (1,0 ml) annos joka toinen päivä.

Neljästä kolmoispakkauksesta koostuva titrauspakkaus on saatavana titrausjaksoa ja potilaan ensivaiheen Betaferon-hoitoa varten. Tämä pakkaus riittää potilaan 12 ensimmäiseen injektioon. Kolmoispakkaukset on merkitty eri värein (ks. kohta 6.5).

Taulukko A: Titrauksen annostelutaulukko*

Hoitopäivä

Annos

Määrä

1, 3, 5

62,5

mikrog

0,25

ml

7, 9, 11

mikrog

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrog

0,75

ml

19, 21, 23 et seq.

mikrog

1,0

ml

* Titrausjakson pituutta voidaan muuttaa, jos merkittäviä haittavaikutuksia esiintyy.

Optimaalista annosta ei ole täysin selvitetty.

Tällä hetkellä ei tiedetä, kuinka kauan Betaferon-hoitoa tulisi jatkaa. Betaferon-hoidosta on kontrolloituja kliinisiä seurantatuloksia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavista potilaista viiden vuoden ajalta ja toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavista potilaista kolmen vuoden ajalta. Aaltomaisesti ilmenevässä taudissa hoidon teho on osoitettu kahden ensimmäisen vuoden ajalta. Tutkimustulokset seuraavien kolmen vuoden ajalta osoittavat Betaferon-hoidon tehon säilyvän samantasoisena. Potilailla, joilla on ollut yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava oire, eteneminen kliinisesti varmaksi multippeliskleroosiksi viivästyi huomattavasti viiden vuoden aikana.

Betaferon-hoitoa ei suositella sellaisille aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastaville, joilla sairauden pahenemisvaiheita on viimeksi kuluneiden kahden vuoden aikana ollut vähemmän kuin kaksi, eikä sellaisille sekundaarisesti etenevää tautia sairastaville, joiden sairaus ei ole kahteen vuoteen ollut aktiivinen.

Betaferon-hoito on lopetettava, jos vastetta ei saada. Tällaisia ovat esimerkiksi tapaukset, joissa toimintakyky heikkenee (EDSS-arvo kasvaa) tasaisesti puolen vuoden aikana tai potilaalle joudutaan vuoden aikana antamaan vähintään 3 ACTH- tai kortikosteroidikuuria Betaferon-hoidosta huolimatta.

Antotapa

Injektiona ihon alle.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

hoidon aloittaminen raskauden aikana (ks. kohta 4.6)

aiempi yliherkkyys luonnolliselle tai geenitekniikalla tuotetulle beetainterferonille, ihmisalbumiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

potilaalla on vaikeita masennustiloja, itsemurha-ajatuksia tai molempia (ks. kohdat 4.4 ja 4.8)

potilaat, joilla on hoitamaton maksasairaus (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 4.8).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immuunijärjestelmä

Sytokiinien antoon potilaille, jotka sairastavat monoklonaalista gammopatiaa, on liittynyt sokkioireisen systeemisen kapillaarisen vuotosyndrooman kehittymistä, joka on johtanut kuolemaan.

Ruoansulatuselimistö

Betaferon-valmisteen käytön aikana on todettu joitakin harvoja haimatulehduksia, joihin on usein liittynyt hypertriglyseridemia.

Hermosto

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on tai on ollut masennusoireita, etenkin jos potilaalla on ollut itsemurha-ajatuksia (ks. kohta 4.3). Masennusoireita ja itsemurha-ajatuksia tiedetään esiintyvän tavallista useammin MS-potilailla ja interferonien käytön yhteydessä. Betaferon-hoitoa saavia potilaita on kehotettava kertomaan masennusoireista ja/tai itsemurha-ajatuksista välittömästi hoitavalle lääkärille. Jos potilaalla ilmenee masennusoireita, häntä on seurattava tarkkaan Betaferon- hoidon aikana ja hoidettava asianmukaisesti. Betaferon-hoidon keskeyttämistä on tällaisessa tapauksessa harkittava (ks. kohdat 4.3 ja 4.8).

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on esiintynyt kouristuksia ja jotka käyttävät epilepsialääkkeitä, etenkin jos sairautta ei ole saatu riittävästi hallintaan epilepsialääkityksellä (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Koska tämä valmiste sisältää ihmisalbumiinia, sen käyttöön liittyy virussairauksien tartunnan mahdollinen riski. Myöskään Creutzfeldt-Jakobin taudin (CJD) tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois

Laboratoriotutkimukset

Kilpirauhasen toimintakokeet suositellaan tehtäväksi säännöllisesti potilaille, joilla on aiemmin ollut kilpirauhasen toiminnan häiriöitä, tai kun se on kliinisesti tarpeen.

MS-tautia sairastavien potilaiden tarkkailussa tavallisesti vaadittavien kokeiden lisäksi suositellaan täydellisen verenkuvan ja valkosolujen erittelylaskennan, trombosyyttien laskennan sekä veren

kemiallisten kokeiden suorittamista, maksan toimintakokeet mukaan lukien (esim. ASAT, ALAT ja γ- GT), ennen Betaferon-hoidon aloittamista, säännöllisesti hoidon aikana sekä määraajoin senkin jälkeen, kun kliinisiä oireita ei enää ole.

Jos Betaferon-valmistetta annetaan anemia-, trombosytopenia- tai leukopeniapotilaille, täydellisen verenkuvan erittely- ja trombosyyttilaskennan seuranta saattaa vaatia erityistä tarkkaavaisuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, häntä on seurattava tarkkaan mahdollisen kuumeen tai infektion toteamiseksi. Trombosytopeniaa on raportoitu, ja joissakin tapauksissa verihiutaleiden määrä on vähentynyt erittäin paljon.

Maksa ja sappi

Seerumin transaminaasiarvojen oireetonta, useimmiten lievää ja ohimenevää kohoamista esiintyi kliinisissä tutkimuksissa erittäin yleisesti Betaferon-hoitoa saavilla potilailla. Kuten muilla beetainterferoni-valmisteilla hoidetuilla potilailla, myös Betaferon-potilailla on raportoitu esiintyneen harvinaisena haittavaikutuksena vaikeita maksavaurioita, mukaan lukien maksan toiminnan pettäminen. Vakavimpia haittatapahtumia esiintyi usein potilailla, joille oli annettu muita maksatoksisia lääkevalmisteita tai -aineita tai joilla oli samanaikaisesti joku toinen sairaus (esim. metastasoiva pahanlaatuinen sairaus, vaikea infektio ja sepsis, alkoholin väärinkäyttö).

Potilaita tulee seurata maksavaurio-oireiden havaitsemiseksi. Seerumin transaminaasiarvojen kohoamisen tulee johtaa tarkempiin tutkimuksiin ja seurantaan. Betaferon-hoidon keskeyttämistä tulee harkita, jos transaminaasiarvot kohoavat merkittävästi tai jos hoitoon liittyy kliinisiä oireita kuten keltaisuutta. Jos kliinisiä merkkejä maksavaurioista ei todeta, voidaan maksaentsyymitasojen

normalisoiduttua harkita hoidon uudelleenaloitusta. Uudelleenaloitetun hoidon aikana maksan toimintaa tulee seurata tarkoin.

Munuaiset ja virtsatiet

Annettaessa beetainterferonia vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille on toimittava erityisen varoen ja harkittava tarkkaa seurantaa.

Nefroottinen oireyhtymä

Beetainterferoni-valmisteilla on raportoitu nefroottista oireyhtymää hoidon aikana potilailla, joilla on perustautina jokin seuraavista munuaissairauksista: kokoonpainuva fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS), "minimal change" -tyyppinen glomerulonefriitti (MCD), membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN) ja membranoottinen glomerulopatia (MGN). Tapauksia on havaittu hoidon eri vaiheissa ja niitä voi esiintyä useampien vuosien beetainterferoni hoidon jälkeen. Säännöllinen seuranta varhaisten merkkien ja oireiden suhteen, kuten turvotus, proteiinivirtsaisuus ja heikentynyt munuaisten toiminta, on suositeltavaa varsinkin niillä potilailla, joilla on munuaissairauden kohonnut riski. Nefroottinen oireyhtymä tulee hoitaa nopeasti ja Betaferon- hoidon keskeyttämistä tulee harkita.

Sydän

Betaferon-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on aiempia sydänsairauksia. Vakavaa sydänsairautta, kuten sydämen vajaatoimintaa, sepelvaltimotautia tai rytmihäiriöitä, sairastavia potilaita on tarkkailtava erityisesti Betaferon-hoidon aloitusvaiheessa sydänsairauden mahdollisen pahenemisen vuoksi.

Vaikka Betaferon-valmisteella ei ole havaittu olevan suoraa sydäntoksista vaikutusta saattavat beetainterferonien käyttöön liittyvät flunssan kaltaiset oireet rasittaa potilaita, joilla on vaikea sydänsairaus. Valmisteen markkinoilla olon aikana on raportoitu muutamia harvoja tapauksia, joissa potilaan vaikea sydänsairaus on pahentunut liittyen ajallisesti Betaferon-hoidon aloittamiseen.

Kardiomyopatiatapauksia on raportoitu harvoin. Betaferon-hoito tulee lopettaa, jos potilaalla todetaan kardiomyopatia ja sen epäillään liittyvän Betaferon-valmisteen käyttöön.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

Interferonibeetavalmisteiden käytön yhteydessä on raportoitu tromboottista mikroangiopatiaa, joka on ilmennyt tromboottisena trombosytopeenisenä purppurana (TTP) tai hemolyyttis-ureemisenä oireyhtymänä (HUS), myös kuolemaan johtaneina tapauksina. Tapahtumia on ilmoitettu eri ajankohtina hoidon aikana ja niitä saattaa esiintyä useita viikkoja tai useita vuosia interferonibeetahoidon aloittamisen jälkeen. Varhaisia kliinisiä oireita ovat trombosytopenia, hypertension ilmaantuminen, kuume, keskushermosto-oireet (esim. sekavuus, pareesi) ja munuaisten vajaatoiminta. Tromboottiseen mikroangiopatiaan viittaavia laboratoriolöydöksiä ovat pienentynyt trombosyyttimäärä, hemolyysistä johtuva suurentunut seerumin laktaattidehydrogenaasi (LDH) -pitoisuus ja skistosyytit (punasolufragmentit) veren sivelyvalmisteessa. Jos tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita näin ollen havaitaan, trombosyyttitasojen, seerumin LDH:n, sivelyvalmisteiden ja munuaisten toiminnan lisätutkimukset ovat suositeltavia. Jos tromboottinen mikroangiopatia todetaan, hoito on aloitettava välittömästi (plasmanvaihtoa on harkittava) ja interferonibeetavalmisteen välitöntä lopettamista suositellaan.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Vakavia yliherkkyysreaktioita (harvinaiset, mutta vakavat akuutit reaktiot, kuten bronkospasmi, anafylaksia ja urtikaria) voi esiintyä. Betaferon-hoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito, jos reaktiot ovat vakavia.

Pistoskohdan nekroosia on raportoitu Betaferon-valmistetta käyttävillä potilailla (ks. kohta 4.8). Se voi olla laajamittaista ja ulottua lihasfaskiaan sekä rasvakudokseen ja siten johtaa arpimuodostukseen. Jotkut potilaat ovat tarvinneet nekroosialueen kirurgista puhdistamista, ihonsiirtoa on tarvittu harvoin. Paraneminen on saattanut kestää jopa 6 kuukautta.

Jos pistoskohdan iho rikkoutuu, pistoskohta mahdollisesti turpoaa tai siitä vuotaa nestettä, potilasta on neuvottava kääntymään lääkärin puoleen ennen Betaferon-injektioiden jatkamista.

Jos potilaalla on useita leesioita, Betaferon-hoito tulisi keskeyttää, kunnes leesiot ovat parantuneet. Betaferon-hoito voi jatkua, jos potilaalla on yksi leesio, jossa nekroosi ei ole kovin laajamittaista, sillä osalla potilaista pistoskohdan nekroosi on parantunut Betaferon-hoidon aikana.

Pistoskohdan nekroosiriskin minimoimiseksi potilasta tulisi neuvoa

käyttämään aseptista injektiotekniikkaa

vaihtelemaan pistosalueita jokaisen annoksen yhteydessä.

Pistoskohdan reaktioiden esiintymistä voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria. Pivotaali- tutkimuksessa, jossa seurattiin potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, suurin osa tutkittavista käytti autoinjektoria. Tässä tutkimuksessa pistoskohdan reaktioita ja pistoskohdan nekroosia todettiin harvemmin kuin muissa vastaavissa tutkimuksissa.

Potilaan injektiotekniikka tulisi säännöllisesti tarkistaa, erityisesti jos pistoskohdan reaktioita on ilmennyt.

Immunogeenisuus

Kuten kaikki terapeuttiset proteiinit, myös beetainterferoni voi aiheuttaa immunogeenisuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa vasta-aineiden kehittymistä Betaferon-valmisteelle seurattiin ottamalla seeruminäytteitä kolmen kuukauden välein.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altomaisista multippelisklerooseista ja toissijaisista progressiivisista multippelisklerooseista 23–41 %:lla potilaista osoitettiin seerumissa beeta-1b- interferonia neutraloivia vasta-aineita, joka näkyi vähintään kahtena perättäisenä positiivisena titterinä. Näistä potilaista 43–55 %:lla neutraloiva vaikutus muuttui seuranta-aikana vakaaksi vasta- ainenegatiiviseksi tilaksi (perustuen kahteen peräkkäiseen negatiiviseen titteriin).

Neutraloivan vaikutuksen kehittyminen näissä tutkimuksissa on liittynyt kliinisen tehon heikkenemiseen vain suhteessa relapsiaktiivisuuteen. Joidenkin analyysien mukaan tämä vaikutus saattaa olla suurempi potilailla, joilla neutraloivien vasta-aineiden pitoisuus on suurempi.

Tutkittaessa potilaita, joilla oli yksittäinen kliininen MS-tautiin viittaava tapahtuma, neutraloivia vasta-aineita havaittiin kuuden kuukauden välein mitattaessa vähintään kerran 32 %:lla (89) varhaisen Betaferon hoidon potilaista, joista 60 %:lla (53) neutraloiva vaikutus hävisi viiden vuoden aikana suoritetun tutkimuksen perusteella. Tänä aikana neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen liittyi uusien aktiivisten leesioiden ja T2 leesioiden tilavuuden merkittävä lisääntyminen. Sen ei kuitenkaan todettu liittyvän kliinisen tehon vähenemiseen (aika, joka kului kliinisesti varman MS-taudin (CDMS) diagnoosiin, aika vahvistettuun EDSS-progressio ja relapsien määrään).

Neutraloivaan vaikutukseen ei liittynyt uusia haittavaikutuksia.

Betaferon-valmisteella on osoitettu olevan ristireaktioita luonnollisen beetainterferonin kanssa in vitro. Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu in vivo eikä sen kliinistä merkitystä tunneta.

Saatavilla on vain vähäisiä ja ristiriitaisia tietoja potilaista, joille on kehittynyt neutraloivia vasta- aineita ja jotka ovat lopettaneet Betaferon-hoidon.

Päätös hoidon jatkamisesta täytyy kuitenkin tehdä potilaan sairaudentilan kaikkien näkökulmien eikä pelkästään neutraloivien vasta-aineiden perusteella.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Sitä miten joka toinen päivä annosteltu 250 mikrogrammaa (8 milj. IU) Betaferon-valmistetta vaikuttaa lääkeainemetaboliaan multippeliskleroosipotilailla, ei tiedetä. Betaferon-valmistetta käyttävät potilaat ovat sietäneet hyvin sairauden pahenemisvaiheessa jopa 28 päivän ajan annettua kortikosteroidi- tai ACTH-lääkitystä.

Koska kliininen kokemus multippeliskleroosipotilailla puuttuu, Betaferon-valmisteen kanssa ei suositella käytettäväksi muita immunomodulaattoreita kuin kortikosteroideja tai ACTH:ta.

Interferonien on raportoitu vähentävän maksan sytokromi P450:stä riippuvaisten entsyymien toimintaa ihmisellä ja eläimillä. Varovaisuutta on noudatettava, kun Betaferon-valmistetta annetaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joiden puhdistuma riippuu laajalti maksan sytokromi P450:stä (esim. epilepsialääkitys). Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Betaferon- valmistetta käytetään yhdessä hematopoieesiin vaikuttavien lääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustutkimuksia käytöstä epilepsialääkkeiden kanssa ei ole tehty.

4.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

Betaferon-valmisteen käytöstä raskauden aikana on vain vähän tietoa. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että valmisteen käyttöön saattaa liittyä tavallista suurempi riski saada keskenmeno. Betaferon-valmisteen käytön aloittaminen raskauden aikana on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on huolehdittava raskauden ehkäisystä. Jos potilas tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta Betaferon-hoidon aikana, hänelle on kerrottava raskauteen liittyvistä vaaroista ja hoidon keskeyttämistä tulisi harkita (ks. kohta 5.3). Potilailla, joilla on ollut useita taudin pahenemisvaiheita ennen Betaferon-hoidon aloittamista, mahdollinen raskauden vuoksi keskeytettävä Betaferon-hoito voi laukaista taudin vakavan pahenemisvaiheen, joka mahdollisesti lisää keskenmenon riskiä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö beeta-1b-interferoni ihmisen rintamaitoon. Betaferon-valmisteella saattaa kuitenkin olla vakavia haittavaikutuksia lapseen, joten on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Betaferon-hoito.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Betaferon-valmisteen käytön aikana ilmenevät keskushermostoperäiset haittavaikutukset voivat vaikuttaa herkkien potilaiden ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Hoidon alussa haittavaikutukset ovat yleisiä, mutta yleensä ne häviävät hoidon jatkuessa. Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia ovat flunssan kaltainen oireyhtymä (kuume, vilunväristykset, päänsärky, lihassärky, nivelkivut, sairauden tunne ja hikoilu), joka johtuu pääasiassa valmisteen farmakologisista vaikutuksista, ja reaktiot pistoskohdassa. Reaktioita pistoskohdassa esiintyi usein Betaferon- valmisteen antamisen jälkeen. Betaferon-hoitoon annoksella 250 mikrog (8,0 milj. IU) liittyi merkittävästi seuraavia oireita: punoitus, turvotus, ihon värin muutokset, tulehdus, kipu, yliherkkyysreaktiot, nekroosi ja epäspesifiset reaktiot.

Annostitrausta suositellaan yleisesti hoidon alussa Betaferon-siedettävyyden parantamiseksi (katso kohta 4.2). Flunssan kaltaisia oireita voidaan vähentää myös tulehduskipulääkkeiden käytöllä. Pistoskohdan reaktioita voidaan vähentää käyttämällä autoinjektoria.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Seuraava haittatapahtumaluettelo perustuu raportteihin Betaferon-valmistetta koskevista kliinisistä tutkimuksista (taulukko 1, haittatapahtumat ja laboratoriopoikkeamat) ja markkinoilla olevan tuotteen valvonnasta (taulukko 2, esiintymistiheydet – silloin kun ne tunnetaan – perustuvat yhdistettyihin kliinisiin tutkimuksiin: hyvin yleinen ≥1/10, yleinen ≥1/100, <1/10, melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100, harvinainen ≥1/10 000, <1/1 000, hyvin harvinainen < 1/10 000)). Betaferon- valmisteen käytöstä MS-tautia sairastavilla ei ole kovin paljon kokemusta, joten hyvin harvinaisia haittatapahtumia ei välttämättä ole vielä havaittu:

Taulukko 1: Haittatapahtumat ja laboratoriopoikkeamat, joiden esiintyvyys on ≥ 10 %, ja niiden esiintyvyys lumelääkityksen aikana; tilastollisesti merkitsevästi hoitoon liittyvät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys on < 10 % perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin raportteihin.

Elinjärjestelmä

MS-tautiin

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

viittaava

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

yksittäinen

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

tapahtuma

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

(BENEFIT) #

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Infektiot

 

 

 

 

Infektio

6 % (3 %)

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13%)

Märkäpesäke

0 % (1 %)

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Veri ja imukudos

 

 

 

 

Lymfosyytit,

79 % (45 %)

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

määrän

 

 

 

 

väheneminen

 

 

 

 

(< 1500/mm) Λ °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absoluuttiset

11 % (2 %)

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

neutrofiilit, määrän

 

 

 

 

väheneminen

 

 

 

 

(< 1500/mm) Λ

 

 

 

 

Valkosolut, määrän

11 % (2 %)

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

väheneminen ( <

 

 

 

 

3000/ mm3) Λ

 

 

 

 

Lymfadenopatia

1 % (1 %)

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Aineenvaihdunta ja

ravitsemus

 

 

 

Glukoosi vähentynyt

3 % (5 %)

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(< 55 mg/dl)

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

Masentuneisuus

10 % (11 %)

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Ahdistuneisuus

3 % (5 %)

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Hermosto

 

 

 

 

Päänsärky Λ

27 % (17 %)

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Heitehuimaus

3 % (4 %)

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Unettomuus

8 % (4 %)

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migreeni

2 % (2 %)

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestesia

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

 

MS-tautiin

 

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

 

viittaava

 

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

 

yksittäinen

 

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

 

tapahtuma

 

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

 

(BENEFIT) #

 

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrog

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

 

(lumelääke)

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

 

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Silmät

 

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

 

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Näköhäiriö Λ

 

3 % (1 %)

 

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Korvasärky

 

0 % (1 %)

 

< 1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Sydän

 

 

 

 

 

 

Palpitaatio*

 

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Vasodilataatio

 

0 % (0 %)

 

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertensio °

 

2 % (0 %)

 

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Ylähengitysteiden

 

18 % (19 %)

 

3 % (2 %)

 

 

infektio

 

 

 

 

 

 

Sinuiitti

 

4 % (6 %)

 

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Lisääntynyt yskä

 

2 % ( 2 %)

 

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Hengenahdistus*

 

0 % (0 %)

 

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

Ripuli

 

4 % (2 %)

 

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Ummetus

 

1 % (1 %)

 

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Pahoinvointi

 

3 % (4 %)

 

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Oksentelu Λ

 

5 % (1 %)

 

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Vatsakipu °

 

5 % (3 %)

 

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

ALAT-arvon

 

18 % (5 %)

 

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

lisääntyminen

 

 

 

 

 

 

(> 5 kertaa

 

 

 

 

 

 

perustasoon nähden)

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

ASAT-arvon

 

6 % (1 %)

 

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

lisääntyminen

 

 

 

 

 

 

( > 5 kertaa

 

 

 

 

 

 

perustasoon nähden)

 

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

kudos

 

 

 

Ihosairaus

 

1 % (0 %)

 

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Ihottuma Λ °

 

11 % (3 %)

 

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Luusto, lihakset ja

sidekudos

 

 

 

Lihasjännitys °

 

2 % (1 %)

 

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Lihassärky* °

 

8 % (8 %)

 

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myastenia

 

2 % (2 %)

 

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Selkäkipu

 

10 % (7 %)

 

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Raajakipu

 

6 % (3 %)

 

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

Virtsaretentio

 

1 % (1 %)

 

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Positiivinen virtsan

 

25 % (26 %)

 

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

valkuainen (> 1+)

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

MS-tautiin

Sekundaarisesti

Sekundaarisesti

Aaltomaisesti

 

viittaava

etenevä

etenevä

ilmenevä

Haittatapahtuma

yksittäinen

MS-tauti

MS-tauti

MS-tauti

ja

tapahtuma

(euroopp.

(pohjoisamer.

 

laboratorio-

(BENEFIT) #

tutkimus)

tutkimus)

 

poikkeamat

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

250 mikrog

 

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

(lumelääke)

 

n=292 (n=176)

n = 360 (n = 358)

n = 317 (n = 308)

n = 124 (n = 123)

Tihentynyt

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

virtsaamistarve

 

 

 

 

Virtsainkontinenssi

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Virtsapakko

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Sukupuolielimet ja

rinnat

 

 

 

Dysmenorrea

2 % (0 %)

< 1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Kuukautishäiriö*

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metrorragia

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotenssi

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Reaktio

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

pistoskohdassa

 

 

 

 

(eri tyypit) Λ * ° §

 

 

 

 

Pistoskohdan

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

nekroosi* °

 

 

 

 

Flunssan kalt.

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

oireyhtymäoireet

 

 

 

 

& Λ * °

 

 

 

 

Kuume Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Kipu

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Rintakipu °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifeerinen

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

turvotus

 

 

 

 

Astenia*

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Vilunväristykset Λ *

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

°

 

 

 

 

Hikoilu *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Sairauden tunne*

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratoriopoikkeama

Λ Liittyi merkittävästi Betaferon-hoitoon potilailla, joilla oli ensimmäinen MS-tautiin viittaava tapahtuma, p < 0,05

*Merkitsevä yhteys aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin hoitoon Betaferonilla, p < 0,05

°Merkitsevä yhteys sekundaarisesti etenevän MS-taudin hoitoon Betaferonilla, p < 0,05

§ Pistoskohdan reaktiot (eri tyypit) käsittävät kaikki pistoskohdassa esiintyvät haittavaikutukset. Niitä ovat pistoskohdan verenvuoto, pistoskohdan liikaherkkyys, pistoskohdan tulehdus, pistoskohdan kyhmy, pistoskohdan nekroosi, pistoskohdan kipu, pistoskohdan reaktio, pistoskohdan turvotus ja pistoskohdan atrofia.

& “Flunssan kaltaiset oireet” viittaavat flunssan kaltaiseen oireyhtymään ja/tai vähintään kahden haittavaikutuksen (kuume, vilunväristykset, lihaskipu, sairauden tunne ja hikoilu) yhdistelmään.

# Betaferonin tunnetussa riskiprofiilissä ei todettu muutoksia BENEFIT-seurantatutkimuksen aikana.

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymiä sekä siihen liittyviä oireita.

Taulukko 2: Markkinoilletulon jälkeisen seurannan aikana todetut haittatapahtumat (esiintymistiheydet

– silloin kun ne tunnetaan – on laskettu perustuen yhdistettyihin kliinisten tutkimusten tietoihin N = 1093)

Elinjärjestelmä

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

yleinen

(1/100,

harvinainen

(1/10 000,

tuntematon 2

 

(1/10)

<1/10) 1

(1/1 000, <1/100)

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja

 

Anemia

Trombosytopenia

Tromboottinen

 

imukudos

 

 

 

mikroangiopatia,

 

 

 

 

 

mukaan lukien

 

 

 

 

 

tromboottinen

 

 

 

 

 

trombosytopeeninen

 

 

 

 

 

purppura /

 

 

 

 

 

hemolyyttis-

 

 

 

 

 

ureeminen

 

 

 

 

 

oireyhtymä3

 

Immuuni-

 

 

 

Anafylaktiset

Hiussuonivuoto-

järjestelmä

 

 

 

reaktiot

oireyhtymä

 

 

 

 

 

monoklonaalisessa

 

 

 

 

 

gammapatiassa2

Umpieritys

 

Kilpirauhasen

 

Kilpirauhasen

 

 

 

vajaatoiminta

 

liikatoiminta,

 

 

 

 

 

kilpirauhasen häiriöt

 

Aineenvaihdunta

 

Painon

Kohonneet veren

Anoreksia2

 

ja ravitsemus

 

nousu, painon

triglyseridit

 

 

 

 

lasku

 

 

 

Psyykkiset

 

Sekavuus

Itsemurhayritys (ks.

 

 

häiriöt

 

 

myös kohta 4.4),

 

 

 

 

 

mielialan vaihtelu

 

 

Hermosto

 

 

Kouristukset

 

 

Sydän

 

Takykardia

 

Kardiomyopatia2

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

 

 

Bronkospasmi2

Keuhkoverenpai-

rintakehä ja

 

 

 

 

netauti4

välikarsina

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

 

 

 

Haimatulehdus

 

elimistö

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

Kohonnut

Kohonnut gamma-

Maksavaurio

 

 

 

veren

glutamyyli-

(mukaan lukien

 

 

 

bilirubiini

transferaasi,

hepatiitti), maksan

 

 

 

 

hepatiitti

vajaatoiminta2

 

Iho ja

 

Urtikaria,

Ihon värjäytyminen

 

 

ihonalainen

 

pruritus,

 

 

 

kudos

 

alopesia

 

 

 

Luusto, lihakset

Nivel-

 

 

 

Lääkkeen

ja sidekudos

särky

 

 

 

aiheuttama lupus

 

 

 

 

 

erythematosus

Munuaiset ja

 

 

Nefroottinen

 

 

virtsatiet

 

 

oireyhtymä,

 

 

 

 

 

glomeruloskleroosi

 

 

 

 

 

(ks. kohta 4.4)2, 3

 

 

Sukupuolielimet

 

Runsaat

 

 

 

ja rinnat

 

kuukautiset

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

yleinen

(≥1/100,

harvinainen

(≥1/10 000,

tuntematon 2

 

(≥1/10)

<1/10) 1

(≥1/1 000, <1/100)

<1/1 000) 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 esiintymistiheydet perustuvat yhdistettyihin kliinisiin tutkimuksiin (hyvin yleinen ≥1/10, yleinen ≥1/100,

<1/10, melko harvinainen ≥1/1 000, <1/100, harvinainen ≥1/10 000, <1/1 000, hyvin harvinainen <1/10 000).

2 Haittavaikutukset, jotka on havaittu vasta markkinoille tulon jälkeen.

3 Interferonibeetavalmisteiden luokkamerkintä (ks. kohta 4.4)

4 Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

Sopivinta MedDRA-termiä käytetään kuvaamaan tiettyä reaktiota ja sen synonyymiä sekä siihen liittyviä oireita

Keuhkoverenpainetauti

Beetainterferonihoidon yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia. Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, jopa useita vuosia beetainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Beeta-1b-interferonia on annettu aikuisille syöpäpotilaille laskimonsisäisesti jopa 5 500 mikrogrammaa (176 milj. IU) kolmesti viikossa ilman elintoimintoja vaarantavia vakavia haittavaikutuksia.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytokiinit, interferonit,

ATC-koodi: L03 AB 08

Vaikutusmekanismi

Interferonit kuuluvat sytokiineihin, jotka ovat luonnollisesti esiintyviä proteiineja. Interferonien molekyylipaino on 15 000–21 000 daltonia. Interferoniluokkia tunnetaan kolme: alfa, beeta ja gamma. Alfa-, beeta- ja gammainterferonilla on sekä päällekkäisiä että selkeästi toisistaan poikkeavia biologisia vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutukset ovat lajispesifisiä, joten merkityksellisimmät sitä koskevat farmakologiset tiedot on saatu ihmisen soluviljelytutkimuksista ja in vivo -tutkimuksista.

Beeta-1b-interferonilla on osoitettu olevan sekä antiviraalisia että immuunivastetta sääteleviä vaikutuksia. Beeta-1b-interferonin vaikutusmekanismia multippeliskleroosin hoidossa ei tunneta täysin. Beeta-1b-interferonin vastetta säätelevien biologisten vaikutusten tiedetään kuitenkin tapahtuvan solujen spesifisten pintareseptorien kanssa. Beeta-1b-interferonin sitoutuminen näihin reseptoreihin saa aikaan useiden geenien ilmentymisen, jolloin syntyy aineita, joiden uskotaan olevan beeta-1b-interferonin biologisten vaikutusten välittäjiä. Tällaisia aineita on mitattu beeta-1b- interferonia saavien potilaiden seerumista ja veren solufraktioista. Beeta-1b-interferoni sekä vähentää gammainterferonireseptorin sitoutumisaffiniteettia että edistää sen internalisaatiota ja hajoamista. Beeta-1b-interferoni edistää myös perifeerisen veren mononukleaaristen solujen suppressorivaikutusta.

Betaferonin vaikutuksia sydän-verisuonijärjestelmään, hengityselimistöön ja umpierityselinten toimintaan ei ole tutkittu erikseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aaltomaisesti ilmenevä MS-tauti

Yhdessä kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa tutkittiin sellaisia aaltomaisesti ilmenevää MS-tautia sairastavia potilaita, jotka kykenivät kävelemään ilman apua (EDSS-lähtötaso 0– 5,5). Betaferon-valmisteen todettiin harventavan kliinisten pahenemisvaiheiden esiintyvyyttä (30 %) ja vähentävän niiden vakavuutta sekä vähentävän MS-tautiin liittyviä sairaalajaksoja. Lisäksi sen todettiin pidentävän pahenemisvaiheiden välistä aikaa. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon tai niiden välillä esiintyviin oireisiin ei ole todisteita, eikä valmisteella todettu olevan merkitsevää vaikutusta aaltomaisesti ilmenevän MS-taudin etenemiseen.

Sekundaarisesti etenevä MS-tauti

Kahdessa kontrolloidussa kliinisessä Betaferon-tutkimuksessa oli mukana yhteensä 1657 potilasta, jolla oli sekundaarisesti etenevä MS-tauti (EDSS-lähtötaso oli 3–6,5 eli potilaat pystyivät kävelemään). Tutkimuksessa ei ollut mukana lievää tautia sairastavia eikä kävelykyvyttömiä potilaita. Kummankin tutkimuksen primaarisena päätepisteenä oli aika taudin varmennettuun etenemiseen eli hoidon taudin etenemistä hidastava vaikutus. Kuten seuraavasta käy ilmi, tulokset olivat tässä suhteessa erilaiset.

Toisessa tutkimuksessa toimintakyvyn heikkenemiseen kulunut aika piteni Betaferon-ryhmässä merkitsevästi (riskisuhde = 0,69, 95 %:n luottamusväli (0,55, 0,86), p = 0,0010, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 31 %), samoin viive pyörätuoliin joutumisessa kasvoi (riskisuhde = 0,61, 95 %:n luottamusväli (0,44, 0,85), p = 0,0036, eli riski pieneni Betaferon-ryhmässä 39 %). Vaikutus säilyi enintään 33 kuukautta kestäneen seurantajakson ajan. Hoitovaikutus ei riippunut potilaan toimintakyvystä eikä sairauden aktiivisuudesta.

Toisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin Betaferon-valmisteen käyttöä sekundaarisesti etenevän MS- taudin hoitoon, sillä ei todettu olevan vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen. Tässä tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden sairaus oli yleisesti ottaen vähemmän aktiivinen kuin toisessa samaa tautimuotoa koskevassa tutkimuksessa.

Retrospektiivisissä meta-analyyseissä, jotka kattoivat molempien tutkimusten aineiston, hoidolla todettiin olevan tilastollisesti merkitsevä vaikutus (p = 0,0076; 8,0 milj. IU Betaferon-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin).

Alaryhmien retrospektiiviset analyysit osoittivat, että hoito hidasti toimintakyvyn heikkenemistä todennäköisimmin niillä potilailla, joiden sairaus oli ennen hoidon alkua aktiivinen [riskisuhde 0,72, 95 %:n luottamusväli (0,59, 0,88), p = 0,0011, eli riski pieneni Betaferon-valmisteen ansiosta 28 % niillä potilailla, joilla oli pahenemisvaiheita tai joiden EDSS-arvo oli selvästi huononemassa, 8,0 milj. IU Betaferon-valmistetta saaneet verrattuna kaikkiin plaseboryhmän potilaisiin].

Näiden retrospektiivisten alaryhmäanalyysien perusteella sekä pahenemisvaiheet että EDSS-arvon selvä huononeminen (EDSS-muutos > 1 piste tai > 0,5 pistettä, jos edellisten kahden vuoden EDSS- arvo oli ≥ 6) auttavat löytämään ne potilaat, joiden sairaus on aktiivinen.

Kummassakin tutkimuksessa kliiniset pahenemisvaiheet vähenivät (30 %) niillä sekundaarisesti etenevää MS-tautia sairastavilla, jotka saivat Betaferon-valmistetta. Betaferon-valmisteen vaikutuksesta pahenemisvaiheiden kestoon ei ole tietoa.

Yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma

Betaferonilla suoritettiin yksi kliininen tutkimus potilaille, joilla oli yksittäinen kliininen tapahtuma ja joiden magneettikuvausten löydökset viittasivat MS-tautiin (vähintään kaksi kliinisesti oireetonta leesiota T2-painotetussa magneettikuvauksessa). Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden sairaus oli mono- tai multifokaalialkuinen (kliinistä näyttöä keskushermoston yhdestä tai vastaavasti vähintään kahdesta leesiosta). Muut sairaudet, jotka selittäisivät potilaan merkit ja oireet paremmin

kuin MS-tauti, suljettiin pois. Tämä tutkimus käsitti kaksi vaihetta, lumelääkekontrolloidun vaiheen ja sitä seuranneen ennalta suunnitellun seurantavaiheen. Lumelääkekontrolloitu vaihe kesti kaksi vuotta tai kunnes potilaalle kehittyi kliinisesti varma MS-tauti (CDMS) riippuen siitä, kumpi tapahtui ensin. Lumelääkekontrolloidun vaiheen jälkeen potilaat siirtyivät ennalta suunniteltuun seurantavaiheeseen Betaferon-hoidolla, jossa pyrittiin määrittämään Betaferon-hoidon varhaisen ja viivästetyn aloituksen vaikutus vertaamalla potilaita, jotka hoidon alussa satunnaistettiin saamaan Betaferon-hoitoa (”varhaisen hoidon ryhmä”) tai lumelääkettä (”viivästetyn hoidon ryhmä”). Potilaat ja tutkijat pysyivät sokkoutettuina alkuperäiselle hoidon satunnaistamiselle.

Taulukko 3: BENEFIT- ja BENEFIT-seurantatutkimuksen ensisijaiset tehokkuustulokset

 

Vuoden 2 tulokset

Vuoden 3 tulokset

Vuoden 5 tulokset

 

Lumelääkekontrolloit

Suunniteltu seuranta

Suunniteltu seuranta

 

u vaihe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Lumelää

Varhai-

 

Viiväs-

Varhai-

 

Viiväs-

 

250 µg

 

ke

nen

 

tetty

nen

 

tetty

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

 

n=292

 

 

250 µg

 

250 µg

250 µg

 

250 µg

 

 

n=176

n=292

 

n=176

n=292

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koevaiheen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suorittaneiden

271 (93

 

166 (94

249 (85

 

143 (81

235 (80

 

123 (70

potilaiden määrä

%)

 

%)

%)

 

%)

%)

 

%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primääriset tehokkuusmuuttujat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika CDMS:n muodostumiseen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

28 %

 

45 %

37 %

 

51 %

46 %

 

57 %

arviot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

47 % verrattuna

41 % verrattuna

37 % verrattuna

 

lumelääkkeeseen

viivästettyyn

 

viivästettyyn

 

Suhteellinen riski

 

 

 

Betaferoniin

 

Betaferoniin

 

VS = 0,53 [0,39; 0,73]

VS = 0,59 [0,42; 0,83]

VS = 0,63 [0,48; 0,83]

95 %:n

luottamusvälillä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank -testi

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

Betaferon pidensi

 

 

 

 

 

 

 

CDMS:n

 

 

 

 

 

 

 

 

muodostumisaikaa 363

 

 

 

 

 

 

 

päivällä

 

 

 

 

 

 

 

 

lumelääkeryhmän 255

 

 

 

 

 

 

 

päivästä Betaferon-

 

 

 

 

 

 

 

ryhmän 618 päivään

 

 

 

 

 

 

 

(perustuu 25.

 

 

 

 

 

 

 

 

prosenttipisteeseen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika McDonaldMS:n muodostumiseen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

69 %

 

85 %

Ei primääristä

Ei primääristä

arviot

 

 

 

päätepistettä

päätepistettä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

43 % verrattuna

 

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

Suhteellinen riski

VS = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

95 %:n

 

 

 

 

 

 

luottamusvälillä

 

 

 

 

 

 

 

log-rank -testi

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika varmistettuun EDSS:N progressioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meierin

Ei primääristä

16 %

 

24 %

25 %

 

29 %

arviot

päätepistettä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskin pieneneminen

 

40 % verrattuna

24 % verrattuna

 

 

viivästettyyn

 

viivästettyyn

 

Suhteellinen riski 95

 

Betaferoniin

 

Betaferoniin

 

 

VS = 0,60 [0,39; 0,92]

VS = 0,76 [0,52; 1,11]

%:n luottamusvälillä

 

log rank -testi

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääkekontrolloidussa vaiheessa Betaferon viivytti etenemistä ensimmäisestä kliinisestä tapahtumasta CDMS:iin tilastollisesti merkitsevällä ja kliinisesti merkittävällä tavalla. Hoidon vaikutuksen teho tuli selvästi esille myös MS-taudin etenemisen viivästymisellä McDonald-kriteerien mukaan (taulukko 3).

Alaryhmien analyysi verrattuna lähtötason tekijöihin osoitti hoidon tehon olleen huomattava CDMS:ään etenemisen suhteen kaikissa arvioiduissa alaryhmissä. CDMS:n sairastumisriski oli 2 vuoden aikana korkeampi monofokaalisilla potilailla, joilla oli vähintään 9 T2-leesiota tai Gd- tehostuminen aivojen magneettikuvaustutkimuksessa lähtötilanteessa. Multifokaalisilla potilailla CDMS-riski oli riippumaton lähtötason magneettikuvausten löydöksistä. CDMS-riskiä pidetään näillä potilailla suurempana kliinisten löydösten osoittaman sairauden disseminaation vuoksi. Vaikka tällä hetkellä ei ole olemassa suuririskisen potilaan vahvistettua määritelmää, konservatiivisen käsityksen mukaan määritelmänä voidaan pitää vähintään 9 T2 leesiota ensimmäisessä magneettikuvauksessa ja vähintään yhtä uutta T2- tai yhtä uutta Gd-tehosteista leesiota seurantatutkimuksessa, joka on tehty vähintään 1 kuukausi ensimmäisen MRI-tutkimuksen jälkeen. Hoitoa tulee kuitenkin joka tapauksessa harkita ainoastaan suuririskisiksi luokitelluille potilaille.

Betaferon-hoidon siedettävyys todettiin hyväksi korkean tutkimuksen päättämisluvun vuoksi (93 % Betaferon-ryhmässä). Betaferonin siedettävyyttä lisättiin annostitrauksella ja antamalla ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä hoidon alussa. Lisäksi suurin osa potilaista käytti autoinjektoria koko tutkimuksen aikana.

Seurantavaiheessa hoitovaikutus CDMS:ään oli ilmiselvä vielä 3 ja 5 vuoden jälkeen (taulukko 3), vaikka suurinta osaa lumelääkeryhmän potilaista hoidettiin Betaferonilla vähintään toisesta vuodesta eteenpäin. EDSS-progressio seurantavaiheessa (vahvistettu EDSS-arvon nousu vähintään yhdessä pisteessä verrattuna lähtötasoon) oli matalampi kuin varhaisen hoidon ryhmässä (taulukko 3, merkittävä vaikutus kolmen vuoden jälkeen, ei merkittävää vaikutusta viiden vuoden jälkeen). Suurimmalla osalla potilaista molemmissa hoitoryhmissä ei esiintynyt sairauden etenemistä 5 vuoden ajanjakson aikana. Todisteita tämän tulosparametrin hyödyistä ei voitu todeta ”varhaisen” hoidon ryhmässä. "Varhaiseen" Betaferon-hoitoon liittyvää hyötyä elämänlaadussa (mitattuna FAMS:lla – MS:n funktionaalinen arvio: hoitotulosten indeksi) ei havaittu.

RR-MS, SP-MS ja yksittäinen MS-tautiin viittaava kliininen tapahtuma

Magneettikuvauksen perusteella Betaferon vähensi MS-taudin aktiivisuutta (keskushermoston akuutteja tulehduksia ja pysyviä kudosvaurioita) kaikissa tutkimuksissa. Magneettikuvauksella todetun MS-taudin aktiivisuuden ja potilaan kliinisen tilan yhteyttä ei toistaiseksi täysin ymmärretä.

5.2 Farmakokinetiikka

Seerumin lääkeainepitoisuutta seurattiin potilailla ja vapaaehtoisilla koehenkilöillä biologisella tutkimuksella, joka ei ollut täysin spesifinen. Huippupitoisuus seerumissa (40 IU/ml) saavutettiin 1–8 tunnin kuluttua subkutaanisesti injisoidusta 500 mikrogramman (16,0 milj. IU) beeta-1b- interferoniannoksesta. Useiden eri tutkimusten perusteella laskettu keskimääräinen puhdistuma oli korkeintaan 30 ml·min-1·kg-1 ja keskimääräisen altistuksen puoliintumisaika seerumissa puolestaan korkeintaan 5 tuntia.

Joka toinen päivä annettu injektio ei suurenna seerumin lääkeainepitoisuutta, eikä lääkkeen farmakokinetiikka näytä muuttuvan hoidon aikana.

Ihon alle annetun beeta-1b-interferonin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 50 %.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuuttia toksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Koska jyrsijät eivät reagoi ihmisen beetainterferoniin, toistuvaa annostelua tutkittiin reesusapinoilla. Tällöin havaittiin ohimenevää hypertermiaa sekä huomattavaa lymfosyyttien lisääntymistä ja trombosyyttien ja liuskatumaisten neutrofiilien vähenemistä.

Pitkäaikaisia toksisuustutkimuksia ei ole tehty.

Reesusapinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa lääkkeen havaittiin olevan toksinen emolle ja lisäävän keskenmenon riskiä aiheuttaen siten sikiökuolemia. Syntyneillä poikasilla ei kuitenkaan havaittu epämuodostumia. Beeta-1b-interferonin vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Lääkkeellä ei ollut vaikutusta apinan kiimaan. Muilla interferoneilla tehtyjen tutkimusten tulosten perusteella mahdollisuutta, että lääke heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä, ei voida sulkea pois.

Genotoksisia vaikutuksia on tutkittu yhdessä tutkimuksessa (Ames-tutkimus), jossa ei havaittu mutageenisia vaikutuksia. Mahdollisia karsinogeenisiä vaikutuksia ei ole tutkittu. In vitro tehdyssä solutransformaatiotutkimuksessa ei havaittu viitteitä tuumorigeenisyydestä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten):

Ihmisalbumiini

Mannitoli

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta pakkauksessa olevaa liuotinta, joka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Käyttövalmis Betaferon-injektioneste tulisi käyttää välittömästi liuottamisen jälkeen. Sen on kuitenkin osoitettu säilyvän stabiilina 3 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Injektiopullo (injektiokuiva-aine, liuosta varten):

3 ml:n kirkas injektiopullo (tyyppi I lasi), jossa on butyylikumitulppa (tyyppi I) ja alumiininen suojasinetti

Liuotin (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

2,25 ml:n esitäytetty ruisku (tyyppi I lasi), jossa on 1,2 ml liuotinta.

Pakkauskoot:

-5 yksittäispakkausta sisältävä pakkaus, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-15 yksittäispakkausta sisältävä pakkaus, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-14 yksittäispakkausta sisältävä pakkaus, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-12 yksittäispakkausta sisältävä pakkaus, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-2 kuukauden pakkauksen, jossa on 2x14 yksittäispakkausta, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-3 kuukauden pakkauksen, jossa on 3x14 yksittäispakkausta, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-3 kuukauden pakkauksen, jossa on 3x15 yksittäispakkausta, joista jokainen sisältää 1 injektiopullon kuiva-ainetta, 1 esitäytetyn liuotinta sisältävän ruiskun, 1 neulalla varustetun injektiopullon adapterin ja kaksi alkoholilla kostutettua ihonpuhdistuslappua tai

-Annostitraukseen tarkoitettu titrauspakkaus, joka sisältää 4 eriväristä ja -numeroista kolmoispakkausta:

-keltainen, jossa on numero ”1” (hoitopäivät 1, 3 ja 5; ruiskumerkintä 0,25 ml)

-punainen, jossa on numero ”2” (hoitopäivät 7, 9 ja 11; ruiskumerkintä 0,5 ml)

-vihreä, jossa on numero ”3” (hoitopäivät 13, 15 ja 17; ruiskumerkintä 0,75)

-sininen, jossa on numero ”4” (hoitopäivät 19, 21 ja 23; ruiskumerkintä 0,25, 0,50, 0,75 ja

1 ml)

Kukin kolmoispakkaus sisältää 3 injektiopulloa kuiva-ainetta, 3 esitäytettyä liuotinta sisältävää ruiskua, 3 neulalla varustettua injektiopullon adapteria ja 6 alkoholilla kostutettua ihon ja injektiopullon puhdistuslappua

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttökuntoon saattaminen:

Kylmäkuivatun beeta-1b-interferonin injektionesteen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: Injektiopullon adapteri ja siihen kiinnitetty neula kiinnitetään injektiopulloon. Esitäytetty liuotinta sisältävä ruisku kiinnitetään injektiopullon adapteriin, ja esitäytetystä ruiskusta injisoidaan 1,2 ml liuotinta (natriumkloridiliuos 5,4 mg/ml, 0,54 % w/v)) Betaferon-injektiopulloon. Injektiokuiva-aineen annetaan liueta täysin ravistamatta pulloa.

Injektionesteen valmistamisen jälkeen injektiopullosta vedetään 1,0 ml valmista liuosta ruiskuun 250 mikrogrammaa Betaferon-annoksen antamista varten. Annos titrataan hoidon alussa vetämällä asianmukainen määrä kohdassa 4.2 kuvatulla tavalla.

Injektiopullo ja injektiopullon adapteri irrotetaan esitäytetystä ruiskusta ennen injisointia. Betaferon voidaan myös antaa sopivalla auto-injektorilla.

Tarkastaminen ennen käyttöä

Käyttövalmis injektioneste tutkitaan silmämääräisesti ennen käyttöä. Käyttövalmis liuos on väritöntä tai kellertävää ja sameahkoa tai sameaa.

Liuosta ei saa käyttää vaan se on hävitettävä, jos siinä on hiukkasia tai sen väri on muuttunut.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksa

8.NUMEROT YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 30. marraskuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. tammikuuta 2006

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä