Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiBrinavess
ATC-koodiC01BG11
Lääkeainevernakalant hydrochloride
ValmistajaCardiome UK Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

BRINAVESS 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml konsentraattia sisältää 20 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 18,1 mg vernakalanttia.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 200 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 181 mg vernakalanttia.

Yksi 25 ml:n injektiopullo sisältää 500 mg vernakalanttihydrokloridia, joka vastaa 452,5 mg vernakalanttia.

Laimentamisen jälkeen liuos sisältää vernakalanttihydrokloridia 4 mg/ml.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi 200 mg:n injektiopullo sisältää noin 1,4 mmol (32 mg) natriumia.

Yksi 500 mg:n injektiopullo sisältää noin 3,5 mmol (80 mg) natriumia.

Yksi ml laimennettua liuosta sisältää noin 3,5 mg natriumia (0,9-prosenttisessa, 9 mg/ml, natriumkloridi-infuusionesteessä), 0,64 mg natriumia (5-prosenttisessa glukoosi-infuusionesteessä) tai 3,2 mg natriumia (Ringerin laktaatti -infuusionesteessä, USP).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen liuos, jonka pH on noin 5,5.

Lääkevalmisteen osmolaalisuus on säädetty seuraavalle alueelle: 270–320 mOsmol/kg

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aikuispotilaiden äskettäin alkaneen eteisvärinän nopea kääntäminen sinusrytmiin.

-Muut kuin leikkauspotilaat: eteisvärinän kesto ≤ 7 vuorokautta

-Sydänleikatut potilaat: eteisvärinän kesto ≤ 3 vuorokautta

4.2Annostus ja antotapa

BRINAVESS annetaan infuusiona laskimoon kliinisessä valvontayksikössä, jossa on valmiudet rytminsiirtoon. Vain hyvin koulutettu terveydenhuollon ammattilainen saa antaa BRINAVESS- infuusion. Koulutetun terveydenhuollon ammattilaisen tulee tarkkailla potilaan tilaa äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta infuusion aikana sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Lääkevalmisteen mukana toimitetaan tarkastuslista. Ennen lääkkeen antamista lääkärin on varmistettava potilaan soveltuvuus toimenpiteeseen käymällä läpi tämä tarkastuslista. Tarkastuslista on kiinnitettävä infuusiopakkaukseen, ja terveydenhuollon ammattilaisen, joka antaa BRINAVESS-valmisteen, on luettava se.

Annostus

BRINAVESS-annos määritetään potilaan painon mukaan, ja laskettu enimmäisannos perustuu 113 kg:n painoon.

Suositeltu aloitusinfuusio on 3 mg/kg, joka infusoidaan 10 minuutin aikana. Jos potilaan paino on ≥ 113 kg, suurin aloitusannos, jota ei saa ylittää, on 339 mg (84,7 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Ellei sinusrytmi palaudu 15 minuutin kuluessa ensimmäisen infuusion päättymisestä,

voidaan antaa toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg. Jos potilaan paino on ≥ 113 kg, toisen infuusion enimmäisannos, jota ei saa ylittää, on 226 mg (56,5 ml liuosta, jonka pitoisuus on 4 mg/ml). Kumulatiivinen vuorokausiannos ei saa olla yli 5 mg/kg. Yli 565 mg:n kumulatiivisia annoksia ei ole tutkittu.

Toistuvista annoksista ensimmäisen ja toisen infuusion jälkeen ei ole kliinistä tutkimustietoa. Vernakalantin pitoisuudet näyttävät olevan merkityksettömän pieniä 24 tunnin kuluttua.

Ensimmäinen BRINAVESS -infuusio annetaan 10 minuutin aikana annoksella 3 mg/kg. Sen aikana potilasta on valvottava tarkasti äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta. Jos tällaisia merkkejä huomataan, infuusio on keskeytettävä välittömästi riippumatta siitä, onko potilaalla oireista hypotensiota tai bradykardiaa vai ei.

Jos sinusrytmi ei ole palautunut, potilaan elintoimintoja ja sydämen rytmiä on tarkkailtava vielä 15 minuuttia.

Jos sinusrytmi ei palautunut aloitusinfuusion eikä 15 minuutin tarkkailujakson aikana, on annettava toinen 10 minuutin infuusio annoksella 2 mg/kg.

Jos sinusrytmi palautuu ensimmäisen tai toisen infuusion aikana, kyseinen infuusio jatketaan loppuun asti. Toinen BRINAVESS -infuusio voidaan antaa, jos ensimmäisen infuusion jälkeen havaitaan hemodynaamisesti vakaa eteislepatus, sillä potilaan sinusrytmi saattaa palautua (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Sydänleikatut potilaat:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) potilaat:

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat:

Nykyisen käyttöaiheen mukaan BRINAVESS ei sovellu lasten eikä alle 18-vuotiaiden nuorten hoitoon, joten BRINAVESSia ei pidä käyttää tässä potilasryhmässä.

Antotapa

Laskimoon.

Infuusiopumpun käyttöä suositellaan. Myös ruiskupumppu on hyväksyttävä, jos laskettu määrä voidaan antaa täsmällisesti määrätyn infuusioajan kuluessa.

BRINAVESSia ei tule antaa nopeana injektiona tai boluksena laskimoon.

BRINAVESS -injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten, ja konsentraatti on laimennettava ennen antamista.

Suositellut liuottimet ovat 0,9-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste, Ringerin laktaatti -infuusioneste tai 5-prosenttinen glukoosi-infuusioneste.

Ohjeet lääkevalmisteen laimentamiseen ennen lääkkeen antamista ovat kohdassa 6.6.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (lueteltu kohdassa 6.1).

Potilaat, joilla on vaikea aorttastenoosi, potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 100 mmHg, ja potilaat, joilla on NYHA III tai NYHA IV -luokan sydämen vajaatoiminta.

Potilaat, joilla on pitkä QT-aika lähtötilanteessa (korjaamattomana > 440 ms) tai vaikea bradykardia, sinussolmukkeen toimintahäiriö tai toisen ja kolmannen asteen eteis- kammiokatkos ilman tahdistinta.

Laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käyttö BRINAVESS-hoitoa edeltävien 4 tunnin aikana ja 4 tunnin aikana BRINAVESS-hoidon jälkeen.

Akuutti koronaarisyndrooma (sydäninfarkti mukaan lukien) edellisten 30 vuorokauden aikana.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

BRINAVESS-infuusion aikana ja välittömästi infuusion jälkeen on raportoitu vakavia hypotensiotapauksia. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti elintoimintojen tarkkailulla ja jatkuvalla rytmin monitoroinnilla koko infuusion ajan sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Jos potilaalla ilmenee mikä tahansa seuraavista merkeistä tai oireista, BRINAVESS-annostelu on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito:

Äkillinen verenpaineen tai syketiheyden aleneminen, johon liittyy tai on liittymättä oireinen hypotensio tai bradykardia

Hypotensio

Bradykardia

EKG-muutoksia (kuten kliinisesti merkittävä sinustauko, täydellinen eteis-kammiokatkos, uusi haarakatkos, merkittävä QRS-kompleksin tai QT-ajan piteneminen, iskemiaan tai infarktiin viittaavia muutoksia ja kammioperäinen rytmihäiriö).

Jos näitä tapahtumia ilmaantuu ensimmäisen BRINAVESS-infuusion aikana, potilaalle ei pidä antaa toista BRINAVESS-annosta.

Potilaan tilaa on lisäksi seurattava 2 tunnin ajan infuusion aloittamisesta ja kunnes kliiniset parametrit ja EKG-parametrit vakaantuvat.

Sähköistä rytminsiirtoa tasavirtaiskun avulla voidaan harkita, ellei hoitovastetta saavuteta. Sähköisestä rytminsiirrosta ei ole kliinisiä kokemuksia alle kahden tunnin kuluttua annoksesta.

Ennen kuin lääkkeellistä rytminsiirtoa yritetään, potilaalla on oltava hyvä nestetasapaino ja optimoitu hemodynaaminen tila, ja tarvittaessa annettava antikoagulaatiohoitoa hoitosuositusten mukaisesti. Jos potilaalla on korjaamaton hypokalemia (seerumin kalium alle 3,5 mmol/l), kaliumtasapaino on korjattava ennen BRINAVESS-hoitoa.

Hypotensio

Hypotensiota voi esiintyä pienellä osalla potilaista (vernakalantti 7,6 %, lume 5,1 %). Hypotensio ilmaantuu yleensä nopeasti, joko infuusion aikana tai pian infuusion päättymisen jälkeen, ja se voidaan yleensä korjata tavanomaisella tukihoidolla. Vaikeita hypotensiotapauksia on havaittu harvoin. Potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, on havaittu olevan suurempi hypotension riski (s. kohta 4.8).

Potilaan tilaa on seurattava äkillisen verenpaineen tai syketiheyden alenemisen merkkien tai oireiden varalta infuusion aikana sekä vähintään 15 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Hypotensiivisten tapahtumien kokonaisilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia (16,1 %) kuin lumevalmistetta saaneilla (4,7 %) kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Potilailla, joilla ei ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hypotension ilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen ei poikennut vernakalanttia saaneessa ryhmässä (5,7 %) merkitsevästi lumeryhmästä (5,2 %). Vakavana haittavaikutuksena raportoitua tai lääkevalmisteen käytön lopettamiseen johtanutta hypotensiota esiintyi 2,9 prosentilla BRINAVESSia saaneista ja 0 prosentilla lumevalmistetta saaneista kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaneista potilaista.

Kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus kahden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi potilailla, joilla oli aikaisemmin todettu kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

(7,3 % BRINAVESS-ryhmässä ja 1,6 % lumeryhmässä). Rytmihäiriöt olivat tyypillisesti oireettomia, monomorfisia, lyhytkestoisia (keskimäärin 3–4 lyöntiä) kammiotakykardioita. Sitä vastoin potilailla, joilla ei ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, kammioperäisiä rytmihäiriöitä raportoitiin samassa määrin BRINAVESS- ja lumeryhmässä (BRINAVESS 3,2 %, lume 3,6 %).

Koska hypotension ja kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus oli suurempi kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, vernakalantin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa hemodynaamisesti vakaita, NYHA I–II -luokan kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Vernakalantin käytöstä on vain rajallisesti kokemuksia niiden potilaiden hoidossa, joilla on aikaisemmin todettu LVEF ≤ 35 %. Sen käyttöä ei suositella näiden potilaiden hoidossa. Sitä ei saa käyttää kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, joilla on NYHA III tai NYHA IV -luokkaa vastaava sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.3).

Eteislepatus

BRINAVESS ei palauttanut tehokkaasti sinusrytmiä tyypillisessä primaarisessa eteislepatuksessa. BRINAVESS-hoitoa saavilla potilailla eteislepatuksen ilmaantuvuus on suurentunut 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen. Tämä riski on suurempi ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä käyttävillä potilailla (ks. kohta 4.8). Jos hoidosta johtuvaa eteislepatusta havaitaan, infuusion jatkamista on harkittava (ks. kohta 4.2). Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on hyvin harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteiskammiojohtumista.

Rytmihäiriölääkkeiden käyttö ennen BRINAVESS-hoitoa tai sen jälkeen

Tietojen puuttumisen vuoksi BRINAVESSia ei voida suositella potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) 4–24 tuntia ennen vernakalanttihoitoa. BRINAVESSia ei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta 4.3).

Vähäisten kokemusten vuoksi BRINAVESSin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat suun kautta annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III). Eteislepatuksen riski saattaa olla suurentunut ryhmän I rytmihäiriölääkkeitä saavilla potilailla (ks. edellä).

Kokemukset laskimoon annettavien rytminhallintaan tarkoitettujen rytmihäiriölääkkeiden (ryhmä I ja III) käytöstä 4 tunnin aikana BRINAVESS-annoksen jälkeen ovat vähäisiä, joten niitä ei saa käyttää tämän jakson aikana (ks. kohta 4.3).

Ylläpitohoidon aloittamista tai uudelleenaloitusta suun kautta annettavalla rytmihäiriölääkkeellä voidaan harkita 2 tunnin kuluttua vernakalantin antamisesta.

Läppäviat

Läppävikoihin liittyi suurentunut kammioperäisten rytmihäiriöiden ilmaantuvuus vernakalanttia saaneilla potilailla. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkoin.

Muut sairaudet ja tilat, joita ei ole tutkittu

BRINAVESS-hoitoa on annettu potilaille, joiden korjaamaton QT-aika oli alle 440 ms, eikä hoito suurentanut kääntyvien kärkien takykardian vaaraa.

BRINAVESS-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä läppäahtauma, hypertrofis-obstruktiivinen kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia tai konstriktiivinen perikardiitti, eikä sen käyttöä voida suositella näissä tapauksissa. BRINAVESSista on vain vähän kokemusta tahdistinpotilaiden hoidossa.

Kliinisissä tutkimuksissa on saatu vain vähän kokemuksia pitkälle edennyttä maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista, joten vernakalanttia ei suositella näille potilaille.

Valmisteen sisältämä natrium

Tämä lääkevalmiste sisältää noin 1,4 mmol (32 mg) natriumia 200 mg:n injektiopulloa kohti. Yksi 500 mg:n injektiopullo sisältää noin 3,5 mmol (80 mg) natriumia.

Tämä on otettava huomioon, jos potilas noudattaa vähänatriumista ruokavaliota.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Vernakalantti-injektionesteellä ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia.

BRINAVESSia ei saa antaa potilaille, jotka ovat saaneet laskimoon annettavia rytmihäiriölääkkeitä (ryhmä I ja III) vernakalanttihoitoa edeltävien 4 tunnin aikana (ks. kohta 4.3).

Kliinisessä kehitysohjelmassa ylläpitohoitona suun kautta annettu rytmihäiriölääkitys keskeytettiin vähintään 2 tunnin ajaksi BRINAVESS-annostelun jälkeen. Ylläpitohoitona käytetyn oraalisen rytmihäiriölääkityksen aloittamista tai jatkamista voidaan harkita tämän ajanjakson jälkeen (ks.

kohdat 4.3 ja 4.4).

Vaikka vernakalantti on CYP2D6-entsyymin substraatti, populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, ettei lyhytaikainen vernakalanttialtistus (Cmax ja AUC0–90min) muuttunut merkittävästi, kun heikkoja tai voimakkaita CYP2D6-estäjiä annettiin vernakalantti-infuusiota edeltävän vuorokauden aikana, verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet samanaikaisesti CYP2D6:n estäjiä. Lisäksi CYP2D6- entsyymin suhteen hitaiden metaboloijien lyhytaikainen vernakalanttialtistus poikkeaa vain vähän nopeiden metaboloijien vastaavasta altistuksesta. Vernakalantin annostusta ei tarvitse muuttaa CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella eikä silloin, kun vernakalanttia annetaan

samanaikaisesti 2D6-estäjien kanssa.

Vernakalantti on CYP2D6:n kohtalainen kilpaileva estäjä. Lyhytaikaisen laskimonsisäisen vernakalanttiannostelun ei kuitenkaan odoteta vaikuttavan merkittävästi pitkäaikaisesti annettavien 2D6-substraattien farmakokinetiikkaan, koska vernakalantin puoliintumisaika on lyhyt ja 2D6- estovaikutus on siten ohimenevä. Infuusiona annetun vernakalantin ei odoteta aiheuttavan merkittäviä yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, koska sen jakautuminen on nopeaa ja altistus on ohimenevä, sitoutuminen proteiineihin on vähäistä eikä se estä muita testattuja sytokromi

P450 -entsyymejä (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ja 2E1) eikä P-glykoproteiinia digoksiinin kuljetukseen perustuvassa analyysissä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja vernakalanttihydrokloridin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu epämuodostumia toistuvan oraalisen altistuksen jälkeen (ks. kohta 5.3). Varotoimenpiteenä vernakalantin käyttöä on syytä välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö vernakalantti tai sen metaboliitit äidinmaitoon.

Vernakalantin ja sen metaboliittien erittymisestä eläinten maitoon ei ole tutkimustietoa. Äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois.

Varovaisuutta on noudatettava, jos valmistetta annetaan imettäville naisille.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa vernakalantin ei havaittu vaikuttavan hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

BRINAVESSilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilailla on esiintynyt huimausta kahden ensimmäisen tunnin aikana BRINAVESS-annoksen jälkeen (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

BRINAVESS-valmisteen turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, joissa BRINAVESSia on annettu 1 148 tutkittavalle (potilaille ja terveille vapaaehtoisille). Kahdeksassa 2. ja 3. faasin tutkimuksessa 1 018 potilaasta saatujen tietojen perusteella yleisimmät raportoidut haittavaikutukset (> 5 %), jotka ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa BRINAVESS -annoksesta, olivat makuhäiriöt (16,0 %), aivastelu (12,5 %) ja tuntoharhat (6,9 %). Nämä reaktiot tulivat esiin lähellä infuusion ajankohtaa, ne olivat ohimeneviä ja olivat harvoin hoitoa rajoittavia.

Taulukko haittavaikutuksista

Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1:

BRINAVESSin haittavaikutukset*

Hermosto

Hyvin yleinen: Makuhäiriöt

 

Yleinen: Tuntoharhat, huimaus, päänsärky, heikentynyt tunto

 

Melko harvinainen: Kirvelyn tunne, hajuaistin häiriöt, uneliaisuus,

 

vasovagaalinen pyörtyminen

Silmät

Melko harvinainen: Silmien ärsytys, lisääntynyt kyynelvuoto,

 

näköhäiriöt

Sydän

Yleinen: Bradykardia,** eteislepatus**

 

Melko harvinainen: Sinuspysähdys, täydellinen eteis-kammiokatkos,

 

I asteen eteis-kammiokatkos, vasen haarakatkos, oikea haarakatkos,

 

kammiolisälyönnit, sydämentykytys, sinusbradykardia,

 

kammiotakykardia, EKG:ssä leventynyt QRS-kompleksi, EKG:ssä

 

pitkä QT-aika, kardiogeeninen sokki

Verisuonisto

Yleinen: Hypotensio

 

Melko harvinainen: Kasvojen ja kaulan punoitus, kuumat aallot,

 

kalpeus

Hengityselimet,

Hyvin yleinen: Aivastelu

rintakehä ja välikarsina

Yleinen: Yskä, epämiellyttävä tunne nenässä

 

Melko harvinainen: Hengenahdistus, tukehtumisen tunne, nenän

 

vuotaminen, kurkun ärsytys, kuristumisen tunne, nenän tukkoisuus

Ruoansulatuselimistö

Yleinen: Pahoinvointi, oksentelu, suun tuntoharhat

 

Melko harvinainen: Ripuli, ulostamispakko, suun kuivuminen,

 

heikentynyt tunto suun alueella (hypestesia)

 

 

BRINAVESSin haittavaikutukset*

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Kutina, runsas hikoilu

 

Melko harvinainen: Yleistynyt kutina, kylmä hiki

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Melko harvinainen: Raajakipu

sidekudos

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Yleinen: Infuusiokohdan kipu, kuumuuden tunne

antopaikassa todettavat

Melko harvinainen: Infuusiokohdan ärsytys, infuusiokohdan

haitat

yliherkkyys, infuusiokohdan tuntoharhat, yleinen huonovointisuus,

 

epämiellyttävä tunne rintakehässä, väsymys

* Taulukossa luetellut haittavaikutukset ilmaantuivat 24 tunnin kuluessa BRINAVESS-annoksesta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

** ks. seuraava kohta

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia olivat hypotensio ja kammioperäiset rytmihäiriöt (ks. kohta 4.4 Hypotensio, Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Bradykardiaa havaittiin pääasiassa sinusrytmin palautumisen yhteydessä. Sinusrytmi palautui merkitsevästi suuremmalla osalla BRINAVESS-hoitoa saaneista potilaista, ja bradykardiatapahtumien ilmaantuvuus 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen oli suurempi vernakalanttia saaneessa ryhmässä (5,4 %) kuin lumeryhmässä (3,8 %). Niillä potilailla, joilla sinusrytmi ei palautunut, bradykardiatapahtumia esiintyi 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen yhtä yleisesti vernakalanttiryhmässä (3,8 %) ja lumeryhmässä (4,0 %). Bradykardia saatiin yleensä hyvin hallintaan, kun BRINAVESS lopetettiin ja/tai annettiin atropiinia.

Eteislepatus

BRINAVESS-hoitoa saaneilla eteisvärinäpotilailla esiintyi yleisemmin eteislepatusta 2 ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen (10 %, lumeryhmässä 2,5 %). Sinusrytmi palautuu suurimmalla osalla näistä potilaista, kun lääkeinfuusiota jatketaan edellä kuvattujen suositusten mukaisesti. Muille potilaille voidaan suositella sähköistä rytminsiirtoa. Tähän mennessä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilaille, joille ilmaantui eteislepatus BRINAVESS-hoidon jälkeen, ei kehittynyt 1:1- eteis-kammiojohtumista. Valmisteen myyntiin tulon jälkeen on kuitenkin hyvin harvoissa tapauksissa havaittu eteislepatusta ja 1:1-eteiskammiojohtumista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yksi potilas sai BRINAVESSia 3 mg/kg 5 minuutin aikana (suositellun 10 minuutin sijasta), ja hänelle kehittyi hemodynaamisesti vakaa leveäkompleksinen takykardia, joka korjautui ilman jälkiseurauksia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sydänlääkkeet, rytmihäiriölääkkeet, ryhmät I ja III; ATC-koodi: C01BG11.

Vaikutusmekanismi

Vernakalantti on rytmihäiriölääke, joka vaikuttaa ensisijaisesti eteisissä ja pidentää eteisten refraktaarisuutta ja hidastaa impulssinjohtumista nopeudesta riippuvasti. Näiden värinää estävien refraktaarisuuteen ja johtumiseen kohdistuvien vaikutusten uskotaan estävän kiertoaktivaatiota, ja ne voimistuvat eteisissä eteisvärinän aikana. Vernakalantilla on kammioiden sijasta eteisten refraktaarisuuteen kohdistuva suhteellisen selektiivinen vaikutus, jonka oletetaan perustuvan eteisissä, mutta ei kammioissa, ilmentyvien sähkövirtojen estymiseen sekä värisevien eteisten erityiseen sähköfysiologiseen tilaan. Kationivirtojen, myös HERG-kanavien ja kammioissa olevien sydämen jänniteherkkien natriumkanavien, salpautumista on kuitenkin dokumentoitu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa vernakalantti estää sähkövirtoja eteisten aktiopotentiaalin kaikissa vaiheissa, myös erityisesti eteisissä ilmentyvät kaliumvirrat (esim. ultranopeat ”delayed rectifier” -virrat ja asetyylikoliinista riippuvat kaliumvirrat). Eteisvärinän aikana taajuus- ja jänniteohjautuva natriumkanavien salpaus kohdentaa edelleen lääkkeen vaikutuksen nopeasti

aktivoituvan ja osittain depolarisoituneen eteiskudoksen suuntaan eikä normaalisti polarisoituneeseen kammioon, jonka syke on hitaampi. Lisäksi vernakalantin kyky estää natriumvirran myöhäistä komponenttia rajoittaa kammion repolarisaatioon kohdistuvia vaikutuksia, jotka johtuvat kaliumvirtausten estymisestä kammiossa. Eteiskudokseen kohdistuvat täsmävaikutukset ja myöhäisen natriumvirtauksen salpaus viittaavat siihen, että vernakalantin proarytminen vaikutus on vähäinen. Kaiken kaikkiaan sydämen kalium- ja natriumvirtoihin kohdistuvien vaikutusten yhdistelmän ansiosta vernakalantilla on huomattavia rytmihäiriöitä ehkäiseviä vaikutuksia, jotka keskittyvät pääasiassa eteisiin.

Potilaiden elektrofysiologisessa tutkimuksessa vernakalantti pidensi merkitsevästi eteisten efektiivistä refraktaariaikaa annoksesta riippuvasti, mihin ei liittynyt merkitsevää kammioiden efektiivisen refraktaariajan pitenemistä. Faasin 3 tutkimusten koko tutkimusjoukossa syketaajuuden mukaan korjattu QT-aika (Friderician menetelmällä korjattu, QTcF) oli pidentynyt vernakalanttia saaneilla potilailla lumevalmistetta saaneisiin verrattuna (ero lumearvoihin verrattuna ensimmäisen infuusion jälkeen 22,1 ms ja toisen infuusion jälkeen 18,8 ms). Kun infuusion alkamisesta oli kulunut

90 minuuttia, tämä ero oli enää 8,1 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinisen tutkimuksen asetelma: BRINAVESS-valmisteen kliinistä tehoa eteisvärinän hoidossa on arvioitu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa (ACT I, ACT II ja ACT III) sekä vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa, jossa vertailuaineena oli laskimoon annettu amiodaroni (AVRO). ACT II ja ACT III -tutkimuksiin otettiin mukaan joitakin potilaita, joilla oli tyypillinen eteislepatus. BRINAVESS ei palauttanut sinusrytmiä eteislepatustapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa antikoagulaation tarpeen ennen vernakalanttihoitoa arvioi hoitava lääkäri hoitokäytännön mukaisesti. Välitön rytminsiirto sallittiin alle 48 tuntia kestäneessä eteisvärinässä. Jos eteisvärinä oli kestänyt yli 48 tuntia, antikoagulaatio oli toteutettava hoitosuositusten mukaisesti.

ACT I ja ACT III -tutkimuksissa tarkasteltiin BRINAVESS-hoidon tehoa yli 3 tuntia mutta enintään 45 vuorokautta kestäneen eteisvärinän hoidossa. ACT II -tutkimuksessa tarkasteltiin BRINAVESS- hoidon tehoa alle 3 vuorokautta jatkuneen eteisvärinän hoidossa potilailla, joille oli hiljattain tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus ja/tai sydämen läppäleikkaus (eteisvärinä ilmaantui yli yhden mutta alle seitsemän vuorokauden kuluttua leikkauksesta). AVRO-tutkimuksessa vernakalantin tehoa verrattiin laskimoon annettuun amiodaroniin potilailla, joilla oli äskettäin alkanut eteisvärinä (3–48 tuntia). Kaikissa tutkimuksissa potilaat saivat BRINAVESSia 3,0 mg/kg 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta), minkä jälkeen tilaa seurattiin 15 minuutin ajan. Jos 15 minuutin seurantajakson päättyessä esiintyi eteisvärinää tai eteislepatusta, potilaalle annettiin BRINAVESSia 2,0 mg/kg toisena 10 minuutin infuusiona (tai vastaavaa lumevalmistetta). Hoidon onnistumisen (hoitovasteen) kriteerinä oli eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin 90 minuutin kuluessa. Ellei hoitovastetta saavutettu, potilasta hoidettiin tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Teho lyhytkestoisessa eteisvärinässä (ACT I ja ACT III)

Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli niiden tutkittavien suhteellinen osuus, joiden lyhytkestoinen (3 tuntia – 7 vrk) eteisvärinä kääntyi sinusrytmiin hoidon vaikutuksesta vähintään yhden minuutin ajaksi 90 minuutin kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta. Tehoa tutkittiin yhteensä 390 aikuispotilaalla, joilla oli lyhytkestoinen eteisvärinä ja joiden hemodynaaminen tila oli vakaa. Osalla potilaista oli myös hypertensio (40,5 %), iskeeminen sydänsairaus (12,8 %), sydämen läppävika (9,2 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (10,8 %). Näissä tutkimuksissa BRINAVESS-hoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin lumevalmisteeseen verrattuna (ks. taulukko 2). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (hoitovasteen saavuttaneilla potilailla sinusrytmi palautui keskimäärin 10 minuutissa (mediaani) ensimmäisen infuusion alkamisesta), ja sinusrytmi säilyi 24 tunnin ajan (97 %). Vernakalantin annostelussa suositellaan käytettäväksi titrausta, ja siihen voi liittyä kaksi annosteluvaihetta. Tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa toisen annoksen mahdollista additiivista vaikutusta ei voida arvioida itsenäisesti.

Taulukko 2: Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin ACT I ja ACT III -tutkimuksissa

Eteisvärinän

ACT I

 

 

 

ACT III

 

 

kesto

BRINAVESS

 

Lume

p-arvo†

BRINAVESS

Lume

p-arvo†

> 3 tuntia –

74/145

 

3/75

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

7 vrk

(51,0 %)

 

(4,0 %)

(51,2 %)

(3,6 %)

 

 

 

†Cochran-Mantel-Haenszelin testi

 

 

 

 

 

 

BRINAVESS-hoidon osoitettiin lievittävän eteisvärinän oireita sinusrytmin palautumista vastaavalla tavalla.

Turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu merkitseviä ikään, sukupuoleen, sykkeenhallintaan tarkoitettujen lääkkeiden käyttöön, rytmihäiriölääkkeiden käyttöön, varfariinin käyttöön, aikaisemmin todettuun iskeemiseen sydänsairauteen, munuaisten vajaatoimintaan eikä sytokromi P450

2D6 -entsyymin ilmentymiseen perustuvia eroja.

BRINAVESS-hoito ei vaikuttanut sähköisellä rytminsiirrolla saavutettuun hoitovasteeseen (ei myöskään onnistuneen rytminsiirron vaatimien iskujen mediaanimäärään tai joulemäärään) tapauksissa, joissa sähköistä rytminsiirtoa yritettiin 2–24 tunnin kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta.

Toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin sinusrytmin palautumista pitempikestoisessa eteisvärinässä (> 7 vrk ja ≤ 45 vrk) yhteensä 185 potilaalla, eikä BRINAVESS-hoidon ja lumevalmisteen välillä havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja.

Teho sydänleikkauksen jälkeen kehittyneessä eteisvärinässä (ACT II)

Tehoa arvioitiin sydänleikkauksen jälkeen ilmaantuneen eteisvärinän hoidossa ACT II -tutkimuksessa, joka oli 3. faasin rinnakkaisryhmissä tehty kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus. Tutkimuksessa oli mukana 150 potilasta, joiden eteisvärinä (kesto 3–72 tuntia) oli alkanut vähintään 24 tuntia ja enintään 7 vuorokautta sepelvaltimon ohitusleikkauksen ja/tai sydämen läppäleikkauksen jälkeen. BRINAVESS-hoito käänsi eteisvärinän tehokkaasti sinusrytmiin (BRINAVESS 47,0 %, lume 14,0 %, p-arvo = 0,0001). Eteisvärinän kääntyminen sinusrytmiin tapahtui nopeasti (sinusrytmi palautui keskimäärin 12 minuutin (mediaani) kuluttua infuusion alkamisesta).

Teho amiodaroniin verrattuna (AVRO):

Vernakalanttia tutkittiin 116 potilaalla, joilla oli eteisvärinä (3–48 tuntia). Osalla potilaista oli myös hypertensio (74,1 %), iskeeminen sydänsairaus (19 %), läppävika (3,4 %) ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (17,2 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan NYHA-luokkiin III/IV kuuluvia potilaita. AVRO-tutkimuksessa amiodaroni-infuusio annettiin 2 tunnin aikana (1 tunnin aikana kyllästysannoksena 5 mg/kg, ja sen jälkeen 1 tunnin aikana ylläpitoinfuusiona 50 mg). Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat sinusrytmin (SR) 90 minuutin kuluessa hoidon alkamisesta, joten johtopäätökset rajoittuvat tänä ajanjaksona havaittuihin vaikutuksiin. Sinusrytmi palautui 90 minuutissa 51,7 prosentilla vernakalanttia saaneista ja 5,2 prosentilla

amiodaronia saaneista potilaista. Vernakalantti käänsi eteisvärinän sinusrytmiin merkitsevästi nopeammin ensimmäisten 90 minuutin aikana kuin amiodaroni (log-rank p-arvo < 0,0001).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset BRINAVESSin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien eteisvärinän hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Potilailla vernakalantin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 3,9 μg/ml, kun vernakalanttihydrokloridia annettiin 3 mg/kg 10 minuutin kertainfuusiona, ja 4,3 μg/ml toisena infuusiona annetun 2 mg/kg annoksen jälkeen, kun annosväli oli 15 minuuttia.

Jakautuminen

Vernakalantti jakautuu tehokkaasti ja nopeasti elimistöön, ja jakautumistilavuus on noin 2 l/kg. Cmax- ja AUC-arvot olivat suoraan verrannollisia annokseen annosalueella 0,5–5 mg/kg. Vernakalantin tyypillisen kokonaispuhdistuman arvioitiin olevan potilailla 0,41 l/h/kg. Vernakalantin vapaa fraktio ihmisen seerumissa on 53–63 % pitoisuusalueella 1–5 μg/ml.

Eliminoituminen/erittyminen

Vernakalantti eliminoituu pääasiassa CYP2D6-välitteisen O-demetylaation kautta CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla. CYP2D6-entsyymin suhteen hitailla mataboloijilla pääasialliset eliminoitumismekanismit ovat glukuronidaatio ja erittyminen munuaisten kautta. Vernakalantin eliminoitumisen puoliintumisajan keskiarvo oli noin 3 tuntia CYP2D6-entsyymin suhteen nopeilla metaboloijilla ja noin 5,5 tuntia hitailla metaboloijilla.

Erityisryhmät

Sukupuoli, aikaisempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta tai beetasalpaajien tai muiden lääkkeiden, esimerkiksi varfariinin, metoprololin, furosemidin ja digoksiinin, samanaikainen käyttö eivät vaikuta merkitsevästi lyhytaikaiseen altistukseen. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla altistus suureni 9–25 %. BRINAVESS-annostusta ei tarvitse muuttaa näiden tilojen eikä myöskään iän, seerumin kreatiniinin eikä CYP2D6-metabolointistatuksen perusteella.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille.

Lisääntymistutkimuksissa ei havaittu tiineyteen, alkion- tai sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia, kun vernakalanttia annettiin laskimoon annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisillä todettu altistus (AUC) vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Alkion- ja sikiönkehitystä koskevissa tutkimuksissa vernakalanttia annettiin suun kautta kahdesti vuorokaudessa annoksina, joiden aikaansaama altistus (AUC) oli yleensä suurempi kuin ihmisillä todettu altistus vernakalantin laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Rotilla todettiin epämuodostumia (kallon luiden epämuodostumat/puutokset/yhteensulautuminen, myös suulakihalkio, värttinäluun vääntyminen, lapaluun vääntyminen/epämuodostumat, henkitorven ahtauma, kilpirauhasen puuttuminen, laskeutumattomat kivekset) ja kaniineilla alkio- ja sikiökuolleisuuden lisääntymistä, sikiömäärän suurenemista ja rintalastan segmenttien yhteenkasvamista ja/tai ylimääräisiä segmenttejä käytettäessä suurimpia testattuja annoksia.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sitruunahappo (E330)

Natriumkloridi

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätöön)

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 4.2.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

Laimennetun steriilin konsentraatin kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 12 tuntia enintään 25 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste tulisi käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käyttöä edeltävät ja käytönaikaiset olosuhteet ja säilytysajat ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä ne saa normaalisti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa, paitsi jos laimentaminen on tapahtunut valvotusti ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Kertakäyttöiset lasiset (tyypin I lasi) injektiopullot, joissa on klooributyylikumitulppa ja alumiinisuljin. 1 injektiopullon pakkauksessa on joko 10 ml tai 25 ml konsentraattia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Lue kaikki vaiheet ennen lääkkeen antamista.

BRINAVESS -infuusioliuoksen valmistaminen

1.vaihe: Tarkista BRINAVESS -injektiopullot silmämääräisesti ennen lääkkeen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Älä käytä injektiopulloja, joissa on hiukkasia tai värimuutoksia. Huom. BRINAVESS -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, voi olla väritöntä tai vaaleankeltaista. Värin vaihtelut tällä värialueella eivät vaikuta valmisteen tehoon.

2.vaihe: Konsentraatin laimentaminen

Jotta varmistetaan, että lääke voidaan antaa asianmukaisesti, riittävä määrä BRINAVESS

20 mg/ml -konsentraattia on sekoitettava käyttövalmiiksi ennen hoidon aloittamista sekä ensimmäistä että toista infuusiota varten, siltä varalta että se osoittautuu tarpeelliseksi.

Valmista alla olevia laimennusohjeita noudattaen liuos, jonka pitoisuus on 4 mg/ml:

Potilaat, joiden paino on ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml -konsentraattia lisätään 100 ml:aan liuotinta.

Potilaat, joiden paino on > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml -konsentraattia lisätään 120 ml:aan liuotinta.

3. vaihe: Liuoksen tarkastaminen

Laimennetun steriilin liuoksen pitää olla kirkasta, väritöntä tai vaaleankeltaista. Tarkista liuos uudelleen silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Cardiome UK Limited

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BD

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 01. syyskuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 01. syyskuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä