Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Valmisteyhteenveto - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCabometyx
ATC-koodiL01XE26
Lääkeainecabozantinib s-malate
ValmistajaIpsen Pharma

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

CABOMETYX 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

CABOMETYX 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

CABOMETYX 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

CABOMETYX 20 mg:n kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 20 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15,54 mg laktoosia.

CABOMETYX 40 mg:n kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 40 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 31,07 mg laktoosia.

CABOMETYX 60 mg:n kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 60 mg:aa kabotsantinibia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 46,61 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

CABOMETYX 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletit ovat keltaisia, pyöreitä, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”20”.

CABOMETYX 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletit ovat keltaisia, kolmionmuotoisia, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”40”.

CABOMETYX 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletit ovat keltaisia, soikeita, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”60”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

CABOMETYX on tarkoitettu edenneen munuaissyövän (RCC:n) hoitoon aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen.

4.2Annostus ja antotapa

CABOMETYX-hoito on aloitettava syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

CABOMETYX (kabotsantinibi) -tabletit ja COMETRIQ (kabotsantinibi) -kapselit eivät ole keskenään biologisesti samanarvoisia eivätkä siten keskenään vaihtokelpoisia (ks. kohta 5.2). Jos potilaan kabotsantinibikapselit on vaihdettava kabotsantinibitabletteihin, potilaan CABOMETYX-annos ei saa olla yli 60 mg tai suurempi kuin hänen nykyinen COMETRIQ-annoksensa (näistä pienempi määrä).

Suositeltu CABOMETYX-annos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes potilaalla ilmenee liiallista toksisuutta.

Lääkkeen epäiltyjen haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää CABOMETYX-hoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä (ks. taulukko 1). Kun annoksen pienentäminen on tarpeen, suositellaan sen pienentämistä ensin 40 mg:aan vuorokaudessa ja sen jälkeen 20 mg:aan vuorokaudessa. Hoidon keskeyttämistä suositellaan CTCAE-kriteerien mukaisen 3. asteen tai sitä pahemman toksisuuden hoitoon sekä sietämättömän 2. asteen toksisuuden hoitoon. Annoksen pienentämistä suositellaan, jos potilaalla esiintyy haittavaikutuksia, jotka jatkuessaan voivat kehittyä vakaviksi tai sietämättömiksi.

Jos potilaalta jää väliin yksi annos, väliin jäänyttä annosta ei saa ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 12 tuntia.

Taulukko 1: Suositellut CABOMETYX-annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä

Haittavaikutus ja vakavuus

Hoitoon tehtävä muutos

 

 

1. ja 2. asteiden haittavaikutukset,

Annoksen muutos ei yleensä ole tarpeen.

jotka ovat siedettäviä ja helposti

Harkitse tukihoitojen ottamista käyttöön tarpeen mukaan.

hallittavissa

 

 

 

2. asteen haittavaikutukset, jotka ovat

Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen

sietämättömiä ja joita ei voida hallita

≤ 1.

pienentämällä annosta tai tukihoidoilla

Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.

 

 

Harkitse hoidon aloittamista uudelleen pienemmällä

 

annoksella.

 

 

3. asteen haittavaikutukset (paitsi

Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen

poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka

≤ 1.

eivät ole kliinisesti oleellisia)

Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.

 

 

Aloita hoito uudelleen pienemmällä annoksella.

 

 

4. asteen haittavaikutukset (paitsi

Keskeytä hoito.

poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka

Aloita asianmukaiset hoitotoimenpiteet.

eivät ole kliinisesti oleellisia)

 

 

Jos haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1, aloita hoito

 

uudelleen pienemmällä annoksella.

 

Jos haittavaikutus ei häviä, CABOMETYX-hoito on

 

lopetettava pysyvästi.

 

 

Huomautus: Toksisuusasteet perustuvat NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) -luokituksen versioon 4.0.

Samanaikaiset lääkevalmisteet

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Lisäksi on vältettävä sellaisten lääkevalmisteiden pitkään jatkuvaa samanaikaista käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Samanaikaiseen hoitoon on harkittava vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jolla ei ole CYP3A4:ää estävää tai indusoivaa vaikutusta tai jonka tällainen mahdollinen vaikutus on minimaalinen.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Erityistä annoksen muuttamista ei suositella, kun kabotsantinibia annetaan iäkkäille henkilöille (≥ 65- vuotiaille).

Etninen tausta

Kokemusta kabotsantinibin käytöstä muiden kuin valkoihoisten potilaiden hoidossa on vain vähän.

Munuaisten vajaatoiminta

Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Kabotsantinibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska sen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.

Maksan vajaatoiminta

Kabotsantinibin suositusannos lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville on 40 mg kerran vuorokaudessa. Potilasta on seurattava haittavaikutusten varalta ja annoksen on muuttamista tai hoidon keskeyttämistä on tarvittaessa harkittava (ks. kohta 4.2). Kabotsantinibin käyttö ei ole

suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, koska sen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.

Sydämen vajaatoiminta

Sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoa, eikä erityisiä annostussuosituksia voida antaa.

Pediatriset potilaat

Kabotsantinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

CABOMETYX otetaan suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina eikä niitä saa murskata. Potilaita on neuvottava olemaan syömättä vähintään 2 tuntia ennen CABOMETYX-valmisteen ottamista ja 1 tunti sen jälkeen.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Koska useimmat haittavaikutukset voivat ilmetä hoidon alkuvaiheessa, lääkärin on seurattava potilaan tilaa huolellisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa: hypokalsemia, hypokalemia, trombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (PPES) -oireyhtymä, proteinuria ja ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (vatsakipu, limakalvojen tulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu).

Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa annosta pienennettiin 59,8 %:lla ja hoito keskeytettiin 70 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista haittavaikutuksen vuoksi. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 19,3 %:lla potilaista. Mediaaniaika ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 55 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 38 päivää.

Perforaatiot ja fistelit

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan. Ennen kabotsantinibihoidon aloittamista on arvioitava huolellisesti potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, ulseratiivinen koliitti, peritoniitti, divertikuliitti tai appendisiitti), kasvaimen infiltraatio ruoansulatuskanavaan tai komplikaatioita aiemmista vatsaelinkirurgisista toimenpiteistä (varsinkin jos näihin liittyy viivästynyt tai epätäydellinen paraneminen). Hoidon aloittamisen jälkeen näitä potilaita on seurattava huolellisesti perforaation, fistelin ja absessin oireiden varalta. Pitkään jatkuva tai toistuva ripuli hoidon aikana voi olla riskitekijä anaalifistelin kehittymiselle. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalla ilmenee ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli, jota ei voida hoitaa riittävän tehokkaasti.

Tromboemboliset tapahtumat

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu laskimoiden tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien keuhkoemboliaa, sekä valtimoiden tromboembolisia tapahtumia. Kabotsantinibia on annettava varoen potilaille, joilla on ollut tällaisia tapahtumia aiemmin tai joilla on niiden riski. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy akuutti sydäninfarkti tai jokin muu kliinisesti merkittävä valtimotromboembolinen komplikaatio.

Verenvuoto

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vaikeaa verenvuotoa. Potilaat, joilla on ennen hoidon aloittamista esiintynyt vaikeaa verenvuotoa, on arvioitava huolellisesti ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aiemmin ollut vaikea verenvuoto tai joilla on vaikean verenvuodon riski.

Haavakomplikaatiot

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu haavakomplikaatioita. Kabotsantinibihoito pitää lopettaa vähintään 28 vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta, mukaan lukien hammaskirurgiset toimenpiteet. Päätettäessä kabotsantinibihoidon jatkamisesta leikkauksen jälkeen on perusteena käytettävä kliinistä arviota haavan riittävästä paranemisesta. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaan haavan paranemiseen liittyy lääketieteellisiä toimenpiteitä edellyttäviä komplikaatioita.

Hypertensio

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu verenpaineen kohoamista. Verenpaine on saatava hyvään hoitotasapainoon ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibihoidon aikana kaikkia potilaita on seurattava hypertension varalta ja hoidettava tarpeen mukaan tavanomaisilla verenpainelääkkeellä. Jos verenpaine on jatkuvasti koholla verenpainelääkityksestä huolimatta, on kabotsantinibin annosta pienennettävä. Kabotsantinibi on lopetettava, jos hypertensio on vaikea ja jatkuu verenpainelääkityksestä ja kabotsantinibiannoksen pienentämisestä huolimatta. Hypertensiivisen kriisin ilmetessä kabotsantinibihoito on lopetettava.

Palmoplantaarinen erytrodysestesia

Kabotsantinibia käytettäessä joillakin potilailla on havaittu palmoplantaarinen

erytrodysestesia -oireyhtymää (kämmeniin ja jalkapohjiin liittyvä oireyhtymä, PPES). Jos PPES on vaikea, kabotsantinibihoidon keskeyttämistä on harkittava. Kun PPES lievenee 1. asteeseen, kabotsantinibi on aloitettava uudelleen pienemmällä annoksella.

Proteinuria

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu proteinuriaa. Virtsan valkuaispitoisuutta on seurattava säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä

Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatia -oireyhtymää (RPLS), joka tunnetaan myös nimellä posteriorinen reversiibeli enkefalopatia -oireyhtymä (PRES). Oireyhtymän mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on useita oireita, kuten kouristuskohtauksia, päänsärkyä, näköhäiriöitä, sekavuutta tai henkisen vireystilan muutoksia. Kabotsantinibihoito on lopetettava, jos potilaalla on RPLS/PRES.

QT-ajan pidentyminen

Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt QT-ajan pidentymistä, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai joilla on merkityksellinen sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriö. Kabotsantinibia käytettäessä on harkittava ajoittaista hoidonaikaista EKG:n ja elektrolyyttipitoisuuksien (seerumin kalsium, kalium ja magnesium) seurantaa.

CYP3A4-induktorit ja -estäjät

Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä, ja kabotsantinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun kabotsantinibia annetaan sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja kabotsantinibin anto samanaikaisesti rifampisiinin kanssa pienensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Siksi kabotsantinibia käytettäessä on vältettävä sellaisten lääkeaineiden pitkään jatkuvaa käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

P-glykoproteiinin substraatit

Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin (P-gp:n) kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substraatti, kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P-gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P-gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin,

posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana (ks. kohta 4.5).

MRP2-estäjät

MRP2-estäjien käyttö saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuuksia plasmassa. Siksi MRP2-estäjien (esim. siklosporiinin, efavirentsin, emtrisitabiinin) samanaikaiseen käyttöön on suhtauduttava varoen (ks. kohta 4.5).

Apuaineisiin liittyvät varoitukset

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotsantinibiin

CYP3A4-estäjät ja -induktorit

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä (400 mg vuorokaudessa 27 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma väheni (29 %) ja kabotsantinibin kerta- annoksen plasma-altistus (AUC) suureni 38 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) samanaikaiseen käyttöön kabotsantinibin kanssa on suhtauduttava varoen.

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin rifampisiinia, joka on voimakas CYP3A4:n induktori (600 mg vuorokaudessa 31 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma suureni (4,3-kertaisesti) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus (AUC) pieneni 77 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuismaa [Hypericum perforatum] sisältävien rohdosvalmisteiden) pitkään jatkuvaa käyttöä kabotsantinibin kanssa on vältettävä.

Mahan pH-arvoa muuttavat aineet

Protonipumpun estäjän (PPI:n) esomepratsolin (40 mg vuorokaudessa 6 päivän ajan) annolla terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti yhden 100 mg:n kabotsantinibiannoksen kanssa ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta kabotsantinibin plasma-altistukseen (AUC-arvoon). Annoksen muuttaminen ei ole aiheellista, kun potilaille annetaan mahan pH-arvoa muuttavia aineita (esim. protonipumpun estäjiä, H2-reseptorisalpaajia tai antasideja) samanaikaisesti kabotsantinibin kanssa.

MRP2-estäjät

In vitro -tiedot osoittavat, että kabotsantinibi on MRP2:n substraatti. Siksi MRP2-estäjien antaminen saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuutta plasmassa.

Sappisuoloja sitovat aineet

Sappisuoloja sitovilla aineilla, kuten kolestyramiinilla ja kolesevelaamilla (Cholestagel), voi olla yhteisvaikutuksia kabotsantinibin kanssa, ja ne voivat vaikuttaa sen imeytymiseen (tai takaisinimeytymiseen), mikä voi johtaa vähäisempään altistukseen (ks. kohta 5.2). Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkitys ei ole tiedossa.

Kabotsantinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

Kabotsantinibin vaikutusta steroidiryhmän ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska ehkäisevän vaikutuksen pysyvyyttä ei voida taata, suositellaan lisäehkäisyn, kuten estemenetelmän, käyttöä.

P-glykoproteiinin substraatit

Kabotsantinibi oli P-gp:n kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM) mutta ei substraatti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P-gp:n substraattien pitoisuuksia

plasmassa. Potilaita on varoitettava P-gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibihoitoa saavien miespotilaiden naispuolisia kumppaneita on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska ehkäisypillereitä ei ehkä voida pitää ”tehokkaana ehkäisymenetelmänä”, niitä on käytettävä jonkun toisen menetelmän, kuten estemenetelmän, kanssa (ks. kohta 4.5).

Raskaus

Kabotsantinibia käyttävistä raskaana olevista naisista ei ole tutkimuksia. Eläinkokeissa on havaittu alkio- ja sikiövaikutuksia sekä teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Kabotsantinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä kabotsantinibihoitoa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö kabotsantinibi ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Lapseen kohdistuvan mahdollisen vahingollisen vaikutuksen takia äidin on lopetettava imetys kabotsantinibihoidon ajaksi ja vähintään neljän kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Kabotsantinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Ei-kliinisten turvallisuutta koskevien löydösten perusteella kabotsantinibihoito saattaa vaarantaa miesten ja naisten hedelmällisyyden (ks. kohta 5.3). Sekä miehiä että naisia on kehotettava hakeutumaan hedelmällisyysneuvontaan ja harkitsemaan mahdollisuuksia hedelmällisyyden säilyttämiseen ennen hoidon aloittamista.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kabotsantinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kabotsantinibiin on yhdistetty haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja heikkoutta, ja siksi suositellaan varovaisuutta ajettaessa tai koneita käytettäessä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät kabotsantinibiin liittyvät vakavat haittavaikutukset ovat vatsakipu (3 %), pleuraeffuusio (3 %), ripuli (2 %) ja pahoinvointi (2 %). Yleisimmin esiintyneitä kaiken asteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli (74 %), uupumus (56 %), pahoinvointi (50 %), ruokahalun heikkeneminen (46 %), palmoplantaarinen

erytrodysestesia -oireyhtymä (PPES) (42 %), hypertensio (37 %), oksentelu (32 %), painon lasku (31 %) ja ummetus (25 %).

Luettelo haittavaikutuksista taulukkomuodossa

Haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin asteisiin ja ne on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Kabotsantinibiin liittyvät raportoidut haittavaikutukset

MedDRA-

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

elinjärjestelmäluokka

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

absessi

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

anemia

 

 

 

 

 

 

Umpieritys

hypotyreoosi

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

ruokahalun

kuivuminen

 

ravitsemus

heikkeneminen,

 

 

 

hypofosfatemia,

 

 

 

hypoalbuminemia,

 

 

 

hypomagnesemia,

 

 

 

hyponatremia,

 

 

 

hypokalemia,

 

 

 

hyperkalemia,

 

 

 

hypokalsemia,

 

 

 

hyperbilirubinemia

 

 

 

 

 

 

Hermosto

makuhäiriö, päänsärky,

 

kouristukset

 

huimaus

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

tinnitus

 

 

 

 

 

Verisuonisto

hypertensio

keuhkoembolia

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

äänen käheys,

 

 

rintakehä ja välikarsina

hengenahdistus, yskä

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

ripuli, pahoinvointi,

ylävatsakipu,

anaalifisteli,

 

oksentelu, suutulehdus,

gastroesofageaalinen

haimatulehdus

 

ummetus, vatsakipu,

refluksitauti,

 

 

dyspepsia

peräpukamat

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

kolestaattinen

 

 

 

maksatulehdus

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

palmoplantaarinen

kutina, hiustenlähtö

 

kudos

erytrodysestesia -oireyhty

 

 

 

mä, ihottuma, kuiva iho

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

raajakipu,

 

leuan osteonekroosi

sidekudos

lihaskouristukset,

 

 

 

nivelkipu

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

valkuaisvirtsaisuus

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

uupumus, limakalvojen

perifeerinen edeema

 

antopaikassa todettavat

tulehdus, voimattomuus

 

 

haitat

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

elinjärjestelmäluokka

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset

painon lasku, seerumin

 

 

 

ALAT-, ASAT- ja AFOS-

 

 

 

arvojen nousu,

 

 

 

kreatiniiniarvon nousu,

 

 

 

triglyseridiarvojen nousu,

 

 

 

hyperglykemia,

 

 

 

hypoglykemia,

 

 

 

lymfopenia, neutropenia,

 

 

 

trombosytopenia, GGT-

 

 

 

arvojen nousu,

 

 

 

amylaasiarvojen nousu,

 

 

 

veren kolesteroliarvojen

 

 

 

nousu, lipaasiarvojen

 

 

 

nousu

 

 

 

 

 

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Seuraavia haittavaikutuksia koskevat tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat munuaissyöpää sairastaville tehdyssä pivotaalitutkimuksessa Cabometyx-lääkevalmistetta 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta (kohta 5.1).

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla kabotsantinibia saaneista munuaissyöpää sairastavista potilaista (3/331). Näiden tapahtumien vaikeusaste oli 2. tai 3. aste ja alkamiseen kulunut mediaaniaika 10,0 viikkoa. Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita perforaatioita.

Fistelit

Fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,2 prosentilla (4/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tämä luku sisältää anaalifistelit, joita esiintyi 0,6 prosentilla (2/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Yhden tapahtuman vaikeusaste oli 3. aste ja muiden 2. aste. Alkamiseen kulunut mediaaniaika oli 30,3 viikkoa.

Verenvuoto

Vakavien verenvuototapahtumien ilmaantuvuus (aste ≥ 3) oli 2,1 % kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä (7/331). Alkamiseen kulunut mediaaniaika oli

20,9 viikkoa. Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita verenvuotoja.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS)

Tässä tutkimuksessa ei raportoitu yhtään RPLS-tapausta, mutta muissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu RPLS-tapauksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kabotsantinibin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa, eikä yliannostuksen mahdollisia oireita ole määritetty.

Jos yliannostusta epäillään, kabotsantinibin anto on heti lopetettava ja aloitettava tukihoito. Aineenvaihduntaan liittyviä kliinisiä laboratorioparametreja on seurattava vähintään viikoittain tai sopivaksi katsotulla aikavälillä mahdollisten muutostrendien arvioimiseksi. Yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia on hoidettava oireenmukaisesti.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE26.

Vaikutusmekanismi

Kabotsantinibi on pieni molekyyli ja se estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka liittyvät tuumorin kasvuun ja angiogeneesiin, patologiseen luun uudelleenmuotoutumiseen, lääkeresistenssiin ja syövän metastaattiseen etenemiseen. Kabotsantinibin kykyä estää useita kinaaseja arvioitiin, ja sen todettiin olevan MET-reseptorien (hepatosyyttikasvutekijän reseptoriproteiinin) ja endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptorien estäjä. Kabotsantinibi estää myös muita tyrosiinikinaaseja, mukaan lukien GAS6-reseptori (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, kantasolutekijän reseptori (KIT), TRKB, Fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT3) ja TIE-2.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kabotsantinibi esti annoksesta riippuvaisesti tuumorin kasvua, aiheutti tuumorin regressiota ja/tai esti etäpesäkkeiden muodostumista useissa prekliinisissä tuumorimalleissa.

Kardiologinen elektrofysiologia

Medullaarista kilpirauhassyöpää sairastaville potilaille tehdyssä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) 10–15 ms:n piteneminen lähtötasosta 29. päivänä (mutta ei 1. päivänä) kabotsantinibihoidon (140 mg kerran vuorokaudessa) aloittamisen jälkeen. Tähän vaikutukseen ei liittynyt sydämen aaltomuodon morfologian muutoksia tai uusia rytmejä. Tässä tutkimuksessa tai munuaissyöpää sairastaville tehdyssä tutkimuksessa (annos

60 mg) ei yhdenkään kabotsantinibihoitoa saaneen potilaan vahvistettu QTcF-aika ollut >500 ms.

Kliininen teho ja turvallisuus

Munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot

CABOMETYX-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa avoimessa 3. vaiheen monikeskustutkimuksessa. Edennyttä munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 658), jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä VEGF-reseptorin tyrosiinikinaasiestäjää (VEGFR TKI), satunnaistettiin (1:1) CABOMETYX-ryhmään (N = 330) ja everolimuusiryhmään (N = 328). Potilaat olivat saattaneet saada aiempaa hoitoa sytokiineilla tai vasta- aineilla, joiden kohteena on VEGF, ohjelmoituun solukuolemaan vaikuttava PD-1-reseptori tai sen ligandit. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin. Sokkoutettu riippumaton radiologinen arviointiryhmä arvioi etenemättömyysajan (PFS), ja ensisijaisessa analyysissa oli mukana 375 ensimmäistä satunnaistettua tutkittavaa. Tehon toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 8 viikon välein ensimmäisen 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 12 viikon välein.

Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset CABOMETYX- ja everolimuusihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (75 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaista 71 % sai aiemmin vain yhtä VEGFR TKI -hoitoa ja 41 % sai sunitinibia ainoana aiempana VEGFR TKI -hoitona. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -keskuksen ennustepisteiden mukaan 46 % potilaista kuului hyvän ennusteen ryhmään (0 riskitekijää), 42 % kohtalaisen ennusteen ryhmään (1 riskitekijä) ja 13 % huonon ennusteen ryhmään (2 tai 3 riskitekijää). Potilaista 54 prosentilla tauti oli metastasoinut kolmeen tai useampaan elimeen, kuten keuhkoihin (63 %), imusolmukkeisiin (62 %), maksaan (29 %) ja luustoon (22 %). Hoidon mediaanikesto oli 7,6 kuukautta (0,3–20,5) CABOMETYX-ryhmän potilailla ja 4,4 kuukautta (0,21–18,9) everolimuusiryhmässä.

CABOMETYX-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parannus etenemisvapaassa elossaoloajassa verrattuna everolimuusiryhmään (kuva 1, taulukko 3). Etenemisavapaan elossaoloajan (PFS) analyysin kanssa samanaikaisesti toteutetussa suunnitellussa kokonaiselossaoloajan (OS) välianalyysissa ei saavutettu tilastollisen merkitsevyyden väliraja-arvoa (riskisuhde= 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). Tämän jälkeisissä suunnittelemattomissa OS-välianalyyseissa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parannus CABOMETYX-ryhmään satunnaistetuilla potilailla verrattuna everolimuusiryhmän potilaisiin (mediaani 21,4 kk vs. 16,5 kk; riskisuhde = 0,66 [0,53; 0,83],

p = 0,0003; kuva 2).

Myös hoitoaikeen mukaisen potilasryhmän eksploratiivisten PFS- ja OS-analyysien tulokset ovat yhdenmukaisesti paremmat CABOMETYX-lääkevalmisteella kuin everolimuusilla erilaisissa alaryhmissä, jotka perustuvat ikään (< 65 vs. ≥ 65), sukupuoleen, MSKCC-riskiryhmään (hyvä, kohtalainen, huono), ECOG-luokitukseen (0 vs. 1), aikaan diagnoosista satunnaistamiseen (< 1 vuosi vs. ≥ 1 vuosi), tuumorin MET-luokitukseen (suuri vs. pieni vs. tuntematon), luuston metastaaseihin (ei ole vs. on), sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), luuston ja sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), aiempien VEGFR-TKI-hoitojen määrään (1 vs. ≥ 2), ensimmäisen VEGFR-TKI-hoidon kestoon (≤ 6 kk vs. > 6 kk).

Objektiivisten vasteosuuksien yhteenveto on taulukossa 4.

Kuva 1. Riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimaa etenemättömyysaikaa kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (ensimmäiset 375 satunnaistettua)

todennäköisyys

rvuSeefr-nioiv a l

1,0

0,9

 

 

 

 

0,8

 

 

0,7

Etenemättömyysajan

rgorPfolityibaborPe s s

0,6

0,5

 

 

 

 

0,4

 

 

0,3

 

 

0,2

 

 

0,1

 

 

0,0

Riskipotilaiden

 

määrä:

 

No. at Risk

 

CABOMETYX

CABOMETYX

Everolimuusii s

CABOMETYX

Everolimuusi

1 2

1 5

1 8

 

 

KuukauttaM o n th s

 

 

 

Taulukko 3. Yhteenveto riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimista etenemättömyysajoista

 

Ensisijaisen PFS-analyysin

Lähtöryhmien muk. populaatio

 

populaatio

(ITT)

 

Päätetapahtuma

CABOMETYX

Everolimuusi

CABOMETYX

 

Everolimuusi

 

N = 187

N = 188

N = 330

 

N = 328

Mediaani PFS

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

 

3,9 (3,7; 5,1)

(95 % CI), kk

 

 

 

 

 

Riskisuhde (95 %

0,58 (0,45; 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p<0,0001

CI), p-arvo1

 

 

 

 

 

1 stratifioidun log-rank-testin arvo

Kuva 2. Kokonaiselossaoloaikaa kuvaava Kaplan-Meier-käyrä

11,0

todennäköisyysl 00,9 aiv 00,8

vr u 00,7 Sll ra 00,6

Kokonaiselossaoloajanev 00,5

Of

o 00,4

ility 00,3 ba

b 00,2 or

P 00,1

00,0

Riskipotilaiden 0 määrä:

CABOMETYX 330 Everolimuusi 328

CABOMETYXC A B O M E T Y X

E v e ro lim u s

Everolimuusi

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

Kuukautta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

Taulukko 4. Yhteenveto ORR-löydöksistä, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän (IRC) ja tutkijan arviot

 

Ensisijaisen analyysin ORR, ITT-

ORR, tutkijan analyysi, ITT-

 

populaatio, IRC

populaatio

Päätetapahtuma

CABOMETYX

Everolimuusi

CABOMETYX

Everolimuusi

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (vain

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

osittaiset vasteet)

22 %)

 

29 %)

 

(95 % CI)

 

 

 

 

p-arvo1

p<0,0001

p<0,0001

Osittainen vaste

17 %

3 %

24 %

4 %

Mediaaniaika

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

ensimmäiseen

 

 

 

 

vasteeseen, kk

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

Stabiili tauti (SD)

65 %

62 %

63 %

63 %

parhaana vasteena

 

 

 

 

Progressiivinen

12 %

27 %

9 %

27 %

tauti (PD) parhaana

 

 

 

 

vasteena

 

 

 

 

1 khiin neliö -testi

 

 

 

 

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset CABOMETYX-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munuais- ja munuaisallaskarsinoomien hoidossa (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, medullaarista munuaiskarsinoomaa ja munuaisten rabdotuumoria) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otetun kabotsantinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2–3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa osoittavat toisen imeytymishuipun noin 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että kabotsantinibi saattaa läpikäydä enterohepaattisen uudelleenkierron.

Toistuva kabotsantinibin anto 140 mg:n annoksella 19 vuorokauden ajan sai aikaan noin 4–5-kertaisen kabotsantinibin keskimääräisen kertymisen (AUC-käyrän perusteella) verrattuna kerta-annokseen. Vakaa tila saavutetaan suunnilleen 15. päivänä.

Runsaasti rasvaa sisältävä ateria nosti Cmax- ja AUC-arvoja (41 % ja 57 %) suhteessa paastoamiseen terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin yksi 140 mg:n kabotsantinibiannos suun kautta. Ruoan tarkasta vaikutuksesta ei ole tietoja, kun ruoka nautitaan 1 tunti kabotsantinibin ottamisen jälkeen.

Biologista samanarvoisuutta kabotsantinibikapselien ja -tablettien välillä ei voitu osoittaa terveille vapaaehtoisille annetun yhden 140 mg:n annoksen jälkeen. Kabotsantinibitabletin (CABOMETYX) Cmax-arvossa todettiin 19 %:n nousu verrattuna kabotsantinibikapseliin (COMETRIQ). AUC-arvossa todettiin alle 10 %:n ero kabotsantinibitabletin (CABOMETYX) ja kabotsantinibikapselin (COMETRIQ) välillä.

Jakautuminen

Kabotsantinibi sitoutuu voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (≥ 99,7 %). Populaatiofarmakokineettisen mallin (PK-mallin) perusteella jakautumistilavuus (Vz) on noin 319 l

(keskivirhe: ±2,7 %). Proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Biotransformaatio

Kabotsantinibi metaboloituu in vivo. Plasmassa todettiin neljä metaboliittia altistuksella (AUC), joka oli suurempi kuin 10 % emoyhdisteestä: XL184-N-oksidi, XL184-amidin jakautumistuote, XL184- monohydroksisulfaatti ja 6-desmetyyliamidin jakautumistuote sulfaatti. Kumpikin kahdesta konjugoimattomasta metaboliitista (XL184-N-oksidi ja XL184-amidin hajoamistuote), joilla on < 1 % emoyhdiste kabotsantinibin kohteena olevan kinaasin estopotentiaalista, vastaa < 10 %:a lääkkeeseen liittyvästä plasman kokonaisaltistuksesta.

Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti in vitro, koska CYP3A4:ää neutraloiva vasta-aine estää metaboliitin XL184 N-oksidin muodostumista > 80-prosenttisesti NADPH:n katalysoimassa ihmisen maksan mikrosomaalien inkubaatiossa (HLM), kun taas CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta ja CYP2E1:tä neutraloivilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen. CYP2C9:n neutraloivalla vasta-aineella oli vähäinen vaikutus kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen (muodostuminen väheni < 20 %).

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa, jossa käytetyt tiedot kerättiin 318:ta munuaissyöpää sairastavalta potilaalta ja 63 terveeltä vapaaehtoiselta, jotka saivat kabotsantinibia suun kautta 60 mg, 40 mg ja 20 mg, kabotsantinibin terminaalinen puoliintumisaika oli noin 99 tuntia. Vakaan tilan keskimääräisen puhdistuman (CL/F) arvioitiin olevan 2,2 l/h. Terveille vapaaehtoisille annetun 14C- merkityn kabotsantinibin kerta-annoksen jälkeen noin 81 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi 48 päivän keräysjakson aikana ulosteeseen (54 %) ja virtsaan (27 %).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittavat, että verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan plasman kabotsantinibin Cmax- ja AUC0-inf-arvojen pienimmän neliösumman geometristen keskiarvojen suhteet olivat 19 % ja 30 % suuremmat, kun munuaisten vajaatoiminta oli lievä (luottamusväli 90 %; Cmax 91,60–155,51 %; AUC0-inf 98,79– 171,26 %), ja vastaavasti 2 % ja 6–7 % suuremmat (luottamusväli 90 %; Cmax 78,64–133,52 %; AUC0- inf 79,61–140,11 %), kun munuaisten vajaatoiminta oli kohtalainen. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittavat, että altistus (AUC0-inf) suureni 81 %, kun maksan vajaatoiminta oli lievä, ja 63 %, kun maksan vajaatoiminta oli kohtalainen (luottamusväli 90 %; AUC0-inf 121,44–270,34 % lievässä ja 107,37–246,67 % kohtalaisessa vajaatoiminnassa). Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti oleellisia, etniseen taustaan perustuvia eroja kabotsantinibin farmakokinetiikassa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on havaittu koe- eläimillä, jotka olivat saaneet lääkevalmistetta hoitoannoksia vastaavina annoksina, ja siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä:

Rotille ja koirille tehdyissä enintään 6 kuukautta kestävissä toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa toksisuuden kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava, luuydin, imukudokset, munuaiset,

lisämunuaiset ja sukupuolielimet. Altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli näiden löydösten osalta aiotulla terapeuttisella annostuksella ihmisen kliinistä altistusta pienempi.

Kabotsantinibi ei ollut mutageeninen tai karsinogeeninen tavanomaisissa geenitoksisuutta koskevissa tutkimussarjoissa. Kabotsantinibi ei ollut karsinogeeninen rasH2-hiirimallissa altistuksella, joka oli hieman suurempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama altistus.

Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa on havaittu uroksen ja naaraan hedelmällisyyden heikkenemistä. Lisäksi uroskoirien siittiöntuotannon havaittiin olevan epänormaalin niukkaa altistuksella, joka oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.

Alkion/sikiön kehitystä koskevia tutkimuksia on tehty rotilla ja kaneilla. Rotilla kabotsantinibi aiheutti sikiön menetyksen kiinnittymisen jälkeen, sikiön edeeman, huulihalkion/ristihuulen, ihon aplasian ja sykkyräisen tai alkeellisen hännän. Kaneilla kabotsantinibi aiheutti muutoksia sikiön pehmytkudoksissa (pienempi pernan koko, pieni tai puuttuva keuhkon keskilohko) ja lisäsi täydellisten epämuodostumien ilmaantuvuutta. Alkio-/sikiötoksisuuden ja teratogeenisten löydösten altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.

Nuorilla rotilla (verrattavissa > 2 -vuotiaisiin lapsipotilaisiin) esiintyi kabotsantinibin annon jälkeen valkosolujen määrän nousua, heikentynyttä hematopoieesia, puberteetti-ikäisiä/kypsymättömiä sukupuolielimiä naarailla (ilman hidastunutta emättimen aukeamista), hampaiden epämuodostumia, luuston mineraalipitoisuuden ja -tiheyden vähenemistä, maksan pigmentaatiota ja sappitiehyeen hyperplasiaa. Kohdussa/munasarjoissa havaitut löydökset ja heikentynyt hematopoieesi vaikuttivat olevan ohimeneviä, kun taas luuston parametrien ja maksan pigmentaation vaikutukset olivat pysyviä. Nuorilla rotilla (verrattavissa < 2-vuotiaisiin lapsipotilaisiin) ilmeni samansuuntaisia hoitoon liittyviä löydöksiä, mutta ne vaikuttivat olevan herkempiä kabotsantinibiin liittyvälle toksisuudelle vastaavilla annostasoilla.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin koostumus

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön laktoosi

Hydroksipropyyliselluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi 2910

Titaniumdioksidi (E171)

Triasetiini

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PVC/PCTFE-läpipainopakkaus, jossa on alumiinikalvotausta. Levy sisältää 7 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin pakkaus sisältää 4 läpipainolevyä ja 28 kalvopäällysteistä tablettia.

HDPE-purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja kolme silikageeliä sisältävää kuivausainepakkausta. Kussakin purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Ranska

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

CABOMETYX 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä