Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCaelyx
ATC-koodiL01DB
Lääkeainedoxorubicin hydrochloride
ValmistajaJanssen-Cilag International N.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Caelyx 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra Caelyxiä sisältää 2 mg doksorubisiinihydrokloridia pegyloidussa liposomaalisessa muodossa.

Caelyxissä doksorubisiinihydrokloridi on kapseloitu liposomeihin, joiden pintaan on liitetty metoksipolyetyleeniglykolia (MPEG). Tämä menetelmä tunnetaan pegylaationa ja se suojaa liposomeja niin, ettei mononukleaarinen fagosyyttijärjestelmä (MPS) havaitse niitä, jolloin niiden verenkierrossa esiintyvä aika pitenee.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Steriili, läpikuultava, punainen suspensio.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Caelyx on tarkoitettu:

-Monoterapiana metastasoituneen rintasyövän hoitoon, kun tilaan liittyy lisääntynyt sydänkomplikaatioiden riski.

-Edenneen munasarjasyövän hoitoon naisille, joilla ensisijainen kemoterapiahoito platinavalmisteella ei tehonnut.

-Yhdessä bortetsomibin kanssa etenevän multippelin myelooman hoitoon potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa ja joille on jo tehty luuydinsiirto tai joille luuydinsiirto ei sovellu.

-AIDSiin liittyvän Kaposin sarkooman (KS) hoitoon potilaille, joilla on alhaiset määrät CD4- positiivisia lymfosyyttejä (< 200 solua/mm3) sekä laaja-alainen mukokutaaninen tai viskeraalinen sairaus. Caelyxiä voidaan käyttää joko ensisijaisena tai toissijaisena systeemisenä kemoterapiana niille AIDS-KS-potilaille, joiden tauti on edennyt huolimatta systeemisestä yhdistelmähoidosta tai jotka eivät ole sitä sietäneet. Aikaisempaan systeemiseen yhdistelmähoitoon on kuulunut vähintään kaksi seuraavista lääkeaineista: vinka-alkaloidi, bleomysiini ja tavanomainen doksorubisiini (tai muu antrasykliini).

4.2Annostus ja antotapa

Caelyxiä tulisi antaa vain sytotoksisten aineiden käyttöön perehtyneen kokeneen onkologin valvonnassa.

Caelyxillä on ainutlaatuiset farmakokineettiset ominaisuudet eikä sitä tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden kanssa.

Annostus

Rintasyöpä/Munasarjasyöpä

Caelyx annetaan laskimoon 50 mg/m2 annoksena joka neljäs viikko niin kauan kuin tauti ei etene ja potilas sietää hoidon.

Multippeli myelooma

Caelyxiä annetaan 30 mg/m2 3 viikon pituisen bortetsomibi-hoitojakson neljäntenä päivänä yhden tunnin kestoisena infuusiona heti bortetsomibi-infuusion jälkeen. Bortetsomibi-hoito käsittää

1,3 mg/m2 annokset päivinä 1, 4, 8 ja 11, 3 viikon välein. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilas saa tyydyttävän vasteen ja sietää hoidon. Neljäntenä annospäivänä kummankin lääkkeen antoa voidaan lykätä jopa 48 tuntia lääketieteellisen tarpeen mukaan. Bortetsomibi-annosten välin tulee olla vähintään 72 tuntia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyxiä annetaan 20 mg/m2 laskimoon joka toinen tai kolmas viikko. Annosten välin tulee olla vähintään 10 vuorokautta, koska muutoin lääke saattaa kumuloitua ja toksisuuden mahdollisuus kasvaa. Hoitoa suositellaan annettavan kahdesta kolmeen kuukautta terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi. Hoitoa tulee jatkaa tarpeen mukaan vasteen ylläpitämiseksi.

Kaikki potilaat

Jos potilaalle ilmaantuu varhaisia infuusioreaktion oireita tai merkkejä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8), infuusio keskeytetään välittömästi, annetaan asianmukainen esilääkitys (antihistamiini ja/tai lyhytvaikutteinen kortikosteroidi) ja infuusio käynnistetään uudelleen hitaammalla nopeudella.

Ohjeet Caelyx-annoksen muuttamisesta

Annosta voidaan pienentää tai myöhentää, jotta saadaan hallintaan sellaiset haittavaikutukset kuten kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE), stomatiitti tai hematologinen toksisuus. Ohjeet Caelyx-annoksen muuttamisesta haittavaikutuksen seurauksena annetaan alla olevassa taulukossa.

Näissä taulukoissa toksisuuden luokittelu perustuu NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -kriteereihin.

Taulukoissa ohjeet annoksen muuttamiseksi PPE:n (taulukko 1) ja stomatiitin (taulukko 2) vuoksi noudattavat kliinisissä tutkimuksissa rinta- tai munasarjasyövän hoidossa käytettyä annoksen muuttamista (suositellun 4 viikon hoitosyklin muuttaminen); jos näitä haittavaikutuksia todetaan AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla, suositeltua 2–3 viikon hoitosykliä voidaan muuttaa vastaavalla tavalla.

Taulukossa ohjeet annoksen muuttamiseksi hematologisen toksisuuden vuoksi (taulukko 3) noudattavat kliinisissä tutkimuksissa ainoastaan rinta- tai munasarjasyöpäpotilaiden hoidossa käytettyä annoksen muuttamista. Annoksen muuttaminen AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla on esitetty kohdassa 4.8.

Taulukko 1.

Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia

 

 

 

Viikkoa edellisen Caelyx-annoksen jälkeen

Haittavaikutuksen

Viikko 4

Viikko 5

Viikko 6

aste nykyisen arvion

 

 

 

mukaan

 

 

 

 

Luokka 1

 

Uusi annos, ellei

Uusi annos, ellei

Annosta

(lievä punoitus,

 

potilaalla ole ollut

potilaalla ole ollut

pienennetään 25 %;

turvotus tai hilseily,

luokkaa 3 tai 4 olevia

luokkaa 3 tai 4 olevia

palataan 4 viikon

joka ei häiritse

 

iho-oireita. Tällöin

iho-oireita. Tällöin

väliaikoihin

päivittäisiä toimia)

odotettava vielä yksi

odotettava vielä yksi

 

 

 

viikko.

viikko.

 

Luokka 2

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

 

Annosta

 

(punoitus, hilseily tai

viikko

 

viikko

 

pienennetään 25 %;

 

turvotus, joka

 

 

 

 

 

palataan 4 viikon

 

häiritsee, mutta ei estä

 

 

 

 

väliaikoihin

 

normaalien fyysisten

 

 

 

 

 

 

toimintojen

 

 

 

 

 

 

 

suorittamista; pieniä

 

 

 

 

 

 

rakkuloita tai

 

 

 

 

 

 

 

haavaumia, joiden

 

 

 

 

 

 

läpimitta alle 2 cm)

 

 

 

 

 

 

Luokka 3

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

 

Lopeta hoito

 

(rakkuloita,

 

viikko

 

viikko

 

 

 

haavaumia tai

 

 

 

 

 

 

 

turvotusta, jotka

 

 

 

 

 

 

häiritsevät kävelyä tai

 

 

 

 

 

 

normaaleja päivittäisiä

 

 

 

 

 

 

toimintoja;

 

 

 

 

 

 

 

tavanomaisten

 

 

 

 

 

 

 

vaatteiden

 

 

 

 

 

 

 

käyttäminen ei

 

 

 

 

 

 

 

mahdollista)

 

 

 

 

 

 

 

Luokka 4

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

 

Lopeta hoito

 

(leviävä tai

 

viikko

 

viikko

 

 

 

paikallinen prosessi,

 

 

 

 

 

 

joka aiheuttaa

 

 

 

 

 

 

 

infektio-

 

 

 

 

 

 

 

komplikaatioita, tai

 

 

 

 

 

 

potilas on

 

 

 

 

 

 

 

vuoteenomana tai

 

 

 

 

 

 

sairaalahoidossa)

 

 

 

 

 

 

Taulukko 2.

Stomatiitti

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoa edellisen Caelyx-annoksen jälkeen

 

Haittavaikutuksen

Viikko 4

 

Viikko 5

 

Viikko 6

 

aste nykyisen arvion

 

 

 

 

 

 

mukaan

 

 

 

 

 

 

 

Luokka 1

 

Uusi annos, ellei

 

Uusi annos, ellei

 

Annosta

 

(kivuttomia

 

potilaalla ole ollut

 

potilaalla ole ollut

 

pienennetään 25 %;

 

haavaumia, punoitusta

luokkaa 3 tai 4 olevaa

 

luokkaa 3 tai 4 olevaa

 

palataan 4 viikon

 

tai lievää arkuutta)

stomatiittia. Tällöin

 

stomatiittia. Tällöin

 

väliaikoihin tai

 

 

 

odotettava vielä yksi

 

odotettava vielä yksi

 

hoito lopetetaan

 

 

 

viikko.

 

viikko.

 

lääkärin harkinnan

 

 

 

 

 

 

 

mukaan.

 

Luokka 2

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

 

Annosta

 

(kivuliasta

 

viikko

 

viikko

 

pienennetään 25 %;

 

punoitusta, turvotusta

 

 

 

 

palataan 4 viikon

 

tai haavaumia, mutta

 

 

 

 

väliaikoihin tai

 

potilas voi syödä)

 

 

 

 

hoito lopetetaan

 

 

 

 

 

 

 

lääkärin harkinnan

 

 

 

 

 

 

 

mukaan

 

Luokka 3

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

 

Lopeta hoito

 

(kivuliasta punoitusta,

viikko

 

viikko

 

 

 

turvotusta tai

 

 

 

 

 

 

 

haavaumia, mutta

 

 

 

 

 

 

potilas ei voi syödä)

 

 

 

 

 

 

Luokka 4

 

Odota vielä yksi

 

Odota vielä yksi

Lopeta hoito

(tarvitaan

 

 

viikko

 

 

viikko

 

parenteraalista tai

 

 

 

 

 

 

 

 

enteraalista

 

 

 

 

 

 

 

 

tukihoitoa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3.

Hematologinen toksisuus (neutrofiilit tai trombosyytit) – rinta- tai

 

 

munasarjasyöpäpotilaiden hoito

 

 

 

LUOKKA

NEUTROFIILIT

 

TROMBOSYYTIT

 

ANNOKSEN MUUTTAMINEN

 

 

(ANC)

 

 

 

 

 

 

 

Luokka 1

 

1500 – 1900

 

75000 – 150000

 

Jatka hoitoa annosta pienentämättä.

Luokka 2

 

1000 – < 1500

 

50000 – < 75000

 

Odota kunnes ANC 1500 ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombosyytit 75000; uusi annos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annosta pienentämättä.

Luokka 3

 

500 – < 1000

 

25000 – < 50000

 

Odota kunnes ANC 1500 ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombosyytit 75000; uusi annos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annosta pienentämättä

Luokka 4

 

< 500

 

< 25000

 

 

Odota kunnes ANC 1500 ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombosyytit 75000; pienennä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annosta 25 % tai jatka täydellä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

annoksella yhdessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvutekijätukihoidon kanssa.

Multippeli myelooma -potilaille, jotka saavat Caelyxiä yhdessä bortetsomibin kanssa ja joille ilmaantuu PPE tai stomatiitti, Caelyxin annosta muutetaan yllä olevien taulukoiden1 ja 2 mukaisesti. Taulukossa 4 (alla) on aikataulu muille kliinisessä tutkimuksessa tehdyille annosmuutoksille multippeli myelooma -potilailla, jotka saivat Caelyxiä ja bortetsomibia yhdistelmähoitona. Yksityiskohtaisempaa tietoa bortetsomibin annostuksesta ja annoksen muuttamisesta löytyy bortetsomibin valmisteyhteenvedosta.

Taulukko 4.

Annoksen muuttaminen Caelyx + bortetsomibi -yhdistelmähoidossa -

 

multippeli myelooma -potilaat

 

Potilaan tila

 

Caelyx

Bortetsomibi

Kuume ≥ 38C ja

 

Älä anna tätä sykliä, jos ennen

Pienennä seuraavaa annosta

ANC < 1000/mm3

 

päivää 4 kuume ≥ 38 C ja

25 %.

 

 

ANC < 1000/mm3;

 

 

 

jos päivän 4 jälkeen kuume

 

 

 

≥ 38 C ja ANC < 1000/mm3,

 

 

 

pienennä seuraavaa annosta

 

 

 

25 %.

 

Missä tahansa syklin vaiheessa

Älä anna tätä sykliä, jos ennen

Älä anna annosta; jos 2 tai

päivän 1 jälkeen:

 

päivää 4 potilaan tila on kuten

useampi annos syklissä jää

Trombosyytit < 25 000/mm3

vasemmalla; jos päivän 4

antamatta, pienennä annosta

Hemoglobiini < 8 g/dl

jälkeen potilaan tila on kuten

myöhemmissä sykleissä

ANC < 500/mm3

 

vasemmalla, pienennä

25 %.

 

 

seuraavaa annosta 25 %

 

 

 

myöhemmissä sykleissä, jos

 

 

 

bortetsomibin annosta

 

 

 

pienennetään hematologisen

 

 

 

toksisuuden vuoksi.*

 

Luokkaa 3 tai 4 olevaa ei-

Älä anna annosta kunnes tila

Älä anna annosta kunnes tila

hematologista, lääkkeeseen

korjaantunut luokkaan < 2 ja

korjaantunut luokkaan < 2 ja

liittyvää toksisuutta

pienennä kaikkia seuraavia

pienennä kaikkia seuraavia

 

 

annoksia 25 %.

annoksia 25 %.

Neuropatiakipua tai

Ei annoksen muuttamista.

Katso bortetsomibin

perifeeristä neuropatiaa

 

valmisteyhteenveto.

*lisätietoja bortetsomibin annostuksesta ja annoksen muuttamisesta, katso bortetsomibin valmisteyhteenveto

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Caelyxin farmakokinetiikka oli samanlainen pienellä potilasjoukolla, joiden bilirubiiniarvot olivat koholla, kuin niillä potilailla, joilla kokonaisbilirubiini oli normaali. Kunnes saadaan lisää tietoa, on kuitenkin tarpeen alentaa Caelyx-annosta niillä potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt. Tämä perustuu rinta- ja munasarjasyöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuihin tietoihin seuraavasti: hoidon alussa, jos bilirubiiniarvo on 1,2–3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta

pienennetään 25 %. Jos bilirubiiniarvo on yli 3,0 mg/dl, ensimmäistä annosta pienennetään 50 %. Jos potilas sietää ensimmäisen annoksen ilman seerumin bilirubiiniarvon tai maksaentsyymien nousua, toisen hoitosyklin annos voidaan nostaa seuraavalle annostasolle. Toisin sanoen, jos ensimmäistä annosta pienennettiin 25 %, toisen syklin annos voidaan nostaa täyteen annokseen. Jos ensimmäistä annosta pienennettiin 50 %, toisen syklin annos voidaan nostaa 75 %:iin täydestä annoksesta. Seuraavissa sykleissä annos voidaan nostaa täyteen annokseen, jos potilas sietää sen. Caelyxiä voidaan antaa potilaille, joilla on maksametastaaseja ja samanaikaisesti bilirubiini- ja maksaentsyymiarvot kohonneet enintään 4 kertaa normaaliarvon ylärajan tasolle. Ennen Caelyxin antoa maksan toiminta tulee arvioida tavanomaisin maksan toimintakokein, esim. ALAT/ASAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini.

Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt

Koska doksorubisiini metaboloituu maksassa ja erittyy sappeen, annoksen säätö ei liene tarpeen. Populaatiofarmakokineettiset tiedot (määritetty kreatiniinipuhdistuma välillä 30–156 ml/min) osoittavat, että munuaisten toiminta ei vaikuta Caelyxin farmakokinetiikkaan. Farmakokineettistä tietoa ei ole saatavilla potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min.

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat, joilta on poistettu perna

Koska Caelyxin käytöstä näillä potilailla ei ole kokemusta, sen käyttöä ei suositella.

Pediatriset potilaat

Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi on vähän. Caelyxin käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille.

Iäkkäät potilaat

Populaatioon perustuva analyysi osoittaa, että tutkitulla välillä (21–75 vuotta) ikä ei muuttanut merkitsevästi Caelyxin farmakokinetiikkaa.

Antotapa

Caelyx annetaan infuusiona laskimoon. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja muut lääkkeen käsittelyssä huomioon otettavat varotoimet.

Caelyxiä ei saa antaa boluksena eikä laimentamattomana liuoksena. On suositeltavaa, että Caelyx- infuusioletku yhdistetään 5 % (50 mg/ml) glukoosi-laskimoinfuusion letkun sivuhaaraan lisälaimennuksen aikaansaamiseksi sekä tromboosi- ja ekstravasaatiovaaran minimoimiseksi. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Laskimolinjassa ei tule käyttää suodattimia. Caelyxiä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle (ks. kohta 6.6).

Jos annos 90 mg: laimenna Caelyx 250 ml:aan 5 % (50 mg/ml) glukoosi-infuusionestettä. Jos annos 90 mg: laimenna Caelyx 500 ml:aan 5 % (50 mg/ml) glukoosi-infuusionestettä.

Rintasyöpä / munasarjasyöpä / multippeli myelooma

Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti. Jos infuusioreaktioita ei havaita, seuraavat Caelyx-annokset voidaan antaa 60 minuutin infuusioina.

Niille potilaille, joille ilmaantuu infuusioreaktio, infuusion antamista tulisi muuttaa seuraavasti:

5 % kokonaisannoksesta annetaan hitaana infuusiona ensimmäisten 15 minuutin aikana. Jos potilas sietää tämän ilman reaktioita, infuusionopeus voidaan kaksinkertaistaa seuraavien 15 minuutin ajaksi. Jos potilas edelleen sietää tämän, loput infuusiosta voidaan antaa seuraavan tunnin aikana, jolloin infuusion kokonaiskesto on 90 minuuttia.

AIDSiin liittyvä KS

Caelyx-annos laimennetaan 250 ml:aan 5 % (50 mg/ml) glukoosi-infuusionestettä ja annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Caelyxiä ei saa käyttää sellaisen AIDS-KS:n hoidossa, jota pystytään tehokkaasti hoitamaan joko paikallisesti käytettävin lääkkein tai systeemisellä alfa-interferonilla.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ottaen huomioon erot farmakokineettisissä profiileissa ja annostusaikatauluissa, Caelyxiä ei tule käyttää vaihdellen muiden doksorubisiinihydrokloridin muotojen kanssa.

Sydämeen kohdistuva toksisuus

On suositeltavaa, että kaikilta Caelyxiä saavilta potilailta otetaan EKG säännöllisin väliajoin. Tilapäiset EKG-muutokset, kuten T-aallon madaltuminen, S-T -segmentin lasku tai hyvänlaatuiset rytmihäiriöt, eivät vaadi Caelyx-hoidon keskeyttämistä. QRS-aallon madaltumista pidetään parempana merkkinä kardiotoksisuudesta. Jos tällainen muutos huomataan, tulee harkita sydänlihasbiopsiaa, jolla varmimmin voidaan todeta antrasykliinin aiheuttama sydänlihasvaurio.

EKG:tä tarkempia menetelmiä sydämen toiminnan arvioinnissa ja monitoroinnissa ovat vasemman kammion ejektiofraktion mittaaminen kaikukardiografialla tai mieluummin isotooppiventrikulografialla (MUGA). Näitä menetelmiä tulee käyttää aina ennen Caelyx-hoidon aloittamista sekä säännöllisesti hoidon aikana. Vasemman kammion toiminta on arvioitava ennen jokaista Caelyx-annosta, kun antrasykliinin elinaikainen kumulatiivinen annos on ylittänyt 450 mg/m2.

Yllämainitut sydämen toiminnan seurantamenetelmät antrasykliinihoidon aikana tulee ottaa käyttöön seuraavassa järjestyksessä: EKG, vasemman kammion ejektiofraktion mittaus, sydänlihasbiopsia. Jos testien tulokset viittaavat Caelyxin käyttöön liittyvään sydänvaurioon, hoidon jatkamisen hyödyllisyys on huolellisesti arvioitava suhteessa sydänlihasvaurion vaaraan.

Jos potilaalla on hoitoa vaativa sydänsairaus, Caelyxiä voidaan antaa vain, jos siitä saatava hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Varovaisuutta on noudatettava, kun Caelyxiä annetaan potilaille, joiden sydämen toiminta on heikentynyt.

Kun epäillään kardiomyopatiaa eli kun vasemman kammion ejektiofraktio on huomattavasti alempi kuin hoitoa edeltänyt arvo ja/tai alempi kuin ennusteen kannalta merkittävä arvo (esim. 45 %), sydänlihasbiopsiaa tulee harkita. On myös tarkoin arvioitava hoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä suhteessa palautumattoman sydänvaurion vaaraan.

Kardiomyopatian aiheuttamaa kongestiivista sydämen vajaatoimintaa saattaa ilmetä äkillisesti ilman edeltäviä EKG-muutoksia ja jopa viikkoja hoidon lopettamisen jälkeen.

Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Caelyxiä potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita antrasykliinejä. Doksorubisiinihydrokloridin kokonaisannosta arvioitaessa tulee myös ottaa huomioon aiempi (tai samanaikainen) hoito kardiotoksisilla lääkeaineilla kuten muilla

antrasykliineillä/antrakinoneilla tai esimerkiksi 5-fluorourasiililla. Kardiotoksisuutta voi myös esiintyä kumulatiivisilla alle 450 mg/m2:n antrasykliiniannoksilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet mediastinaalista sädetystä tai potilailla, jotka saavat samanaikaista syklofosfamidihoitoa.

Sekä rinta- että munasarjasyövän hoidossa suositellun annoksen (50 mg/m2) kardiotoksinen turvallisuusprofiili on samanlainen kuin 20 mg/m2 annoksen AIDS-KS-potilailla (ks. kohta 4.8).

Luuydinsuppressio

Monet Caelyxiä saavat potilaat kärsivät luuydinsuppressiosta, joka johtuu aikaisemmasta HIV- taudista tai monista samanaikaisista tai aiemmista lääkityksistä, tai luuytimeen liittyvistä kasvaimista. Munasarjasyöpäpotilailla tehdyssä keskeisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 50 mg/m2 annosta, luuydinsuppressio oli pääosin lievää tai kohtalaista ja palautuvaa eikä se liittynyt neutropeeniseen infektioon eikä sepsikseen. Lisäksi kontrolloidussa tutkimuksessa Caelyx vs. topotekaani hoitoon liittyvän sepsiksen ilmaantuvuus oli huomattavasti alhaisempi Caelyxiä saaneilla munasarjasyöpäpotilailla kuin topotekaaniryhmässä. Samanlainen luuydinsuppression alhainen ilmaantuvuus havaittiin metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat Caelyxiä ensilinjan hoidon kliinisessä tutkimuksessa. Toisin kun kokemukset rinta- tai munasarjasyöpäpotilailla osoittavat, luuydinsuppressio näyttää olevan AIDS-KS-potilailla annosta rajoittava haittavaikutus (ks. kohta 4.8). Luuydinsuppressioriskin vuoksi verenkuva tulee tarkistaa useasti Caelyx-hoidon aikana ja vähintään ennen jokaista Caelyx-annosta.

Jatkuva vaikea luuydinsuppressio saattaa johtaa superinfektioon tai verenvuotoon.

Kun Caelyx-hoitoa verrattiin bleomysiini/vinkristiinihoitoon kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa AIDS-KS-potilailla, opportunistisia infektioita todettiin useammin Caelyxiä saaneilla potilailla. Tämä tulee tiedostaa ja ryhtyä tarvittaviin toimenpiteisiin.

Sekundaariset hematologiset maligniteetit

Kuten muillakin DNA:ta vahingoittavilla antineoplastisilla lääkeaineilla, sekundaarisia akuutteja myelooisia leukemioita ja myelodysplasioita on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa doksorubisiinin kanssa. Siksi jokaisen doksorubisiinia saavan potilaan veriarvoja on seurattava.

Sekundaariset suun kasvaimet

Sekundaarisia suun kasvaimia on raportoitu hyvin harvoin potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti Caelyxille (hoito on kestänyt yli vuoden) tai jotka ovat saaneet

yli 720 mg/m2 kumulatiivisen Caelyx-annoksen. Sekundaarisia suusyöpiä on todettu sekä Caelyx- hoidon aikana että jopa kuuden vuoden kuluttua viimeisestä annoksesta. Potilaat pitää tutkia säännöllisesti sellaisten suun haavaumien tai oireiden varalta, jotka voivat viitata sekundaariseen suusyöpään.

Infuusion aiheuttamat reaktiot

Muutamia minuutteja Caelyx-infuusion aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä vakavia ja toisinaan hengenvaarallisia infuusioreaktioita, joille on tunnusomaista allergian tai anafylaksian kaltaiset reaktiot. Niiden oireita ovat astma, punastelu, urtikariatyyppinen ihottuma, rintakipu, kuume, hypertensio, takykardia, kutina, hikoilu, hengästyminen, kasvojen turvotus, vilunväreet, selkäkipu, kiristävä tunne rinnassa ja kurkussa ja/tai hypotensio. Erittäin harvoin on infuusioreaktioiden yhteydessä havaittu myös kouristuskohtauksia (ks. kohta 4.8). Oireet häviävät yleensä keskeyttämällä infuusio väliaikaisesti, eikä muuta lääkitystä tarvita. Näiden oireiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä (esim. antihistamiineja, kostikosteroideja, adrenaliinia ja antikonvulsantteja) sekä ensiapuvälineet tulee kuitenkin olla välittömästi saatavilla. Useimmilla potilailla hoitoa voidaan jatkaa, kun kaikki oireet ovat hävinneet ilman uusiutumista. Infuusioreaktiot uusiutuvat harvoin ensimmäisen hoitosyklin jälkeen. Infuusioreaktioiden vaaran vähentämiseksi ensimmäinen annos tulee antaa enintään nopeudella 1 mg/minuutti (ks. kohta 4.2).

Diabeetikkopotilaat

Jokainen Caelyx-injektiopullo sisältää sakkaroosia ja lääke annostellaan 5 % (50 mg/ml) glukoosi- infuusionesteessä.

Yleiset haittatapahtumat, jotka vaativat annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista, ks. kohta 4.8.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Caelyxillä ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia lääkevalmisteiden kanssa, vaikkakin faasi II:n yhdistelmätutkimuksia tavanomaisilla syöpälääkkeillä on tehty potilailla, joilla on gynekologisia maligniteetteja. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Caelyxin kanssa samanaikaisesti käytetään lääkkeitä, joilla tiedetään olevan yhteisvaikutuksia tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kanssa. Muiden doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden tavoin Caelyx saattaa vahvistaa muiden syöpälääkkeiden toksisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpä) ja jotka ovat saaneet samanaikaista syklofosfamidi- tai taksaanihoitoa, ei todettu uusia additiivisia haittavaikutuksia. Syklofosfamidin aiheuttaman hemorragisen kystiitin ja 6-merkaptopuriinin aiheuttaman maksatoksisuuden pahenemista on kuvattu AIDS-potilailla tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä samanaikaisesti muita sytotoksisia, varsinkin luuydintoksisia, lääkkeitä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Doksorubisiinihydrokloridin epäillään aiheuttavan vakavia sikiövaurioita, jos sitä annetaan raskauden aikana. Sen vuoksi Caelyxiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee kehottaa välttämään raskautta, kun heitä tai heidän partneriansa hoidetaan Caelyxillä sekä 6 kuukauden ajan Caelyx-lääkityksen lopettamisen jälkeen (ks. kohta 5.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Caelyx äidinmaitoon. Koska monet lääkeaineet, mukaan lukien antrasykliinit, erittyvät äidinmaitoon ja koska Caelyx saattaa aiheuttaa imeväiselle vakavia haittavaikutuksia, äitien on siksi lopetettava imettäminen ennen Caelyx-lääkityksen aloittamista. Terveydenhoidon asiantuntijat suosittelevat, että HIV-infektoituneet naiset eivät missään tilanteissa imettäisi lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n siirtyminen lapseen.

Hedelmällisyys

Doksorubisiinihydrokloridin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu (ks. kohta 5.3)

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Caelyxillä ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Huimausta ja uneliaisuutta on kuitenkin todettu tähänastisissa kliinisissä tutkimuksissa Caelyxin annon yhteydessä harvoin (< 5 %). Potilaiden, joilla on näitä oireita, tulee välttää autolla ajamista ja koneiden käyttöä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät rinta-/munasarjasyöpätutkimuksissa (50 mg/m2 joka neljäs viikko) raportoidut haittavaikutukset olivat kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE). PPE:n kokonaisilmaantuvuus oli 44,0 % – 46,1 %. Nämä haittavaikutukset olivat enimmäkseen lieviä, vaikeita tapauksia (luokka 3) raportoitiin 17 % 19,5 %. Henkeä uhkaavien tapausten (luokka 4) ilmaantuvuus oli alle 1 %. PPE johti harvoin pysyvään lääkityksen lopettamiseen (3,7 % – 7,0 %).

PPE:lle on tunnusomaista kivulias punoittava laikukas ihottuma. Potilailla, joilla tämä vaikutus esiintyi, se ilmeni yleensä toisen tai kolmannen hoitosyklin jälkeen. Paraneminen tapahtui yleensä viikossa tai kahdessa, ja joissain tapauksissa vei jopa 4 viikkoa tai enemmän kunnes saavutettiin täydellinen paraneminen. PPE:n ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on käytetty pyridoksiinia 50–150 mg:n vuorokausiannoksina sekä kortikosteroideja. Näitä hoitoja ei kuitenkaan ole arvioitu faasi III:n tutkimuksissa. Muita keinoja estää ja hoitaa PPE:tä on pitää kädet ja jalat viileinä pitämällä niitä viileässä vedessä (liottaminen, kylvyt tai uiminen), välttämällä liiallista lämpöä/kuumaa vettä ja pitämällä ne paljaina (ilman sukkia, käsineitä tai tiukkoja kenkiä). PPE näyttää olevan ensi sijassa riippuvainen annosteluaikataulusta ja sitä voidaan vähentää pidentämällä annosteluväliä 1–2 viikolla (ks. kohta 4.2). Reaktio saattaa kuitenkin joillakin potilailla olla niin vaikea ja haittaava, että hoito on keskeytettävä. Stomatiitti/mukosiitti ja pahoinvointi olivat myös yleisiä rinta- /munasarjasyöpätutkimusten potilailla, kun taas AIDS-KS-tutkimusohjelmassa (20 mg/m2 joka toinen viikko) myelosuppressio (etupäässä leukopenia) oli yleisin haittavaikutus (ks. AIDS-KS). PPE:tä raportoitiin 16 %:lla multippeli myelooma -potilaista, jotka saivat Caelyxin ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa. Luokan 3 PPE:tä raportoitiin 5 %:lla potilaista. Luokan 4 PPE:tä ei raportoitu. Yleisimmät (lääkkeeseen liittyvät, hoidon seurauksena ilmaantuvat) haittatapahtumat yhdistelmähoidolla (Caelyx + bortetsomibi) olivat pahoinvointi (40 %), ripuli (35 %), neutropenia (33 %), trombosytopenia (29 %), oksentelu (28 %), väsymys (27 %) ja ummetus (22 %).

Rintasyövän tutkimusohjelma

509 edennyttä rintasyöpää sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoituneen sairauden hoitoon, saivat Caelyxiä (n=254) annoksella 50 mg/m2 joka neljäs viikko tai doksorubisiinia (n=255) annoksella 60 mg/m2 joka kolmas viikko faasi III:n kliinisessä tutkimuksessa (I97-328). Seuraavia yleisiä haittavaikutuksia raportoitiin enemmän doksorubisiinia saaneilla kuin Caelyx-ryhmässä: pahoinvointi (53 % vs. 37 %; luokka 3/4: 5 % vs. 3 %), oksentelu (31 % vs. 19 %; luokka 3/4: 4 % vs. alle 1 %), kaikenasteiset alopesiat (66 % vs. 20 %), voimakas alopesia (54 % vs. 7 %) ja neutropenia (10 % vs. 4 %; luokka 3/4: 8 % vs. 2 %).

Mukosiittia (23 % vs. 13 %; luokka 3/4: 4 % vs. 2 %) ja stomatiittia (22 % vs. 15 %; luokka 3/4: 5 % vs. 2 %) raportoitiin Caelyxiä saaneilla useammin kuin doksorubisiinilla. Yleisimmän vakavan (luokka 3/4) haittavaikutuksen keskimääräinen kesto oli 30 vuorokautta tai sen alle molemmissa ryhmissä. Taulukossa 5 on täydellinen luettelo haittavaikutuksista, joita raportoitiin Caelyxiä saaneilla potilailla.

Henkeä uhkaavien (luokka 4) hematologisten haittavaikutusten ilmaantuvuus oli alle 1 % ja sepsistä raportoitiin 1 %:lla potilaista. Tukihoitoa kasvutekijöillä tai verensiirtoja tarvitsi 5,1 % ja 5,5 % Caelyxiä saaneista potilaista (ks. kohta 4.2).

Kliinisesti merkitseviä laboratorioarvojen muutoksia (luokka 3 ja 4) oli tässä ryhmässä vähän. Niitä olivat kokonaisbilirubiiniarvojen sekä ASAT- ja ALAT-arvojen nousu 2,4 %:lla, 1,6 %:lla ja alle

1 %:lla potilaista. Kliinisesti merkitsevää seerumin kreatiniinin nousua ei raportoitu.

Taulukko 5. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa rintasyövässä (50 mg/m2 joka neljäs viikko) (Caelyx-hoitoa saaneet potilaat) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term -järjestelmän mukaan

Hyvin yleinen (≥ 1/10); Yleinen (≥ 1/100, < 1/10); Melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Haittavaikutus

Rintasyöpä

Rintasyöpä

Rintasyöpä

elinjärjestelmän

Kaikki vaikeusasteet

n=404

mukaan

n=254

n=254

(1–5 %)

 

(≥ 5 %)

( 5 % )

Ei aiemmin raportoitu

 

 

 

kliinisissä

 

 

 

tutkimuksissa

Infektiot

 

 

 

Yleinen

Nielutulehdus

 

Follikuliitti, sieni-

 

 

 

infektio, yskänrokko (ei

 

 

 

herpeksen aiheuttama),

 

 

 

ylähengitystieinfektio

Melko harvinainen

 

Nielutulehdus

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Yleinen

Leukopenia, anemia,

Leukopenia, anemia

Trombosytemia

 

neutropenia,

 

 

 

trombosytopenia

 

 

Melko harvinainen

 

Neutropenia

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

 

 

Yleinen

 

Ruokahaluttomuus

 

Hermosto

 

 

 

Yleinen

Parestesiat

Parestesiat

Perifeerinen neuropatia

Melko harvinainen

Uneliaisuus

 

 

Silmät

 

 

 

Yleinen

 

 

Lakrimaatio, näön

 

 

 

sumentuminen

Sydän

 

 

 

Yleinen

 

 

Ventrikulaarinen

 

 

 

rytmihäiriö

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

Yleinen

 

 

Nenäverenvuoto

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi,

 

 

 

stomatiitti, oksentelu

 

 

Yleinen

Vatsakipu, ummetus,

Vatsakipu, ripuli,

Suukipu

 

ripuli, dyspepsia, suun

pahoinvointi,

 

 

haavaumat

stomatiitti

 

Melko harvinainen

 

Suun haavaumat,

 

 

 

ummetus, oksentelu

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

 

PPE*, alopesia,

PPE*

 

 

 

ihottuma

 

 

Yleinen

 

Kuiva iho, ihon

Ihottuma

Rakkuloiden

 

 

värimuutokset,

 

puhkeaminen,

 

 

epänormaali

 

ihotulehdus, punoittava

 

 

pigmentaatio, eryteema,

 

ihottuma, kynsisairaus,

 

 

 

 

ihon hilseily

Melko harvinainen

 

 

Epänormaali

 

 

 

 

pigmentaatio,

 

 

 

 

eryteema

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleinen

 

 

 

Lihaskouristus jalassa,

 

 

 

 

luukipu, luu-lihaskipu

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

Yleinen

 

 

 

Kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Hyvin yleinen

 

Astenia, väsymys,

 

 

 

 

mukosiitti (ei

 

 

 

 

spesifioitu)

 

 

Yleinen

 

Heikkous, kuume, kipu

Astenia, mukosiitti (ei

Turvotus, jalkojen

 

 

 

spesifioitu)

turvotus

Melko harvinainen

 

 

Väsymys, heikkous,

 

 

 

 

kipu

 

*kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä).

Munasarjasyövän tutkimusohjelma

512 munasarjasyöpäpotilasta (osajoukko 876 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain) saivat kliinisissä tutkimuksissa Caelyxiä annoksella 50 mg/m2. Katso taulukosta 6 haittavaikutukset, joita raportoitiin Caelyx-hoitoa saaneilla potilailla.

Taulukko 6. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa munasarjasyövässä (50 mg/m2 joka neljäs viikko) (Caelyx-hoitoa saaneet potilaat) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term - järjestelmän mukaan

Hyvin yleinen (≥ 1/10); Yleinen (≥ 1/100, < 1/10); Melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Haittavaikutus

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä

elinjärjestelmän

Kaikki vaikeusasteet

n=512

mukaan

n=512

n=512

(1–5 % )

 

( 5 % )

( 5 %)

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Yleinen

Nielutulehdus

 

Infektio, suun

 

 

 

hiivasieni-infektio,

 

 

 

herpes zoster,

 

 

 

virtsatietulehdus

Melko harvinainen

 

Nielutulehdus

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin yleinen

Leukopenia, anemia,

Neutropenia

 

 

neutropenia,

 

 

 

trombosytopenia

 

 

Yleinen

 

Leukopenia, anemia,

Hypokrominen anemia

 

 

trombosytopenia

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

Yleinen

 

 

Yliherkkyysreaktio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

 

 

Yleinen

 

 

Dehydraatio, kakeksia

Melko harvinainen

 

Ruokahaluttomuus

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

Yleinen

 

 

Ahdistuneisuus,

 

 

 

masennus, unettomuus

Hermosto

 

 

 

Yleinen

Parestesiat, uneliaisuus

 

Päänsärky, huimaus,

 

 

 

neuropatia, kohonnut

 

 

 

verenpaine

Melko harvinainen

 

Parestesiat,

 

 

 

uneliaisuus

 

Silmät

 

 

 

Yleinen

 

 

Sidekalvotulehdus

Sydän

 

 

 

Yleinen

 

 

Kardiovaskulaarinen

 

 

 

häiriö

Verisuonisto

 

 

 

Yleinen

 

 

Vasodilataatio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

 

 

Hengenahdistus,

 

 

 

lisääntynyt yskä

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

 

Ummetus, ripuli,

 

 

 

 

pahoinvointi,

 

 

 

 

stomatiitti, oksentelu

 

 

Yleinen

 

Vatsakipu, dyspepsia,

Pahoinvointi,

Suun haavaumat,

 

 

suun haavaumat

stomatiitti, oksentelu,

ruokatorvitulehdus,

 

 

 

vatsakipu, ripuli

pahoinvointi ja

 

 

 

 

oksentelu, gastriitti,

 

 

 

 

dysfagia, suun

 

 

 

 

kuivuminen,

 

 

 

 

ilmavaivat, ientulehdus,

 

 

 

 

makuaistin muutos

Melko harvinainen

 

 

Ummetus, dyspepsia,

 

 

 

 

suun haavaumat

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin yleinen

 

PPE*, alopesia,

PPE*

 

 

 

ihottuma

 

 

Yleinen

 

Kuiva iho, ihon

Alopesia, ihottuma

Rakkulainen ihottuma,

 

 

värimuutokset

 

kutina, hilseilevä

 

 

 

 

ihotulehdus, ihosairaus,

 

 

 

 

makulopapulaarinen

 

 

 

 

ihottuma, hikoilu, akne,

 

 

 

 

ihon haavauma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleinen

 

 

 

Selkäkipu, lihassärky

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Yleinen

 

 

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

Yleinen

 

 

 

Emätintulehdus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Hyvin yleinen

 

Astenia, limakalvon

 

 

 

 

sairaus

 

 

Yleinen

 

Kuume, kipu

Astenia, limakalvon

Vilunväreet, rintakipu,

 

 

 

sairaus, kipu

huonovointisuus,

 

 

 

 

perifeerinen turvotus

Melko harvinainen

 

 

Kuume

 

Tutkimukset

 

 

 

Yleinen

 

 

 

Painon aleneminen

*Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä).

Luuydinsuppressio oli yleensä lievää tai kohtalaista ja helposti hoidettavissa. Leukopeniaan liittyvää sepsistä todettiin harvoin (alle 1 %). Tukihoitoa kasvutekijöillä tarvittiin harvoin (< 5 %) ja verensiirtoja tarvitsi noin 15 % potilaista (ks. kohta 4.2).

Caelyxillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa todettiin 410 munasarjasyöpäpotilaan alaryhmässä kliinisesti merkitseviä laboratorioarvojen muutoksia, kuten kokonaisbilirubiiniarvon nousua (yleensä

potilailla, joilla oli maksametastaaseja) (5 %) ja seerumin kreatiniinitason nousua (5 %). ASAT-arvon nousua todettiin vielä harvemmin ( 1 %).

Potilaat, joilla kiinteä kasvain: isossa 929 potilaan joukossa, joiden kiinteän kasvaimen (mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpä) hoidossa käytettiin etupäässä annosta 50 mg/m2 joka neljäs viikko, valmisteen turvallisuusprofiili ja haittavaikutusten ilmaantuvuus olivat vastaavanlaisia kuin keskeisissä rintasyöpä- ja munasarjasyöpätutkimuksissa.

Multippeli myelooma -tutkimusohjelma

646:sta multippelia myeloomaa sairastavasta potilaasta, jotka olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä hoitoa, 318 potilasta sai yhdistelmähoitoa Caelyxillä 30 mg/m2 tunnin infuusiona laskimoon päivänä 4 bortetsomibin jälkeen, jota annettiin 1,3 mg/m2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, kolmen viikon välein, tai pelkkää bortetsomibia faasin III kliinisessä tutkimuksessa. Taulukossa 7 on lueteltu haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla potilaista, jotka saivat Caelyxin ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa.

Neutropenia, trombosytopenia ja anemia olivat yleisimmät hematologiset vaikutukset, joita raportoitiin sekä yhdistelmähoidolla Caelyx + bortetsomibi että pelkällä bortetsomibilla. Luokan 3 ja 4 neutropenian esiintymistiheys oli suurempi yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kuin monoterapiaryhmässä (28 % vs. 14 %). Luokan 3 ja 4 trombosytopenian esiintymistiheys oli suurempi yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä kuin monoterapiaryhmässä (22 % vs. 14 %). Anemian esiintymistiheys oli samankaltainen molemmissa ryhmissä (7 % vs. 5 %).

Stomatiittia raportoitiin useammin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (16 %) kuin monoterapiaryhmässä (3 %) ja useimmat tapaukset olivat vaikeusluokaltaan 2 tai vähemmän.

Luokan 3 stomatiittia raportoitiin 2 %:lla yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä. Luokan 4 stomatiittia ei raportoitu.

Pahoinvointia ja oksentelua raportoitiin useammin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (40 % ja

28 %) kuin monoterapiaryhmässä (32 % ja 15 %) ja ne olivat useimmiten vaikeusasteeltaan luokkaa 1 ja 2.

Yhden tai molemman valmisteen käytön lopettaminen haittatapahtuman vuoksi todettiin 38 %:lla potilasta. Yleisiä haittatapahtumia, jotka johtivat bortetsomibin ja Caelyxin keskeyttämiseen olivat PPE, neuralgia, perifeerinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, trombosytopenia, alentunut ejektiofraktio ja väsymys.

Taulukko 7. Hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset kliinisessä tutkimuksessa multippelissa myeloomassa (Caelyx 30 mg/m2 yhdessä bortetsomibin kanssa 3 viikon välein) vaikeusasteen, MedDRA-elinjärjestelmän ja preferred term -järjestelmän mukaan

Hyvin yleinen (≥ 1/10); Yleinen (≥ 1/100, < 1/10); Melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

Haittavaikutus

Kaikki vaikeusasteet

Luokat 3/4**

Kaikki vaikeusasteet

elinjärjestelmän

n=318

n=318

n=318

mukaan

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Yleinen

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Keuhkokuume,

 

zoster

 

nasofaryngiitti,

 

 

 

ylähengitystieinfektio,

 

 

 

suun kandidiaasi

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Anemia, neutropenia,

Neutropenia,

 

 

trombosytopenia

trombosytopenia

 

Yleinen

Leukopenia

Anemia, leukopenia

Kuumeinen neutropenia,

 

 

 

lymfopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

 

 

Yleinen

Ruokahalun

Ruokahaluttomuus

Dehydraatio, hypokalemia,

 

väheneminen

 

hyperkalemia,

 

 

 

hypomagnesemia,

 

 

 

hyponatremia,

 

 

 

hypokalsemia

Melko harvinainen

 

Ruokahalun

 

 

 

väheneminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

Yleinen

Unettomuus

 

Ahdistuneisuus

Hermosto

 

 

 

Hyvin yleinen

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia, neuralgia,

 

 

 

päänsärky

 

 

Yleinen

Perifeerinen neuropatia,

Neuralgia,

Letargia, heikentynyt

 

neuropatia, parestesiat,

perifeerinen

tunto, pyörtyminen,

 

polyneuropatia,

neuropatia,

tuntohäiriö

 

huimaus, makuhäiriö

neuropatia

 

Melko harvinainen

 

Päänsärky,

 

 

 

perifeerinen

 

 

 

sensorinen

 

 

 

neuropatia,

 

 

 

parestesiat, huimaus

 

Silmät

 

 

 

Yleinen

 

 

Sidekalvotulehdus

Verisuonisto

 

 

 

Yleinen

 

 

Hypotensio, ortostaattinen

 

 

 

hypotensio, punastuminen,

 

 

 

kohonnut verenpaine,

 

 

 

laskimotulehdus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

Yleinen

Hengenahdistus

 

Yskä, nenäverenvuoto,

 

 

 

rasitukseen liittyvä

 

 

 

hengenahdistus

Melko harvinainen

 

Hengenahdistus

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi, ripuli,

 

 

 

oksentelu, ummetus,

 

 

 

stomatiitti

 

 

Yleinen

Vatsakipu, dyspepsia

Pahoinvointi, ripuli,

Kipu ylävatsalla, suun

 

 

oksentelu,

haavaumat, suun

 

 

stomatiitti

kuivuminen, dysfagia,

 

 

 

aftainen stomatiitti

Melko harvinainen

 

Ummetus,

 

 

 

vatsakipu, dyspepsia

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleinen

PPE*, ihottuma

 

 

Yleinen

Kuiva iho

PPE*

Kutina, papulaarinen

 

 

 

ihottuma, allerginen

 

 

 

ihotulehdus, eryteema,

 

 

 

ihon hyperpigmentaatio,

 

 

 

petekia, alopesia,

 

 

 

lääkeaineihottuma

Melko harvinainen

 

Ihottuma

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleinen

Kipu raajoissa

 

Artralgia, myalgia,

 

 

 

lihaskouristukset,

 

 

 

lihasheikkous, luu-

 

 

 

lihaskipu, luu-lihaskipu

 

 

 

rinnassa

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Yleinen

 

 

Kivespussin eryteema

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Hyvin yleinen

Astenia, väsymys,

 

 

 

kuume

 

 

Yleinen

 

Astenia,

Perifeerinen turvotus,

 

 

väsymys

vilunväreet, flunssan

 

 

 

kaltaiset oireet,

 

 

 

huonovointisuus,

 

 

 

hypertermia

Melko harvinainen

 

Kuume

 

Tutkimukset

 

 

 

Yleinen

Painon aleneminen

 

Aspartaattiaminotransfe-

 

 

 

raasin kohoaminen,

 

 

 

ejektiofraktion

 

 

 

aleneminen, veren

 

 

 

kreatiniinin kohoaminen,

 

 

 

alaniiniaminotransferaasin

 

 

 

kohoaminen

*Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia (PPE) (käsi-jalkaoireyhtymä).

**Luokkaa 3/4 olevat haittatapahtumat perustuvat kaikkien vaikeusasteiden niihin haittatapahtumin, joiden esiintymistiheys kaiken kaikkiaan oli ≥ 5 % (ks. ensimmäisessä sarakkeessa luetellut haittatapahtumat).

AIDSiin liittyvä KS -tutkimusohjelma

Kliiniset tutkimukset Caelyxillä 20 mg/m2 annoksella hoidetuilla AIDS-KS-potilailla osoittavat, että yleisin Caelyxiin liittyvä haittavaikutus on luuydinsuppressio, joka on hyvin yleinen (noin puolella potilaista).

Leukopenia on yleisin Caelyxiin liittyvä haittavaikutus tässä potilasryhmässä. Neutropeniaa, anemiaa ja trombosytopeniaa on myös tavattu. Näitä vaikutuksia voi ilmetä jo hoidon alkuvaiheessa. Hematologinen toksisuus saattaa vaatia annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä tai siirtämistä myöhempään ajankohtaan. Caelyx-hoito tulee väliaikaisesti lopettaa potilailla, joiden absoluuttinen neutrofiilimäärä on < 1000/mm3 (< 1 x 109/l) ja/tai verihiutalemäärä on

< 50000/mm3 (< 50 x 109/l). G-CSF (tai GM-CSF) –kasvutekijää voidaan antaa seuraavissa sykleissä samanaikaisena tukihoitona verenkuvamuutoksiin, kun neutrofiilimäärä on < 1000/mm3 (< 1 x 109/l). Munasarjasyöpäpotilailla hematologiset haittavaikutukset ovat vähemmän vakavia kuin AIDS-KS- potilailla (ks. yllä oleva kohta munasarjasyöpäpotilaista).

Hengitysteiden haittavaikutuksia havaittiin yleisinä Caelyxin kliinisissä tutkimuksissa ja ne saattoivat liittyä AIDS-potilailla esiintyviin opportunisti-infektioihin. Opportunisti-infektioita ilmenee KS- potilailla Caelyxin annon jälkeen ja niitä havaitaan usein potilailla, joilla on HIV:n aiheuttama immuunipuutos. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä opportunisti-infektioita olivat kandidiaasi, sytomegalovirusinfektio, herpes simplex, Pneumocystis carinii -pneumonia ja mycobacterium avium -kompleksi.

Taulukko 8. AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla havaittuja haittavaikutuksia CIOMS III -yleisyysluokkien mukaisesti

Hyvin yleinen (≥ 1/10); Yleinen (≥ 1/100, < 1/10); Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektiot

Yleinen

Suun hiivasieni-infektio

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen

Neutropenia, anemia, leukopenia

Yleinen

Trombosytopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Ruokahaluttomuus

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinainen

Sekavuus

Hermosto

 

Yleinen

Huimaus

Melko harvinainen

Parestesiat

Silmät

 

Yleinen

Retiniitti

Verisuonisto

 

Yleinen

Vasodilataatio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleinen

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Ripuli, stomatiitti, oksentelu, suun haavaumat,

 

vatsakipu, kielitulehdus, ummetus, pahoinvointi

 

ja oksentelu

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Alopesia, ihottuma

Melko harvinainen

Kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia

 

(PPE)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Astenia, kuume, akuutit infuusioreaktiot

Tutkimukset

Yleinen

Painon aleneminen

Muita harvemmin (< 5 %) todettuja haittavaikutuksia ovat allergiset reaktiot mukaan lukien anafylaktiset reaktiot. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on tässä populaatiossa raportoitu harvinaisena rakkulaista ihottumaa.

Kliinisesti merkitseviä muutoksia laboratoriotesteissä todettiin usein ( 5 %). Näitä olivat kohonnut alkalinen fosfataasi sekä kohonneet ASAT-arvot ja bilirubiinipitoisuudet, joiden kuitenkin oletettiin johtuvan perussairaudesta eikä Caelyxistä. Hemoglobiinipitoisuuden ja verihiutalemäärien laskua havaittiin harvemmin (< 5 %). Leukopeniaan liittyvää sepsistä ilmeni harvoin ( 1 %). Jotkut näistä muutoksista saattavat kuitenkin liittyä potilaiden HIV-infektioon eikä Caelyx-hoitoon.

Kaikki potilaat

100 potilaalla niistä 929 potilaasta (10,8 %), joilla oli kiinteitä kasvaimia, raportoitiin infuusioreaktioita Caelyx-hoidon aikana määritettynä seuraavilla Costart-termeillä: yliherkkyysreaktio, anafylaktoidinen reaktio, astma, kasvojen turvotus, hypotensio, vasodilataatio, urtikaria, selkäkipu, rintakipu, vilunväreet, kuume, kohonnut verenpaine, takykardia, dyspepsia, pahoinvointi, huimaus, dyspnea, nielutulehdus, ihottuma, kutina, hikoilu, pistokohdan reaktio ja lääkeaineiden yhteisvaikutus. Pysyviä hoidon keskeytyksiä raportoitiin harvoin (2 %). Rintasyöpäohjelmassa raportoitiin saman verran infuusioreaktioita (12,4 %) ja hoidon keskeytyksiä (1,5 %). Multippeli myelooma -potilailla, jotka saivat Caelyxiä ja bortetsomibia, infuusioreaktioita raportoitiin 3 %:lla. AIDS-KS-potilailla infuusioreaktioille oli tunnusomaista punastelu, hengästyminen, kasvojen turvotus, päänsärky, vilunväreet, selkäkipu, puristava tunne rinnassa ja kurkussa ja/tai hypotensio ja niitä voidaan odottaa esiintyvän 5–10 %:lla. Erittäin harvoin on infuusioreaktioiden yhteydessä havaittu kouristuskohtauksia. Kaikilla potilailla infuusioon liittyviä reaktioita todettiin erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Infuusion tilapäinen keskeyttäminen parantaa yleensä nämä oireet ilman muuta hoitoa. Lähes kaikilla potilailla Caelyx-hoitoa voidaan jatkaa, kun kaikki oireet ovat parantuneet uusiutumatta. Infuusioreaktiot toistuvat harvoin ensimmäisen Caelyx-hoitosyklin jälkeen (ks. kohta 4.2).

Caelyx-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu anemiaan, trombosytopeniaan, leukopeniaan ja harvinaisena kuumeiseen neutropeniaan liittyvää luuydinsuppressiota.

Stomatiittia on raportoitu potilailla, jotka saavat tavanomaista doksorubisiinihydrokloridia jatkuvana infuusiona, sekä usein myös Caelyxiä saaneilla potilailla. Stomatiitti ei ole estänyt hoidon antamista. Se ei yleensä vaadi annosmuutoksia, ellei se vaikeuta potilaan syömistä. Tällöin annosväliä voidaan pidentää 1–2 viikolla tai pienentää annosta (ks. kohta 4.2).

Doksorubisiinihoidon kumulatiivisiin, yli 450 mg/m2 elinaikaisiin annoksiin tai jo alhaisempiin annoksiin liittyy kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan suurentunut ilmaantuvuus potilailla, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä. Yhdeksässä kymmenestä yli 460 mg/m2 kumulatiivisen Caelyx- annoksen saaneesta AIDS-KS-potilaasta otetussa sydänlihasbiopsiassa ei näkynyt merkkejä antrasykliinin aiheuttamasta kardiomyopatiasta. Suositeltu Caelyx-annos AIDS-KS-potilaille

on 20 mg/m2 kahden–kolmen viikon välein. Näille AIDS-KS-potilaille kardiotoksisuutta mahdollisesti aiheuttava kumulatiivinen annos (> 400 mg/m2) vastaa yli 20 Caelyx-hoitojaksoa 40–60 viikon aikana.

Sydänlihasbiopsiat otettiin myös kahdeksalta potilaalta, joilla oli kiinteä kasvain ja jotka saivat kumulatiivisia antrasykliiniannoksia 509 mg/m2 – 1680 mg/m2. Billinghamin kardiotoksisen arvoasteikon pisteet olivat välillä 0–1,5. Nämä pistemäärät sopivat sekä lievään kardiotoksisuuteen että tilanteeseen, että kardiotoksisuutta ei ole.

Keskeisessä faasi III:n tutkimuksessa vertailuvalmisteena oli doksorubisiini. 509 satunnaistetusta potilaasta 58 (11,4 %) täytti tutkimussuunnitelmassa määritellyt sydäntoksisuuden kriteerit hoidon ja/tai seurantavaiheen aikana (10 potilasta sai Caelyxiä 50 mg/m2 joka neljäs viikko ja 48 potilasta sai

doksorubisiinia 60 mg/m2 joka kolmas viikko). Sydäntoksisuus määritettiin vähintään 20 pisteen alenemana lähtöarvosta, jos lepotilan LVEF-arvo säilyi normaalirajoissa tai vähintään 10 pisteen alenemana, jos LVEF-arvo oli poikkeava (alle normaalin alarajan). Kenellekään niistä 10:stä Caelyx- potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, ei kehittynyt sydämen vajaatoiminnan (CHF) merkkejä tai oireita. Sen sijaan 10:lle niistä 48:sta doksorubisiinia saaneesta potilaasta, joilla oli sydäntoksisuutta LVEF-arvoin määriteltynä, kehittyi myös CHF:n merkkejä ja oireita.

Niillä potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rinta- ja munasarjasyöpäpotilaiden alaryhmä, joita hoidettiin 50 mg/m2/sykli -annoksella ja joiden kumulatiivinen elinaikainen antrasykliiniannos oli enintään 1532 mg/m2, kliinisesti merkitsevien sydämen toimintahäiriöiden määrä oli vähäinen. Niistä 418 potilaasta, jotka saivat Caelyxiä 50 mg/m2/sykli ja joilla määritettiin vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) lähtöarvo ja joilla vähintään yksi seurantamittaus arvioitiin MUGA:lla, 88 sai kumulatiivisen yli 400 mg/m2 annoksen antrasykliiniä. Tämä on altistumistaso, johon liittyy lisääntynyt kardiovaskulaarisen toksisuuden riski tavanomaisella doksorubisiinilla. Vain 13:lla näistä 88 potilaasta (15 %) todettiin vähintään yksi kliinisesti merkitsevä muutos LVEF-arvoissa, joksi määriteltiin LVEF-arvo enintään 45 %:n tai

vähintään 20 pisteen aleneminen lähtöarvosta. Lisäksi vain yksi potilas (944 mg/m2 kumulatiivinen antrasykliiniannos) keskeytti tutkimushoidon kliinisten sydämen vajaatoiminnan oireiden vuoksi.

Kuten muillakin DNA:ta vahingoittavilla antineoplastisilla aineilla, sekundaarisia akuutteja myelooisia leukemioita ja myelodysplasioita on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa doksorubisiinin kanssa. Siksi jokaisen doksorubisiinia saavan potilaan veriarvoja on seurattava.

Vaikkakin ekstravasaation aiheuttamaa paikallista nekroosia on raportoitu erittäin harvoin, Caelyxiä on pidettävä ärsyttävänä aineena. Eläinkokeet osoittavat, että doksorubisiinihydrokloridin annostelu liposomimuodossa vähentää ekstravasaatioon liittyvän vaurion mahdollisuutta. Jos merkkejä tai oireita ekstravasaatiosta ilmenee (esim. pistelyä, eryteemaa), infuusio tulee välittömästi keskeyttää ja aloittaa se uudelleen toiseen laskimoon. Ekstravasaatiokohdan hoito jääpussilla noin 30 minuutin ajan saattaa lievittää paikallisreaktiota. Caelyxiä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle.

Aikaisempi sädehoidon aiheuttama ihoreaktio on harvoissa tapauksissa uusiutunut Caelyx-hoidon yhteydessä.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset tiedot

Caelyxin markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset on kuvattu taulukossa 9. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti:

Hyvin yleinen

≥ 1/10

Yleinen

≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinainen

≥ 1/1 000, < 1/100

Harvinainen

≥ 1/10 000, < 1/1,000

Hyvin harvinainen

< 1/10 000, mukaan lukien yksittäiset ilmoitukset

Taulukko 9. Caelyxin markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Hyvin harvinainen

Sekundaariset suun kasvaimet1

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Laskimotromboembolia, mukaan lukien

 

thromboflebiitti, laskimotromboosi ja

 

keuhkoembolia

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin harvinainenErythema multiforme, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi

1Sekudaarisia suun kasvaimia on raportoitu potilailla, jotka ovat altistuneet pitkäaikaisesti Caelyxille (hoito on kestänyt yli vuoden) tai jotka ovat saaneet yli 720 mg/m2 kumulatiivisen annoksen (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Akuutti doksorubisiinihydrokloridin yliannostus pahentaa toksisia vaikutuksia, kuten mukosiittia, leukopeniaa ja trombosytopeniaa. Akuutista yliannoksesta kärsivän vaikeasti luuydinsuppressoidun potilaan hoito tapahtuu sairaalassa. Hoitoon kuuluu antibioottien käyttö, verihiutale- ja granulosyyttitransfuusiot ja mukosiitin oireenmukainen hoito.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat (antrasykliinit ja vastaavat aineet), ATC-koodi: L01DB01.

Vaikutusmekanismi

Caelyxin vaikuttava aine on doksorubisiinihydrokloridi. Se on sytotoksinen antrasykliiniantibiootti, jota tuottaa Streptomyces peucetius var. caesius. Doksorubisiinin tarkkaa antituumorivaikutuksen mekanismia ei tunneta. Yleisesti oletetaan, että DNA-, RNA- ja proteiinisynteesin esto aiheuttaa suurimman osan sytotoksisista vaikutuksista. Tämä johtuu todennäköisesti antrasykliinin asettumisesta vierekkäisten emäsparien väliin DNA:n kaksoiskierteessä ja siitä johtuvasta kaksoiskierteen avautumisen estymisestä replikaation yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Faasi III:n satunnaistettu tutkimus Caelyx vs. doksorubisiini tehtiin 509:llä metastasoitunutta rintasyöpää sairastavalla potilaalla. Tutkimussuunnitelmassa määritetty tavoite osoittaa Caelyxin ja doksorubisiinin yhdenvertaisuus (non-inferiority) saavutettiin. Taudin etenemisen pysähtymistä kuvaavan suureen PFS:n (progression-free survival) riskisuhde HR (hazard ratio) oli 1,00 (95 % CI =0,82–1,22). Hoidon riskisuhteen PFS, kun se mukautettiin ennustaviin muuttujiin, oli yhtäpitävä ITT-perusjoukon PFS:n kanssa.

Sydäntoksisuutta arvioiva perusanalyysi osoitti sydäntapahtuman kehittymisen vaaran kumulatiivisen antrasykliiniannoksen funktiona olevan Caelyxillä merkitsevästi alhaisempi kuin doksorubisiinilla (HR=3,16, p 0,001). Kun kumulatiiviset annokset olivat suurempia kuin 450 mg/m2, Caelyxillä ei havaittu sydänvaikutuksia.

Faasi III:n vertaileva tutkimus Caelyxillä ja topotekaanilla tehtiin 474 potilaalla, joilla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä ja joilla ensisijainen platinayhdisteeseen perustunut kemoterapiahoito oli epäonnistunut. Caelyx-potilailla kokonaiselossaoloajassa saavutettu hyöty (overall survival, OS) oli suurempi kuin topotekaania saaneilla potilailla; tätä kuvasi riskisuhde (HR) 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyxillä 56,3 %,

34,7 % ja 20,2 % sekä topotekaanilla vastaavasti 54,0 %, 23,6 % ja 13,2 %.

Platinasensitiivisten potilaiden alaryhmässä ero oli suurempi: riskisuhde HR oli 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyxillä 74,1 %, 51,2 % ja 28,4 % sekä topotekaanilla vastaavasti 66,2 %, 31,0 % ja 17,5 %.

Hoidot platinarefraktoristen potilaiden alaryhmässä olivat samanlaiset: riskisuhde HR oli 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Yhden, kahden ja kolmen vuoden eloonjäämisluvut olivat Caelyxillä 41,5 %, 21,1 % ja 13,8 % sekä topotekaanilla vastaavasti 43,2 %, 17,2 % ja 9,5 %.

646 potilaalla tehdyssä faasi III:n satunnaistetussa, avoimessa, rinnakkaisryhmä- ja monikeskustutkimuksessa verrattiin Caelyxin ja bortetsomibin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa pelkkään bortetsomibiin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä hoitoa ja joilla tauti ei edennyt antrasykliinihoidon aikana. Ensisijaisena päätepisteenä olleessa muuttujassa, ajassa taudin etenemiseen (TTP, time to progression), todettiin merkitsevä paraneminen potilailla, jotka saivat Caelyxin ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa verrattuna pelkkää bortetsomibia saaneisiin. Tämän osoitti riskin aleneminen (RR, risk reduction) 35 % (95 % CI: 21–47 %), p < 0,0001 (perustui 407 TTP-tapahtumaan). Mediaani TTP oli 6,9 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 8,9 kuukautta Caelyxin ja bortetsomibin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla. Tutkimussuunnitelman mukainen välianalyysi (perustui 249 TTP-tapahtumaan) aiheutti tutkimuksen keskeyttämisen ennenaikaisesti tehon vuoksi. Tämä välianalyysi osoitti TTP:n riskin alenemaksi 45 % (95 % CI: 29–57 %), p < 0,0001. TTP:n mediaani oli 6,5 kuukautta pelkkää bortetsomibia saaneilla potilailla ja 9,3 kuukautta Caelyxiä ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneilla potilailla. Nämä tulokset, vaikka eivät olleetkaan täysiaikaisia, muodostivat tutkimussuunnitelmassa määritellyn loppuanalyysin. Seuranta-ajan (8,6 vuotta, mediaani) jälkeen tehty kokonaiselossaoloajan (OS) loppuanalyysi ei osoittanut kokonaiselossaoloajassa merkittäviä eroja näiden kahden hoitoryhmän välillä. Bortetsomibimonoterapiaa saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli 30,8 kuukautta (95 % CI: 25,2–36,5 kuukautta), ja Caelyxiä ja bortetsomibia yhdistelmähoitona saaneiden potilaiden kokonaiselossaoloajan mediaani oli

33,0 kuukautta (95 % CI: 28,9–37,1 kuukautta).

5.2Farmakokinetiikka

Caelyx on doksorubisiinihydrokloridin pitkävaikutteinen pegyloitu liposomaalinen muoto. Pegyloidun liposomin pinnalle on istutettu hydrofiilisiä metoksipolyetyleeniglykolipolymeerijaksoja (MPEG). Nämä liposomipinnan lineaariset MPEG-ryhmät muodostavat suojaavan kerroksen, joka vähentää interaktioita lipidikaksoiskerroksen ja plasman komponenttien välillä. Tästä syystä Caelyx-liposomit pysyvät kauemmin verenkierrossa. Pegyloidut liposomit ovat niin pieniä (keskimääräinen halkaisija noin 100 nm), että ne kulkeutuvat kokonaisina tuumorin vaurioituneen verisuonen seinämän läpi. Pegyloitujen liposomien on osoitettu penetroituvan verisuonista kudokseen ja kertyvän tuumoreihin hiirten C - 26 paksusuolisyövässä sekä transgeenisissä hiirissä, joilla on KS:n kaltaisia leesioita. Pegyloiduilla liposomeilla on myös heikosti läpäisevä lipidimatriksi sekä sisäinen vesiliukoinen puskurisysteemi, jotka yhdessä pitävät doksorubisiinihydrokloridin kapseloituna liposomiin niin kauan kuin ne ovat verenkierrossa.

Caelyxin farmakokinetiikka plasmassa poikkeaa merkittävästi kirjallisuudessa esitetystä tavanomaisen doksorubisiinihydrokloridin kinetiikasta. Pienimmillä annoksilla (10–20 mg/m2) Caelyxin farmakokinetiikka on lineaarista. 10–60 mg/m2 annosalueella Caelyxin farmakokinetiikka ei ole lineaarista. Tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi jakautuu laajasti kudoksiin (jakaantumistilavuus 700–1100 l/m2) ja sillä on nopea puhdistuma (24–73 l/h/m2). Caelyxin farmakokineettinen profiili sen sijaan osoittaa, että Caelyx pysyy etupäässä verenkierrossa ja doksorubisiinin puhdistuma verestä riippuu kantajaliposomista. Doksorubisiini pääsee vaikuttamaan vasta, kun liposomit pääsevät kudokseen.

Caelyxin plasmapitoisuus ja AUC-arvot, jotka edustavat pääasiassa pegyloitua liposomaalista doksorubisiinihydrokloridia (sisältää 90–95 % mitatusta doksorubisiinista), ovat vastaavilla annoksilla merkittävästi korkeampia kuin tavanomaisella doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Caelyxiä ei tule käyttää vaihdellen toisentyyppisten doksorubisiinihydrokloridivalmisteiden muotojen kanssa.

Populaatiofarmakokinetiikka

Caelyxin farmakokinetiikkaa tutkittiin 120 potilaalla 10:stä eri kliinisestä tutkimuksesta käyttäen populaatiofarmakokineettistä lähestymistapaa. Caelyxin farmakokinetiikkaa 10–

60 mg/m2 annosalueella kuvasi parhaiten kaksiosainen ei-lineaarinen malli, jossa 0-kertaluokan vaihetta seuraa Michaelis-Mentenin eliminaatio. Caelyxin sisäisen puhdistuman keskiarvo

oli 0,030 l/h/m2 (vaihteluväli 0,008–0,152 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo

oli 1,93 l/m2 (vaihteluväli 0,96–3,85 l/m2) vastaten plasman tilavuutta. Näennäinen puoliintumisaika vaihteli välillä 24–231 tuntia, keskiarvo 73,9 tuntia.

Rintasyöpäpotilaat

Caelyxin farmakokinetiikka määritettiin 18 rintasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,016 l/h/m2 (vaihteluväli 0,008–0,027 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo oli 1,46 l/m2 (vaihteluväli 1,10–1,64 l/m2). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo oli 71,5 tuntia (vaihteluväli 45,2–98,5 tuntia).

Munasarjasyöpäpotilaat

Caelyxin farmakokinetiikka määritettiin 11 munasarjasyöpäpotilaalla ja se oli samanlainen kuin suuressa 120:n eri syöpiä sairastavien potilaiden populaatiossa määritetty. Sisäisen puhdistuman keskiarvo oli 0,021 l/h/m2 (vaihteluväli 0,009–0,041 l/h/m2) ja keskeisen jakautumistilavuuden keskiarvo 1,95 l/m2 (vaihteluväli 1,67–2,40 l/m2). Näennäisen puoliintumisajan keskiarvo

oli 75,0 tuntia (vaihteluväli 36,1–125 tuntia).

AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavat potilaat

Caelyxin farmakokinetiikkaa plasmassa tutkittiin 23 KS-potilaalla, jotka saivat 20 mg/m2 -kerta- annoksia 30 minuutin infuusioina. Caelyxin farmakokineettiset muuttujat (pääasiassa pegyloitu liposomaalinen doksorubisiinihydrokloridi ja vapaa doksorubisiinihydrokloridi matalina pitoisuuksina) 20 mg/m2 annosten jälkeen on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10. Farmakokineettiset muuttujat Caelyx-hoitoa saaneilla AIDSiin liittyvää KS:aa sairastavilla potilailla

Keskiarvo SE

Muuttuja

20 mg/m2 (n=23)

Plasman huippupitoisuus* ( g/ml)

8,34

0,49

Plasmapuhdistuma (l/h/m2)

0,041 0,004

Jakaantumistilavuus (l/m2)

2,72

0,120

AUC ( g/ml h)

590 58,7

1 puoliintumisajat (h)

5,2 1,4

2 puoliintumisajat (h)

55,0

4,8

*Mitattu 30 minuutin infuusion lopussa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläinkokeissa Caelyxin toksisuusprofiili toistetuilla annoksilla on hyvin samankaltainen kuin ihmisillä, jotka saavat pitkäaikaista tavanomaista doksorubisiinihydrokloridihoitoa infuusioina. Caelyxissä pegyloituihin liposomeihin kapseloitu doksorubisiinihydrokloridi muuttaa vaikutusten voimakkuutta seuraavasti.

Kardiotoksisuus

Tutkimukset kaniineilla ovat osoittaneet, että kardiotoksisuus on Caelyxillä vähäisempää kuin tavanomaisilla doksorubisiinihydrokloridivalmisteilla.

Ihotoksisuus

Eläinkokeissa Caelyxin toistetut annokset kliinistä käyttöä vastaavilla annoksilla aiheuttivat rotille ja koirille vaikeita ihotulehduksia ja haavaumia. Koirilla tehdyissä tutkimuksissa näiden leesioiden esiintyvyys ja vaikeusaste pienenivät, kun annosta vähennettiin ja annosvälejä pidennettiin. Samantapaisia kämmenten ja jalkapohjien punoittavia, laikukkaita iholeesioita on kuvattu potilailla, jotka saivat Caelyxiä pitkäaikaisesti laskimonsisäisinä infuusioina (ks. kohta 4.8).

Anafylaktinen vaikutus

Annettaessa lumelääkkeenä pegyloituja liposomeja toistettuina annoksina koirille, ne aiheuttivat akuuttia hypotensiota, limakalvojen kalpeutta, syljen eritystä, oksentamista sekä ajoittaista yliaktiivisuutta ja sitä seuraavaa aktiivisuuden vähenemistä ja letargiaa. Caelyxillä ja tavanomaisella doksorubisiinilla hoidetuissa koirissa huomattiin vastaava, mutta vähäisempi vaikutus.

Edeltävä antihistamiinihoito vähensi hypotensiota. Vaikutukset eivät kuitenkaan olleet hengenvaarallisia, ja koirat toipuivat nopeasti hoidon lopettamisen jälkeen.

Paikallinen toksisuus

Ihonalaiset siedettävyyskokeet osoittavat, että Caelyx aiheuttaa mahdollisen ekstravasaation jälkeen vähemmän paikallista ärsytystä tai kudosvaurioita kuin tavanomainen doksorubisiinihydrokloridi.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Tutkimuksia Caelyxillä ei ole tehty. Doksorubisiinihydrokloridi, Caelyxin vaikuttava aine, on mutageeninen ja karsinogeeninen. Pegyloidut liposomit eivät ole mutageenisia eivätkä genotoksisia.

Vaikutukset lisääntymiskykyyn

Caelyx aiheutti 36 mg/kg kerta-annoksella hiirille munasarjojen ja kivesten atrofiaa, jonka vaikeusaste vaihteli lievästä kohtalaiseen. Toistetut 0,25 mg/kg/vrk -annokset aiheuttivat kivesten painon alenemista ja hypospermiaa rotilla. Siementiehyiden diffuusia degeneraatiota ja merkittävää siittiötuotannon vähenemistä havaittiin koirissa, joille annettiin 1 mg/kg/vrk toistettuina annoksina (ks. kohta 4.6).

Munuaistoksisuus

Tutkimus on osoittanut, että yksittäinen laskimoon annettu Caelyx-annos, joka on yli kaksinkertainen hoitoannokseen verrattuna, aiheuttaa munuaistoksisuutta apinoissa. Munuaistoksisuutta on havaittu jopa pienemmilläkin doksorubisiinihydrokloridin kerta-annoksilla rotissa ja kaniineissa. Koska Caelyx-valmisteen markkinoillaolon aikaiset turvallisuustiedot ihmisellä eivät viittaa merkittävään munuaistoksisuuden vaaraan, näillä apinoilla tehdyillä löydöksillä ei mahdollisesti ole merkitystä arvioitaessa riskiä ihmiselle.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

-(2-[1,2-distearoyyli-sn-glysero(3)fosfo-oksi]etyylikarbamoyyli)- -metoksipoly(oksietyleeni)- 40 natriumsuola (MPEG-DSPE)

täysin hydrogenoitu soijafosfatidyylikoliini (HSPC) kolesteroli

ammoniumsulfaatti sakkaroosi histidiini

injektionesteisiin käytettävä vesi kloorivetyhappo natriumhydroksidi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

20 kuukautta.

Laimentamisen jälkeen:

-Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 C – 8 C:ssa.

-Mikrobiologiselta kannalta tuote tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi ylittää 24 tuntia 2 C – 8 C:ssa.

-Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 C – 8 C).

Ei saa jäätyä.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Injektiopullo, tyyppi I lasia, jossa silikonoitu harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinisuljin. Pullosta saatava määrä on 10 ml (20 mg) tai 25 ml (50 mg).

Caelyx on saatavilla yksittäispakkauksena ja kymmenen injektiopullon pakkauksena. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Älä käytä liuosta, jossa on merkkejä saostumisesta tai vastaavasta.

Varovaisuutta tulee noudattaa Caelyx-liuosta käsiteltäessä. Käsineiden käyttö on tarpeen. Jos Caelyxiä joutuu iholle tai limakalvolle, pese alueet välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä. Caelyx-valmistetta tulee käsitellä ja se tulee hävittää vastaavalla tavalla kuin muut syöpälääkkeet paikallisten vaatimusten mukaan.

Caelyxin määrä riippuu suositeltavasta annoksesta ja potilaan kehon pinta-alasta. Ota tarvittava määrä Caelyxiä steriiliin ruiskuun. Työskentele aseptisesti, sillä Caelyx ei sisällä säilytysaineita eikä bakteriostaattisia aineita. Sopiva määrä Caelyx-infuusiokonsentraattia on laimennettava 5 %

(50 mg/ml) glukoosi-infuusionesteeseen ennen infuusiota. Jos annos on alle 90 mg, laimenna Caelyx 250 ml:aan ja jos annos on vähintään 90 mg, laimenna Caelyx 500 ml:aan. Liuos voidaan antaa 60 tai 90 minuutin infuusiona kuten kohdassa 4.2 esitetään.

Muiden laimennusliuosten kuin 5 % (50 mg/ml) glukoosi-infuusionesteen käyttö, tai bakteriostaattiset aineet, kuten bentsyylialkoholi, voivat aiheuttaa valmisteessa saostumista.

On suositeltavaa, että Caelyx-infuusioletku yhdistetään 5 % (50 mg/ml) glukoosi- laskimoinfuusioletkun sivuhaaraan. Infuusio voidaan antaa perifeeriseen laskimoon. Älä käytä laskimolinjassa suodatinta.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21.6.1996

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19.5.2006

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä