Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Capecitabine Accord (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCapecitabine Accord
ATC-koodiL01BC06
Lääkeainecapecitabine
ValmistajaAccord Healthcare Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Capecitabine Accord 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Capecitabine Accord 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Capecitabine Accord 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg kapesitabiinia.

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg kapesitabiinia.

Capecitabine Accord 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg kapesitabiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Capecitabine Accord 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 7 mg vedetöntä laktoosia.

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15 mg vedetöntä laktoosia.

Capecitabine Accord 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Capecitabine Accord 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit ovat vaalean persikanvärisiä, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on 11,4 mm ja leveys 5,3 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”150” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia tai harmaan valkoisia, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on 14,6 mm ja leveys 6,7 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”300” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.

Capecitabine Accord 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Kalvopäällysteiset tabletit ovat persikanvärisiä, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on

15,9 mm ja leveys 8,4 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”500” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Capecitabine Accord on tarkoitettu käytettäväksi

-liitännäishoitona potilaille, joilta on poistettu kirurgisesti luokan III (Dukesin C-luokka) paksusuolisyöpä (ks. kohta 5.1).

-metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).

-ensivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).

-yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini.

-monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi tai kun jatkohoitoa antrasykliinillä ei voida käyttää.

4.2Annostus ja antotapa

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana.

Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan Capecitabine Accordin aloitusannoksista 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 esitetään vastaavasti taulukoissa 1 ja 2.

Annostus

Suositeltava annostus (ks. kohta 5.1)

Monoterapia

Paksusuoli-, kolorektaali- ja rintasyöpä

Monoterapiassa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos paksusuolisyövän liitännäishoidossa, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa tai paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (aamuin ja illoin, vastaten

2500 mg:n/m2 päivittäistä kokonaisannosta) 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Liitännäishoidossa luokan III paksusuolisyöpää sairastavilla potilailla hoitosuositus on 6 kuukautta.

Yhdistelmähoito

Paksusuoli-, kolorektaali- ja mahasyöpä

Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on pienennettävä 800−1000 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Annosteltaessa lääkettä jatkuvasti annosta alennetaan 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1). Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin antoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin yhdistelmähoitoa.

Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon hoitosuositus on 6 kuukautta.

Rintasyöpä

Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhden tunnin infuusiona laskimoon joka kolmas viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kuten deksametasonia, ennen doketakselin antoa. Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselin valmisteyhteenvedosta.

Capecitabine Accordin annoksen laskeminen

Taulukko 1. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1250 mg/m2

 

 

Annostaso 1250 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täysi annos

Tablettien (150 mg,

Alennettu annos

 

Alennettu annos

 

 

300 mg ja/tai 500 mg)

(75 %)

 

(50 %)

 

1250 mg/m2

lukumäärä kerta-annosta

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

kohti (joka annos annetaan

 

 

 

aamuin ja illoin)

 

 

 

Kehon pinta-

Kerta-annos

150 mg

300 mg

500 mg

Kerta-annos

 

Kerta-annos

ala (m2)

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

-

-

 

1,27–1,38

-

 

1,39–1,52

-

 

1,53–1,66

-

-

 

1,67–1,78

-

 

1,79–1,92

-

 

1,93–2,06

-

-

 

2,07–2,18

-

 

≥ 2,19

-

 

Taulukko 2. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1000 mg/m2

 

 

Annostaso 1000 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täysi annos

Tablettien (150 mg, 300 mg

Alennettu

 

Alennettu annos

 

 

ja/tai 500 mg) lukumäärä

annos (75 %)

 

(50 %)

 

1000 mg/m2

kerta-annosta kohti (joka

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

annos annetaan aamuin ja

 

 

 

 

illoin)

 

 

 

 

Kehon pinta-

Kerta-annos

150 mg

300 mg

500 mg

Kerta-annos

 

Kerta-annos

ala (m2)

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

-

 

1,27–1,38

-

 

1,39–1,52

 

1,53–1,66

-

 

1,67–1,78

 

1,79–1,92

-

 

1,93–2,06

-

-

 

2,07–2,18

-

 

≥ 2,19

-

 

Annoksen säätäminen hoidon aikana

Yleistä

Kapesitabiinihoidon aiheuttamaa toksisuutta voidaan hallita oireenmukaisella hoidolla ja/tai lääkkeen annosta säätämällä (hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen). Pienennettyä annostusta ei myöhemmin pidä nostaa. Hoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella ilman annoksen alentamista tai hoidon keskeytystä, jos hoitavan lääkärin mukaan on epätodennäköistä, että toksisuus muuttuu vakavaksi tai henkeä uhkaavaksi. Esimerkkejä tällaisista toksisuuksista ovat hiustenlähtö, poikkeava makuaisti ja kynsimuutokset. Kapesitabiinia käyttäville potilaille pitää kertoa, että hoito on keskeytettävä välittömästi, jos kohtalaisia tai vakavia toksisuusoireita ilmenee. Toksisuuden takia ottamatta jääneitä kapesitabiiniannoksia ei tule ottaa myöhemmin. Toksisuusoireiden ilmaantuessa annosta suositellaan säädettäväksi seuraavien ohjeiden mukaisesti:

Capecitabine Accord 150 mg ja 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Taulukko 3. Kapesitabiiniannoksen säätäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)

Toksisuusasteet*

Annoksen säätäminen hoitojakson

Annoksen säätäminen seuraavaa

 

aikana

hoitojaksoa varten/annos

 

 

(% alkuannoksesta)

Aste I

Annostaso ylläpidetään

Annostaso ylläpidetään

 

 

 

Aste II

 

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

100 %

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

- toisen kerran

 

75 %

 

 

 

- kolmannen kerran

 

50 %

- neljännen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

 

 

 

Aste III

 

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

75 %

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

- toisen kerran

 

50 %

- kolmannen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

Aste IV

 

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

50 %

ensimmäisen kerran

tai

 

 

jos hoitava lääkäri arvioi hoidon

 

 

jatkamisen potilaan kannalta

 

 

parhaaksi vaihtoehdoksi, keskeytä

 

 

hoito, kunnes oireet lievittyvät 0-I-

 

 

asteisiksi

 

- toisen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Taulukko 4. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)

 

 

Annostaso 1250 mg/m2 (kahdesti vuorokaudessa)

 

 

Kokonainen

150 mg:n, 300 mg:n ja/tai

Pienennetty

Pienennetty

 

annos

500 mg:n tablettien

annos (75 %)

annos (50 %)

 

 

lukumäärä annoskertaa

 

 

 

 

kohden (annos annetaan

950 mg/m2

625 mg/m2

 

1250 mg/m2

aamuin ja illoin)

 

 

 

 

 

 

Kehon

Annos

150 mg

300 mg

500 mg

Annos

Annos

pinta-ala

annoskertaa

 

 

 

annoskertaa

annoskertaa

(m2 )

kohden (mg)

 

 

 

kohden (mg)

kohden (mg)

≤ 1,26

-

-

1,27 - 1,38

-

1,39 - 1,52

-

1,53 - 1,66

-

-

1,67 - 1,78

-

1,79 - 1,92

-

1,93 - 2,06

-

-

2,07 - 2,18

-

≥ 2,19

-

* Luokituksena käytettiin ”National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity (versio 1)” -luokitusta (Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän tavallisten haittavaikutusten luokitus) tai ”Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program US National Cancer Institute (versio 4.0)” -luokitusta. Käsi-jalkaoireyhtymä ja hyperbilirubinemia, katso kohta 4.4.

Hematologia

Potilaita, joilla neutrofiilien määrä alkutilanteessa on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttien määrä on

< 100 x 109/l, ei tule hoitaa kapesitabiinilla. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoitojakson aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskevan alle 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskevan alle 75 x 109/l.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytetyn lääkevalmisteen annoksen säätäminen kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.

Jos hoitojakson alussa joko kapesitabiinin tai yhdistelmähoidon toisten lääkevalmisteiden antoa on tarpeen lykätä, kaikkien hoitojen antoa tulee viivästyttää, kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden aloittamiselle uudestaan ovat olemassa.

Jos hoitava lääkäri ei pidä hoitojakson aikana esiintyviä toksisuusoireita kapesitabiiniin liittyvinä, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa ja toisen lääkevalmisteen annosta säätää kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos muiden lääkevalmisteiden anto on lopetettava pysyvästi, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, sitten kun edellytykset kapesitabiinin uudelleen aloittamiselle ovat olemassa.

Tätä ohjetta noudatetaan kaikissa käyttöaiheissa ja kaikilla erityisryhmillä.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvana hoitona

muiden lääkevalmisteiden kanssa

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä jatkuvana hoitona muiden lääkevalmisteiden kanssa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytettyjen lääkkeiden annosten säätäminen kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.

Annoksen säätäminen erityisryhmiä varten

Maksan vajaatoiminta

Lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta ei ole tarpeeksi tietoa annossuosituksen antamiseksi potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Tietoa ei ole saatavana myöskään sellaisten potilaiden hoidosta, joilla on maksakirroosista tai hepatiitista johtuva maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kapesitabiinin anto vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta [kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa alle 30 ml/min (Cockcroft ja Gault)] kärsiville potilaille on vasta-aiheista. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 30–50 ml/min) kärsivillä potilailla. Jos potilaalla lähtötilanteessa on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää

1250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 1000 mg:n aloitusannoksella annosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51–80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa lopettamista suositellaan, jos potilaalle tulee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma joko hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Capecitabine Accord -hoito on lopetettava, jos hoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät”).

Iäkkäät

Kapesitabiinimonoterapissa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai IV haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin useammin iäkkäillä (yli 60-vuotiaat) kuin nuoremmilla potilailla. Käytettäessä kapesitabiinia yhdistelmähoidossa muiden lääkevalmisteiden kanssa, vanhemmat potilaat (yli 65-vuotiaat) kokivat enemmän asteen III tai IV haittavaikutuksia, mukaan lukien hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia, verrattuna nuorempiin potilaisiin. On suositeltavaa, että yli 60-vuotiaita seurataan tarkoin kapesitabiinihoidon aikana.

-Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiailla potilailla on havaittu lisääntynyt määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksia sekä hoitoon liittyviä, vakavia

haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Yli 60-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli 60- vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun heitä on hoidettu kapesitabiinin ja doketakselin

yhdistelmällä käyttäen kapesitabiinin pienennettyä aloitusannosta, voidaan kapesitabiinin annosta asteittain varovaisesti nostaa 1250 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää kapesitabiinia pediatrisille potilaille paksusuolisyövän, kolorektaalisyövän, mahasyövän ja rintasyövän hoidossa.

Antotapa

Capecitabine Accord -kalvopäällysteiset tabletit niellään veden kera 30 minuutin kuluessa ruokailun jälkeen.

4.3Vasta-aiheet

Potilaat, joille fluoropyrimidiinit ovat aikaisemmin aiheuttaneet vaikeita ja odottamattomia reaktioita.

Yliherkkyys kapesitabiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai fluorourasiilille.

Tiedossa oleva dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) aktiivisuuden täydellinen puuttuminen (ks. kohta 4.4).

Raskaus ja imetys.

Vaikea leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia.

Vaikea maksan vajaatoiminta.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min).

Sorivudiinin tai sen kemiallisen sukulaisaineen, esim. brivudiinin, käyttö (ks. kohta 4.5).

Jos vasta-aiheita yhdistelmähoidon lääkevalmisteelle on olemassa, lääkevalmistetta ei saa käyttää

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annosta rajoittavat toksisuusoireet

Annosta rajoittavia toksisuusoireita ovat ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, stomatiitti sekä käsi- jalkaoireyhtymä (käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia). Useimmat haittavaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä vaadi hoidon lopullista keskeyttämistä. Annosten pienentäminen tai hoidon väliaikainen keskeyttäminen voi kuitenkin olla tarpeen.

Ripuli

Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita pitää seurata tarkoin ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidi) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4–6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7‒9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).

Nestevajaus

Nestevajaus tulisi estää tai korjata heti sen ilmetessä. Anoreksiapotilaat sekä potilaat, jotka kokevat voimattomuutta tai pahoinvointia, oksentavat tai ripuloivat, voivat nopeasti kuivua. Nestevajaus saattaa aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, etenkin jos potilaan munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyt tai jos kapesitabiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia. Nestevajauksesta aiheutuva akuutti munuaisten vajaatoiminta saattaa johtaa potilaan kuolemaan. Jos asteen II (tai korkeampiasteista) nestevajausta ilmenee, kapesitabiinihoito tulee keskeyttää heti ja kuivuminen korjata. Hoitoa ei tulisi aloittaa uudelleen, ennen kuin potilaan nestevajaus on korjattu ja kaikki taustalla olevat syyt selvitetty tai ne ovat hallittavissa. Tarvittaessa annosta tulisi säätää taustalla olevan haittatapahtuman mukaisesti (ks. kohta 4.2).

Käsi-jalkaoireyhtymä

Käsi-jalkaoireyhtymä eli käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia tai kemoterapiasta johtuva raajojen distaalinen eryteema.

Asteen I käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen puutumisena, tuntohäiriöinä/tuntoharhoina, pistelynä, kivuttomana turvotuksena tai punoituksena ja/tai epämukavuutena, joka ei haittaa potilaan jokapäiväisiä toimintoja.

Asteen II käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen ihon kivuliaana punoituksena ja turvotuksena, joka on niin häiritsevää, että se hankaloittaa potilaan suoriutumista jokapäiväisistä toiminnoista.

Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä, haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hän kykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen käsi-jalkaoireyhtymä (asteen II tai vaikeampiasteinen) voi lopulta johtaa sormenjälkien häviämiseen, mikä voi haitata potilaan tunnistamista. Jos asteen II tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi- jalkaoireyhtymän jälkeen tulisi kapesitabiiniannoksia jatkossa alentaa. Käytettäessä kapesitabiinia ja

sisplatiinia yhdistelmähoitona, B6-vitamiinin (pyridoksiini) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen tai sekundaariseen profylaktiseen hoitoon, koska joidenkin julkaisujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa Capecitabine Accord -hoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.

Sydäntoksisuus

Fluoropyrimidiinien käytön yhteydessä on esiintynyt sydäntoksisuusoireita, kuten sydäninfarktia, anginaa, rytmihäiriöitä, kardiogeenista sokkia, äkkikuolemia ja elektrokardiografisia muutoksia (mukaan lukien hyvin harvinaiset QT-ajan pidentymiset). Nämä haittavaikutukset saattavat olla yleisempiä potilailla, joilla ennestään on sepelvaltimotauti. Sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien kammiovärinä, kääntyvien kärkien takykardia ja harvalyöntisyys), angina pectorista, sydäninfarkteja, sydämen vajaatoimintaa ja kardiomyopatiaa on raportoitu kapesitabiinia saaneilla potilailla. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on todettu merkittäviä sydänsairauksia, rytmihäiriöitä tai angina pectorista (ks. kohta 4.8).

Hypo- tai hyperkalsemia

Hypo- tai hyperkalsemiaa on raportoitu kapesitabiinihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla ennestään on hypo- tai hyperkalsemia (ks. kohta 4.8).

Keskus- tai ääreishermoston sairaudet

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on jokin keskus- tai ääreishermoston sairaus, esim. aivometastaasi tai neuropatia (ks. kohta 4.8).

Diabetes mellitus tai elektrolyyttitasapainohäiriöt

Potilaita, joilla on diabetes mellitus tai jokin elektrolyyttitasapainohäiriö, on hoidettava varoen, sillä heidän oireensa saattavat pahentua kapesitabiinihoidon aikana.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla

Interaktiotutkimuksessa, jossa käytettiin varfariinin kerta-annosta, havaittiin S-varfariinin keskimääräisessä AUC-arvossa merkittävä nousu (+ 57 %). Näiden tulosten perusteella interaktio on mahdollinen ja sen syynä on kapesitabiinin aiheuttama sytokromi P450 2C9 -isotsyymisysteemin esto. Potilaiden, jotka saavat yhtä aikaa kapesitabiinia ja oraalista antikoagulanttihoitoa kumariinijohdannaisilla, vastetta antikoagulanttihoidolle (INR tai protrombiiniaika) tulee seurata tiiviisti ja tarvittaessa antikoagulanttiannosta säätää tulosten mukaisesti (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Ei ole tietoa lääkkeen käytön turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Siksi potilaita, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin kapesitabiinihoidon aikana riippumatta siitä, onko heillä maksametastaaseja vai ei. Jos bilirubiiniarvot lääkehoidon myötä nousevat yli 3 x ULN:n (ULN = viitealueen yläraja) tai jos maksan aminotransferaasiarvot (ALAT, ASAT) nousevat yli 2,5 x ULN:n, on kapesitabiinihoito heti keskeytettävä. Hoitoa kapesitabiinimonoterapialla voidaan jatkaa, kun bilirubiiniarvot ovat laskeneet ≤ 3,0 x ULN tai kun maksan aminotransferaasiarvot ovat laskeneet ≤ 2,5 x ULN.

Munuaisten vajaatoiminta

Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puutos

5-fluorourasiiliin on harvoin liittynyt DPD-aktiivisuuden puutteesta johtuvaa, odottamatonta vaikeaa toksisuutta (esim. stomatiittia, ripulia, limakalvotulehduksia, neutropeniaa ja neurotoksisuutta).

Jos fluorourasiilin hajoamiseen osallistuvan entsyymin DPD:n aktiivisuus on potilaalla vähäistä tai puuttuu kokonaan, potilaalla on tavanomaista suurempi fluorourasiilista aiheutuvien vaikea-asteisten, hengenvaarallisten tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten riski. Vaikka DPD:n puutetta ei voida

määritellä tarkkaan, tiedetään, että hengenvaarallisen tai kuolemaan johtavan toksisuuden riski on suurin potilailla, joiden DPYD-geenipaikassa on tietty homotsygoottinen mutaatio tai tietty heterotsygoottisten mutaatioiden yhdistelmä, joka voi aiheuttaa DPD-entsyymin aktiivisuuden täydellisen tai lähes täydellisen puuttumisen (mikä määritetään laboratorioanalyysilla). Tälle potilasryhmälle ei saa antaa Capecitabine Accord hoitoa (ks. kohta 4.3). Minkään annoksen ei ole osoitettu olevan turvallinen potilaille, joilta DPD:n aktiivisuus puuttuu täysin.

Jos potilaalla on DPD:n osittainen puutos (esim. niillä, joilla on DPYD-geenipaikassa heterotsygoottinen mutaatio) ja Capecitabine Accord hyötyjen potilaalle katsotaan olevan sen riskejä suuremmat (kun huomioidaan vaihtoehtoisen fluoropyrimidiinejä sisältämättömän solunsalpaajahoidon sopivuus potilaalle), potilaan hoidossa on oltava äärimmäisen varovainen, potilasta on seurattava tihein väliajoin ja annosta on säädettävä toksisuuden mukaan. Tietoja ei ole riittävästi, jotta voitaisiin suositella jonkin tietyn annoksen käyttöä, jos potilaalla on spesifisellä testillä määritetty DPD:n osittainen aktiivisuus.

Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:n puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia asteen 2–4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä välittömästi. Hoidon lopettamista kokonaan on harkittava havaitun toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.

Silmäkomplikaatiot

Potilaita on seurattava tarkoin silmäkomplikaatioiden, kuten sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon häiriöiden, havaitsemiseksi etenkin, jos potilaalla on aiemmin ollut silmäsairauksia. Silmäsairauksien hoito on aloitettava kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi katsotulla tavalla.

Vaikea-asteiset ihoreaktiot

Capecitabine Accord voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Capecitabine Accord -valmisteen käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Capecitabine Accord -hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.

Apuaineet

Lääke sisältää apuaineena vedetöntä laktoosia, siksi potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Yhteisvaikutukset muun samanaikaisen lääkityksen kanssa

Sytokromi P-450 2C9 -substraatit

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Lisätietoja yhteisvaikutuksista kumariiniantikoagulanttien kanssa löytyy jäljempänä ja kohdasta 4.4.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla

Muutoksia hyytymisparametreissä ja/tai verenvuototaipumuksessa on esiintynyt potilailla, jotka ovat käyttäneet kapesitabiinia ja kumariinijohdannaista antikoagulanttia (esim. varfariinia tai fenprokumonia) samanaikaisesti. Nämä muutokset ilmaantuivat useiden päivien ja jopa useiden kuukausien kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta, joissakin tapauksissa vasta kuukauden kuluessa kapesitabiinihoidon päättymisestä.

Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen

kapesitabiinihoito nosti S-varfariinin AUC-arvoa 57 %:lla ja INR-arvoa 91 %:lla. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset osoittavat, että kapesitabiini vaikuttaa isotsyymiin 2C9, mutta ei isotsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariinijohdannaista antikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta tulisi säätää niiden mukaan.

Fenytoiini

Plasman fenytoiinipitoisuuksien nousua on raportoitu, kun kapesitabiinia on käytetty yhtä aikaa fenytoiinin kanssa. Plasman fenytoiinipitoisuden nousu on yksittäisissä tapauksissa aiheuttanut fenytoiinin myrkytysoireita. Potilaita, jotka käyttävät fenytoiinia ja kapesitabiinia samanaikaisesti, on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että plasman fenytoiinipitoisuudet kohoavat.

Foliinihappo/foolihappo

Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkimus antoi viitteitä siitä, ettei foliinihapolla olisi merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokinetiikkaan. Foliinihapolla on kuitenkin merkitystä kapesitabiinin farmakodynamiikalle ja foliinihappo saattaa lisätä sen toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia annetaan yksinään, sen korkein siedetty annos (= MTD) jaksoittaista annostusta käytettäessä on 3000 mg/m2/vrk MTD:n ollessa vain 2000 mg/m2/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yhdessä foliinihapon kanssa (30 mg kahdesti päivässä suun kautta). Lisääntynyt toksisuus saattaa olla oleellista siirryttäessä 5-FU/LV-hoidosta kapesitabiinihoitoon. Tämä saattaa olla foliinihapon ja foolihapon samankaltaisuuden vuoksi oleellista myös käytettäessä foolihappolisää folaattipuutokseen.

Sorivudiini ja sen analogit

Kliinisesti merkittävää interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Interaktio on seurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun ja voi johtaa kuolemaan. Siksi kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks.

kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinin annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 viikon tauko.

Antasidit

Alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidin vaikutusta kapesitabiinin farmakokinetiikkaan on tutkittu. Plasman kapesitabiinin ja yhden sen metaboliitin (5’-DFCR) pitoisuuksien pieni nousu todettiin, mutta kolmeen päämetaboliittiin (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) antasidilla ei ollut vaikutusta.

Allopurinoli

5-FU:lla on havaittu olevan allopurinolin kanssa interaktioita, jotka mahdollisesti voivat heikentää 5- FU:n tehoa. Allopurinolin ja kapesitabiinin samanaikaista käyttöä on siksi vältettävä.

Interferonialfa

Kapesitabiinin MTD oli 2000 mg/m²/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferonialfa-

2a:n (3 milj. IU/m²/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m²/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.

Sädehoito

Korkein siedetty annos käytettäessä pelkkää kapesitabiinia jaksoittaisena hoitona on 3000 mg/m2 vuorokaudessa. Kun kapesitabiini yhdistetään sädehoitoon peräsuolisyövässä, kapesitabiinin korkein siedetty annos on 2000 mg/m2 vuorokaudessa käytettäessä jatkuvaa annostusta tai annettaessa sitä päivittäin maanantaista perjantaihin kuuden viikon sädehoitokuurin aikana.

Oksaliplatiini

Kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kapesitabiinille tai sen metaboliiteille, vapaalle platinalle tai platinan kokonaismäärälle ei havaittu annettaessa kapesitabiinia yhdistelmähoitona oksaliplatiinin kanssa tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa.

Bevasitsumabi

Bevasitsumabilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin annettaessa sitä samanaikaisesti oksaliplatiinin kanssa.

Lääke-ruokainteraktiot

Potilaita kehotettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ottamaan kapesitabiini viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen. Koska tämänhetkiset tiedot tehosta ja turvallisuudesta perustuvat edellä mainittuun ohjeeseen, on suositeltavaa ottaa kapesitabiini ruokailun yhteydessä. Kapesitabiinin imeytymisnopeus laskee, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä (ks. kohta 5.2).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / miesten ja naisten ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämästä raskaaksi tulemista kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.

Raskaus

Kapesitabiinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kapesitabiinin voidaan kuitenkin olettaa mahdollisesti aiheuttavan haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa eläimillä kapesitabiini aiheutti sikiökuolemia ja epämuodostumia. Löydökset ovat odotettuja fluoropyrimidiinijohdannaiselta. Kapesitabiinin käyttö raskauden aikana on kontraindisoitu.

Imetys

Kapesitabiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Imettävien hiirten maidosta on mitattu huomattavia määriä kapesitabiinia ja sen metaboliitteja. Imetys on siksi lopetettava kapesitabiinihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja kapesitabiinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain, jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden ehkäisemiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Eläintutkimuksissa on havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kapesitabiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kapesitabiini saattaa aiheuttaa huimausta, väsymystä ja pahoinvointia.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on annettu joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri käyttöaiheessa. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja paksusuolisyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.

Yleisimmin raportoidut ja/tai kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt (erityisesti ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suutulehdus), käsi- jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia), uupumus, voimattomuus, anoreksia, sydäntoksisuus, tromboosi/embolia ja vaikeutunut munuaisten toimintahäiriö potilailla, joilla entuudestaan on heikentynyt munuaistoiminta.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 6 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen

(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kapesitabiinimonoterapia

Taulukossa 5 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysissä.

Taulukko 5. Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin kapesitabiinimonoterapiaa saaneilla potilailla

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen /

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

hyvin

 

 

 

Vakava ja/tai

harvinainen

 

 

 

henkeä uhkaava

(valmisteen

 

 

 

(asteet 3–4) tai

markkinoille

 

 

 

lääketieteellisesti

tulon jälkeinen

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Infektiot

Herpesvirusinfektio,

Sepsis,

 

 

 

nasofaryngiitti,

virtsatieinfektio,

 

 

 

alahengitysteiden

selluliitti,

 

 

 

tulehdus

tonsilliitti,

 

 

 

 

faryngiitti, suun

 

 

 

 

kandidiaasi,

 

 

 

 

influenssa,

 

 

 

 

gastroenteriitti,

 

 

 

 

sieni-infektio,

 

 

 

 

infektio

 

 

 

 

hampaan abskessi

 

Hyvän- ja

Rasvakasvain

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia, anemia

Kuumeinen

 

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

 

pansytopenia,

 

 

 

 

granulosytopenia,

 

 

 

 

trombosytopenia,

 

 

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

hemolyyttinen

 

 

 

 

anemia, INR-

 

 

 

 

arvon

 

 

 

 

nousu/pidentynyt

 

 

 

 

protrombiiniaika

 

Immuunijärjestel

Yliherkkyys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen /

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

hyvin

 

 

 

Vakava ja/tai

harvinainen

 

 

 

henkeä uhkaava

(valmisteen

 

 

 

(asteet 3–4) tai

markkinoille

 

 

 

lääketieteellisesti

tulon jälkeinen

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Aineenvaihdunta

Anoreksia

Dehydraatio, painon

Diabetes,

 

ja ravitsemus

 

lasku

hypokalemia,

 

 

 

 

ruokahalun

 

 

 

 

häiriöt,

 

 

 

 

aliravitsemus,

 

 

 

 

hypertriglyseridem

 

 

 

 

ia

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus,

Sekavuustila,

 

 

 

depressio

paniikkikohtaus,

 

 

 

 

mielialan lasku,

 

 

 

 

libidon lasku

 

Hermosto

Päänsärky, letargia,

Afasia, muistin

Toksinen leuko-

 

 

huimaus, parestesiat,

huononeminen,

enkefalopatia

 

 

makuhäiriö

ataksia,

(hyvin

 

 

 

pyörtyminen,

harvinainen)

 

 

 

tasapainohäiriö,

 

 

 

 

tuntoaistin häiriö,

 

 

 

 

perifeerinen

 

 

 

 

neuropatia

 

Silmät

Lisääntynyt

Alentunut

Kyynelkanavan

 

 

kyynelnesteen eritys,

näöntarkkuus,

ahtauma

 

 

sidekalvotulehdus,

diplopia

(harvinainen),

 

 

silmien ärsytys

 

sarveiskalvon

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

pisteinen

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

(harvinainen)

Kuulo ja

Huimaus,

 

tasapainoelin

 

 

korvasärky

 

Sydän

Epästabiili angina

Kammiovärinä

 

 

 

pectoris, angina

(harvinainen),

 

 

 

pectoris,

QT-ajan

 

 

 

myokardiaalinen

pidentyminen

 

 

 

iskemia,

(harvinainen),

 

 

 

eteisvärinä,

kääntyvien

 

 

 

rytmihäiriö,

kärkien takykardia

 

 

 

takykardia,

(harvinainen),

 

 

 

sinustakykardia,

sydämen

 

 

 

sydämen tykytys

harvalyöntisyys

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

verisuoni-spasmi

 

 

 

 

(harvinainen)

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen /

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

hyvin

 

 

 

Vakava ja/tai

harvinainen

 

 

 

henkeä uhkaava

(valmisteen

 

 

 

(asteet 3–4) tai

markkinoille

 

 

 

lääketieteellisesti

tulon jälkeinen

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Verisuonisto

Tromboflebiitti

Syvä

 

 

 

 

laskimotromboosi,

 

 

 

 

hypertensio,

 

 

 

 

hiussuonipurkaum

 

 

 

 

a, hypotensio,

 

 

 

 

kuumottava

 

 

 

 

punoitus, raajojen

 

 

 

 

kylmyys

 

Hengityselimet,

Dyspnea,

Keuhkoembolia,

 

rintakehä ja

 

nenäverenvuoto,

ilmarinta,

 

välikarsina

 

yskä, rinorrea

veriyskä,

 

 

 

 

astma,

 

 

 

 

rasitusdyspnea

 

Ruoansulatus-

Ripuli,

Ruoansulatuskanavan

Ohutsuolen

 

elimistö

oksentelu,

verenvuoto,

tukkeuma, nesteen

 

 

pahoinvointi,

ummetus,

kertyminen

 

 

suutulehdus,

ylävatsakipu,

vatsaonteloon,

 

 

vatsakipu

dyspepsia

enteriitti, gastriitti,

 

 

 

ilmavaivat,

dysfagia,

 

 

 

suun kuivuus

alavatsakipu,

 

 

 

 

ruokatorvitulehdu

 

 

 

 

s, epämiellyttävä

 

 

 

 

tunne vatsassa,

 

 

 

 

ruokatorven ja

 

 

 

 

mahalaukun

 

 

 

 

refluksitauti,

 

 

 

 

paksusuolitulehdu

 

 

 

 

s, veriuloste

 

Maksa ja sappi

Hyperbilirubinemia,

Keltaisuus

Maksan

 

 

epänormaalit maksan

 

toimintahäiriöt

 

 

toimintakokeiden

 

(harvinainen),

 

 

tulokset

 

kolestaattinen

 

 

 

 

hepatiitti

 

 

 

 

(harvinainen)

Iho ja

Kämmenten ja

Ihottuma,

Rakkulointi, ihon

Ihon lupus

ihonalainen

jalkapohjien

hiustenlähtö,

haavat, ihottuma,

erythematosus

kudos

erytrodysestesia

eryteema, ihon

nokkosihottuma,

(harvinainen),

 

**

kuivuus, kutina, ihon

valoherkkyysreakt

vaikea-asteiset

 

 

hyperpigmentaatio,

io,

ihoreaktiot, kuten

 

 

makulaarinen

kämmenten

Stevens-Johnsonin

 

 

ihottuma, ihon

eryteema,

oireyhtymä ja

 

 

hilseily, ihotulehdus,

kasvojen turvotus,

toksinen

 

 

pigmentaatiohäiriö,

purppura,

epidermaalinen

 

 

kynsiin liittyvät oireet

säteilyihottuma

nekrolyysi (hyvin

 

 

 

 

harvinainen) (ks.

 

 

 

 

kohta 4.4)

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen /

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

hyvin

 

 

 

Vakava ja/tai

harvinainen

 

 

 

henkeä uhkaava

(valmisteen

 

 

 

(asteet 3–4) tai

markkinoille

 

 

 

lääketieteellisesti

tulon jälkeinen

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Luusto, lihakset

Kipu raajoissa,

Nivelten

 

ja sidekudos

 

selkäkipu, nivelsärky

turpoaminen,

 

 

 

 

luukipu,

 

 

 

 

kasvokipu,

 

 

 

 

lihasten ja luuston

 

 

 

 

jäykkyys,

 

 

 

 

lihasheikkous

 

Munuaiset ja

Hydronefroosi,

 

virtsatiet

 

 

virtsanpidätyskyv

 

 

 

 

yttömyys,

 

 

 

 

verivirtsaisuus,

 

 

 

 

yöllinen tihentynyt

 

 

 

 

virtsaamistarve,

 

 

 

 

veren

 

 

 

 

kreatiniiniarvon

 

 

 

 

nousu

 

Sukupuolielimet

Emättimen

 

ja rinnat

 

 

verenvuoto

 

Yleisoireet ja

Uupumus,

Kuume, perifeerinen

Edeema,

 

antopaikassa

voimattomuus

edeema,

vilunväristykset,

 

todettavat haitat

 

huonovointisuus,

influenssan

 

 

 

rintakipu

tapainen tauti,

 

 

 

 

jäykkyys, kehon

 

 

 

 

lämpötilan nousu

 

**Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia voi valmisteen markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella aiheuttaa lopulta sormenjälkien häviämisen (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiiniyhdistelmähoito

Taulukossa 6 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoon liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoidoissa ja useassa käyttöaiheessa. Ne perustuvat turvallisuustietoihin yli 3000 potilaan aineistosta. Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan (hyvin yleinen ja yleinen) päätutkimuksissa olevan korkeimman esiintyvyyden perusteella. Taulukossa 5 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi (ks. taulukko 5) tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa (ks. taulukko 5). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkevalmisteen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.

Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn lääkevalmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten pahenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.

Taulukko 6. Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt enemmän kuin

kapesitabiinimonoterapiassa

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Harvinainen / hyvin

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

 

 

 

(valmisteen

 

 

 

markkinoille tulon

 

 

 

jälkeinen kokemus)

Infektiot

Herpes zoster,

 

 

 

virtsatieinfektio, suun

 

 

 

kandidiaasi, ylempien

 

 

 

hengitysteiden

 

 

 

infektio, riniitti,

 

 

 

influenssa, +infektiot,

 

 

 

suuherpes

 

Veri ja imukudos

+Neutropenia, +leukopenia,

Luuytimen heikentynyt

 

 

+anemia, + neutropeeninen

toiminta, +kuumeinen

 

 

kuume, trombosytopenia

neutropenia

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

 

Aineenvaihdunta ja

Ruokahalun väheneminen

Hypokalemia,

 

ravitsemus

 

hyponatremia,

 

 

 

hypomagnesemia,

 

 

 

hypokalsemia,

 

 

 

hyperglykemia

 

Psyykkiset häiriöt

Univaikeudet,

 

 

 

ahdistuneisuus

 

Hermosto

Parestesiat, tuntohäiriöt,

Neurotoksisuus,

 

 

perifeerinen neuropatia,

vapina, hermosärky,

 

 

perifeerinen sensorinen

yliherkkyys reaktiot,

 

 

neuropatia, makuhäiriö,

heikentynyt tunto

 

 

päänsärky

 

 

Silmät

Lisääntynyt kyynelnesteen

Näköhäiriöt,

 

 

eritys

kuivasilmäisyys,

 

 

 

silmäkipu, näön

 

 

 

heikentyminen, näön

 

 

 

hämärtyminen

 

Kuulo ja

Tinnitus, kuulon

 

tasapainoelin

 

aleneminen

 

Sydän

Eteisvärinä,

 

 

 

sydänlihaksen

 

 

 

iskemia/infarkti

 

Verisuonisto

Alaraajojen edeema,

Punastuminen,

 

 

hypertensio, +embolia ja

hypotensio,

 

 

tromboosi

hypertensiivinen kriisi,

 

 

 

kuumat aallot,

 

 

 

laskimotulehdus

 

Hengityselimet,

Kurkkukipu, nielun

Hikka, nielun ja

 

rintakehä ja

tuntohäiriö

kurkunpään kipu,

 

välikarsina

 

dysfonia

 

Ruoansulatuselimistö

Ummetus, dyspepsia

Ylemmän

 

 

 

ruoansulatuskanavan

 

 

 

verenvuoto, suun

 

 

 

haavaumat,

 

 

 

mahakatarri, vatsan

 

 

 

distensio, ruokatorven

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Harvinainen / hyvin

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

harvinainen

 

 

 

(valmisteen

 

 

 

markkinoille tulon

 

 

 

jälkeinen kokemus)

 

 

ja mahalaukun

 

 

 

refluksitauti, suukipu,

 

 

 

nielemishäiriö,

 

 

 

peräsuolen

 

 

 

verenvuoto,

 

 

 

alavatsakipu, suun

 

 

 

tuntohäiriö, suun

 

 

 

parestesiat, suun

 

 

 

heikentynyt tunto,

 

 

 

vatsavaivat

 

Maksa ja sappi

Maksan toimintahäiriö

 

Iho ja ihonalainen

Hiustenlähtö, kynsiin

Liikahikoilu,

 

kudos

liittyvät oireet

punoittava ihottuma,

 

 

 

nokkosrokko,

 

 

 

yöhikoilu

 

Luusto, lihakset ja

Lihaskipu, nivelsärky, kipu

Leukakipu,

 

sidekudos

raajoissa

lihasspasmi, trismus,

 

 

 

lihasheikkous

 

Munuaiset ja

Verivirtsaisuus,

Nestevajauksesta

virtsatiet

 

proteinuria, alentunut

aiheutuva akuutti

 

 

munuaisten

munuaisten

 

 

kreatiniinipuhdistuma,

vajaatoiminta

 

 

virtsaamiskipu

(harvinainen)

Yleisoireet ja

Kuume, heikkous, +letargia,

Limakalvotulehdus,

 

antopaikassa

alentunut lämmönsietokyky

kipu raajoissa, kipu,

 

todettavat haitat

 

vilunväristys,

 

 

 

rintakipu, influenssan

 

 

 

tapainen tauti,

 

 

 

+kuume, infuusion

 

 

 

antoon liittyvät

 

 

 

reaktiot,

 

 

 

injektiokohdan

 

 

 

reaktiot,

 

 

 

infuusiokohdan kipu,

 

 

 

injektiokohdan kipu

 

 

 

 

 

Vammat ja

Ruhjevamma

 

myrkytykset

 

 

 

+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin asteisiin. Haittavaikutuksien, jotka on merkitty ”+”, esiintyvyys perustuu asteisiin 3–4. Haittavaikutukset on lisätty korkeimman esiintyvyyden perusteella, joka on havaittu yhdistelmähoitojen päätutkimuksissa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Käsi-jalkaoireyhtymä (ks. kohta 4.4):

Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53–60 % (sisältäen paksusuolisyövän liitännäishoitoa, metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 %

kapesitabiini/doketakselin haarassa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22–30 %.

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri käyttöaiheessa (paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi- jalkaoireyhtymiä esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika, 95 %:n luottamusväli 201, 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi lisääntyneeseen käsi-jalkaoireyhtymän esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), pienenevä kumulatiivinen kapesitabiiniannos (0,1*kg), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG-suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥ 1).

Ripuli (ks. kohta 4.4):

Kapesitabiini voi aiheuttaa ripulia. Sitä on havaittu jopa 50 %:lla potilaista.

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit olivat tilastollisesti merkitsevästi ripulin esiintymisriskiä lisääviä: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan pidentäminen tutkimuksessa (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi alenevaan ripulin esiintymisriskiin: suureneva kumulatiivinen kapesitabiiniannos (0,1*kg) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.

Sydäntoksisuus (ks. kohta 4.4):

Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavat haittavaikutukset (esiintyvyys on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta, äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat yhdistettyyn analyysiin seitsemän kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista, joissa on ollut mukana 949 potilaan tiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja metastasoituneessa rintasyövässä).

Enkefalopatia:

Perustuen yllämainittuun yhdistettyyn analyysiin 7 kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista enkefalopatia on liitetty kapesitabiinin monoterapiaan taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutuksien lisäksi. Sen esiintyvyys on alle 0,1 %

Erityisryhmät

Iäkkäät (ks kohta 4.2):

Kapesitabiinimonoterapian ja kapesitabiini/doketakseli-yhdistelmähoidon turvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin alle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli-yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle 60-vuotiaat.

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset kohonnut ikä (10 vuoden lisäys) nosti tilastollisesti merkitsevästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Sukupuoli

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkitsevästi käsi- jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2):

Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoimintaa, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja 54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta

(8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Akuutin yliannostuksen ilmenemismuodot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, limakalvotulehdus, ruoansulatuskanavan ärsytys ja verenvuoto sekä luuytimen heikentynyt toiminta. Yliannostuksen lääkehoitoon kuuluvat tavanomaiset terapeuttiset ja elintoimintoja tukevat hoidot, joiden tavoitteena on kliinisten oireiden korjaaminen sekä niistä aiheutuvien mahdollisten komplikaatioiden ennaltaehkäisy.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, antimetaboliitit, pyridimiinianalogit, ATC-koodi: L01BC06.

Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheen kautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuvaavissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.

5-FU:n on osoitettu estävän deoksiuridyylihapon metyloitumista tymidyylihapoksi rakennusaineenvaihdunnassa ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesin estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNA-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin vilkkaasti kasvavissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta nopeammin.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä

Kapesitabiinimonoterapia liitännäishoitona paksusuolisyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty

monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa

1987 potilasta satunnaistettiin saamaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta i.v.-boluksena päivinä 1–5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan

mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80–1,06). Kun koko satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77‒1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74–1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi 5-FU/LV-annosteluun verrattuna tautivapaassa elinajassa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,739–0,976; p = 0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,705–0,971; p = 0,0203).

Kapesitabiiniyhdistelmähoito liitännäishoitona paksusuolisyövässä

Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä 2 tunnin infuusiona 3 viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia. DFS:n ensisijaisessa analyysissa ITT-populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV

(HR = 0,80, 95 % CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman RFS:n analyysi tukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR = 0,78; 95 % CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR = 0,87; 95 % CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. 5 vuoden elossaolo-osuus oli XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV-haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiä XELOX-yhdistelmähoitohaarassa (21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).

Kapesitabiinimonoterapia metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Kahdesta identtisestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia laskimoon 20 mg/m², jonka jälkeen 425 mg:n/m² 5-FU- bolus laskimoon päivästä 1 päivään 5. Hoito annettiin 28 päivän välein.). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 % (kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p < 0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää (kapesitabiini) ja

144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajan mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja 391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaa kolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin.

Ensilinjan yhdistelmähoito metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai

oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahdesta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilasta satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa

1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 7.

Taulukko7. Hoitokaaviot tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)

 

Hoito

Aloitusannos

Annostuskaavio

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatiini

85 mg/m2 2 tunnin

Oksaliplatiini päivänä 1, 2 viikon välein

tai

 

infuusiona laskimoon

Leukovoriini päivinä 1 ja 2, 2 viikon välein

FOLFOX-4 +

 

 

5-fluorourasiili boluksena/infuusiona

Leukovoriini

200 mg/m2 2 tunnin

bevasitsumabi

 

infuusiona laskimoon

laskimoon päivinä 1 ja 2, 2 viikon välein

 

 

 

 

 

 

 

 

5-fluorourasiili

400 mg/m2 boluksena

 

 

 

laskimoon, jonka jälkeen

 

 

 

600 mg/m2 22 tunnin

 

 

 

infuusiona laskimoon

 

 

 

 

 

 

Plasebo tai

5 mg/kg 30‒90 minuutin

Päivänä 1 ennen FOLFOX-4-hoitoa,

 

bevasitsumabi

infuusiona laskimoon

2 viikon välein

 

 

 

 

XELOX

Oksaliplatiini

130 mg/m2 2 tunnin i.v.-

Oksaliplatiini päivänä 1, 3 viikon välein

tai

 

infuusiona

Kapesitabiini suun kautta 2 kertaa

XELOX+

 

 

vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen

 

bevasitsumabi

Kapesitabiini

1000 mg/m suun kautta

1 viikon tauko

 

 

2 kertaa vuorokaudessa

 

 

Plasebo tai

7,5 mg/kg

Päivänä 1 ennen XELOX-hoitoa, 3 viikon

 

bevasitsumabi

30‒90 minuutin

välein

 

 

infuusiona laskimoon

 

 

 

 

 

5-fluorourasiili: bolusinjektio laskimoon heti leukovoriinin jälkeen

Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla eloonjäämisellä osoitettuna vähintään yhtä tehokas (non-inferior) sekä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat- potilasryhmässä (ks. taulukko 8). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 8). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX- 4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin avulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84–1,22). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 8. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS) -analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07–1,44.Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.

Taulukko 8. Tutkimuksessa NO16966 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

 

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

 

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

N = 1017)

 

N = 1017)

 

 

 

 

 

 

Tutkimus-

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

Riskisuhde

ryhmä

 

 

 

(97,5 %:n

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

 

 

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

 

 

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

VUODEN JATKOSEURANTA

 

 

 

 

Tutkimus-

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

Riskisuhde

ryhmä

 

 

 

(97,5 %:n

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

 

 

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

 

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

 

 

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=hoitoon soveltuvat potilaat, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

Satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin (aloitusannos 1000 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksoittaista hoitoa (n = 410) tai yhdistelmähoitoa (n = 410). Potilaat saivat jaksoittaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin

(130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1−6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä

7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0–8,3 kuukautta, p = 0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).

XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani -yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä

7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI- ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015).

Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).

EORTC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 41) tai XELIRI- hoitoon (n = 44) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani ja elossaoloaika (OS) olivat XELIRI-hoidossa lyhyemmät kuin FOLFIRI-hoidossa (PFS 5,9 kuukautta vs 9,6 kuukautta ja OS 14,8 kuukautta vs 19,9 kuukautta), ja XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin lisäksi huomattavasti yleisemmin ripulia (XELIRI-hoidossa 41 % ja FOLFIRI-hoidossa 5,1 %).

Tutkimuksessa, jonka julkaisivat Skof et al., potilaat satunnaistettiin joko FOLFIRI- tai XELIRI- hoitoon. Kokonaisvasteluku oli XELIRI-ryhmässä 49 % ja FOLFIRI-ryhmässä 48 % (p=0,76). Hoidon päättyessä 37 %:lla XELIRI-ryhmän potilaista ja 26 %:lla FOLFIRI-ryhmän potilaista ei ollut näyttöä sairaudesta (p=0,56). Toksisuus oli samankaltaista kummassakin hoitoryhmässä lukuun ottamatta neutropeniaa, jota esiintyi yleisemmin FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla.

Montagnani et al. teki edellä mainittujen kolmen tutkimuksen tuloksista satunnaistettujen tutkimusten kokonaisanalyysin, jossa FOLFIRI- ja XELIRI-hoitoja verrattiin mCRC-hoitoon. FOLFIRI-hoitoon liittyi sairauden etenemisriskin merkittävä väheneminen (riskisuhde 0,76; 95 % CI 0,62–0,95, p-arvo < 0,01), mikä johtui osittain käytettyjen XELIRI-hoitojen huonosta siedettävyydestä.

Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI + bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A, n = 167) tai XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. FOLFIRI + bevasitsumabi- ja XELIRI + bevasitsumabi -ryhmien tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli 10,0 ja 8,9 kuukautta, p=0,64, kokonaiselinaika oli 25,7 ja 27,5 kuukautta, p=0.55 ja vasteluvut olivat 45,5 ja 39,8 %, p=0,32. XELIRI + bevasitsumabi -hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin merkittävästi yleisemmin ripulia, kuumeista neutropeniaa ja käsi-jalkaoireyhtymää verrattuna FOLFIRI + bevasitsumabi -ryhmään, mistä aiheutui huomattavasti enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan, annoksen pienentämisiä ja hoidon keskeyttämisiä.

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monikeskustutkimuksesta (AIO KRK 0604) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30−90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, oksaliplatiini 130 mg/m2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30−90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 9.

Taulukko 9. Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset

 

XELOX + bevasitsumabi

Muunnettu XELIRI+

Riskisuhde

 

 

bevasitsumabi

95 %:n luottamusväli

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

p-arvo

Taudista vapaa eloonjääminen 6 kuukauden jälkeen

 

ITT

76 %

84 %

 

95 %:n

69–84 %

77–90 %

-

luottamusväli

 

 

 

Taudista vapaan eloonjäämisen kestoajan mediaani

 

ITT

10,4 kuukautta

12,1 kuukautta

0,93

95 %:n

9,0–12,0

10,8–13,2

0,82–1,07

luottamusväli

 

 

p = 0,30

Eloonjäännin kokonaiskeston mediaani

 

 

ITT

24,4 kuukautta

25,5 kuukautta

0,90

95 %:n

19,3–30,7

21,0–31,0

0,68–1,19

luottamusväli

 

 

p = 0,45

Yhdistelmähoito metastasoituneen kolorektaalisyövän toisen linjan hoitona

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin ensilinjan hoitona irinotekaanin ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai FOLFOX-4- hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjelma (ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 7. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4 taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 10). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 10). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10. Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

 

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

N = 313)

 

N = 314)

 

 

 

 

 

 

Tutkimus-

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

Riskisuhde

ryhmä

 

 

 

(95 %:n

 

 

 

 

luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

KUUDEN KUUKAUDEN JATKOSEURANTA

 

Tutkimus-

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

Riskisuhde

 

 

 

 

 

ryhmä

 

 

(95 %:n

 

 

 

luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

PPP

1,04 (0,87; 1,24)

ITT

0,97 (0,83; 1,14)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

PPP

1,05 (0,88; 1,27)

ITT

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

 

*PPP=per protocol -ryhmä, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

Edennyt mahasyöpä:

Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (ML17032-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 160 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinihoitoa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi

7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä 156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1–5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä

sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81; 95 %:n luottamusväli 0,63–1,04). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 5,0 kuukautta (5-FU + sisplatiini). Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen etenemisvapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64–1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 9,3 kuukautta (5-FU + sisplatiini).

Tulokset kliinisestä faasin III satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin kapesitabiinia 5-FU:hun ja oksaliplatiinia sisplatiiniin, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (REAL-2-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 1002 potilasta satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista neljästä hoitohaarasta 2x2 faktoriaalisen mallin mukaisesti:

-ECF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-ECX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

-EOF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia (130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia

(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

Primaarisen tehon analyysit protokollan mukaisella potilasjoukolla osoittivat kapesitabiini- ja 5-FU- pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli 0,8‒0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80–1,1). Kokonaiselinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU-pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja 10,4 kuukautta oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa.

Kapesitabiinia on käytetty myös yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin kanssa edenneen mahasyövän hoidossa. Kapesitabiinin monoterapiatutkimukset osoittavat kapesitabiinin tehon edenneessä mahasyövässä.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä sekä edennyt mahasyöpä: meta-analyysi

Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimukset SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysi tukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoitoon annettavana monoterapiana ja yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää 3097 kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta ja 3074 5-FU:ta sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta. Eloonjäämisajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671, 745) kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646, 715) 5-FU:ta sisältävällä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla potilailla. Eloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89, 1,00, p = 0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältävät hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin verrattuna.

Rintasyöpä:

Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoito paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa rintasyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon.

256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään);

p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).

Kapesitabiinimonoterapia sen jälkeen, kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito oli osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voida käyttää

Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II tutkimuksesta (monikeskustutkimuksia) tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhteensä 236 potilasta hoidettiin kapesitabiinilla (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiivinen hoitovaste oli (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % (ensimmäisessä tutkimuksessa) ja 25 % (toisessa tutkimuksessa). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 384 ja 373 päivää.

Kaikki käyttöaiheet

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinimonoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri käyttöaiheissa (paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kapesitabiinilla hoidettavilla potilailla, joilla esiintyi käsi-jalkaoireyhtymä, oli pidempi kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin, joilla ei esiintynyt käsi-jalkaoireyhtymää. Mediaanit kokonaiselinajalle olivat 1100 pv (95 % luottamusväli 1007; 1200) ja 691 pv (95 % luottamusväli 638; 754) vastaavasti. Riskisuhde oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,56; 0,66).

5.2Farmakokinetiikka

Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitetty tutkimuksissa annosvälillä 502–3514 mg/m2/päivä. Kapesitabiinin 5´-deoksi-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR) farmakokineettiset muuttujat eivät eronneet päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli 30–35 % korkeampi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.

Imeytyminen

Oraalisen annostelun jälkeen kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1, 5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin AUC0-∞ (mikrog•h/ml) oli 7,75, 5’- DFCR:n 7,24, 5’-DFUR:n 24,6, 5-FU:n 2,03 ja FBAL:n 36,3.

Jakautuminen

Kapesitabiini sitoutuu proteiineihin, lähinnä albumiiniin, 54-prosenttisesti, 5´-DFCR 10-prosenttisesti, 5´-DFUR 62-prosenttisesti ja 5-FU 10-prosenttisesti. Tämä on todettu in vitro ihmisen plasmanäytteistä.

Biotransformaatio

Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen katalyyttisesti. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmässä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Oraalisen kapesitabiinin jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja viereisen kudoksen 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,9–8,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuksien suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen kudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:n edelleen vähemmän toksiseksi dihydro-5- fluorourasiiliksi (FUH2). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin muodostuu 5-fluoro- ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β- alaniiniksi (FBAL), joka erittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuun (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Eliminaatio

Kapesitabiinin eliminaation puoliintumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta).

Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

Yhdistelmähoito

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta joko doketakselin tai paklitakselin

farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä doketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden 505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT tai ALAT eivät vaikuttaneet tilastollisesti merkitsevästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat niillä syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja ei ole farmakokinetiikasta potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta (asteeltaan lievästä vaikeaan) kärsivillä syöpäpotilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikkaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR- altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC kasvaa 35 %) ja FBAL- altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC kasvaa 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.

Iäkkäät: Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat olivat hyvin eri-ikäisiä (27–86- vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) oli vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.

Etniset tekijät: Annosteltaessa kapesitabiinia oraalisesti 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä

14 vuorokauden ajan havaittiin japanilaisilla potilailla (n = 18) noin 36 % alhaisempi Cmax ja 24 % alhaisempi AUC verrattuna valkoihoisiin (n = 22). Japanilaisilla potilailla myös FBAL:n Cmax oli noin 25 % alhaisempi ja AUC 34 % alhaisempi kuin valkoihoisilla. Näiden erojen kliininen merkitys ei ole tiedossa. Altistumisessa muille metaboliiteille (5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU) ei ollut merkittävää eroa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin toistuvia annoksia, kapesitabiinin päivittäinen oraalinen annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissa elimissä. Toksisuusoireet olivat ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan eikä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta. Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuutta (esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten (1379 mg/m2/vrk) jälkeen.

Hiirillä tehdyssä, kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa kapesitabiini ei osoittautunut karsinogeeniseksi.

Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia fertiliteettihäiriöitä, jotka kuitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaantuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks.

kohta 4.6).

Embryotoksisuutta ja teratogeenisuutta selvittävissä hiiritutkimuksissa havaittiin annoksen suurenemisen myötä lisääntyvää imeytymistä sikiöön sekä annosriippuvaista teratogeenisuutta. Apinoilla havaittiin keskenmenoja ja sikiökuolleisuutta korkeilla annoksilla, mutta teratogeenisuutta ei havaittu.

Kapesitabiini ei ollut mutageeninen in vitro bakteereissa (Amesin testi) eikä nisäkässoluissa (Kiinalainen hamsteri, V79/HPRT-geenimutaatiokoe). Kuten muutkin nukleosidianalogit (eli 5-FU), kapesitabiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä (in vitro), ja hiiren luuytimen mikronukleustestissä havaittiin positiivinen trendi (in vivo).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Capecitabine Accord 150 mg ja 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Vedetön laktoosi

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosi (E 5)

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi (6 cps)

Talkki

Titaanidioksidi (E 171)

Rautaoksidi, punainen (E 172)

Rautaoksidi, keltainen (E 172)

Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tabletin ydin

Vedetön laktoosi

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosi (E 5)

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Hypromelloosi (6 cps)

Talkki

Titaanidioksidi (E 171)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Alumiini/alumiiniläpipainopakkaukset

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

PVC/PVdC/alumiiniläpipainopakkaukset

Säilytä alle 30 °C.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alumiini/alumiini- tai PVC/PVdC/alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää 30, 60 tai

120 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 30, 60 tai 120 kalvopäällysteistä tablettia.

Perforoitu PVC/PVdC/alumiini-kerta-annosläpipainopakkaus, joka sisältää 30, 60 tai

120 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 30 x 1, 60 x 1 tai 120 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Accord Healthcare Limited, Sage house, 319, Pinner road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Iso- Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/762/001-003

EU/1/12/762/004-006

EU/1/12/762/019-021

EU/1/12/762/007-009

EU/1/12/762/010-012

EU/1/12/762/022-024

EU/1/12/762/013-015

EU/1/12/762/016-018

EU/1/12/762/025-027

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. huhtikuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä