Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Capecitabine SUN (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCapecitabine SUN
ATC-koodiL01BC06
Lääkeainecapecitabine
ValmistajaSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Tabletti, kalvopäällysteinen.
Apuaine(et), jonka vaikutus tunnetaan:
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20,69 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Capecitabine SUN 150 mg kalvopäällysteinen tabletti.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ja kapesitabiinia.

vedetöntä laktoosia.

3. LÄÄKEMUOTO

Capecitabine SUN 150 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat soikeita,myyntilupaakaksoisku eria, vaalean persikanvärisiä tabletteja, 11,5 mm x 5,7 mm kalvopäällysteinen tabletti, jo ssa on merkintä ”150” toisella puolella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

 

enää

 

ole

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi liitännäishoitona potilaille, joilta on poistettu kirurgisesti

luokan III (Dukesin C-luokka) paksusuolisyöpä (ks. kohta 5.1).

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi met stasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi ensivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini. Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi myös monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi tai kun jatkohoitoa antrasykliinillä ei voida käyttää.

4.2Annostus ja antotapa

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana. Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksista 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 esitetään vastaavasti taulukoissa 1 ja 2.

Annostus

Suositeltava annostus (ks. kohta 5.1):

Monoterapia

Paksusuoli-, kolorektaali- ja rintasyöpä

Monoterapiassa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos paksusuolisyövän liitännäishoidossa, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa tai paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (aamuin ja illoin, vastaten 2500 mg:n/m2 päivittäistä kokonaisannosta) 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Liitännäishoidossa luokan III paksusuolisyöpää sairastavilla potilailla hoitosuositus on

6 kuukautta.

Yhdistelmähoito

Paksusuoli-, kolorektaali- ja mahasyöpä

Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on 800 – 1000 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Annosteltaessa lääkettä jatkuvasti annosta alennetaan 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).

Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden

Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon hoitosuositus on 6 kuukautta.

tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin antoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin jamyyntilupaaoksaliplatiinin yhdistelmähoitoa.

Rintasyöpä

Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen

rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen

seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhden tunnin .v. -infuusiona joka kolmas

viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää

esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kuten deksametasonia, ennen doketakselin antoa.

Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselin valmisteyhteenvedosta.enää

 

Kapesitabiiniannoksen laskeminen

 

ei

ole

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 1 Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin

aloitusannoksesta 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

Annostaso 1250 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

Täysi annos

Tablettien (150 mg

Alennettu annos

Alennettu annos

 

 

ja/tai 500 mg)

(75 %)

(50 %)

 

 

lukumäärä

 

 

 

1250 mg/m2

kerta-annosta kohti

950 mg/m2

625 mg/m2

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

(joka annos annetaan

 

 

 

 

aamuin ja illoin)

 

 

Kehon pinta-ala

Kerta-annos

 

 

 

 

Kerta-annos

Kerta-annos

(m2)

(mg)

150 mg

 

 

500 mg

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

-

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

≥ 2,19

 

 

Taulukko 2 Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1000 mg/m2

 

 

Annostaso 1000 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

 

Täysi annos

Tablettien (150 mg

Alennettu annos

 

Alennettu annos

 

 

ja/tai 500 mg)

(75 %)

 

(50 %)

 

 

lukumäärä

 

 

 

 

1000 mg/m2

kerta-annosta kohti

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

(joka annos annetaan

 

 

 

 

 

aamuin ja illoin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kehon pinta-ala

Kerta-annos

 

 

Kerta-annos

 

Kerta-annos

(m2)

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Annoksen säätäminen hoidon aikana

 

 

myyntilupaa

 

Yleistäenää

Kapesitabiinihoidon aiheuttamaa toksisuutta voidaan hallita oireenmukaisella hoidolla ja/tai lääkkeen annosta säätämällä (hoidon keskeyttäminen tai annoksole n pienentäminen). Pienennettyä annostusta ei myöhemmin pidä nostaa. Hoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella ilman annoksen alentamista tai hoidon keskeytystä, jos hoitavan lääkärin mukaanei on epätodennäköistä, että toksisuus muuttuu vakavaksi tai henkeä uhkaavaksi. Esimerkkejä tällaisista toksisuuksista ovat hiusten lähtö, poikkeava makuaisti ja kynsimuutokset. Kapesitabiinia käyttäville potilaille pitää kertoa, että hoito on

keskeytettävä välittömästi, jos kohtalaisia tai vakavia toksisuusoireita ilmenee. Toksisuuden takia

ottamatta jääneitä kapesitabiiniannok ia ei tule ottaa myöhemmin. Toksisuusoireiden ilmaantuessa

annosta suositellaan säädettäväksi seuraavien ohjeiden mukaisesti:

 

 

Taulukko 3 Kapesitabiiniannoksen säätäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)

Lääkevalmisteella

 

 

Toksisuusasteet*

Annoksen säätäminen hoitojakson

 

Annoksen säätäminen

 

 

aikana

 

seuraavaa hoitojaksoa

 

 

 

 

varten/annos

 

 

 

 

(% alkuannoksesta)

 

Aste I

Annostaso ylläpidetään

 

Annostaso ylläpidetään

 

Aste II

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

 

100 %

 

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

 

 

- toisen kerran

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

- kolmannen kerran

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

- neljännen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

 

Ei oleellinen

Aste III

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

 

75 %

 

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

 

 

- toisen kerran

 

 

50 %

 

 

 

 

 

 

- kolmannen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

 

Ei oleellinen

Toksisuusasteet*

Annoksen säätäminen hoitojakson

Annoksen säätäminen

 

aikana

seuraavaa hoitojaksoa

 

 

varten/annos

 

 

(% alkuannoksesta)

Aste IV

 

 

- Kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

50 %

ensimmäisen kerran

tai

 

 

jos hoitava lääkäri arvioi hoidon

 

 

jatkamisen potilaan kannalta parhaaksi

 

 

vaihtoehdoksi, keskeytä hoito, kunnes

 

 

oireet lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

- toisen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

* Luokituksena käytettiin “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity (versio 1)”-luokitusta (Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän tavallisten haittavaikutusten luokitus) tai ”Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program US National

Cancer Institute (versio 4)” –luokitusta. Käsi-jalkaoireyhtymä ja hyperbilirubinemia, katso kohta 4.4.

Hematologia

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiiniamyyntilupaakolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa

Potilaita, joilla neutrofiilien määrä alkutilanteessa on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttien määrä on

< 100 x 109/l, ei tule hoitaa kapesitabiinilla. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoitojakson aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskevan le 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskevan alle 75 x 109/l.

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa

käytetyn lääkkeen annoksen säätäminen kyseisten valmist iden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.

enää

 

Jos hoitojakson alussa joko kapesitabiinin tai yhd stelmähoidonole

toisten lääkkeiden antoa on tarpeen

lykätä, kaikkien lääkkeiden antoa tulee viivästyttää,ei kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden aloittamiselle uudestaanLääkevalmisteellaovat olemassa.

Jos hoitava lääkäri ei pidä hoitojakson aikana esiintyviä toksisuusoireita kapesitabiiniin liittyvinä, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa ja toisen lääkkeen annosta säätää kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos muut lääkkeet on lop ttava pysyvästi, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, sitten kun edellytykset kapesitabiinin uudelleen aloittamiselle ovat olemassa.

Tätä ohjetta noudatetaan kaikissa käyttöaiheissa ja kaikilla erityisryhmillä.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvana hoitona

muiden lääkkeiden kanssa

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä jatkuvana hoitona muiden lääkkeiden kanssa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytettyjen lääkkeiden annosten säätäminen kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.

Annoksen säätäminen erityisryhmiä varten:

Maksan vajaatoiminta

Lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta ei ole tarpeeksi tietoa annossuosituksen antamiseksi potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Tietoa ei ole saatavana myöskään sellaisten potilaiden hoidosta, joilla on maksakirroosista tai hepatiitista johtuva maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kapesitabiinin anto vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta [kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa alle 30 ml/min (Cockcroft ja Gault)] kärsiville potilaille on vasta-aiheista. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 30 – 50 ml/min) kärsivillä potilailla. Jos potilaalla lähtötilanteessa on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää

1250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 1000 mg:n aloitusannoksella annosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51 – 80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa lopettamista suositellaan, jos potilaalle tulee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma joko hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät”).

Iäkkäät

Kapesitabiini-monoterapiassa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai IV haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin useammin iäkkäillä (yli 60-vuotiaat) kuin nuoremmilla potilailla.

Käytettäessä kapesitabiinia yhdistelmähoidossa muiden lääkkeiden kanssa, vanhemmat potilaat (yli 65-vuotiaat) kokivat enemmän asteen III tai IV haittavaikutuksia, mukaan kien hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia, verrattuna nuorempiin po ilaisiin. On suositeltavaa, että yli 60-vuotiaita seurataan tarkoin kapesitabiinihoidon aikana.

-

Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiailla potilailla on havaittu lisääntynyt

 

määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksiamyyntilupaasekä hoitoon liittyviä, vakavia

 

haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Yli 60-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin

 

aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli

 

60-vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun enääheitä on hoidettu kapesitabiinin ja

 

doketakselin yhdistelmällä käyttäen kapesitabiinin pienennettyä aloitusannosta, voidaan

 

kapesitabiinin annosta asteittain varovaisestiolenostaa 1250 mg:aan/m2 kaksi kertaa

 

vuorokaudessa.

ei

 

 

Pediatriset potilaat

 

 

Lääkevalmisteella

Kapesitabiinia ei ole käytetty pediatrisilla potilailla käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöpä, mahasyöpä ja rintasyöpä.

Antotapa

Capecitabine SUN-tabletit niellään veden kera 30 minuutin kuluessa ruokailun jälkeen.

4.3 Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai fluorourasiilille.

-Potilaat, joille fluoropyrimidiinit ovat aikaisemmin aiheuttaneet vaikeita ja odottamattomia reaktioita.

-Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute (ks. kohta 4.4).

-Raskaus ja imetys.

-Vaikea leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia.

-Vaikea maksan vajaatoiminta.

-Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min).

-Sorivudiinin tai sen kemiallisen sukulaisaineen, esim. brivudiinin, käyttö (ks. kohta 4.5).

-Jos vasta-aiheita yhdistelmähoidon lääkkeille on olemassa, kyseistä lääkettä ei saa käyttää.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annostusta rajoittavia toksisuusoireita ovat ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, stomatiitti sekä käsi-jalkaoireyhtymä (käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia).

Useimmat haittavaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä vaadi hoidon lopullista keskeyttämistä. Annosten pienentäminen tai hoidon väliaikainen keskeyttäminen voi kuitenkin olla tarpeen.

Ripuli. Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita pitää seurata tarkoin ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidi) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4 - 6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7 - 9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).

Nestevajaus: Nestevajaus tulisi estää tai korjata heti sen ilmetessä. Anoreksiapotilaat sekä potilaat, jotka kokevat voimattomuutta tai pahoinvointia, oksentavat tai ripuloivat, voivat nopeasti kuivua. Nestevajaus saattaa aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, etenkin jos potilaan munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyt tai jos kapesitabiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten

lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia. Nestevajauksesta aiheutuva akuutti munuaisten vajaatoiminta saattaa johtaa potilaan kuolemaan. Jos asteen II (tai korkeampiasteista) nestevajausta ilmenee, kapesitabiinihoito tulee keskeyttää heti ja kuivuminen

kemoterapiasta johtuva raajojen distaalinen eryteema). Asteen I käsimyyntilupaa-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen puutumisena, tuntohäiriöinä/tuntoharhoina, pistelynä, kivuttomana turvotuksena

korjata. Hoitoa ei tulisi aloittaa uudelleen, ennen kuin potilaan nestevajaus on korj ttu ja kaikki taustalla olevat syyt selvitetty tai ne ovat hallittavissa. Tarvittaessa annosta tulisi säätää taustalla olevan haittatapahtuman mukaisesti (ks. kohta 4.2).

Käsi-jalkaoireyhtymä (eli käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia tai

Asteen II käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/taienääjalkojen ihon kivuliaana punoituksena ja turvotuksena, joka on niin häiritsevää, että se hankaloittaa potilaan suoriutumista jokapäiväisistä toiminnoista.ole

tai punoituksena ja/tai epämukavuutena, joka ei haittaa potilaan jokapäiväisiä toimintoja.

Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käseien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä,

haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hänLääkevalmisteellakykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Jos asteen II

tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi-jalkaoireyhtymän jälkeen tulisi kapesitabiiniannoksia jatkossa alentaa. Käytettäessä kapesitabiin ja sisplatiinia yhdistelmähoitona, B6-vitamiinin (pyridoksiini) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen tai sekundaariseen profylaktiseen hoitoon, koska joidenkin julk isujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa Xeloda-hoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.

Sydäntoksisuus. Fluoropyrimidiinien käytön yhteydessä on esiintynyt sydäntoksisuusoireita, kuten sydäninfarktia, anginaa, rytmihäiriöitä, kardiogeenista sokkia, äkkikuolemia ja elektrokardiografisia muutoksia (mukaan lukien hyvin harvinaiset QT-ajan pidentymiset). Nämä haittavaikutukset saattavat olla yleisempiä potilailla, joilla ennestään on sepelvaltimotauti. Sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien kammiovärinä, kääntyvien kärkien takykardia ja harvalyöntisyys), angina pectorista, sydäninfarkteja, sydämen vajaatoimintaa ja kardiomyopatiaa on raportoitu kapesitabiinia saaneilla potilailla. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on todettu merkittäviä sydänsairauksia, rytmihäiriöitä tai angina pectorista (ks. kohta 4.8).

Hypo- tai hyperkalsemia. Hypo- tai hyperkalsemiaa on raportoitu kapesitabiinihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla ennestään on hypo- tai hyperkalsemia (ks. kohta 4.8).

Keskus- tai ääreishermoston sairaudet. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on jokin keskus- tai ääreishermoston sairaus, esim. aivometastaasi tai neuropatia (ks. kohta 4.8).

Diabetes mellitus tai elektrolyyttitasapainohäiriöt. Potilaita, joilla on diabetes mellitus tai jokin elektrolyyttitasapainohäiriö, on hoidettava varoen, sillä heidän oireensa saattavat pahentua kapesitabiinihoidon aikana.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla. Interaktiotutkimuksessa, jossa käytettiin varfariinin kerta-annosta, havaittiin S-varfariinin keskimääräisessä AUC-arvossa merkittävä nousu (+ 57 %). Näiden tulosten perusteella interaktio on mahdollinen ja sen syynä on kabesitabiinin aiheuttama sytokromi P450 2C9 -isotsyymisysteemin esto. Potilaiden, jotka saavat yhtä aikaa kapesitabiinia ja oraalista antikoagulanttihoitoa kumariinijohdannaisilla, vastetta antikoagulanttihoidolle (INR tai protrombiiniaika) tulee seurata tiiviisti ja tarvittaessa antikoagulanttiannosta säätää tulosten mukaisesti (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta. Ei ole tietoa lääkkeen käytön turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Siksi potilaita, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin kapesitabiinihoidon aikana riippumatta siitä, onko heillä maksametastaaseja vai ei. Jos bilirubiiniarvot lääkehoidon myötä nousevat yli 3 x ULN:n (ULN = viitealueen yläraja) tai jos maksan aminotransferaasiarvot (ALAT, ASAT) nousevat yli 2,5 x ULN:n, on kapesitabiinihoito heti

Munuaisten vajaatoiminta. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvu s on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdis uma 30 - 50 ml/min) kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).

keskeytettävä. Hoitoa kapesitabiini-monoterapialla voidaan jatkaa, kun bilirubiiniarvot ovat laskeneet ≤ 3,0 x ULN tai kun maksan aminotransferaasiarvot ovat laskeneetmyyntilupaa≤ 2,5 x ULN. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute. 5-fluorourasiilihoitoon on harvoin liittynyt DPD-

aktiivisuuden puutokseen liittyvää odottamatonta, vaikea-asteista toksisuutta (esim. stomatiittia,

ripulia, neutropeniaa ja hermotoksisuutta). DPD:n piene ty een pitoisuuden ja 5-fluorourasiilin

lisääntyneiden, mahdollisesti kuolemaan johtavien toksistenenäävaikutusten välistä yhteyttä ei voida siten

sulkea pois.

 

Potilaalle ei saa antaa kapesitabiinihoitoa, jos hänelläoletiedetään olevan DPD:n puute (ks. kohta 4.3).

Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:nei

puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa

Lääkevalmisteella

 

ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia vaikeusast ltaan gradus 2-4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä heti ja sitä saa jatkaa vasta, kun havaittu toksisuus häviää. Hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.

Silmäkomplikaatiot: Potilaita on seurattava tarkoin silmäkomplikaatioiden, kuten sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon häiriöiden, havaitsemiseksi etenkin, jos potilaalla on aiemmin ollut silmäsairau sia. Silmäsairauksien hoito on aloitettava kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi katsotulla tavalla.

Vaikea-asteiset ihoreaktiot: Xeloda voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens- Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Xelodan käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Xeloda-hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.

Lääke sisältää apuaineena vedetöntä laktoosia, siksi potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Yhteisvaikutukset muun samanaikaisen lääkityksen kanssa

Sytokromi P-450 2C9 -substraatit: Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-

substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Ks. myös yhteisvaikutukset kumariinijohdannaisten antikoagulanttien kanssa jäljempänä ja kohdassa 4.4.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla: Muutoksia hyytymisparametreissä ja/tai verenvuototaipumuksessa on esiintynyt potilailla, jotka ovat käyttäneet kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia (esim. varfariinia tai fenprokumonia) samanaikaisesti. Nämä muutokset ilmaantuivat useiden päivien ja jopa useiden kuukausien kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta, joissakin tapauksissa vasta kuukauden kuluessa kapesitabiinihoidon päättymisestä. Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen kapesitabiinihoito nosti S-varfariinin AUC-arvoa 57 %:lla ja INR-arvoa 91 %:lla. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset osoittavat, että kabesitabiini vaikuttaa isotsyymiin 2C9, mutta ei isotsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta tulisi säätää niiden mukaan.

Fenytoiini: Plasman fenytoiinipitoisuuksien nousua on raportoitu, kun kapesitabiinia on käytetty yhtä aikaa fenytoiinin kanssa. Plasman fenytoiinipitoisuden nousu on yksittäisissä tapauksissa aiheuttanut

foliinihapolla olisi merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metabolii ien farmakokinetiikalle. Foliinihapolla on kuitenkin merkitystä kapesitabiinin farmakodynamiikalle ja foliinihappo saattaa

fenytoiinin myrkytysoireita. Potilaita, jotka käyttävät fenytoiinia ja kapesitabiinia samanaikaisesti, on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että plasman fenytoiinipitoisuudetmyyntilupaakohoav . Foliinihappo/foolihappo: Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkim s antoi viitteitä siitä, ettei

lisätä sen toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia annetaan yksinään, sen korkein siedetty annos (= MTD)

jaksoittaista annostusta käytettäessä on 3000 mg/m2/vrk MTD:n ollessa vain 2000 mg/m2/vrk, kun

kapesitabiinia käytettiin yhdessä foliinihapon kanssa (30 mg kahdesti päivässä suun kautta).

Lisääntynyt toksisuus saattaa olla oleellista siirryttäessä 5-FU/LV-hoidosta kapesitabiinihoitoon. Tämä

saattaa olla foliinihapon ja foolihapon samankaltaisuudenenäävuoksi oleellista myös käytettäessä

foolihappolisää folaattipuutokseen.

ole

 

Sorivudiini ja sen analogit: Kliinisesti merkittävääei interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Interaktio onLääkevalmisteellaseurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun ja voi johtaa

kuolemaan. Siksi kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinin annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 iikon tauko.

Antasidit: Alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidin vaikutusta kapesitabiinin farmakokinetiikkaan on tutkittu. Plasman kapesitabiinin ja yhden sen metaboliitin (5’-DFCR) pitoisuuksien pieni nousu todettiin, mutta kolmeen päämetaboliittiin (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) antasidilla ei ollut vaikutusta.

Allopurinoli: 5-FU:lla on havaittu olevan allopurinolin kanssa interaktioita, jotka mahdollisesti voivat heikentää 5-FU:n tehoa. Allopurinolin ja kapesitabiinin samanaikaista käyttöä on siksi vältettävä.

Interferoni alfa: Kapesitabiinin MTD oli 2000 mg/m²/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferoni alfa-2a:n (3 milj. IU/m²/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m²/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.

Sädehoito: Korkein siedetty annos käytettäessä pelkkää kapesitabiinia jaksoittaisena hoitona on 3000 mg/m2 vuorokaudessa. Kun kapesitabiini yhdistetään sädehoitoon peräsuolisyövässä, kapesitabiinin korkein siedetty annos on 2000 mg/m2 vuorokaudessa käytettäessä jatkuvaa annostusta tai annettaessa sitä päivittäin maanantaista perjantaihin kuuden viikon sädehoitokuurin aikana.

Oksaliplatiini: Kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kapesitabiinille tai sen metaboliiteille, vapaalle platinalle tai platinan kokonaismäärälle ei havaittu annettaessa kapesitabiinia yhdistelmähoitona oksaliplatiinin kanssa tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa.

Bevasitsumabi: Bevasitsumabilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin annettaessa sitä samanaikaisesti oksaliplatiinin kanssa.

Lääke-ruokainteraktiot

Potilaita kehotettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ottamaan kapesitabiini viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen. Koska tämänhetkiset tiedot tehosta ja turvallisuudesta perustuvat edellä mainittuun ohjeeseen, on suositeltavaa ottaa kapesitabiini ruokailun yhteydessä. Kapesitabiinin imeytymisnopeus laskee, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä (ks. kohta 5.2).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/miesten ja naisten ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.

Raskaus

Kapesitabiinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kapesitabiinin voidaan kuitenkin olettaa

mahdollisesti aiheuttavan haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä.

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa eläimillä kapesitabiini aiheuttimyyntilupaasikiökuolemia ja epämuodostumia.

 

enää

Löydökset ovat odotettuja fluoropyrimidiinijohdannaiselta. Kapesitabiinin käyttö raskauden aikana on

kontraindisoitu.

 

Imetys

ei

Kapesitabiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole t etoa.oleImettävien hiirten maidosta on mitattu

Hedelmällisyys

huomattavia määriä kapesitabiinia ja sen metaboliitteja. Imetys on siksi lopetettava kapesitabiinihoidonLääkevalmisteellaajaksi.

Tietoja kapesitabiinin vaikutuksesta hmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuks n päättymisen jälkeen.

Eläintutkimuksissa on havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kapesitabiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kapesitabiini saattaa aiheuttaa huimausta, väsymystä ja pahoinvointia.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on annettu joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja suolistosyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.

Yleisimmin raportoidut ja/tai kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt (erityisesti ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suutulehdus),

käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia), uupumus, voimattomuus, anoreksia, sydäntoksisuus, tromboosi/embolia ja vaikeutunut munuaisten toimintahäiriö potilailla, joilla entuudestaan heikentynyt munuaistoiminta.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 4 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kapesitabiinimonoterapia

Taulukossa 4 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat

kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset

M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysistä.

 

Taulukko 4 Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin

 

 

kapesitabiinimonoterapiaa saaneilla potilailla

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

Yleinen

 

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

(valmisteen

 

 

 

 

 

 

enää

 

markkinoille tulon

 

 

 

 

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

 

 

 

 

 

 

 

tai lääketieteellisesti

jälkeinen

 

 

 

 

 

 

 

 

merkittävä

kokemus)

 

 

 

 

ole

 

Sepsis,

 

 

Infektiot

Herpes virusinf ktio,

 

 

 

 

nasofaryngiitti,

 

virtsatieinfektio,

 

 

 

 

alahengitysteiden

 

selluliitti, tonsilliitti,

 

 

 

 

tulehdusei

 

 

faryngiitti, suun

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

kandidaasi, influenssa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteriitti,

 

 

 

 

 

 

 

 

sieni-infektio, infektio

 

 

 

 

 

 

 

 

hampaan abskessi

 

 

Hyvän-ja

 

 

Rasvakasvain

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia, anemia

Kuumeinen

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

pansytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

granulosytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

trombosytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolyyttinen anemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

INR-arvon

 

 

 

 

 

 

 

 

nousu/pidentynyt

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombiiniaika

 

 

Immuunijärjestelm

 

 

Yliherkkyys

 

 

ä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta

Anoreksia

Dehydraatio, painon

Diabetes, hypokalemia,

 

 

ja ravitsemus

 

lasku

 

 

 

ruokahalun menetys,

 

 

 

 

 

 

 

 

aliravitsemus,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypertriglyseridemia

 

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus,

 

Sekavuustila,

 

 

 

 

depressio

 

 

paniikkikohtaus,

 

 

 

 

 

 

 

 

mielialan lasku, libidon

 

 

 

 

 

 

 

 

lasku

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

Yleinen

 

 

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinainen

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

(valmisteen

 

 

 

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

markkinoille tulon

 

 

 

 

 

 

 

tai lääketieteellisesti

jälkeinen

 

 

 

 

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Hermosto

Päänsärky, letargia,

Afasia, muistin

Toksinen leuko-

 

 

huimaus, parestesia,

huononeminen, ataksia

enkefalopatia

 

 

makuhäiriö

 

 

pyörtyminen,

(hyvin harvinainen)

 

 

 

 

 

 

tasapainohäiriö,

 

 

 

 

 

 

 

heikentynyt tunto,

 

 

 

 

 

 

 

perifeerinen neuropatia

 

Silmät

Lisääntynyt

 

Alentunut

Kyynelkanavan

 

 

kyynelnesteen eritys,

näöntarkkuus, diplopia

ahtauma

 

 

sidekalvotulehdus,

 

 

(harvinainen),

 

 

silmien ärsytys

 

 

 

sarveiskalvon

 

 

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

 

pisteinen

 

 

 

 

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Kuulo ja

 

 

Huimaus, korvasärky

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

Sydän

 

 

Epästabiili angina

Kammiovärinä

 

 

 

 

 

 

pectoris, angina

(harvinainen), QT-

 

 

 

 

 

 

pectoris,

ajan pidentyminen

 

 

 

 

ole

enää

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

myokardiaalinen

 

 

 

ei

 

iskemia, eteisvärinä,

kääntyvien kärkien

 

 

 

 

rytmihäiriö, takykardia,

takykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinustakykardia,

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sydämen tykytys

sydämen

 

 

 

 

 

 

 

 

harvalyöntisyys

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

 

verisuoni-spasmi

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Verisuonisto

Tromboflebiitti

 

Syvä

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

laskimotromboosi,

 

 

 

 

 

hypertensio,

 

 

 

 

 

hiussuonipurkauma,

 

 

 

 

 

hypotensio,

 

 

 

 

 

kuumottava punoitus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raajojen kylmyys

 

Hengityselimet,

Dyspnea,

 

 

Keuhkoembolia,

 

rintakehä ja

 

nenäverenvuoto,

 

ilmarinta, veriyskä,

 

välikarsina

 

yskä, rinorrea

 

astma, rasitusdyspnea

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

Ripuli,

Ruoansulatus-

 

Ohutsuolen tukkeuma,

 

elimistö

oksentelu,

kanavan verenvuoto,

nesteen kertyminen

 

 

pahoinvointi,

ummetus,

 

 

vatsaonteloon,

 

 

suutulehdus,

ylävatsakipu,

 

enteriitti, gastriitti,

 

 

vatsakipu

dyspepsia ilmavaivat,

dysfagia, alavatsakipu,

 

 

 

suun kuivuus

 

ruokatorvitulehdus,

 

 

 

 

 

 

 

epämiellyttävä tunne

 

 

 

 

 

 

 

mahassa, ruokatorven

 

 

 

 

 

 

 

ja mahalaukun

 

 

 

 

 

 

 

refluksitauti,

 

 

 

 

 

 

 

paksusuolitulehdus,

 

 

 

 

 

 

 

veriuloste

 

Elinjärjestelmä

 

Hyvin yleinen

Yleinen

 

 

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

(valmisteen

 

 

 

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

markkinoille tulon

 

 

 

 

 

 

 

tai lääketieteellisesti

jälkeinen

 

 

 

 

 

 

 

merkittävä

kokemus)

Maksa ja sappi

 

Hyperbilirubinemia,

Keltaisuus

Maksan

 

 

 

epänormaalit maksan

 

 

toimintahäiriöt

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

tulokset

 

 

 

 

kolestaattinen

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatiitti

 

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Iho ja ihonalainen

 

Kämmenten ja

Ihottuma,

 

 

Rakkulat, ihon haavat,

Ihon lupus

kudos

 

jalkapohjien

hiustenlähtö,

 

ihottuma,

erythematosus

 

 

erytrodysestesia

eryteema, ihon

 

nokkosihottuma,

(harvinainen),

 

 

 

kuivuus, kutina, ihon

valoherkkyysreaktio,

vaikea-asteiset

 

 

 

hyperpigmentaatio,

jalkapohjien eryteema,

ihoreaktiot, kuten

 

 

 

makulaarinen

 

kasvojen turvotus,

Stevens-Johnsonin

 

 

 

ihottuma, ihon

 

purppura,

oireyhtymä ja

 

 

 

hilseily, ihotulehdus,

säteilyreaktion

toksinen

 

 

 

pigmentaatiohäiriö,

uusiutuminen

epidermaalinen

 

 

 

kynsiin liittyvät oireet

 

 

nekrolyysi (hyvin

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen) (ks.

 

 

 

 

 

 

 

 

kohta 4.4)

Luusto, lihakset ja

 

Kipu raajoissa,

 

Nivelten turpoaminen,

 

sidekudos

 

 

selkäkipu, nivelsärky

luukipu, kasvokipu,

 

 

 

 

 

 

 

lihasten ja luuston

 

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

 

j ykkyys,

 

 

 

 

 

 

 

lihasheikkous

 

Munuaiset ja

 

 

Hydronefroosi,

 

virtsatiet

 

 

 

ole

enää

 

 

 

 

 

 

virtsanpidätys-

 

 

 

 

ei

 

kyvyttömyys,

 

 

 

 

 

verivirtsaisuus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yöllinen tihentynyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virtsaamistarve, veren

 

 

 

 

 

 

 

kreatiniiniarvon nousu

 

Raskauteen,

 

 

Emättimen verenvuoto

 

synnytykseen ja

 

 

 

 

 

 

 

 

perinataalikauteen

 

 

 

 

 

 

 

liittyvät haita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Uupumus,

Kuume, perifeerinen

Edeema,

 

antopaikassa

 

voimattomuus

edeema,

 

 

vilunväristykset,

 

todettavat haitat

 

 

huonovointisuus,

 

influenssan tapainen

 

 

 

Lääkevalmisteellaei-sydänperäinen

 

tauti, jäykkyys, kehon

 

 

 

 

rintakipu

 

 

lämpötilan nousu

 

Kapesitabiiniyhdistelmähoito

Taulukossa 5 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoon liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoidoissa ja useassa käyttöaiheessa. Ne perustuvat turvallisuustietoihin yli 3000 potilaan aineistosta. Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan (hyvin yleinen ja yleinen) päätutkimuksissa olevan korkeimman esiintyvyyden perusteella. Taulukossa 5 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi (ks. taulukko 4) tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa (ks. taulukko 4). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkkeen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.

Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn valmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin

kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten ilmenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.

Taulukko 5 Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

 

 

Yleinen

Harvinainen/

 

Kaikki asteet

 

 

 

Kaikki asteet

Hyvin harvinainen

 

 

 

 

 

(valmisteen markkinoille

 

 

 

 

 

 

 

tulon jälkeinen kokemus)

Infektiot

 

Herpes zoster, virtsatieinfektio,

 

 

 

 

suun kandidiaasi, ylempien

 

 

 

 

hengitysteiden infektio, riniitti,

 

 

 

 

influenssa, +infektiot, suuherpes

 

Veri ja imukudos

+Neutropenia,

 

Luuytimen heikentynyt toiminta,

 

 

+leukopenia,

 

+kuumeinen neutropenia

 

 

+anemia, +

 

 

 

 

 

 

 

neutropeninen

 

 

 

 

 

 

 

kuume,

 

 

 

 

 

 

 

tromposytopenia

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

 

 

Aineenvaihdunta ja

Ruokahalun

 

Hypokalemia, hyponatremia,

 

ravitsemus

väheneminen

 

hypomagnesemia, hypokalsemia,

 

 

 

 

hyperglykemia

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Univaikeudet, levottomuus

 

Hermosto

Parestesia,

 

Neurotoksisuus, vapina,

 

 

tuntohäiriö,

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

hermosärky, yliherkkyys reaktiot,

 

 

perifeerinen

 

heikentynyt tu to

 

 

 

neuropatia,

 

 

ole

enää

 

 

 

perifeerinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sensorinen

 

ei

 

 

 

 

neuropatia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makuhäiriö,

 

 

 

 

 

 

päänsärky

 

 

 

 

 

 

Silmät

Lisääntynyt

 

Näköhäiriöt, kuivasilmäisyys,

 

 

kyynelnesteen

 

silmäkipu, näön heikentyminen,

 

 

eritys

 

näön hämärtyminen

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Tinnitus, kuulon aleneminen

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Eteisvärinä, sydänlihaksen

 

 

Lääkevalmisteella

 

iskemia/infarkti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

Alaraajojen

 

Punastuminen, hypotensio,

 

 

edeema,

 

hypertensiivinen kriisi, kuumat

 

 

hypertensio,

 

aallot, laskimotulehdus

 

 

+embolia ja

 

 

 

 

 

 

 

thromboosi

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

Kurkkukipu, nielun

 

Hikka, nielun ja kurkunpään kipu,

 

rintakehä ja

tuntohäiriö

 

dysfonia

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ummetus,

 

Ylemmän ruoansulatuskanavan

 

 

dyspepsia

 

verenvuoto, suun haavaumat,

 

 

 

 

mahakatarri, vatsan distensio,

 

 

 

 

ruokatorven ja mahalaukun

 

 

 

 

refluksitauti, suukipu,

 

 

 

 

nielemishäiriö, peräsuolen

 

 

 

 

verenvuoto, alavatsakipu, suun

 

 

 

 

tuntohäiriö, suun parestesia, suun

 

 

 

 

heikentynyt tunto, vatsavaivat

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

Yleinen

Harvinainen/

 

 

Kaikki asteet

 

Kaikki asteet

Hyvin harvinainen

 

 

 

 

(valmisteen markkinoille

 

 

 

 

 

 

tulon jälkeinen kokemus)

 

Maksa ja sappi

Maksan toimintahäiriö

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Hiustenlähtö,

Liikahikoilu, punoittava ihottuma,

 

 

kudos

kynsiin liityvät

nokkosrokko, yöhikoilu

 

 

 

oireet

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihaskipu,

Leukakipu, lihasspasmi, trimus,

 

 

sidekudos

nivelsärky, kipu

lihasheikkous

 

 

 

 

raajoissa

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Verivirtsaisuus, proteinuria,

Nestevajauksesta

 

 

 

alentunut munuaisten

aiheutuva akuutti

 

 

 

kreatiniinipuhdistuma,

munuaisten vajaatoiminta

 

 

 

virtsaamiskipu

 

(harvinainen)

 

Yleisoireet ja

Kuume, heikkous,

Limakalvotulehdus, kipu

 

 

antopaikassa

+letargia, alentunut

raajoissa, kipu, vilunväristys,

 

 

todettavat haitat

lämmönsietokyky

rintakipu, influenssan tapainen

 

 

 

 

tauti, +kuume, infuusion antoon

 

 

 

 

liittyvät reaktiot, injektiokohdan

 

 

 

 

reaktiot, infuusiokohdan kipu,

 

 

 

 

injektiokohdan kipu

 

 

Vammat ja

Ruhjevamma

myyntilupaa

 

 

myrkytykset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin asteisiin. Haittavaikutuksien, jotka on

merkitty “+”, esiintyvyys perustuu asteisiin 3 - 4. Haittavaikutukset on lisätty korkeimman

esiintyvyyden perusteella, joka on havaittu yhdistelmähoitojenenääpäätutkimuksissa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

ei

ole

 

 

Käsi-jalkaoireyhtymäLääkevalmisteella(ks. kohta 4.4)

Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53 – 60 % (sisältäen suolistosyövän liitännäishoitoa, meta tasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 % kapesitabiini/doketakselin h r ssa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22 – 30 %.

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko

kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi-jalkaoireyhtymiä esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika 95 %:n luottamusväli 201 - 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi käsi-jalkaoireyhtymän lisääntyneeseen esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥1).

Ripuli (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiini voi aiheuttaa ripulia. Sitä on havaittu jopa 50 %:lla potilaista.

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit olivat tilastollisesti merkitsevästi ripulin esiintymisriskiä lisääviä: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan

pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariaatit alensivat tilastollisesti merkitsevästi alentamaan ripulin esiintymisriskiä: kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.

Sydäntoksisuus (ks. kohta 4.4)

Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavat haittavaikutukset (esiintyvyys on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta, äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat yhdistettyyn analyysiin seitsemän kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista, joissa on ollut mukana 949 potilaan tiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja metastasoituneessa rintasyövässä).

Enkefalopatia

Perustuen yllämainittuun yhdistettyyn analyysiin 7 kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista enkefalopatia on liitetty kapesitabiininmonoterapiaan taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutuksien lisäksi. Sen esiintyvyys on alle 0,1 %

Erityisryhmät

myyntilupaa

60-vuotiaat.

Iäkkäät (ks kohta 4.2)

 

Kapesitabiinimonoterapian ja kapesitabiini/doketakselin -yhdistelmähoidon rvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin alle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli -yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli

4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset kohonnutenääikä (10 vuoden lisäys) nosti tilastollisesti

 

 

ole

merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Sukupuoli

ei

 

Meta-analyysin tuloksetLääkevalmisteellaperustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja

4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiin ymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2)

Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoiminta, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut

54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Akuutin yliannostuksen ilmenemismuodot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, limakalvotulehdus, ruoansulatuskanavan ärsytys ja verenvuoto sekä luuytimen heikentynyt toiminta. Yliannostuksen lääkehoitoon kuuluvat tavanomaiset terapeuttiset ja elintoimintoja tukevat hoidot, joiden tavoitteena on kliinisten oireiden korjaaminen sekä niistä aiheutuvien mahdollisten komplikaatioiden ennaltaehkäisy.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, ATC koodi: L01BC06

Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheen kautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään

vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta

5-FU:n on osoitettu estävän deoksiuridyylihapon metyloitumistamyyntilupaatymidyylihapoksi rakennusaineenvaihdunnassa ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU

myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuva vissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan

synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.

johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesin estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä

solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva

solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNAenää-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin

 

 

ole

vilkkaasti kasvavissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta nopeammin.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä

ei

 

Kapesitabiini monoterapiaLääkevalmisteellaliitännäishoitona paksusuolisyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III utkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapes tabiinin käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa

1987 potilasta satunnaistettiin amaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta . .-boluksena päivinä 1-5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,06). Kun koko satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74 - 1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko

satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-annostelu tautivapaassa elinajassa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,739 - 0,976; p=0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Kapesitabiiniyhdistelmähoito liitännäishoitona paksusuolisyövässä

Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä 2 tunnin infuusiona 3 viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia. DFS:n ensisijaisessa analyysissa ITT-populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV (HR=0,80, 95 % CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman RFS:n analyysi tukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR=0,78; 95 % CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024). XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR=0,87; 95 % CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. 5 vuoden elossaolo-osuus oli XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV -haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiä XELOX-yhdistelmähoitohaarassa (21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).

Kapesitabiinimonoterapia metastaattisessa paksusuolisyövässä myyntilupaa

Kahdesta identtisestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia i.v. 20 mg/m², jonka jälkeen

425 mg:n/m² 5-FU-bolus i.v. päivästä 1 päivään 5. Hoito a

ettiin 28 päivän välein.). Kaikista

satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen saienää(tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 %

(kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p<0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää

(kapesitabiini) ja 144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajanole

mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja

391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole eisaatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaaLääkevalmisteellakolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin. plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 6.

Yhdistelmähoito ensilinjan metastaa isessa kolorektaalisyövässä

Tulokset kliinisestä faasin III tutk muksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai oksaliplatiinin ja bevasitsum bin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahd sta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilaista satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa 1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 +

Taulukko 6 Hoitokaaviot tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)

 

 

Hoito

 

Aloitusannos

Annostuskaavio

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oksaliplatiini

 

85 mg/m2 2 tunnin i.v-

Oksaliplatiini päivänä 1, 2 viikon

tai

 

 

 

infuusiona

 

 

välein

FOLFOX-4 +

 

 

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Leukovoriini

 

200 mg/m2 2 tunnin i.v.-

Leukovoriini päivinä 1 ja 2, 2 viikon

 

 

5-fluorourasiili

 

infuusiona

 

 

välein

 

 

 

400 mg/m2 i.v.-

 

5-fluorourasiili i.v.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boluksena, jonka jälkeen

boluksena/infuusiona päivinä 1 ja 2,

 

 

 

 

600 mg/m2 22 tunnin

2 viikon välein

 

 

 

 

i.v.-infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo tai

 

5 mg/kg

 

 

Päivänä 1 ennen FOLFOX-4-hoitoa,

 

 

bevasitsumabi

 

30 - 90 minuutin i.v.-

2 viikon välein

 

 

 

 

infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oksaliplatiini

 

130 mg/m2 2 tunnin i.v.-

myyntilupaa

 

 

Oksaliplatiini päivänä 1, 3 viikon

tai

 

 

 

infuusiona

 

 

välein

XELOX+

 

 

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Kapesitabiini

 

1000 mg/m2 suun kautta

Kapesitabiini suun kautta 2 kertaa

 

 

 

 

2 kertaa vuorokaudessa

vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka

 

 

 

 

 

 

 

 

jälkeen 1 viikon tauko

 

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

Plasebo tai

 

7,5 mg/kg

 

 

Päivänä 1 ennen XELOX-hoitoa, 3

 

 

bevasitsumabi

 

30 - 90 minutin i.v.-

viikon välein

 

 

 

 

infuusiona

ole

 

 

5-fluorourasiili:

 

 

 

 

 

 

 

 

i.v.-bolusinjektio heti leukov riinin jälkeen

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin

tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla eloonjäämisellä osoitettuna

vähintään yhtä tehokas (non-inferior) s

kä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat-

potilasryhmässä (ks. taulukko 7). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 7). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin ulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84 - 1,22). Intent-to-treat ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 7. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS)- analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde (HR) oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07 - 1,44. Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.

*EPP=hoitoon soveltuvat potilaat, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

Taulukko 7 Tutkimuksessa NO16966 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset

ENSISIJAINEN ANALYYSI

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Riskisuhde

Tutkimus-ryhmä Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)(97,5 %:n luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

EPP

 

1,05 (0,94, 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93, 1,16)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84, 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83, 1,12)

VUODEN JATKOSEURANTA

Riskisuhde

Tutkimus-ryhmä Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)(97,5 %:n luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

EPP

 

1,02 (0,92, 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91, 1,12)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

EPP

1,00 (0,88, 1,13)

ITT

0,99 (0,88, 1,12)

(aloitusannos 1000 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon v lein)myyntilupaaja irinotekaanin yhdistelmän

Satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin

käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavienenääpotilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n=410) tai yhdistelmähoitoa (n=410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitonaolekap sitabiinia (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan h itona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000eimg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden

kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi ker aa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli

ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiininLääkevalmisteella(1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta

kapesitabiini -monoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 - 8,3 kuukautta, p=0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).

XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani – yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI-ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015). Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).

EORTC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 41) tai XELIRI- hoitoon (n = 44) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai

lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani ja elossaoloaika (OS) olivat XELIRI-hoidossa lyhyemmät kuin FOLFIRI-hoidossa (PFS 5,9 kuukautta vs 9,6 kuukautta ja OS 14,8 kuukautta vs 19,9 kuukautta), ja XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin lisäksi huomattavasti yleisemmin ripulia (XELIRI-hoidossa 41 % ja FOLFIRI-hoidossa 5,1 %).

Tutkimuksessa, jonka julkaisivat Skof et al., potilaat satunnaistettiin joko FOLFIRI- tai XELIRI- hoitoon. Kokonaisvasteluku oli XELIRI-ryhmässä 49 % ja FOLFIRI-ryhmässä 48 % (p=0,76). Hoidon päättyessä 37 %:lla XELIRI-ryhmän potilaista ja 26 %:lla FOLFIRI-ryhmän potilaista ei ollut näyttöä sairaudesta (p=0,56). Toksisuus oli samankaltaista kummassakin hoitoryhmässä lukuun ottamatta neutropeniaa, jota esiintyi yleisemmin FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla.

Montagnani et al. teki edellä mainittujen kolmen tutkimuksen tuloksista satunnaistettujen tutkimusten kokonaisanalyysin, jossa FOLFIRI- ja XELIRI-hoitoja verrattiin mCRC-hoitoon. FOLFIRI-hoitoon liittyi sairauden etenemisriskin merkittävä väheneminen (riskisuhde 0,76; 95 % CI 0,62–0,95, p-arvo < 0,01), mikä johtui osittain käytettyjen XELIRI-hoitojen huonosta siedettävyydestä.

Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI +

bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhdistettynä

bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteenmyyntilupaa. Potilaat satunn istettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A, = 167) tai XELIRI-hoidon ja

irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. FOLFIRI + bevasitsumabi- ja XELIRI + bevasitsumabi

-ryhmien tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli 10,0 ja 8,9 kuukautta, p=0,64, kokonaiselinaika oli

25,7 ja 27,5 kuukautta, p=0.55 ja vasteluvut olivat 45,5 ja 39,8 %, p=0,32. XELIRI + bevasitsumabi

-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin merkittävästi yleisemmin ripulia, kuumeista neutropeniaa ja

käsi-jalkaoireyhtymää verrattuna FOLFIRI + bevasitsumabi -ryhmään, mistä aiheutui huomattavasti

enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan,enääannoksen pienentämisiä ja hoidon

keskeyttämisiä.

 

ole

 

 

ei

 

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monik skustutkimuksesta (AIO KRK 0604) saadut tiedot

7 vuorokauden tauko,Lääkevalmisteellaoksaliplatiini 130 mg/m2

kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen

tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m2

kahden viikon ajan kolmen viikon välein),

irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdist lmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, ir notekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja

bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa

viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 9.

Taulukko 8

Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset

 

 

XELOX + bevasitsumabi

Muunnettu XELIRI+

Riskisuhde

 

 

bevasitsumabi

95 %:n luottamusväli

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

p-arvo

Taudista vapaa eloonjääminen 6 kuukauden jälkeen

 

ITT

76 %

84 %

 

95 %:n

69–84 %

77–90 %

-

luottamusväli

 

 

 

Taudista vapaan eloonjäämisen kestoajan mediaani

 

ITT

10,4 kuukautta

12,1 kuukautta

0,93

95 %:n

9,0–12,0

10,8–13,2

0,82–1,07

luottamusväli

 

 

p = 0,30

Eloonjäännin kokonaiskeston mediaani

ITT

24,4 kuukautta

25,5 kuukautta

0,90

95 %:n

19,3–30,7

21,0–31,0

0,68–1,19

luottamusväli

 

 

p = 0,45

Yhdistelmähoito metastasoituneen kolorektaalisyövän toisen linjan hoitona

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin ensilinjan hoitona irinotekaanin ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai FOLFOX-4-hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjelma (ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 6. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4 taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 9). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 9). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9 Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

Riskisuhde

 

 

 

Tutkimus-ryhmä

 

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

 

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

ole

 

 

 

1,03 (0,87, 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83, 1,14)

 

 

 

 

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

ei

 

 

 

 

1,07 (0,88, 1,31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87, 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KUUDEN KUUKAUDEN JATKOSEURANTA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

 

 

Tutkimus-ryhmä

 

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

 

 

(95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjää inen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

1,04 (0,87, 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83, 1,14)

 

 

 

 

Muuttuja: eloonjäämisai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

1,05 (0,88, 1,27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

1,02 (0,86, 1,21)

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*PPP=per protocol -ryhmä, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

 

 

 

 

 

 

 

Edennyt mahasyöpä

Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (ML17032-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 160 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinihoitoa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi

7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä 156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81;

95 %:n luottamusväli 0,63 - 1,04). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 5,0 kuukautta (5-FU + sisplatiini). Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen etenemisvapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64 - 1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 9,3 kuukautta (5-FU + sisplatiini).

Tulokset kliinisestä faasin III satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin kapesitabiinia 5-FU:hun ja oksaliplatiinia sisplatiiniin, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (REAL-2 -tutkimus). Tässä tutkimuksessa 1002 potilasta satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista neljästä hoitohaarasta 2 x2 faktoriaalisen mallin mukaisesti:

-ECF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-ECX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

-EOF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia (130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia (130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

-pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli

Primaarisen tehon analyysit protokollan mukaisella potilasjoukollamyyntilupaaosoittivat k pesitabiini- ja 5-FU

0,8 - 0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n

luottamusväli 0,80 - 1,1). Kokonaiselinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU –pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja

10,4 kuukautta oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa.

Kapesitabiinia on käytetty myös yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin kanssa edenneen mahasyövän

hoidossa. Kapesitabiinin monoterapiatutkimukset osoittavat kapesitabiinin tehon edenneessä

mahasyövässä.

enää

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä sekä edennyt mahasyöpä:ole

meta-analyysi

 

ei

 

Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimuks t SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysiLääkevalmisteellatukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoitoon annettavana monoterapiana ja yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää 3097 kapesitabiinia

sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta ja 3074 5-FU:ta sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta. Eloonjääm sajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671, 745) kapesitabiinia sisältäneel hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646, 715) 5-FU:ta sisältävällä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla potilailla. Eloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89, 1,00, p=0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältäv t hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin verrattuna.

Rintasyöpä

Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoito paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa

rintasyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja

doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).

Kapesitabiinimonoterapia, sen jälkeen kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito

oli osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voida käyttää

Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II tutkimuksesta (monikeskustutkimuksia) tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhteensä 236 potilasta hoidettiin kapesitabiinilla (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiivinen hoitovaste oli (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % (ensimmäisessä tutkimuksessa) ja 25 % (toisessa tutkimuksessa). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 384 ja 373 päivää.

Kaikki käyttöaiheet

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kapesitabiinilla hoidettavilla potilailla, joilla esiintyi käsi-oireyhtymä, oli pidempi kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin, joille ei esiintynyt käsi-jalkaoireyhtymää. Mediaanit kokonaiselinajalle olivat 1100 pv (95 % luottamusväli 1007 - 1200) ja 691 pv (95 % luottamusväli 638 - 754) vastaavasti. Riskisuhde oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,56 - 0,66).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset

viitelääkevalmiste, joka sisältää kapesitabiinivalmisteen käytöstämyyntilupaakaikkien pediatristen potilasryhmien

 

 

enää

hoidossa käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöp , mahasyöpä ja rintasyöpä (ks. kohta 4.2

ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

ole

 

5.2 Farmakokinetiikka

 

 

 

Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitettyeitutkimuksissa annosvälillä 502 – 3514 mg/m2/päivä. Kapesitabiinin 5´-deoksiLääkevalmisteella-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR)

farmakokineettiset muuttujat eivät eronn t päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli 30 – 35 % korkeampi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.

Imeytyminen

Oraalisen annostelun j een kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1, 5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin

AUC0-∞(mikrog x h/ml) oli 7,75, 5’-DFCR:n 7,24, 5’-DFUR:n 24,6, 5-FU:n 2,03 ja FBAL:n 36,3.

Jakautuminen

Kapesitabiini sitoutuu proteiineihin, lähinnä albumiiniin, 54-prosenttisesti, 5´-DFCR 10-prosenttisesti, 5´-DFUR 62-prosenttisesti ja 5-FU 10-prosenttisesti. Tämä on todettu in vitro ihmisen plasmanäytteistä.

Biotransformaatio

Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa

että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmässä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Oraalisen kapesitabiinin jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja viereisen kudoksen 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,9 - 8,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuksien suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen kudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:n edelleen vähemmän toksiseksi dihydro-5-fluorourasiiliksi (FUH2). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin muodostuu 5-fluoro-ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β-alaniiniksi (FBAL), joka erittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuun (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Eliminaatio

myyntilupaa

muuttumattomana kapesitabiinina virtsaan.

Kapesitabiinin eliminaation puoliintumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta). Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy

Yhdistelmähoito

 

 

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutustaenää

joko doketakselin tai paklitakselin

farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai

paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikäoledoketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n

farmakokinetiikkaan.

ei

 

Lääkevalmisteella

 

 

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

 

 

Kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden 505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT i ALAT eivät vaikuttaneet merkittävästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat niillä syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja ei ole farmakokinetiikasta potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta (asteeltaan lievästä vaikeaan) kärsivillä syöpäpotilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC kasvaa 35 %) ja FBAL-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC kasvaa 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.

Iäkkäät: Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat olivat hyvin eri-ikäisiä (27 - 86-vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) oli vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen

tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n

AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.

Etniset tekijät: Annosteltaessa kabesitabiinia oraalisesti 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä

14 vuorokauden ajan havaittiin japanilaisilla potilailla (n = 18) noin 36 % alhaisempi Cmax ja 24 % alhaisempi AUC verrattuna valkoihoisiin (n = 22). Japanilaisilla potilailla myös FBAL:n Cmax oli noin 25 % alhaisempi ja AUC 34 % alhaisempi kuin valkoihoisilla. Näiden erojen kliininen merkitys ei ole tiedossa. Altistumisessa muille metaboliiteille (5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU) ei ollut merkittävää eroa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin toistuvia annoksia, kapesitabiinin päivittäinen oraalinen annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissa elimissä. Toksisuusoireet olivat ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan eikä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta. Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuutta (esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli

Hiirillä tehdyssä, kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa kapesitabiini ei osoittautunut karsinogeeniseksi.

havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten (1379 mg/m2/vrk) jälkeen.myyntilupaa

Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia

fertiliteettihäiriöitä, jotka kuitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa

kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten

sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaa tuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks.

kohta 4.6).

enää

 

 

ei

Embryotoksisuutta ja teratogeenisuutta selvittäv ssäolehiiritutkimuksissa havaittiin annoksen

suurenemisen myötä lisääntyvää imeytymistä sikiöön sekä annosriippuvaista teratogeenisuutta.

6.

FARMASEUTTISETLääkevalmisteellaTIEDOT

Apinoilla havaittiin keskenmenoja ja sikiökuolleisuutta korkeilla annoksilla, mutta teratogeenisuutta ei

havaittu.

 

Kapesitabiini ei ollut mutageeninen

n vitro bakteereissa (Amesin testi) eikä nisäkässoluissa

(Kiinalainen hamsteri, V79/HPRT-geenimutaatiokoe). Kuten muutkin nukleosidianalogit (eli 5-FU), kapesitabiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä (in vitro), ja hiiren luuytimen mikronukleustestissä havaittiin positiivinen trendi (in vivo).

6.1Apuaineet

Tablettirunko: talkki (E553b) vedetön laktoosi

kroskarmelloosinatrium (E468) hypromelloosi (E464) mikrokiteinen selluloosa (E460) magnesiumstearaatti(E572)

Kalvopäällyste: hypromelloosi (E464) titaanidioksidi (E171) laktoosimonohydraatille makrogoli

keltainen rautaoksidi (E172) ja punainen rautaoksidi (E172).

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25°C.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alu/Alu läpipainopakkaus sisältää10 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi kotelo sisältää 60 kalvopäällysteistä tablettia (kuusi kymmenen tabletin läpipainoliuskaa).

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

 

 

 

myyntilupaa

Ei erityisvaatimuksia.

 

 

 

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

enää

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

 

 

Polarisavenue 87

 

ole

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

Alankomaat

ei

 

 

 

 

 

 

 

9.MYYNTILUVANLääkevalmisteellaMYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Tabletti, kalvopäällysteinen
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Capecitabine SUN 500 mg kalvopäällysteinen tabletti.
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg ja kapesitabiinia.
Apuaine(et), jonka vaikutus tunnetaan:
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 68,95 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO

Capecitabine SUN 500 mg kalvopäällysteiset ovat soikeita, kaksoiskuperia,myyntilupaavaalean persikanvärisiä 17,5 mm x 8,7 mm tabletteja, joissa on merkintä ”500” toisella puolell .

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi liitännäishoitonaenääpotilaille, joilta on poistettu kirurgisesti

ole

 

luokan III (Dukesin C-luokka) paksusuolisyöpä (ks. kohta 5.1).

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi metastasoituneenei

kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).

Kapesitabiini on tarkoitettuLääkevalmisteellakäytettäväksi nsivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).

Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini. Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi myös monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito

on osoittautunut tehottomaksi tai kun jatkohoitoa antrasykliinillä ei voida käyttää.

4.2 Annostus ja antotapa

Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana. Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksista 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 esitetään vastaavasti taulukoissa 1 ja 2.

Annostus

Suositeltava annostus (ks. kohta 5.1):

Monoterapia

Paksusuoli-, kolorektaali- ja rintasyöpä

Monoterapiassa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos paksusuolisyövän liitännäishoidossa, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa tai paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (aamuin ja illoin, vastaten 2500 mg:n/m2 päivittäistä kokonaisannosta) 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Liitännäishoidossa luokan III paksusuolisyöpää sairastavilla potilailla hoitosuositus on

6 kuukautta.

Yhdistelmähoito

Paksusuoli-, kolorektaali- ja mahasyöpä

Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on 800 – 1000 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Annosteltaessa lääkettä jatkuvasti annosta alennetaan 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).

Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden

Rintasyöpämyyntilupaa

tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin ntoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä

antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin ja oksalip atiinin yhdistelmähoitoa.

Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon hoi osuositus on 6 kuukautta.

Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen

seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhdenenäätunnin i.v. -infuusiona joka kolmas viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kutenole deksametasonia, ennen doketakselin antoa. Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselein valmisteyhteenvedosta.

Kapesitabiiniannoksen laskeminen

Taulukko 1 Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1250 mg/m2

 

 

Annostaso 1250 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

T ysi annos

Tablettien (150 mg

Alennettu annos

Alennettu annos

 

 

ja/tai 500 mg)

(75 %)

(50 %)

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

lukumäärä

 

 

 

1250 mg/m2

kerta-annosta kohti

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

(joka annos annetaan

 

 

 

 

aamuin ja illoin)

 

 

Kehon pinta-ala

Kerta-annos

 

 

Kerta-annos

Kerta-annos

(m2)

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

(mg)

≤ 1,26

-

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

-

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥ 2,19

Taulukko 2 Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1000 mg/m2

 

 

Annostaso 1000 mg/m2 (2 kertaa vuorokaudessa)

 

 

 

 

 

 

 

 

Täysi annos

Tablettien (150 mg

Alennettu annos

 

Alennettu annos

 

 

ja/tai 500 mg)

(75 %)

 

(50 %)

 

 

lukumäärä

 

 

 

 

1000 mg/m2

kerta-annosta kohti

750 mg/m2

 

500 mg/m2

 

 

(joka annos annetaan

 

 

 

 

 

aamuin ja illoin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kehon pinta-ala

Kerta-annos

 

 

Kerta-annos

 

Kerta-annos

(m2)

(mg)

150 mg

500 mg

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Annoksen säätäminen hoidon aikana

 

 

myyntilupaa

 

Yleistäenää

Kapesitabiinihoidon aiheuttamaa toksisuutta voidaan hallita oireenmukaisella hoidolla ja/tai lääkkeen annosta säätämällä (hoidon keskeyttäminen tai annoksole n pienentäminen). Pienennettyä annostusta ei myöhemmin pidä nostaa. Hoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella ilman annoksen alentamista tai hoidon keskeytystä, jos hoitavan lääkärin mukaanei on epätodennäköistä, että toksisuus muuttuu vakavaksi tai henkeä uhkaavaksi. Esimerkkejä tällaisista toksisuuksista ovat hiusten lähtö, poikkeava makuaisti ja kynsimuutokset. Kapesitabiinia käyttäville potilaille pitää kertoa, että hoito on

keskeytettävä välittömästi, jos kohtalaisia tai vakavia toksisuusoireita ilmenee. Toksisuuden takia

ottamatta jääneitä kapesitabiiniannok ia ei tule ottaa myöhemmin. Toksisuusoireiden ilmaantuessa

annosta suositellaan säädettäväksi seuraavien ohjeiden mukaisesti:

Taulukko 3 Kapesitabiiniannoksen säätäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)

Lääkevalmisteella

 

 

Toksisuusasteet*

Annoksen säätäminen hoitojakson

Annoksen säätäminen

 

 

aikana

seuraavaa hoitojaksoa varten

 

 

 

/ annos

 

 

 

(% alkuannoksesta)

 

Aste I

Annostaso ylläpidetään

Annostaso ylläpidetään

 

Aste II

 

 

 

 

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

100 %

 

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

 

 

 

 

 

- toisen kerran

 

75 %

 

 

 

 

 

- kolmannen kerran

 

50 %

 

 

 

 

 

- neljännen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

Aste III

 

 

 

- Kun oire ilmenee

Keskeytä hoito, kunnes oireet

75 %

 

ensimmäisen kerran

lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

 

- toisen kerran

 

50 %

 

Toksisuusasteet*

Annoksen säätäminen hoitojakson

Annoksen säätäminen

 

aikana

seuraavaa hoitojaksoa varten

 

 

/ annos

 

 

(% alkuannoksesta)

 

 

 

- kolmannen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

Aste IV

 

 

- Kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

50 %

ensimmäisen kerran

tai

 

 

jos hoitava lääkäri arvioi hoidon

 

 

jatkamisen potilaan kannalta parhaaksi

 

 

vaihtoehdoksi, keskeytä hoito, kunnes

 

 

oireet lievittyvät 0-I-asteisiksi

 

- toisen kerran

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

* Luokituksena käytettiin “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity (versio 1)”-luokitusta (Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän tavallisten haittavaikutusten luokitus) tai ”Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program US National

Cancer Institute (versio 4)” –luokitusta. Käsi-jalkaoireyhtymä ja hyperbilirubinemia, katso kohta 4.4.

Hematologia

myyntilupaa

 

Potilaita, joilla neutrofiilien määrä alkutilanteessa on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttien määrä on

< 100 x 109/l, ei tule hoitaa kapesitabiinilla. Kapesitabiinihoito on lopete ava, jos hoitojakson aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskevan alle 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskevan alle 75 x 109/l.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettenääessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa

yhdistelmähoidoissa

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä tauoleukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa

käytetyn lääkkeen annoksen säätäminen kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti. ei

aloittamiselle uudestaan ovat olemassa.

Jos hoitojakson alussaLääkevalmisteellajoko kapesitabiinin t i yhdistelmähoidon toisten lääkkeiden antoa on tarpeen lykätä, kaikkien lääkkeiden antoa tulee viivästyttää, kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden

Jos hoitava lääkäri ei pidä hoitojakson aikana esiintyviä toksisuusoireita kapesitabiiniin liittyvinä, kapesitabiinihoitoa voidaan j tk ja toisen lääkkeen annosta säätää kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Jos muut lääkkeet on lopetettava pysyvästi, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, sitten kun edellytykset kapesitabiinin uudelleen aloittamiselle ovat olemassa.

Tätä ohjetta noudatetaan kaikissa käyttöaiheissa ja kaikilla erityisryhmillä.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvana hoitona

muiden lääkkeiden kanssa

Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä jatkuvana hoitona muiden lääkkeiden kanssa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytettyjen lääkkeiden annosten säätäminen kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.

Annoksen säätäminen erityisryhmiä varten

Maksan vajaatoiminta

Lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta ei ole tarpeeksi tietoa annossuosituksen antamiseksi potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Tietoa ei ole saatavana myöskään sellaisten potilaiden hoidosta, joilla on maksakirroosista tai hepatiitista johtuva maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kapesitabiinin anto vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta [kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa alle 30 ml/min (Cockcroft ja Gault)] kärsiville potilaille on vasta-aiheista. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 30 – 50 ml/min) kärsivillä potilailla. Jos potilaalla lähtötilanteessa on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää

1250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 1000 mg:n aloitusannoksella annosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51 – 80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa lopettamista suositellaan, jos potilaalle tulee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma joko hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät”).

Iäkkäät

Kapesitabiinimonoterapiassa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai

-

Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiaillamyyntilupaapotilailla on havaittu lisääntynyt

 

 

(yli

 

 

suositeltavaa, että

 

määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksia sekä hoitoon liittyviä, vakavia

 

haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Yli 60-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin

 

aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/menääkaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli

 

 

 

60-vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun heitä on hoidettu kapesitabiinin ja

 

doketakselin yhdistelmällä käyttäen kapes tabiininole

pienennettyä aloitusannosta, voidaan

 

kapesitabiinin annosta asteittain varovaiseisti nostaa 1250 mg:aan/m2 kaksi kertaa

 

Lääkevalmisteella

 

 

vuorokaudessa.

 

kolorektaalisyöpä,

-Yliherkkyys kapesitabiinille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai fluorourasiilille.

-Potilaat, joille fluoropyrimidiinit ovat aikaisemmin aiheuttaneet vaikeita ja odottamattomia reaktioita.

-Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute (ks. kohta 4.4).

-Raskaus ja imetys.

-Vaikea leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia.

-Vaikea maksan vajaatoiminta.

-Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min).

-Sorivudiinin tai sen kemiallisen sukulaisaineen, esim. brivudiinin, käyttö (ks. kohta 4.5).

-Jos vasta-aiheita yhdistelmähoidon lääkkeille on olemassa, kyseistä lääkettä ei saa käyttää.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annostusta rajoittavia toksisuusoireita ovat ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, stomatiitti sekä käsi-jalkaoireyhtymä (käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia).

Useimmat haittavaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä vaadi hoidon lopullista keskeyttämistä. Annosten pienentäminen tai hoidon väliaikainen keskeyttäminen voi kuitenkin olla tarpeen.

Ripuli. Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita pitää seurata tarkoin ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidi) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4 - 6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7 - 9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).

Nestevajaus: Nestevajaus tulisi estää tai korjata heti sen ilmetessä. Anoreksiapotilaat sekä potilaat, jotka kokevat voimattomuutta tai pahoinvointia, oksentavat tai ripuloivat, voivat nopeasti kuivua. Nestevajaus saattaa aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, etenkin jos potilaan munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyt tai jos kapesitabiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten

lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia. Nestevajauksesta aiheutuva akuutti munuaisten vajaatoiminta saattaa johtaa potilaan kuolemaan. Jos asteen II (tai korkeampiasteista) nestevajausta ilmenee, kapesitabiinihoito tulee keskeyttää heti ja kuivuminen

kemoterapiasta johtuva raajojen distaalinen eryteema). Asteen I käsimyyntilupaa-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen puutumisena, tuntohäiriöinä/tuntoharhoina, pistelynä, kivuttomana turvotuksena

korjata. Hoitoa ei tulisi aloittaa uudelleen, ennen kuin potilaan nestevajaus on korj ttu ja kaikki taustalla olevat syyt selvitetty tai ne ovat hallittavissa. Tarvittaessa annosta tulisi säätää taustalla olevan haittatapahtuman mukaisesti (ks. kohta 4.2).

Käsi-jalkaoireyhtymä (eli käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia tai

Asteen II käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/taienääjalkojen ihon kivuliaana punoituksena ja turvotuksena, joka on niin häiritsevää, että se hankaloittaa potilaan suoriutumista jokapäiväisistä toiminnoista.ole

tai punoituksena ja/tai epämukavuutena, joka ei haittaa potilaan jokapäiväisiä toimintoja.

Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käseien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä,

haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hänLääkevalmisteellakykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Jos asteen II

tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi-jalkaoireyhtymän jälkeen tulisi kapesitabiiniannoksia jatkossa alentaa. Käytettäessä kapesitabiin ja sisplatiinia yhdistelmähoitona, B6-vitamiinin (pyridoksiini) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen tai sekundaariseen profylaktiseen hoitoon, koska joidenkin julk isujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa Xeloda-hoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.

Sydäntoksisuus. Fluoropyrimidiinien käytön yhteydessä on esiintynyt sydäntoksisuusoireita, kuten sydäninfarktia, anginaa, rytmihäiriöitä, kardiogeenista sokkia, äkkikuolemia ja elektrokardiografisia muutoksia (mukaan lukien hyvin harvinaiset QT-ajan pidentymiset). Nämä haittavaikutukset saattavat olla yleisempiä potilailla, joilla ennestään on sepelvaltimotauti. Sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien kammiovärinä, kääntyvien kärkien takykardia ja harvalyöntisyys), angina pectorista, sydäninfarkteja, sydämen vajaatoimintaa ja kardiomyopatiaa on raportoitu kapesitabiinia saaneilla potilailla. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on todettu merkittäviä sydänsairauksia, rytmihäiriöitä tai angina pectorista (ks. kohta 4.8).

Hypo- tai hyperkalsemia. Hypo- tai hyperkalsemiaa on raportoitu kapesitabiinihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla ennestään on hypo- tai hyperkalsemia (ks. kohta 4.8).

Keskus- tai ääreishermoston sairaudet. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on jokin keskus- tai ääreishermoston sairaus, esim. aivometastaasi tai neuropatia (ks. kohta 4.8).

Diabetes mellitus tai elektrolyyttitasapainohäiriöt. Potilaita, joilla on diabetes mellitus tai jokin elektrolyyttitasapainohäiriö, on hoidettava varoen, sillä heidän oireensa saattavat pahentua kapesitabiinihoidon aikana.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla. Interaktiotutkimuksessa, jossa käytettiin varfariinin kerta-annosta, havaittiin S-varfariinin keskimääräisessä AUC-arvossa merkittävä nousu (+ 57 %). Näiden tulosten perusteella interaktio on mahdollinen ja sen syynä on kabesitabiinin aiheuttama sytokromi P450 2C9 -isotsyymisysteemin esto. Potilaiden, jotka saavat yhtä aikaa kapesitabiinia ja oraalista antikoagulanttihoitoa kumariinijohdannaisilla, vastetta antikoagulanttihoidolle (INR tai protrombiiniaika) tulee seurata tiiviisti ja tarvittaessa antikoagulanttiannosta säätää tulosten mukaisesti (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta. Ei ole tietoa lääkkeen käytön turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Siksi potilaita, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin kapesitabiinihoidon aikana riippumatta siitä, onko heillä maksametastaaseja vai ei. Jos bilirubiiniarvot lääkehoidon myötä nousevat yli 3 x ULN:n (ULN = viitealueen yläraja) tai jos maksan aminotransferaasiarvot (ALAT, ASAT) nousevat yli 2,5 x ULN:n, on kapesitabiinihoito heti

Munuaisten vajaatoiminta. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvu s on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdis uma 30 - 50 ml/min) kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).

keskeytettävä. Hoitoa kapesitabiini-monoterapialla voidaan jatkaa, kun bilirubiiniarvot ovat laskeneet ≤ 3,0 x ULN tai kun maksan aminotransferaasiarvot ovat laskeneetmyyntilupaa≤ 2,5 x ULN. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute. 5-fluorourasiilihoitoon on harvoin liittynyt DPD-

aktiivisuuden puutokseen liittyvää odottamatonta, vaikea-asteista toksisuutta (esim. stomatiittia,

ripulia, neutropeniaa ja hermotoksisuutta). DPD:n piene ty een pitoisuuden ja 5-fluorourasiilin

lisääntyneiden, mahdollisesti kuolemaan johtavien toksistenenäävaikutusten välistä yhteyttä ei voida siten

sulkea pois.

 

Potilaalle ei saa antaa kapesitabiinihoitoa, jos hänelläoletiedetään olevan DPD:n puute (ks. kohta 4.3).

Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:nei

puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa

Lääkevalmisteella

 

ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia vaikeusast ltaan gradus 2-4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä heti ja sitä saa jatkaa vasta, kun havaittu toksisuus häviää. Hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.

Silmäkomplikaatiot: Potilaita on seurattava tarkoin silmäkomplikaatioiden, kuten sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon häiriöiden, havaitsemiseksi etenkin, jos potilaalla on aiemmin ollut silmäsairau sia. Silmäsairauksien hoito on aloitettava kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi katsotulla tavalla.

Vaikea-asteiset ihoreaktiot: Xeloda voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens- Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Xelodan käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Xeloda-hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.

Lääke sisältää apuaineena vedetöntä laktoosia, siksi potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Yhteisvaikutukset muun samanaikaisen lääkityksen kanssa

Sytokromi P-450 2C9 -substraatit: Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-

substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Ks. myös yhteisvaikutukset kumariinijohdannaisten antikoagulanttien kanssa jäljempänä ja kohdassa 4.4.

Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla: Muutoksia hyytymisparametreissä ja/tai verenvuototaipumuksessa on esiintynyt potilailla, jotka ovat käyttäneet kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia (esim. varfariinia tai fenprokumonia) samanaikaisesti. Nämä muutokset ilmaantuivat useiden päivien ja jopa useiden kuukausien kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta, joissakin tapauksissa vasta kuukauden kuluessa kapesitabiinihoidon päättymisestä. Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen kapesitabiinihoito nosti S-varfariinin AUC-arvoa 57 %:lla ja INR-arvoa 91 %:lla. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset osoittavat, että kabesitabiini vaikuttaa isotsyymiin 2C9, mutta ei isotsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta tulisi säätää niiden mukaan.

Fenytoiini: Plasman fenytoiinipitoisuuksien nousua on raportoitu, kun kapesitabiinia on käytetty yhtä aikaa fenytoiinin kanssa. Plasman fenytoiinipitoisuden nousu on yksittäisissä tapauksissa aiheuttanut

Foliinihappo/foolihappo: Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkimus antoi viitteitä siitä, ettei

fenytoiinin myrkytysoireita. Potilaita, jotka käyttävät fenytoiinia ja kapesitabiinia samanaikaisesti, on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että plasman fenytoiinipitoisuudetmyyntilupaakohoav .

foliinihapolla olisi merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metabolii ien farmakokinetiikalle. Foliinihapolla on kuitenkin merkitystä kapesitabiinin farmakodynamiikalle ja foliinihappo saattaa

lisätä toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia annetaan yksinään, sen korkein siedetty annos (= MTD)

jaksoittaista annostusta käytettäessä on 3000 mg/m2/vrk MTD:n ollessa vain 2000 mg/m2/vrk, kun

kapesitabiinia käytettiin yhdessä foliinihapon kanssa (30 mg kahdesti päivässä suun kautta).

Lisääntynyt toksisuus saattaa olla oleellista siirryttäessä 5-FU/LV-hoidosta kapesitabiinihoitoon. Tämä

saattaa olla foliinihapon ja foolihapon samankaltaisuudenenäävuoksi oleellista myös käytettäessä

foolihappolisää folaattipuutokseen.

ole

 

Sorivudiini ja sen analogit: Kliinisesti merkittävääei interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Interaktio onLääkevalmisteellaseurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun ja voi johtaa

kuolemaan. Siksi kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinin annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 iikon tauko.

Antasidit: Alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidin vaikutusta kapesitabiinin farmakokinetiikkaan on tutkittu. Plasman kapesitabiinin ja yhden sen metaboliitin (5’-DFCR) pitoisuuksien pieni nousu todettiin, mutta kolmeen päämetaboliittiin (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) antasidilla ei ollut vaikutusta.

Allopurinoli: 5-FU:lla on havaittu olevan allopurinolin kanssa interaktioita, jotka mahdollisesti voivat heikentää 5-FU:n tehoa. Allopurinolin ja kapesitabiinin samanaikaista käyttöä on siksi vältettävä.

Interferoni alfa: Kapesitabiinin MTD oli 2000 mg/m²/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferoni alfa-2a:n (3 milj. IU/m²/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m²/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.

Sädehoito: Korkein siedetty annos käytettäessä pelkkää kapesitabiinia jaksoittaisena hoitona on 3000 mg/m2 vuorokaudessa. Kun kapesitabiini yhdistetään sädehoitoon peräsuolisyövässä, kapesitabiinin korkein siedetty annos on 2000 mg/m2 vuorokaudessa käytettäessä jatkuvaa annostusta tai annettaessa sitä päivittäin maanantaista perjantaihin kuuden viikon sädehoitokuurin aikana.

Oksaliplatiini: Kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kapesitabiinille tai sen metaboliiteille, vapaalle platinalle tai platinan kokonaismäärälle ei havaittu annettaessa kapesitabiinia yhdistelmähoitona oksaliplatiinin kanssa tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa.

Bevasitsumabi: Bevasitsumabilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin annettaessa sitä samanaikaisesti oksaliplatiinin kanssa.

Lääke-ruokainteraktiot

Potilaita kehotettiin kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ottamaan kapesitabiini viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen. Koska tämänhetkiset tiedot tehosta ja turvallisuudesta perustuvat edellä mainittuun ohjeeseen, on suositeltavaa ottaa kapesitabiini ruokailun yhteydessä. Kapesitabiinin imeytymisnopeus laskee, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä (ks. kohta 5.2).

4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/miesten ja naisten ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.

Raskaus

Kapesitabiinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kapesitabiinin voidaan kuitenkin olettaa

mahdollisesti aiheuttavan haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä.

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa eläimillä kapesitabiini aiheuttimyyntilupaasikiökuolemia ja epämuodostumia.

 

enää

Löydökset ovat odotettuja fluoropyrimidiinijohdannaiselta. Kapesitabiinin käyttö raskauden aikana on

kontraindisoitu.

 

Imetys

ei

Kapesitabiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole t etoa.oleImettävien hiirten maidosta on mitattu

Fertiliteetti

huomattavia määriä kapesitabiinia ja sen metaboliitteja. Imetys on siksi lopetettava kapesitabiinihoidonLääkevalmisteellaajaksi.

Tietoja kapesitabiinn vaikutuksesta hmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuks n päättymisen jälkeen.

Eläintutkimuksissa on havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kapesitabiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kapesitabiini saattaa aiheuttaa huimausta, väsymystä ja pahoinvointia.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on annettu joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja suolistosyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.

Yleisimmin raportoidut ja/tai kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt (erityisesti ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suutulehdus),

käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia), uupumus, voimattomuus, anoreksia, sydäntoksisuus, tromboosi/embolia ja vaikeutunut munuaisten toimintahäiriö potilailla, joilla entuudestaan heikentynyt munuaistoiminta.

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 4 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10),a melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kapesitabiinimonoterapia

Taulukossa 4 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysistä.

Taulukko 4 Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin kapesitabiiniamonoterapiaa saaneilla potilailla

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

Hyvin

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

harvinainen

 

 

 

enää

myyntilupaa

(valmisteen

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

 

 

 

tai lääketieteellisesti

markkinoille

 

 

 

merkittävä

tulon jälkeinen

 

 

 

 

kokemus)

 

 

 

 

 

Infektiot

Herpes virusinfektio,

Sepsis,

 

 

 

 

ole

virtsatieinfektio,

 

 

 

nasofaryngiitti,

 

 

 

hengitysteidenei

selluliitti, tonsilliitti,

 

 

 

tu ehdus

faryngiitti, suun

 

 

 

 

 

kandidaasi, influenssa,

 

 

 

 

 

gastroenteriitti,

 

 

 

 

 

sieni-infektio, infektio,

 

 

 

 

 

hampaan abskessi

 

Hyvän-ja

 

Rasvakasvain

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia, anemia

Kuumeinen

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

neutropenia,

 

 

 

 

 

pansytopenia,

 

 

 

 

 

granulosytopenia,

 

 

 

 

 

trombosytopenia,

 

 

 

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

 

hemolyyttinen anemia,

 

 

 

 

 

INR-arvon

 

 

 

 

 

nousu/pidentynyt

 

 

 

 

 

protrombiiniaika

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

Dehydraatio, painon

Diabetes, hypokalemia,

 

ravitsemus

 

lasku

 

ruokahalun menetys,

 

 

 

 

 

aliravitsemus,

 

 

 

 

 

hypertriglyseridemia

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus,

Sekavuustila,

 

 

 

depressio

paniikkikohtaus,

 

 

 

 

 

mielialan lasku, libidon

 

 

 

 

 

lasku

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

 

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin

 

Kaikki asteet

 

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

harvinainen

 

 

 

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

(valmisteen

 

 

 

 

 

 

tai lääketieteellisesti

markkinoille

 

 

 

 

 

 

merkittävä

tulon jälkeinen

 

 

 

 

 

 

 

kokemus)

Hermosto

Päänsärky, letargia,

Afasia, muistin

Toksinen leuko-

 

 

huimaus, parestesia,

huononeminen, ataksia,

enkefalopatia

 

 

makuhäiriö

 

pyörtyminen,

(hyvin

 

 

 

 

 

 

tasapainohäiriö,

harvinainen)

 

 

 

 

 

 

heikentynyt tunto,

 

 

 

 

 

 

 

perifeerinen neuropatia

 

Silmät

Lisääntynyt

 

Alentunut

Kyynelkanavan

 

 

kyynelnesteen eritys,

näöntarkkuus, diplopia

ahtauma

 

 

sidekalvotulehdus,

 

(harvinainen),

 

 

silmien ärsytys

 

sarveiskalvon

 

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

pisteinen

 

 

 

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

Huimaus, korvasärky

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

Sydän

 

 

enää

Epästabiili angina

Kammiovärinä

 

 

 

 

 

pectoris, angina

(harvinainen),

 

 

 

 

ole

pectoris,

QT-ajan

 

 

 

 

myokardiaalinen

pidentyminen

 

 

 

 

 

 

 

 

ei

 

iskemia, eteisvärinä,

(harvinainen),

 

 

 

 

rytmihäiriö, takykardia,

kääntyvien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinustakykardia,

kärkien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sydämen tykytys

takykardia

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

sydämen

 

 

 

 

 

 

 

harvalyöntisyys

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

 

 

 

verisuoni-

 

 

 

 

 

 

 

spasmi

 

 

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Verisuonisto

Tromboflebiitti

Syvä

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

laskimotromboosi,

 

 

 

 

 

 

hypertensio,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiussuonipurkauma,

 

 

 

 

 

 

 

hypotensio,

 

 

 

 

 

 

 

kuumottava punoitus,

 

 

 

 

 

 

 

raajojen kylmyys

 

Hengityselimet,

Dyspnea,

 

Keuhkoembolia,

 

rintakehä ja

 

nenäverenvuoto,

ilmarinta, veriyskä,

 

välikarsina

 

yskä, rinorrea

 

astma, rasitusdyspnea

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli,

Ruoansulatuskanavan

Ohutsuolen tukkeuma,

 

 

oksentelu,

verenvuoto,

 

nesteen kertyminen

 

 

pahoinvointi,

ummetus,

 

vatsaonteloon,

 

 

suutulehdus,

ylävatsakipu,

 

enteriitti, gastriitti,

 

 

vatsakipu

dyspepsia,

 

dysfagia, alavatsakipu,

 

 

 

ilmavaivat, suun

ruokatorvitulehdus,

 

 

 

kuivuus

 

 

epämiellyttävä tunne

 

 

 

 

 

 

 

mahassa, ruokatorven

 

 

 

 

 

 

 

ja mahalaukun

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen/

 

 

 

 

 

Hyvin

 

Kaikki asteet

Kaikki asteet

Vakava ja/tai henkeä

harvinainen

 

 

 

 

uhkaava (asteet 3 - 4)

(valmisteen

 

 

 

 

tai lääketieteellisesti

markkinoille

 

 

 

 

merkittävä

tulon jälkeinen

 

 

 

 

 

kokemus)

 

 

 

 

refluksitauti,

 

 

 

 

 

paksusuolitulehdus,

 

 

 

 

 

veriuloste

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

Hyperbilirubinemia,

Keltaisuus

Maksan

 

 

epänormaalit maksan

 

toimintahäiriöt

 

 

toimintakokeiden

 

(harvinainen),

 

 

tulokset

 

 

kolestaattinen

 

 

 

 

 

hepatiitti

 

 

 

 

 

(harvinainen)

Iho ja ihonalainen

Kämmenten ja

Ihottuma,

 

Rakkulat, ihon haavat,

Ihon lupus

kudos

jalkapohjien

hiustenlähtö,

ihottuma,

erythematosus

 

erytrodysestesia

eryteema, ihon

nokkosihottum ,

(harvinainen),

 

 

kuivuus, kutina, ihon

valoherkkyysreaktio,

vaikea-asteiset

 

 

hyperpigmentaatio,

jalkapohj en eryteema,

ihoreaktiot,

 

 

makulaarinen

kasvojen rvotus,

kuten Stevens-

 

 

ihottuma, ihon

purppura,

Johnsonin

 

 

hilseily, ihotulehdus,

säteilyreaktion

oireyhtymä ja

 

 

pigmentaatiohäiriö,

uusiutuminen

toksinen

 

 

kynsiin liittyvät oireet

myyntilupaa

epidermaalinen

 

 

 

enää

 

nekrolyysi

 

 

 

 

(hyvin

 

 

 

 

harvinainen)

 

Kipu raajoissa,ole

Nivelten turpoaminen,

(ks. kohta 4.4)

Luusto, lihakset ja

 

sidekudos

 

selkäkipu, nivelsärky

luukipu, kasvokipu,

 

 

 

ei

 

lihasten ja luuston

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jäykkyys,

 

 

 

 

 

lihasheikkous

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Hydronefroosi,

 

 

 

 

 

virtsanpidätyskyvyttö-

 

 

 

 

 

myys, verivirtsaisuus,

 

 

 

 

 

yöllinen tihentynyt

 

 

 

 

 

virtsaamistarve, veren

 

 

 

 

 

kreatiniiniarvon nousu

 

Raskauteen,

 

Emättimen verenvuoto

 

synnytykseen ja

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

perinataalikauteen

 

 

 

 

 

liittyvät haita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Uupumus,

Kuume, perifeerinen

Edeema,

 

antopaikassa

voimattomuus

edeema,

 

vilunväristykset,

 

todettavat haitat

 

huonovointisuus,

influenssan tapainen

 

 

 

ei-sydänperäinen

tauti, jäykkyys, kehon

 

 

 

rintakipu

 

lämpötilan nousu

 

Kapesitabiiniyhdistelmähoito

Taulukossa 5 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoon liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoidoissa ja useassa käyttöaiheessa. Ne perustuvat turvallisuustietoihin yli 3000 potilaan aineistosta. Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan (hyvin yleinen ja yleinen) päätutkimuksissa olevan korkeimman esiintyvyyden perusteella. Taulukossa 5 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi (ks. taulukko 4) tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa (ks. taulukko 4). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkkeen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.

Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn valmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten ilmenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.

Taulukko 5 Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu

 

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt

 

enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

 

Hyvin yleinen

 

 

Yleinen

 

Harvinainen/

 

 

 

Kaikki asteet

 

 

Kaikki asteet

 

Hyvin harvinainen

 

 

 

 

 

(valmisteen markkinoille

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulon jälkeinen kokemus)

 

Infektiot

 

+

 

Herpes zoster, virtsatieinfektio,

 

 

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suun kandidaasi, ylempien

 

 

 

 

 

 

 

 

hengitysteiden infektio, riniitti,

 

 

 

 

 

 

 

 

influenssa, +infektiot, suuherpes

 

 

 

 

 

+

+

 

ole

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia,

 

Luuytim n heikentynyt

 

 

 

 

 

+leukopenia,

 

t iminta, +kuumeinen

 

 

 

 

 

anemia,

 

 

n utropenia

 

 

 

 

 

 

neutropeninen

 

ei

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuume,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tromposytopenia

 

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Ruokahalun

 

Hypokalemia, hyponatremia,

 

 

 

ravitsemus

 

vähene

inen

 

hypomagnesemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypokalsemia, hyperglykemia

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

Univaikeudet, levottomuus

 

 

 

Hermosto

 

Parestesia,

 

Neurotoksisuus, vapina,

 

 

 

 

 

tuntohäiriö,

 

hermosärky, yliherkkyys

 

 

 

 

 

perifeerinen

 

reaktiot, heikentynyt tunto

 

 

 

 

 

neuropatia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perifeerinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sensorinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makuhäiriö,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

päänsärky

 

 

 

 

 

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt

 

Näköhäiriöt, kuivasilmäisyys,

 

 

 

 

 

kyynelnesteen

 

silmäkipu, näön heikentyminen,

 

 

 

 

 

eritys

 

 

näön hämärtyminen

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Tinnitus, kuulon aleneminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

Eteisvärinä, sydänlihaksen

 

 

 

 

 

 

 

 

iskemia/infarkti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

Alaraajojen

 

Punastuminen, hypotensio,

 

 

 

 

 

edeema,

 

 

hypertensiivinen kriisi, kuumat

 

 

 

 

 

hypertensio,

 

aallot, laskimotulehdus

 

 

Elinjärjestelmä

 

Hyvin yleinen

 

Yleinen

Harvinainen/

 

 

Kaikki asteet

 

Kaikki asteet

Hyvin harvinainen

 

 

 

(valmisteen markkinoille

 

 

 

 

 

 

tulon jälkeinen kokemus)

 

 

+embolia ja

 

 

 

 

 

 

thromboosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

Kurkkukipu, nielun

Hikka, nielun ja kurkunpään

 

rintakehä ja välikarsina

tuntohäiriö

kipu, dysfonia

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ummetus,

Ylemmän ruoansulatuskanavan

 

 

 

dyspepsia

verenvuoto, suun haavaumat,

 

 

 

 

mahakatarri, vatsan distensio,

 

 

 

 

ruokatorven ja mahalaukun

 

 

 

 

refluksitauti, suukipu,

 

 

 

 

nielemishäiriö, peräsuolen

 

 

 

 

verenvuoto, alavatsakipu, suun

 

 

 

 

tuntohäiriö, suun parestesia,

 

 

 

 

suun heikentynyt tunto,

 

 

 

 

vatsavaivat

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

Maksa ja sappi

 

Maksan toimintahäiriö

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Hiustenlähtö,

Liikahikoilu, punoittava

 

kudos

 

kynsiin liityvät

ihottuma, nokkosrokko,

 

 

 

oireet

yöhikoilu

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu,

Leukakipu, lihasspas i, trimus,

 

 

 

nivelsärky, kipu

 

enää

 

 

sidekudos

 

lihasheikkous

 

 

 

 

raajoissa

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Verivirtsaisuus, proteinuria,

Nestevajauksesta

 

 

 

 

ole

 

aiheutuva akuutti

 

 

 

alentunut munuaisten

 

 

 

kreatiniinipuhdistuma,

munuaisten vajaatoiminta

 

 

 

ei

 

 

(harvinainen)

 

 

 

v rtsaamiskipu

 

Yleisoireet ja

 

Kuume, heikkous,

Limakalvotulehdus, kipu

 

 

Lääkevalmisteella

raajoissa, kipu, vilunväristys,

 

antopaikassa todettavat

+letargia, alentunut

 

haitat

 

lämmönsietokyky

rintakipu, influenssan tapainen

 

 

 

 

tauti, +kuume, infuusion antoon

 

 

 

 

liittyvät reaktiot, injektiokohdan

 

 

 

 

reaktiot, infuusiokohdan kipu,

 

 

 

 

injektiokohdan kipu

 

Vammat ja myrkytykset

Ruhjevamma

 

 

+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin asteisiin. Haittavaikutuksien, jotka on merkitty “+”, esiintyvyys perustuu asteisiin 3 - 4. Haittavaikutukset on lisätty korkeimman esiintyvyyden perusteella, joka on havaittu yhdistelmähoitojen päätutkimuksissa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Käsi-jalkaoireyhtymä (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53 – 60 % (sisältäen suolistosyövän liitännäishoitoa, metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 % kapesitabiini/doketakselin haarassa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22 – 30 %.

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi-jalkaoireyhtymiä

esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika 95 %:n luottamusväli 201 - 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi käsi-jalkaoireyhtymän lisääntyneeseen esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen tutkimuksessa (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥1).

Ripuli (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiini voi aiheuttaa ripulia. Sitä on havaittu jopa 50 %:lla potilaista.

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit olivat tilastollisesti merkitsevästi ripulin esiintymisriskiä lisääviä: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan

pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariaatit alensivat tilastollisesti merkitsevästi alentamaan ripulin esiintymisriskiä: kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.

tutkimuksen turvallisuustiedoista, joissa on ollut mukana 949 potilaanmyyntilupaatiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja metastasoituneessa rintasyövässä).

Sydäntoksisuus (ks. kohta 4.4)

Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavat ha ttavaikutukset (esiintyvyys

on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta,

äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat yhdistettyyn analyysiin seitsemän kliinisen

Enkefalopatiaenää

Perustuen yllämainittuun yhdistettyyn analyysiin 7 kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista

enkefalopatia on liitetty kapesitabiinin monoterapiaan taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutuksien

lisäksi. Sen esiintyvyys on alle 0,1 %

ei

ole

Erityisryhmät Lääkevalmisteella

Iäkkäät (ks kohta 4.2)

Kapesitabiinimonoterapian ja kapes tabiini/doketakselin -yhdistelmähoidon turvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin lle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli -yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle 60-vuotiaat.

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli

4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset kohonnut ikä (10 vuoden lisäys) nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Sukupuoli

Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2)

Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoiminta, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja 54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten

vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Akuutin yliannostuksen ilmenemismuodot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, limakalvotulehdus, ruoansulatuskanavan ärsytys ja verenvuoto sekä luuytimen heikentynyt toiminta. Yliannostuksen lääkehoitoon kuuluvat tavanomaiset terapeuttiset ja elintoimintoja tukevat hoidot, joiden tavoitteena on kliinisten oireiden korjaaminen sekä niistä aiheutuvien mahdollisten komplikaatioiden ennaltaehkäisy.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

myyntilupaa

 

enää

 

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, ATC koodi:

L01BC06

 

 

 

ei

 

Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimid n karbamaatti,ole

joka suun kautta annettuna toimii

sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheenLääkevalmisteellakautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta

myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuvaavissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.

5-FU:n on osoitettu est vän deoksiuridyylihapon metyloitumista tymidyylihapoksi rakennusaineenvaihdunnassa ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesin estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNA-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin vilkkaasti kasvavissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta nopeammin.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä

Kapesitabiinimonoterapia liitännäishoitona paksusuolisyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa

1987 potilasta satunnaistettiin saamaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta i.v.-boluksena päivinä 1-5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,06). Kun koko

satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74 - 1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko

satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-annostelu tautivapaassa elinajassa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,739 - 0,976; p=0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,705 - 0,971; p=0,0203).

Kapesitabiiniyhdistelmähoito liitännäishoitona paksusuolisyövässä

Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä

(HR=0,80, 95 % CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman RFS:n analyysi ukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR=0,78; 95 % CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024).

oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä 2 tunnin infuusiona 3 viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia.myyntilupaaDFS:n ensisijaisessa analyysissa ITT-populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV

XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR=0,87; 95 % CI=[0,72; 1,05];

p=0.1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. 5 vuoden elossaolo-osuus oli

XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV -haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat

mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin

liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiäenää

XELOX-yhdistelmähoitohaarassa

 

ole

 

(21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).

 

ei

 

 

Kapesitabiinimonoterapia metastaattisessa paksusuolisyövässä

 

Kahdesta identtisestäLääkevalmisteellakliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen

tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia i.v. 20 mg/m², jonka jälkeen

425 mg:n/m² 5-FU-bolus .v. päivästä 1 päivään 5. Hoito annettiin 28 päivän välein.). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 % (kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p<0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää (kapesitabiini) ja 144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajan mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja 391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaa kolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin.

Yhdistelmähoito ensilinjan metastaattisessa kolorektaalisyövässä

Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahdesta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilaista satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa 1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 6.

Taulukko 6 Hoitokaaviot tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)

 

 

Hoito

 

Aloitusannos

Annostuskaavio

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oksaliplatiini

 

85 mg/m2 2 tunnin i.v-

Oksaliplatiini päivänä 1, 2 viikon

tai

 

 

 

infuusiona

 

 

välein

FOLFOX-4 +

 

 

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Leukovoriini

 

200 mg/m2 2 tunnin i.v.-

Leukovoriini päivinä 1 ja 2, 2 viikon

 

 

5-fluorourasiili

 

infuusiona

 

 

välein

 

 

 

400 mg/m2 i.v.-

 

5-fluorourasiili i.v.-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boluksena, jonka jälkeen

boluksena/infuusiona päivinä 1 ja 2,

 

 

 

 

600 mg/m2 22 tunnin

2 viikon välein

 

 

 

 

i.v.-infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plasebo tai

 

5 mg/kg

 

 

Päivänä 1 ennen FOLFOX-4-hoitoa,

 

 

bevasitsumabi

 

30 - 90 minuutin i.v.-

2 viikon välein

 

 

 

 

infuusiona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oksaliplatiini

 

130 mg/m2 2 tunnin i.v.-

myyntilupaa

 

 

Oksaliplatiini päivänä 1, 3 viikon

tai

 

 

 

infuusiona

 

 

välein

XELOX+

 

 

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Kapesitabiini

 

1000 mg/m2 suun kautta

Kapesitabiini suun kautta 2 kertaa

 

 

 

 

2 kertaa vuorokaudessa

vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka

 

 

 

 

 

 

 

 

jälkeen 1 viikon tauko

 

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

Plasebo tai

 

7,5 mg/kg

 

 

Päivänä 1 ennen XELOX-hoitoa, 3

 

 

bevasitsumabi

 

30 - 90 minutin i.v.-

viikon välein

 

 

 

 

infuusiona

ole

 

 

5-fluorourasiili:

 

 

 

 

 

 

 

 

i.v.-bolusinjektio heti leukov riinin jälkeen

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin

tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla eloonjäämisellä osoitettuna

vähintään yhtä tehokas (non-inferior) s

kä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat-

potilasryhmässä (ks. taulukko 7). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 7). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin ulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84 - 1,22). Intent-to-treat ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 7. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS)- analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde (HR) oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07, 1,44. Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.

*EPP=hoitoon soveltuvat potilaat, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

Taulukko 7 Tutkimuksessa NO16966 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset

ENSISIJAINEN ANALYYSI

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Riskisuhde

Tutkimus-ryhmä Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)(97,5 %:n luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

EPP

 

1,05 (0,94, 1,18)

ITT

 

1,04 (0,93, 1,16)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84, 1,14)

ITT

 

0,96 (0,83, 1,12)

VUODEN JATKOSEURANTA

Riskisuhde

Tutkimus-ryhmä Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)(97,5 %:n luottamusväli)

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

EPP

 

1,02 (0,92, 1,14)

ITT

 

1,01 (0,91, 1,12)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

EPP

1,00 (0,88, 1,13)

ITT

0,99 (0,88, 1,12)

(aloitusannos 1000 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon v lein)myyntilupaaja irinotekaanin yhdistelmän

Satunnaistetussa, kontrolloidusts faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin

käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavienenääpotilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n=410) tai yhdistelmähoitoa (n=410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitonaolekap sitabiinia (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan h itona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000eimg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden

ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiininLääkevalmisteella(1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta

kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi ker aa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 - 8,3 kuukautta, p=0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).

XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani – yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI-ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015). Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).

EORTC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 41) tai XELIRI- hoitoon (n = 44) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai

lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani ja elossaoloaika (OS) olivat XELIRI-hoidossa lyhyemmät kuin FOLFIRI-hoidossa (PFS 5,9 kuukautta vs 9,6 kuukautta ja OS 14,8 kuukautta vs 19,9 kuukautta), ja XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin lisäksi huomattavasti yleisemmin ripulia (XELIRI-hoidossa 41 % ja FOLFIRI-hoidossa 5,1 %).

Tutkimuksessa, jonka julkaisivat Skof et al., potilaat satunnaistettiin joko FOLFIRI- tai XELIRI- hoitoon. Kokonaisvasteluku oli XELIRI-ryhmässä 49 % ja FOLFIRI-ryhmässä 48 % (p=0,76). Hoidon päättyessä 37 %:lla XELIRI-ryhmän potilaista ja 26 %:lla FOLFIRI-ryhmän potilaista ei ollut näyttöä sairaudesta (p=0,56). Toksisuus oli samankaltaista kummassakin hoitoryhmässä lukuun ottamatta neutropeniaa, jota esiintyi yleisemmin FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla.

Montagnani et al. teki edellä mainittujen kolmen tutkimuksen tuloksista satunnaistettujen tutkimusten kokonaisanalyysin, jossa FOLFIRI- ja XELIRI-hoitoja verrattiin mCRC-hoitoon. FOLFIRI-hoitoon liittyi sairauden etenemisriskin merkittävä väheneminen (riskisuhde 0,76; 95 % CI 0,62–0,95, p-arvo < 0,01), mikä johtui osittain käytettyjen XELIRI-hoitojen huonosta siedettävyydestä.

Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI + bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä

kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhd stettynä

merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A,myyntilupaa= 167) tai XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona

irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. FOLFIRI + bevasitsumabi- ja XELIRI + bevasitsumabi

-ryhmien tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli 10,0 ja 8,9 kuukautta, p=0,64, kokonaiselinaika oli

25,7 ja 27,5 kuukautta, p=0.55 ja vasteluvut olivat 45,5 ja 39,8 %, p=0,32. XELIRI + bevasitsumabi

-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin merkittävästi yleisemmin ripulia, kuumeista neutropeniaa ja

käsi-jalkaoireyhtymää verrattuna FOLFIRI + bevasitsumabi -ryhmään, mistä aiheutui huomattavasti

enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan, a oksen pienentämisiä ja hoidon

keskeyttämisiä.

 

enää

 

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monikeskustutkimuksestaole

(AIO KRK 0604) saadut tiedot

tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/meikahden viikon ajan kolmen viikon välein),

 

Lääkevalmisteella

 

irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaid n hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, irino ekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja

bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, oksaliplatiini 130 mg/m2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen

viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 8.

Taulukko 8

Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset

 

 

XELOX + bevasitsumabi

Muunnettu XELIRI+

Riskisuhde

 

 

bevasitsumabi

95 %:n luottamusväli

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

p-arvo

Taudista vapaa eloonjääminen 6 kuukauden jälkeen

 

ITT

76 %

84 %

 

95 %:n

69–84 %

77–90 %

-

luottamusväli

 

 

 

Taudista vapaan eloonjäämisen kestoajan mediaani

 

ITT

10,4 kuukautta

12,1 kuukautta

0,93

95 %:n

9,0–12,0

10,8–13,2

0,82–1,07

luottamusväli

 

 

p = 0,30

Eloonjäännin kokonaiskeston mediaani

 

 

ITT

24,4 kuukautta

25,5 kuukautta

0,90

95 %:n

19,3–30,7

21,0–31,0

0,68–1,19

luottamusväli

 

 

p = 0,45

Yhdistelmähoito metastasoituneen kolorektaalisyövän toisen linjan hoitona

FOLFOX-4-hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjel myyntilupaa(ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 6. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut

tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona

metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 me astasoitunutta

kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin e silinjan hoitona irinotekaanin

ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai

että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 9). Tulokset enääosoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 9). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani

taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä

oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen

 

 

 

 

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

 

tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 9.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 9 Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority)

 

 

 

osoittaneiden analyysien

skeiset tehon tulokset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

 

 

Tutkimus-ryhmä

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

 

(95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87, 1,24)

 

 

 

 

 

ITT

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

0,97 (0,83, 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88, 1,31)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87, 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

KUUDEN KUUKAUDEN JATKOSEURANTA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

 

 

Tutkimus-ryhmä

Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)

 

(95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamusväli)

 

Muuttuja: taudista vapaa eloonjääminen

PPP

 

1,04 (0,87, 1,24)

ITT

 

0,97 (0,83, 1,14)

Muuttuja: eloonjäämisaika

 

 

 

PPP

1,05 (0,88, 1,27)

ITT

1,02 (0,86, 1,21)

*PPP=per protocol -ryhmä, **ITT=intent-to-treat-ryhmä

Edennyt mahasyöpä

Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt

mahasyöpä (ML17032-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 160 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinihoitoa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä

156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81;

95 %:n luottamusväli 0,63 - 1,04). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 5,0 kuukautta (5-FU + sisplatiini). Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen etenemisvapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64 - 1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 9,3 kuukautta (5-FU + sisplatiini).

Tulokset kliinisestä faasin III satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin kapesitabiinia 5-FU:hun ja oksaliplatiinia sisplatiiniin, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (REAL-2 -tutkimus). Tässä tutkimuksessa 1002 potilasta satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista neljästä hoitohaarasta 2 x2 faktoriaalisen mallin mukaisesti:

-

EOF: Epirubisiinia (50 mg/m2

boluksena päivänä 1 joka kolmasmyyntilupaaviikko), oksaliplatiinia

-

ECF: Epirubisiinia (50 mg/m2

boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2

 

kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä

 

jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-

ECX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2

 

kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi

 

kertaa päivässä jatkuvasti).

 

 

(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2

 

päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

-

EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänäenää1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia

 

(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia

 

 

 

ei

 

(625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvast )ole.

mahasyövässä.

Lääkevalmisteella

Primaarisen tehon analyysit protokollan muk isella potilasjoukolla osoittivat kapesitabiini- ja 5-FU -pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli 0,8 - 0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,1). Kokona selinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU –pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja

10,4 kuukautta oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa.

Kapesitabiinia on käytetty myös yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin kanssa edenneen mahasyövän hoidossa. Kapesitabiinin monoterapiatutkimukset osoittavat kapesitabiinin tehon edenneessä

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä sekä edennyt mahasyöpä: meta-analyysi

Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimukset SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysi tukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoitoon annettavana monoterapiana ja yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää 3097 kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta ja 3074 5-FU:ta sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta. Eloonjäämisajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671, 745) kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646, 715) 5-FU:ta sisältävällä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla potilailla. Eloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89, 1,00, p=0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältävät hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin verrattuna.

Rintasyöpä

Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoito paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa

rintasyövässä

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).

Kapesitabiinimonoterapia, sen jälkeen kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito oli osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voidamyyntilupaakäyttää

Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II tutkimuksesta (monikeskustutkimuksia) tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhtee sä 236 potilasta hoidettiin kapesitabiinilla (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiivinen hoitovaste oli (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % (ensimmäisessä tutkimuksessa) ja 25 % (toisessa tutkimuksessa). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 384 ja 373 päivää.

Kaikki käyttöaiheet

enää

Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko

kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynäole

eri kemoterapiahoitoihin useassa eri

syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- jaeirintasyövässä). Kapesitabiinilla hoidettavilla potilailla, joilla esiintyiLääkevalmisteellakäsi-oireyhtymä, o pidempi kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin, joille ei ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

esiintynyt käsi-jalkaoireyhtymää. Mediaanit kokonaiselinajalle olivat 1100 pv (95 % luottamusväli 1007 - 1200) ja 691 pv (95 % luottamusväli 638 - 754) vastaavasti. Riskisuhde oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,56 - 0,66).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset viitelääkevalmiste, joka sisältää kapesitabiinivalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöpä, mahasyöpä ja rintasyöpä (ks. kohta 4.2

5.2 Farmakokinetiikka

Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitetty tutkimuksissa annosvälillä 502 – 3514 mg/m2/päivä. Kapesitabiinin 5´-deoksi-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR) farmakokineettiset muuttujat eivät eronneet päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli 30 – 35 % korkeampi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.

Imeytyminen

Oraalisen annostelun jälkeen kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1,

5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin

AUC0-∞(mikrog x h/ml) oli 7,75, 5’-DFCR:n 7,24, 5’-DFUR:n 24,6, 5-FU:n 2,03 ja FBAL:n 36,3.

Jakautuminen

Kapesitabiini sitoutuu proteiineihin, lähinnä albumiiniin, 54-prosenttisesti, 5´-DFCR 10-prosenttisesti, 5´-DFUR 62-prosenttisesti ja 5-FU 10-prosenttisesti. Tämä on todettu in vitro ihmisen plasmanäytteistä.

Biotransformaatio

Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmässä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n

syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Oraalisen

esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.

myyntilupaa

kapesitabiinin jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja viereisen kudoksen 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,9 - 8,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuks en suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen kudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:nenääedelleen vähemmän toksiseksi

dihydro-5-fluorourasiiliksi (FUH ). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin

2ole

muodostuu 5-fluoro-ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β-alaniiniksi (FBAL), joka ereittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin

(DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuunLääkevalmisteella(ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Eliminaatio

Kapesitabiinin eliminaation puoli ntumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta). Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy muuttumattomana kapesitabiinina virtsaan.

Yhdistelmähoito

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta joko doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä doketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden 505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT tai ALAT eivät vaikuttaneet merkittävästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat niillä syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai keskivaikea

maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja ei ole farmakokinetiikasta potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta (asteeltaan lievästä vaikeaan) kärsivillä syöpäpotilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC kasvaa 35 %) ja FBAL-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC kasvaa 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.

Iäkkäät: Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat olivat hyvin eri-ikäisiä (27 - 86-vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) oli vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen

tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.

Etniset tekijät: Annosteltaessa kabesitabiinia oraalisesti 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä

14 vuorokauden ajan havaittiin japanilaisilla potilailla (n = 18) noinmyyntilupaa36 % alhaisempi Cmax ja 24 % alhaisempi AUC verrattuna valkoihoisiin (n = 22). Japanilaisilla potilailla myös FBAL:n Cmax oli noin

25 % alhaisempi ja AUC 34 % alhaisempi kuin valkoihoisilla. Näiden erojen kliininen merkitys ei ole tiedossa. Altistumisessa muille metaboliiteille (5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU) ei ollut merkittävää eroa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin toistuvia annoksia, kapesitabiinin päivittäinen oraalinen

annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia

ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissaenääelimissä. Toksisuusoireet olivat

ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina

muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan

olekä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta.

Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuuttaei

(esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli

Lääkevalmisteella

 

 

havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten

(1379 mg/m2/vrk) jälkeen.

 

 

 

Hiirillä tehdyssä, kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa kapesitabiini ei

osoittautunut karsinogeeniseksi.

 

 

Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia

fertiliteettihäiriöitä, jot

uitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa

kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaantuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks. kohta 4.6).

Embryotoksisuutta ja teratogeenisuutta selvittävissä hiiritutkimuksissa havaittiin annoksen suurenemisen myötä lisääntyvää imeytymistä sikiöön sekä annosriippuvaista teratogeenisuutta. Apinoilla havaittiin keskenmenoja ja sikiökuolleisuutta korkeilla annoksilla, mutta teratogeenisuutta ei havaittu.

Kapesitabiini ei ollut mutageeninen in vitro bakteereissa (Amesin testi) eikä nisäkässoluissa (Kiinalainen hamsteri, V79/HPRT-geenimutaatiokoe). Kuten muutkin nukleosidianalogit (eli 5-FU), kapesitabiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä (in vitro), ja hiiren luuytimen mikronukleustestissä havaittiin positiivinen trendi (in vivo).

Kalvopäällyste: hypromelloosi (E464) titaanidioksidi (E171) laktoosimonohydraatille makrogoli
keltainen rautaoksidi (E172) ja punainen rautaoksidi (E172).

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tablettirunko: talkki (E553b) vedetön laktoosi
kroskarmelloosinatrium (E468) hypromelloosi (E464) mikrokiteinen selluloosa (E460) magnesiumstearaatti(E572)

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

myyntilupaa

Ei oleellinen.

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

2 vuotta.

 

enää

 

 

6.4

Säilytys

ole

 

Säilytä alle 25°C.

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)ei

 

Alu/Alu läpipainopakkaus sisältää10 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi kotelo sisältää 120 kalvopäällysteistä tablettia (12 kymmenen tabletin läpipainoliuskaa).

Ei erityisvaatimuksia.

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

7.

MYYNTILUVANLääkevalmisteellaHALTIJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Alankomaat

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/831/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 kesäkuu 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä