Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Teva (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCapecitabine Teva
ATC-koodiL01BC06
Lääkeainecapecitabine
ValmistajaTeva Pharma B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteinen tabletti.

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteinen tabletti.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg kapesitabiinia.

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg kapesitabiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15,6 mg laktoosia.

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 52,0 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteinen tabletti on pitkulainen, kaksoiskupera, vaalean persikansävyinen, 11,5 mm x 5,4 mm -kokoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”C” ja toiselle puolelle ”150”.

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteinen tabletti on pitkulainen, kaksoiskupera, vaalean persikansävyinen, 16,0 mm x 8,5 mm -kokoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”C” ja toiselle puolelle ”500”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Capecitabine Teva on tarkoitettu käytettäväksi

-liitännäishoitona potilaille, joilta on poistettu kirurgisesti luokan III (Dukesin C-luokka) paksusuolisyöpä (ks. kohta 5.1).

-metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).

-ensilinjan yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).

-yhdistelmähoitona dosetakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on pitänyt kuulua antrasykliini.

-monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä sen jälkeen, kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei enää voida jatkaa.

4.2Annostus ja antotapa

Capecitabine Teva -valmistetta saa määrätä ainoastaan antineoplastisten lääkkeiden käyttöön perehtynyt lääkäri. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana.

Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalien ja pienennettyjen annosten laskukaavat kehon pinta-alan mukaan ja kapesitabiinin aloitusannoksiin 1 250 mg/m2 sekä 1 000 mg/m2 perustuen esitetään taulukoissa 1 ja 2.

Annostus

Suositusannokset (ks. kohta 5.1):

Monoterapia

Paksusuoli-, kolorektaali- ja rintasyöpä

Monoterapiassa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos paksusuolisyövän liitännäishoidossa, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa tai paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (aamuin ja illoin, vastaten 2 500 mg:n/m2 päivittäistä kokonaisannosta) 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen pidetään

7 vuorokauden tauko. Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon suositeltu kesto on 6 kuukautta.

Yhdistelmähoito

Paksusuoli-, kolorektaali- ja mahasyöpä

Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on 800–1 000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen pidetään 7 vuorokauden tauko. Jos lääkettä annostellaan jatkuvasti, annostusta pienennetään 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1). Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinia ja sisplatiinia yhdistelmähoitona saavien potilaiden riittävästä nesteytyksestä ja antiemeettien profylaktisesta käytöstä on huolehdittava sisplatiinivalmisteen valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti ennen sisplatiinin antoa. Oksaliplatiinivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä antiemeeteillä suositellaan puolestaan potilaille, jotka saavat yhdistelmähoitona kapesitabiinia ja oksaliplatiinia. Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon suositeltu kesto on 6 kuukautta.

Rintasyöpä

Yhdistelmähoidossa dosetakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen pidetään 7 vuorokauden tauko. Dosetakselin aloitusannos on tällöin 75 mg/m2 tunnin kestävänä i.v.- infuusiona joka kolmas viikko. Kapesitabiinia ja dosetakselia yhdistelmähoitona saavien potilaiden esilääkityksestä jollakin oraalisella kortikosteroidilla, kuten deksametasonilla, on huolehdittava dosetakselivalmisteen valmisteyhteenvedossa annettujen ohjeiden mukaisesti ennen dosetakselin antoa.

Capecitabine Teva -annoksen laskeminen

Taulukko 1: Normaalien ja pienennettyjen kapesitabiiniannosten laskukaavat kehon pinta-alan mukaan aloitusannoksen ollessa 1 250 mg/m2

 

Annostaso 1250 mg/m2 (kahdesti vuorokaudessa)

 

Täysi annos

150 mg:n

Pienennetty annos

Pienennetty annos

 

1 250 mg/m2

vahvuisten

(75 %)

(50 %)

 

tablettien ja/tai

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

500 mg:n

 

 

vahvuisten

 

 

 

 

tablettien

 

 

 

 

lukumäärä

 

 

 

 

annostelukertaa

 

 

 

 

kohden (aamuin

 

 

 

 

illoin annettavat

 

 

 

 

annokset)

 

 

Kehon pinta-ala

Annos antokertaa

150 mg

500 mg

Annos antokertaa

Annos antokertaa

(m2)

kohden

 

 

kohden

kohden

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1 500

-

1 150

1,27–1,38

1 650

1 300

1,39–1,52

1 800

1 450

1,53–1,66

2 000

-

1 500

1 000

1,67–1,78

2 150

1 650

1 000

1,79–1,92

2 300

1 800

1 150

1,93–2,06

2 500

-

1 950

1 300

2,07–2,18

2 650

2 000

1 300

≥ 2,19

2 800

2 150

1 450

Taulukko 2: Normaalien ja pienennettyjen kapesitabiiniannosten laskukaavat kehon pinta-alan mukaan aloitusannoksen ollessa 1 000 mg/m2

 

Annostaso 1000 mg/m2 (kahdesti vuorokaudessa)

 

Täysi annos

150 mg:n

Pienennetty annos

Pienennetty annos

 

1 000 mg/m2

vahvuisten

(75 %)

(50 %)

 

tablettien ja/tai

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

500 mg:n

 

 

vahvuisten

 

 

 

 

tablettien

 

 

 

 

lukumäärä

 

 

 

 

annostelukertaa

 

 

 

 

kohden (aamuin

 

 

 

 

illoin annettavat

 

 

 

 

annokset)

 

 

Kehon pinta-ala

Annos antokertaa

150 mg

500 mg

Annos antokertaa

Annos antokertaa

(m2)

kohden

 

 

kohden

kohden

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1 150

1,27–1,38

1 300

1 000

1,39–1,52

1 450

1 100

1,53–1,66

1 600

1 200

1,67–1,78

1 750

1 300

1,79–1,92

1 800

1 400

1,93–2,06

2 000

-

1 500

1 000

2,07–2,18

2 150

1 600

1 050

≥ 2,19

2 300

1 750

1 100

Annostusten säätäminen hoidon aikana Yleistä

Kapesitabiinihoidon aiheuttamaa toksisuutta voidaan hallita oireenmukaisella hoidolla ja/tai lääkkeen annosta säätämällä (hoidon keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen). Pienennettyä annosta ei myöhemmin pidä suurentaa uudestaan. Hoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella ilman annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä, jos hoitavan lääkärin mukaan on epätodennäköistä, että toksisuus muuttuisi vakavaksi tai henkeä uhkaavaksi. Esimerkkejä tällaisista toksisuuksista ovat hiusten lähtö, makuaistimusten muutokset sekä kynsimuutokset. Kapesitabiinia käyttäville potilaille on kerrottava, että hoito on keskeytettävä välittömästi, jos kohtalaisia tai vakavia toksisuusoireita ilmenee. Toksisuuden takia ottamatta jääneitä kapesitabiiniannoksia ei tule ottaa myöhemmin. Toksisuusoireiden ilmaantuessa annosta suositellaan säädettäväksi seuraavien ohjeiden mukaisesti:

Taulukko 3: Kapesitabiiniannoksen pienentäminen (kun hoitoa annetaan 3 viikon jaksoina tai jatkuvana hoitona)

Toksisuusaste*

Annosmuutokset yhden

Annosmuutokset seuraavaa

 

hoitojakson aikana

hoitojaksoa/annosta varten

 

 

(% aloitusannoksesta)

Aste I

Ylläpidä sama annostaso

Ylläpidä sama annostaso

Aste II

kun oire ilmenee

Keskeytä hoito kunnes

100 %

 

ensimmäisen kerran

toksisuus on lievittynyt asteelle

 

‒ kun oire ilmenee toisen

0- I

75 %

 

kerran

 

 

kun oire ilmenee

 

50 %

 

kolmannen kerran

 

 

kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

 

neljännen kerran

 

 

Aste III

kun oire ilmenee

Keskeytä hoito kunnes

75 %

 

ensimmäisen kerran

toksisuus on lievittynyt asteelle

 

‒ kun oire ilmenee toisen

0- I

50 %

 

kerran

 

 

kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

 

kolmannen kerran

 

 

 

Aste IV

 

 

kun oire ilmenee

Lopeta hoito pysyvästi

50 %

 

ensimmäisen kerran

tai

 

 

 

jos hoitava lääkäri arvioi hoidon

 

 

 

jatkamisen olevan potilaan

 

 

 

kannalta paras vaihtoehto,

 

 

 

keskeytä hoito, kunnes

 

 

 

toksisuus on lievittynyt asteelle

 

 

 

0- I

 

 

 

 

‒ kun oire ilmenee toisen

Lopeta hoito pysyvästi

Ei oleellinen

 

kerran

 

 

* Luokituksena käytettiin “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity (versio 1)” -luokitusta tai ”Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program US National Cancer Institute (versio 4)” -luokitusta. Käsi-jalkaoireyhtymän ja hyperbilirubinemian osalta, ks. kohta 4.4.

Hematologia

Potilaille, joiden neutrofiilien määrä alkutilanteessa on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttien määrä on

< 100 x 109/l, ei pidä aloittaa kapesitabiinihoitoa. Kapesitabiinihoito on keskeytettävä, jos hoitojakson

aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskeneen alle 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskeneen alle 75 x 109/l.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoina toteutettavan yhdistelmähoidon osana

Jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoina yhdistelmähoidossa, on kapesitabiiniannosta säädettävä taulukossa 3 annettujen ohjeiden mukaisesti ja yhdistelmähoidon muiden lääkkeiden annostusta säädettävä kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoissa annettujen ohjeiden mukaisesti.

Jos jonkin hoitojakson alussa joko kapesitabiinin tai yhdistelmähoidon muiden lääkkeiden antoa on tarpeen lykätä, on kaikkien lääkkeiden antoa siirrettävä, kunnes edellytykset kaikkien valmisteiden käytön aloittamiselle uudestaan ovat olemassa.

Jos jonkin hoitojakson aikana ilmenevä toksisuus ei hoitavan lääkärin mielestä liity kapesitabiiniin, on kapesitabiinihoitoa jatkettava ennallaan ja muiden yhdistelmähoidon osana käytettävien lääkkeiden(/lääkkeen) annostusta muutettava kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoissa annettujen ohjeiden mukaisesti.

Jos muiden lääkkeiden käyttö on lopetettava pysyvästi, voidaan kapesitabiinihoitoa jatkaa sitten, kun ehdot kapesitabiinihoidon uudelleen aloittamiselle täyttyvät.

Tätä ohjetta noudatetaan kaikissa käyttöaiheissa ja myös kaikilla erityispotilasryhmillä.

Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvasti yhdistelmähoidon osana

Jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvana hoitona yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, on kapesitabiiniannosta säädettävä taulukossa 3 annettujen ohjeiden mukaisesti ja muiden lääkkeiden annostusta säädettävä kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoissa annettujen ohjeiden mukaisesti.

Annostusten säätäminen erityispotilasryhmiä varten

Maksan vajaatoiminta

Lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta ei ole olemassa tarpeeksi tietoa annossuositusten antamiseksi potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Tietoa sellaisten potilaiden hoidosta, joilla on maksakirroosista tai hepatiitista johtuva maksan vajaatoiminta, ei myöskään ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Kapesitabiinin anto vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta [kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa alle 30 ml/min (Cockcroft ja Gault)] kärsiville potilaille on vasta-aiheista. Vaikeusasteiltaan luokkaa III ja IV olevien haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 30–50 ml/min) kärsivillä potilailla. Jos potilaalla lähtötilanteessa on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää

1 250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, 1 000 mg:n aloitusannosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51–80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalla ilmenee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Capecitabine Teva -hoito on lopetettava, jos kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml:n/min hoidon aikana. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät potilaat”).

Iäkkäät potilaat

Kapesitabiinimonoterapiaa varten ei ole tarvetta alkuannoksen säätämiseen. Hoitoon liittyviä asteen III tai IV haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin useammin iäkkäillä (≥ 60-vuotiaat) kuin nuoremmilla

potilailla.

Kun kapesitabiinia käytettiin yhdistelmähoitona muiden lääkkeiden kanssa, iäkkäät potilaat (≥ 65- vuotiaat) kokivat enemmän asteen III ja IV haittavaikutuksia (mukaan lukien hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia) kuin heitä nuoremmat potilaat. Huolellista seurantaa suositellaan ≥ 60- vuotiaiden potilaiden kapesitabiinihoidon yhteydessä.

-Yhdistelmähoito dosetakselin kanssa: ≥ 60-vuotiailla potilailla on havaittu lisääntynyt määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksia sekä hoitoon liittyviä, vakavia

haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Vähintään 60 vuotta täyttäneille potilaille suositellaan kapesitabiinialoitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa). Jos ≥ 60-vuotiailla potilailla ei havaita toksisuuksia, kun heitä hoidetaan kapesitabiinin ja

dosetakselin yhdistelmällä käyttäen pienennettyä kapesitabiinin aloitusannosta, voidaan kapesitabiiniannosta vähitellen varovaisesti suurentaa 1 250 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää kapesitabiinia pediatristen potilaiden paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövän hoitoon.

Antotapa

Capecitabine Teva kalvopäällysteiset tabletit tulee niellä veden kera viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai fluorourasiilille,

Aikaisemmat vaikeat ja odottamattomat reaktiot fluoropyrimidiinihoidon yhteydessä,

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) aktiivisuuden täydellinen puuttuminen (ks. kohta 4.4.),

Raskaus ja imetys,

Vaikea leukopenia, neutropenia tai trombosytopenia,

Vaikea maksan vajaatoiminta,

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min),

Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, käyttö (ks. kohta 4.5),

Jos vasta-aiheita jollekin yhdistelmähoidon osana käytettävälle lääkkeelle on olemassa, kyseistä lääkettä ei saa käyttää.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Annostusta rajoittavat toksisuusoireet

Annostusta rajoittavia toksisuusoireita ovat ripuli, vatsakivut, pahoinvointi, stomatiitti sekä käsi- jalkaoireyhtymä (käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia). Useimmat haittavaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä ne vaadi hoidon lopettamista kokonaan. Annosten pienentäminen tai hoidon väliaikainen keskeyttäminen voi kuitenkin olla tarpeen.

Ripuli

Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita on seurattava huolellisesti ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidia) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4–6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7– 9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).

Nestevaje

Nestevajetta on pyrittävä ennaltaehkäisemään tai on korjattava heti sen ilmetessä. Ruokahaluttomuudesta kärsivät potilaat sekä potilaat, jotka kokevat voimattomuutta, pahoinvointia,

oksentelua tai ripulia, voivat nopeasti kuivua. Nestevajaus saattaa aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, etenkin jos potilaan munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyt tai jos kapesitabiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia. Nestevajauksesta aiheutuva akuutti munuaisten vajaatoiminta saattaa johtaa potilaan kuolemaan. Jos asteen II (tai tätä korkeampiasteista) nestevajetta ilmenee, on kapesitabiinihoito heti keskeytettävä ja potilaan kuivumistila korjattava. Hoitoa ei tule aloittaa uudelleen, ennen kuin potilaan nestevajetta ja sen taustalla olevat syyt on korjattu tai taustalla olevat syyt ovat hallittavissa. Tarvittaessa annosta on säädettävä haittatapahtuman mukaisesti (ks. kohta 4.2).

Käsi-jalkaoireyhtymä

Käsi-jalkaoireyhtymä (eli ns. käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia tai kemoterapiasta johtuva raajojen akraalinen eryteema): Asteen I käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen puutumisena, tuntohäiriöinä/tuntoharhoina, pistelynä, kivuttomana turvotuksena tai punoituksena ja/tai epämukavuutena, joka ei haittaa potilaan jokapäiväisiä toimintoja.

Asteen II käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen ihon kivuliaana punoituksena ja turvotuksena ja/tai epämukavuutena, joka on niin häiritsevää, että se hankaloittaa potilaan suoriutumista jokapäiväisistä toiminnoista.

Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä, haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna ja/tai epämukavuutena, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hän kykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen käsi-jalkaoireyhtymä (asteen II tai vaikeampiasteinen) voi lopulta johtaa sormenjälkien häviämiseen, mikä voi haitata potilaan tunnistamista. Jos asteen II tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi-jalkaoireyhtymän jälkeen on jatkossa käytettävä pienennettyjä kapesitabiiniannoksia. Käytettäessä kapesitabiinia yhdessä sisplatiinin kanssa, B6-vitamiinin (pyridoksiinin) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen hoitoon tai sekundaariseen profylaksiaan, sillä joidenkin julkaisujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa kapesitabiinihoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.

Sydäntoksisuus

Fluoropyrimidiinien käytön yhteydessä on esiintynyt sydäntoksisuusoireita, kuten sydäninfarkteja, anginaa, rytmihäiriöitä, kardiogeenista sokkia, äkkikuolemia ja elektrokardiografisia muutoksia (mukaan lukien hyvin harvinaiset QT-ajan pidentymiset). Nämä haittavaikutukset saattavat olla yleisempiä potilailla, joiden anamneesissa on sepelvaltimotauti. Sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien kammiovärinä, kääntyvien kärkien takykardia ja harvalyöntisyys), angina pectorista, sydäninfarkteja, sydämen vajaatoimintaa ja kardiomyopatiaa on raportoitu kapesitabiinia saaneilla potilailla. Varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita, joilla on todettu merkittäviä sydänsairauksia, rytmihäiriöitä tai angina pectorista (ks. kohta 4.8).

Hypo- tai hyperkalsemia

Hypo- tai hyperkalsemiaa on raportoitu kapesitabiinihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla ennestään on hypo- tai hyperkalsemia (ks. kohta 4.8).

Keskus- tai ääreishermoston sairaus

Varovaisuuteen on syytä hoidettaessa potilaita, joilla on jokin keskus- tai ääreishermoston sairaus, kuten aivometastaasi tai neuropatia (ks. kohta 4.8).

Diabetes mellitus tai elektrolyyttihäiriöt

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on diabetes mellitus tai jokin elektrolyyttihäiriö, sillä tällaiset tilat saattavat pahentua kapesitabiinihoidon aikana.

Kumariinijohdannaisilla toteutetut antikoagulanttihoidot

Varfariinikerta-annoksin toteutetussa interaktiotutkimuksessa havaittiin huomattava S-varfariinin keskimääräisen AUC-arvon suureneminen (+ 57 %). Nämä tulokset viittaavat siihen, että interaktio on mahdollinen, ja sen syynä on todennäköisesti kabesitabiinin aiheuttama sytokromi P450 2C9 - isotsyymijärjestelmän esto. Kapesitabiinia ja oraalista antikoagulanttihoitoa kumariinijohdannaisilla

yhtä aikaa saavien potilaiden vastetta antikoagulanttihoidolle (INR tai protrombiiniaika) on seurattava huolellisesti, ja antikoagulanttiannosta on tarvittaessa säädettävä laboratorioarvojen mukaisesti (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Tiedot tämän lääkkeen käytön turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, puuttuvat. Siksi potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin kapesitabiinihoidon aikana riippumatta siitä, onko heillä maksametastaaseja vai ei. Jos bilirubiiniarvot lääkehoidon myötä nousevat yli 3 x ULN:n (ULN = viitealueen yläraja) tai jos maksan aminotransferaasiarvot (ALAT, ASAT) nousevat yli 2,5 x ULN:n, on kapesitabiinihoito keskeytettävä. Kapesitabiinimonoterapiaa voidaan jatkaa, kun bilirubiiniarvot ovat laskeneet ≤ 3,0 x ULN:n, tai kun maksan aminotransferaasiarvot ovat laskeneet ≤ 2,5 x ULN:n.

Munuaisten vajaatoiminta

Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute

5-fluorourasiilihoitoon on harvoin liittynyt DPD-aktiivisuuden puutokseen liittyvää odottamatonta, vaikea-asteista toksisuutta (esim. stomatiittia, ripulia, limakalvotulehduksia, neutropeniaa ja hermotoksisuutta).

Jos fluorourasiilin hajoamiseen osallistuvan entsyymin DPD:n aktiivisuus on potilaalla vähäistä tai puuttuu kokonaan, potilaalla on tavanomaista suurempi fluorourasiilista aiheutuvien vaikea-asteisten, hengenvaarallisten tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten riski. Vaikka DPD:n puutetta ei voida määritellä tarkkaan, tiedetään, että hengenvaarallisen tai kuolemaan johtavan toksisuuden riski on suurin potilailla, joiden DPYD-geenipaikassa on tietty homotsygoottinen mutaatio tai tietty heterotsygoottisten mutaatioiden yhdistelmä, joka voi aiheuttaa DPD-entsyymin aktiivisuuden täydellisen tai lähes täydellisen puuttumisen (mikä määritetään laboratorioanalyysilla). Tälle potilasryhmälle ei saa antaa Capecitabine Teva -hoitoa (ks. kohta 4.3). Minkään annoksen ei ole osoitettu olevan turvallinen potilaille, joilta DPD:n aktiivisuus puuttuu täysin.

Jos potilaalla on DPD:n osittainen puutos (esim. niillä, joilla on DPYD-geenipaikassa heterotsygoottinen mutaatio) ja Capecitabine Teva -hoidon hyötyjen potilaalle katsotaan olevan sen riskejä suuremmat (kun huomioidaan vaihtoehtoisen fluoropyrimidiinejä sisältämättömän solunsalpaajahoidon sopivuus potilaalle), potilaan hoidossa on oltava äärimmäisen varovainen, potilasta on seurattava tihein väliajoin ja annosta on säädettävä toksisuuden mukaan. Tietoja ei ole riittävästi, jotta voitaisiin suositella jonkin tietyn annoksen käyttöä, jos potilaalla on spesifisellä testillä määritetty DPD:n osittainen aktiivisuus.

Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:n puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia vaikeusasteeltaan gradus 2–4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä heti. Hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.

Silmäkomplikaatiot

Potilaita on seurattava tarkoin silmäkomplikaatioiden, kuten sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon häiriöiden, havaitsemiseksi etenkin, jos potilaalla on aiemmin ollut silmäsairauksia. Silmäsairauksien hoito on aloitettava kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi katsotulla tavalla.

Vaikea-asteiset ihoreaktiot

Capecitabine Teva voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Capecitabine Teva -valmisteen käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Capecitabine Teva -hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.

Apuaineet

Lääke sisältää apuaineena laktoosia, siksi potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Sytokromi P-450 2C9 -substraatit

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Ks. myös yhteisvaikutukset kumariinijohdannaisten antikoagulanttien kanssa jäljempänä ja kohdassa 4.4.

Kumariinijohdannaisilla toteutetut antikoagulanttihoidot

Muutoksia hyytymisparametreissä ja/tai verenvuototaipumuksessa on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet kapesitabiinia samanaikaisesti kumariiniantikoagulanttien (esim. varfariinin tai fenprokumonin) kanssa. Nämä muutokset ilmaantuivat useiden päivien ja jopa useiden kuukausien kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta, ja joissakin tapauksissa vasta kuukauden kuluessa kapesitabiinihoidon päättymisestä. Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa kapesitabiinihoito suurensi varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen todetun S-varfariinin AUC- arvon 57 %:lla ja INR-arvon 91 %:lla verrattuna ns. normaalitilanteeseen. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset viittaavat siihen, että kapesitabiini vaikuttaa isoentsyymiin 2C9, mutta ei isoentsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta on säädettävä mittaustulosten mukaan.

Fenytoiini

Fenytoiinipitoisuuksien nousua plasmassa on raportoitu, kun kapesitabiinia on käytetty yhtä aikaa fenytoiinin kanssa. Yksittäistapauksissa tämä fenytoiinipitoisuuden nousu on aiheuttanut fenytoiinin myrkytysoireita. Samanaikaisesti fenytoiinia ja kapesitabiinia käyttäviä potilaita on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että fenytoiinipitoisuudet plasmassa lähtevät nousemaan.

Foliinihappo/foolihappo

Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkimus antoi viitteitä siitä, ettei foliinihapolla olisi merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokinetiikkaan. Foliinihappo vaikuttaa kuitenkin kapesitabiinin farmakodynamiikkaan, ja foliinihappo saattaa lisätä kapesitabiinin toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia käytetään yksinään, sen suurin siedetty annos (= MTD) jaksoittaista annostusta käytettäessä on 3 000 mg/m2/vrk MTD:n ollessa vain 2 000 mg/m2/vrk, kun kapesitabiinia annettiin yhdessä foliinihapon kanssa (30 mg kahdesti päivässä suun kautta). Lisääntynyt toksisuus saattaa olla oleellista siirryttäessä 5-FU/LV-hoidosta kapesitabiinihoitoon. Tämä saattaa olla foliinihapon ja foolihapon samankaltaisuuden vuoksi oleellista myös käytettäessä foolihappolisää folaattipuutokseen.

Sorivudiini ja sen analogit

Kliinisesti merkittävää lääkkeiden välistä interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Kyseinen interaktio on seurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden pahenemiseen ja voi johtaa potilaan kuolemaan. Näin ollen kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinihoidon aloittamisen välissä on oltava vähintään 4 viikon tauko.

Antasidit

Erään alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidin vaikutusta kapesitabiinin farmakokinetiikkaan on tutkittu. Tutkimuksessa todettiin pieni kapesitabiinin ja yhden sen metaboliitin (5’-DFCR) pitoisuuksien nousu plasmassa, mutta kolmeen päämetaboliittiin (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) antasidilla ei ollut vaikutusta.

Allopurinoli

5-FU:lla on havaittu olevan interaktioita allopurinolin kanssa. Nämä interaktiot voivat mahdollisesti heikentää 5-FU:n tehoa. Allopurinolin ja kapesitabiinin samanaikaista käyttöä on siksi vältettävä.

Interferoni alfa

Kapesitabiinin MTD oli 2 000 mg/m2/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferoni alfa-2a:n (3 milj. IU/m2/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m2/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.

Sädehoito

Suurin siedetty annos käytettäessä pelkkää kapesitabiinia jaksoittaisena hoitona on 3 000 mg/m2/vrk. Kun kapesitabiini yhdistetään sädehoitoon peräsuolisyövässä, suurin siedetty kapesitabiiniannos on 2 000 mg/m2/vrk käytettäessä jatkuvaa annostusta tai annettaessa lääkettä päivittäin maanantaista perjantaihin kuuden viikon sädehoitokuurin aikana.

Oksaliplatiini

Kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kapesitabiinille tai sen metaboliiteille, vapaalle platinalle tai platinan kokonaismäärälle ei havaittu, kun kapesitabiinia annettiin yhdistelmähoitona oksaliplatiinin kanssa tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa.

Bevasitsumabi

Bevasitsumabilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin, kun sitä annettiin yhdessä oksaliplatiinin kanssa.

Ruoka-aineinteraktiot

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa potilaita kehotettiin ottamaan kapesitabiiniannoksensa viimeistään 30 minuuttia ruokailun jälkeen. Koska tämänhetkiset tiedot turvallisuudesta ja tehosta perustuvat edellä mainittuun ohjeeseen, kapesitabiini suositellaan otettavan ruokailun yhteydessä. Kapesitabiinin imeytymisnopeus laskee, kun lääke otetaan ruokailun yhteydessä (ks. kohta 5.2).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/miesten ja naisten ehkäisy

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on ohjeistettava välttämään raskaaksi tuloa kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, on hänelle kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.

Raskaus

Tutkimuksia kapesitabiinin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty. Kapesitabiinin voidaan kuitenkin olettaa mahdollisesti aiheuttavan haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa kapesitabiini aiheutti sikiökuolemia ja epämuodostumia. Löydökset ovat odotettuja fluoropyrimidiinijohdannaiselta. Kapesitabiinin käyttö raskauden aikana on vasta- aiheista.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kapesitabiini ihmisen rintamaitoon. Imettävien hiirten maidosta on mitattu huomattavia määriä kapesitabiinia ja sen metaboliitteja. Imetys on siksi lopetettava kapesitabiinihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Tietoja kapesitabiinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain jos he suostuivat

käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Eläintutkimuksissa on havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kapesitabiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kapesitabiini saattaa aiheuttaa huimausta, uupumusta ja pahoinvointia.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on käytetty joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin usean eri syöpätyypin hoidossa. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja paksusuolisyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.

Yleisimmin raportoidut ja/tai kliinisesti merkittävät, hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt (etenkin ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, suutulehdus), käsi- jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia), uupumus, voimattomuus, ruokahaluttomuus, sydäntoksisuus, tromboosi/embolia ja vaikeutunut munuaisten toimintahäiriö potilailla, joiden munuaistoiminta oli jo entuudestaan heikentynyt.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Taulukossa 4 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkijalääkäri on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai hyvin kaukaisesti mahdolliseksi. Vastaavasti taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa ja useiden eri kemoterapiahoitojen yhteydessä. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheytensä mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Kapesitabiinimonoterapia

Taulukossa 4 esitetään kapesitabiinimonoterapian käyttöön liittyneet haittavaikutustiedot, jotka perustuvat kolmen päätutkimuksen ja yli 1 900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on sisällytetty tiettyyn yleisyysluokkaan kyseisten haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysissä.

Taulukko 4: Yhteenveto kapesitabiinimonoterapiaa saaneilla potilailla raportoiduista haittavaikutuksista

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen/

 

 

 

harvinainen

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki

 

(valmisteen

 

Kaikki

Vakavat ja/tai

markkinoille tulon

 

vaikeusasteet

vaikeusasteet

henkeä uhkaavat

jälkeinen kokemus)

 

 

 

(asteet 3–4) tai

 

 

 

 

kliinisesti

 

 

 

 

merkittäviksi

 

 

 

 

luokitellut haitat

 

Infektiot

-

herpesvirus-

sepsis,

 

 

 

infektio,

virtsatieinfektiot,

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen/

 

 

 

harvinainen

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki

 

(valmisteen

 

Kaikki

Vakavat ja/tai

markkinoille tulon

 

vaikeusasteet

vaikeusasteet

henkeä uhkaavat

jälkeinen kokemus)

 

 

 

(asteet 3–4) tai

 

 

 

 

kliinisesti

 

 

 

 

merkittäviksi

 

 

 

 

luokitellut haitat

 

 

 

nasofaryngiitti,

selluliitti,

 

 

 

alempien

tonsilliitti,

 

 

 

hengitysteiden

faryngiitti, suun

 

 

 

infektiot

kandidiaasi,

 

 

 

 

influenssa,

 

 

 

 

gastroenteriitti,

 

 

 

 

sienitulehdukset,

 

 

 

 

infektiot,

 

 

 

 

hampaiden absessit

 

Hyvän- ja

-

-

lipooma

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

Veri ja imukudos

-

neutropenia,

kuumeinen

 

 

 

anemia

neutropenia,

 

 

 

 

pansytopenia,

 

 

 

 

granulosytopenia,

 

 

 

 

trombosytopenia,

 

 

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

hemolyyttinen

 

 

 

 

anemia, INR-arvon

 

 

 

 

nousu/pidentynyt

 

 

 

 

protrombiiniaika

 

Immuunijärjestelmä

-

-

yliherkkyysreaktiot

 

Aineenvaihdunta ja

ruokahaluttomuus

kuivuminen,

diabetes,

 

ravitsemus

 

painon lasku

hypokalemia,

 

 

 

 

ruokahaluun

 

 

 

 

liittyvät häiriöt,

 

 

 

 

aliravitsemus,

 

 

 

 

hypertriglyseridemi

 

 

 

 

a

 

Psyykkiset häiriöt

-

unettomuus,

sekavuustilat,

 

 

 

masennus

paniikkikohtaukset,

 

 

 

 

masentunut

 

 

 

 

mieliala,

 

 

 

 

heikentynyt

 

 

 

 

seksuaalinen halu

 

Hermosto

 

päänsärky,

afasia,

toksinen

 

 

letargia, huimaus,

muistihäiriöt,

leukoenkefalopatia

 

 

parestesiat,

ataksia,

(hyvin harvinainen)

 

 

makuaistimusten

pyörtyminen,

 

 

 

muutokset

tasapainohäiriöt,

 

 

 

 

tuntohäiriöt,

 

 

 

 

perifeerinen

 

 

 

 

neuropatia

 

Silmät

-

lisääntynyt

alentunut

kyynelkanavan

 

 

kyyneleritys,

näöntarkkuus,

ahtauma

 

 

konjunktiviitti,

diplopia

(harvinainen),

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen/

 

 

 

harvinainen

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki

 

(valmisteen

 

Kaikki

Vakavat ja/tai

markkinoille tulon

 

vaikeusasteet

vaikeusasteet

henkeä uhkaavat

jälkeinen kokemus)

 

 

 

(asteet 3–4) tai

 

 

 

 

kliinisesti

 

 

 

 

merkittäviksi

 

 

 

 

luokitellut haitat

 

 

 

silmä-ärsytys

 

sarveiskalvon häiriöt

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

pisteinen

 

 

 

 

sarveiskalvo-

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

(harvinainen)

Kuulo ja

-

-

pyörrytys,

 

tasapainoelin

 

 

korvakipu

 

Sydän

-

-

epästabiili angiina,

kammiovärinä

 

 

 

angina pectoris,

(harvinainen), QT-

 

 

 

sydänlihasiskemia,

ajan pidentyminen

 

 

 

eteisvärinä,

(harvinainen),

 

 

 

rytmihäiriöt,

kääntyvien kärkien

 

 

 

takykardia,

takykardia

 

 

 

sinustakykardia,

(harvinainen),

 

 

 

sydämentykytys

sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys

 

 

 

 

(harvinainen),

 

 

 

 

verisuonispasmi

 

 

 

 

(harvinainen)

Verisuonisto

-

tromboflebiitti

syvä

 

 

 

 

laskimotromboosi,

 

 

 

 

hypertensio,

 

 

 

 

petekiat,

 

 

 

 

hypotensio, kuumat

 

 

 

 

aallot, kylmät raajat

 

Hengityselimet,

-

hengenahdistus,

keuhkoembolia,

 

rintakehä ja

 

nenäverenvuodot,

ilmarinta,

 

välikarsina

 

yskä, rinorrea

veriyskökset,

 

 

 

 

astma, rasituksesta

 

 

 

 

aiheutuva

 

 

 

 

hengenahdistus

 

Ruoansulatus-

ripuli, oksentelu,

ruoansulatus-

ohutsuolen

 

elimistö

pahoinvointi,

kanavan

tukkeuma, askites,

 

 

stomatiitti,

verenvuodot,

enteriitti, gastriitti,

 

 

vatsakivut

ummetus,

dysfagia,

 

 

 

ylävatsakivut,

alavatsakivut,

 

 

 

dyspepsia,

esofagiitti,

 

 

 

ilmavaivat, kuiva

epämukava tunne

 

 

 

suu

vatsassa,

 

 

 

 

gastroesofageaali-

 

 

 

 

nen refluksitauti,

 

 

 

 

koliitti, verta

 

 

 

 

ulosteissa

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen/

 

 

 

harvinainen

Hyvin harvinainen

 

 

Kaikki

 

(valmisteen

 

Kaikki

Vakavat ja/tai

markkinoille tulon

 

vaikeusasteet

vaikeusasteet

henkeä uhkaavat

jälkeinen kokemus)

 

 

 

(asteet 3–4) tai

 

 

 

 

kliinisesti

 

 

 

 

merkittäviksi

 

 

 

 

luokitellut haitat

 

Maksa ja sappi

-

hyperbilirubine-

keltaisuus

maksan

 

 

mia,

 

toimintahäiriöt

 

 

poikkeavuudet

 

(harvinainen),

 

 

maksan

 

kolestaattinen

 

 

toimintakokeissa

 

hepatiitti

 

 

 

 

(harvinainen)

Iho ja ihonalainen

kämmenten ja

ihottuma,

rakkulat,

ihon lupus

kudos

jalkapohjien

hiustenlähtö,

ihohaavaumat,

erythematosus

 

erytrodysestesia*

eryteema, kuiva

ihottumat, urtikaria,

(harvinainen),

 

* (käsi-

iho, kutina, ihon

valoherkkyys-

vaikea-asteiset

 

jalkaoireyhtymä)

hyperpigmentaa-

reaktiot,

ihoreaktiot, kuten

 

 

tio, makulaarinen

jalkapohjien

Stevens-Johnsonin

 

 

ihottuma, ihon

eryteema, kasvojen

oireyhtymä ja

 

 

hilseily,

turvotus, purppura,

toksinen

 

 

dermatiitti,

säteilyreaktion

epidermaalinen

 

 

pigmentaatiohäi-

uusiutuminen

nekrolyysi (hyvin

 

 

riöt, kynsiin

 

harvinainen) (ks.

 

 

liittyvät häiriöt

 

kohta 4.4)

Luusto, lihakset ja

-

raajakivut,

nivelten turvotus,

 

sidekudos

 

selkäkipu,

luustokivut,

 

 

 

nivelkivut

kasvokivut,

 

 

 

 

muskuloskeletaali-

 

 

 

 

nen jäykkyys,

 

 

 

 

lihasheikkous

 

Munuaiset ja

-

-

hydronefroosi,

 

virtsatiet

 

 

virtsanpidätys-

 

 

 

 

kyvyttömyys,

 

 

 

 

verivirtsaisuus,

 

 

 

 

nokturia, veren

 

 

 

 

kreatiniiniarvon

 

 

 

 

nousu

 

Raskauteen,

-

-

verenvuodot

 

synnytykseen ja

 

 

emättimestä

 

perinataalikauteen

 

 

 

 

liittyvät haitat

 

 

 

 

Yleisoireet ja

uupumus,

kuume,

turvotukset,

 

antopaikassa

voimattomuus

perifeerinen

vilunväreet,

 

todettavat haitat

 

turvotus, yleinen

influenssan

 

 

 

huonovointisuus,

kaltaiset oireet,

 

 

 

rintakivut

jäykkyysoireet,

 

 

 

 

kohonnut

 

 

 

 

ruumiinlämpö

 

**Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia voi valmisteen markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella aiheuttaa lopulta sormenjälkien häviämisen (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiini yhdistelmäterapian osana

Taulukossa 5 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoihin liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoitojen ja usean eri käyttöaiheen yhteydessä. Haittavaikutustiedot perustuvat

yli 3 000 potilaan aineistosta peräisin oleviin turvallisuustietoihin. Haittavaikutukset on sisällytetty tiettyyn yleisyysluokkaan (hyvin yleinen, yleinen) sen mukaan, miten yleisiä kyseiset haittavaikutukset enimmillään olivat ns. päätutkimuksissa, ja haitat on lueteltu alla olevassa taulukossa ainoastaan, jos niitä esiintyi taulukossa 4 lueteltujen kapesitabiinimonoterapian haittavaikutusten lisäksi tai jos niitä näitä ilmeni suuremmalla frekvenssillä kuin monoterapiassa (ks. taulukko 4). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkkeen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.

Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn valmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia dosetakselin tai oksaliplatiinin kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa), mutta kapesitabiinin mahdollista myötävaikutusta näiden haittavaikutusten pahenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.

Taulukko 5. Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu monoterapian yhteydessä havaittujen haittojen lisäksi, tai joita on esiintynyt enemmän kuin monoterapiassa.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Harvinainen/

 

 

 

Hyvin harvinainen

 

Kaikki vaikeusasteet

Kaikki vaikeusasteet

(valmisteen

 

 

 

markkinoille tulon

 

 

 

jälkeinen kokemus)

Infektiot

-

Herpes zoster -viruksen

 

 

 

aiheuttama infektio,

 

 

 

virtsatieinfektiot, suun

 

 

 

kandidiaasi,

 

 

 

ylähengitystieinfektiot,

 

 

 

riniitti,

 

 

 

influenssa,+infektiot,

 

 

 

suuherpes

 

Veri ja imukudos

+neutropenia,

luuydinsuppressio,

 

 

+leukopenia, +anemia,

+kuumeinen neutropatia

 

 

+neutropeeninen kuume,

 

 

 

trombosytopenia

 

 

Immuunijärjestelmä

-

yliherkkyysreaktiot

 

Aineenvaihdunta ja

heikentynyt ruokahalu

hypokalemia,

 

ravitsemus

 

hyponatremia,

 

 

 

hypomagnesemia,

 

 

 

hypokalsemia,

 

 

 

hyperglykemia

 

Psyykkiset häiriöt

-

unihäiriöt, ahdistuneisuus

 

Hermosto

parestesiat, dysestesiat,

neurotoksisuus, vapina,

 

 

perifeerinen neuropatia,

hermosärky,

 

 

perifeerinen sensorinen

yliherkkyysreaktiot,

 

 

neuropatia, dysgeusia,

hypestesia

 

 

päänsärky

 

 

Silmät

lisääntynyt kyyneleritys

näköhäiriöt, kuivat silmät,

 

 

 

silmäkivut, näköhäiriöt,

 

 

 

näön hämärtyminen

 

Kuulo ja tasapainoelin

-

tinnitus, heikentynyt kuulo

 

Sydän

-

eteisvärinä, hypotensio,

 

 

 

hypertensiivinen kriisi,

 

 

 

kuumat aallot, flebiitti

 

Verisuonisto

Alaraajojen edeema,

Punastuminen, hypotensio,

 

 

hypertensio, +embolia ja

hypertensiivinen kriisi,

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Harvinainen/

 

 

 

Hyvin harvinainen

 

Kaikki vaikeusasteet

Kaikki vaikeusasteet

(valmisteen

 

 

 

markkinoille tulon

 

 

 

jälkeinen kokemus)

 

tromboosi

kuumat aallot,

 

 

 

laskimotulehdus

 

Hengityselimet, rintakehä

kurkkukipu, nielun

hikka, nielun ja

 

ja välikarsina

dysestesia

kurkunpään kipu,

 

 

 

äänihäiriöt

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

ummetus, dyspepsia

ruoansulatuskanavan

 

elimistö

 

alkuosan verenvuodot,

 

 

 

suun haavaumat, gastriitti,

 

 

 

vatsan distensio,

 

 

 

gastroesofageaalinen

 

 

 

refluksitauti, suukipu,

 

 

 

dysfagia, verenvuodot

 

 

 

peräsuolesta, alavatsakivut,

 

 

 

suun dysestesia, suun

 

 

 

parestesiat, suun

 

 

 

hypestesia, epämukava

 

 

 

tunne vatsassa

 

Maksa ja sappi

-

häiriöt maksan toiminnassa

 

Iho ja ihonalainen kudos

hiustenlähtö, kynsiin

liikahikoilu, punoittava

 

 

liittyvät häiriöt

ihottuma, urtikaria,

 

 

 

yöhikoilu

 

Luusto, lihakset ja

lihaskivut, nivelkivut,

leukakipu, lihasspasmit,

 

sidekudos

raajakivut

leukalukko, lihasheikkous

 

Munuaiset ja virtsatiet

-

verivirtsaisuus, proteinuria,

nestevajauksesta

 

 

heikentynyt munuaisten

aiheutuva akuutti

 

 

kreatiniinipuhdistuma,

munuaisten

 

 

dysuria

vajaatoiminta

 

 

 

(harvinainen)

Yleisoireet ja

kuume, heikotus,

limakalvotulehdukset,

 

antopaikassa todettavat

+uupumus, alentunut

raajakivut, kivut,

 

haitat

lämmönsietokyky

vilunväreet, rintakivut,

 

 

 

influenssankaltaiset oireet,

 

 

 

+kuume, infuusion antoon

 

 

 

liittyvät reaktiot, reaktiot

 

 

 

pistoskohdassa,

 

 

 

infuusiokohdan kipu,

 

 

 

injektiokohdan kipu

 

Vammat ja myrkytykset

-

ruhjevammat

 

+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin kyseisen haittavaikutuksen vaikeusasteisiin. ”+”- merkillä merkittyjen haittavaikutusten esiintyvyys perustuu vaikeusasteiltaan III–IV olevien haittojen esiintyvyyteen. Haittavaikutukset on lisätty sen korkeimman esiintyvyyden perusteella, joka havaittiin yhdistelmähoitojen päätutkimuksissa.

Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Käsi-jalkaoireyhtymä (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (annostuksella 1 250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä päivinä 1 - 14 joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 5360 % (sisältäen paksusuolisyövän liitännäishoitoa, metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 % kapesitabiini/dosetakseli-tutkimushaarassa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (annostuksella

1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä päivinä 1 - 14 joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi- jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 2230 %.

14 kliiniseen tutkimukseen perustuvassa meta-analyysissä, johon sisältyi yli 4 700:n potilaan hoitotiedot kapesitabiinimonoterapiasta sekä kapesitabiinin yhdistelmistä eri kemoterapiahoitojen kanssa useiden eri syöpätyyppien hoidossa (paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä), osoitettiin, että käsi-jalkaoireyhtymää (kaikenasteiset tapahtumat) esiintyi 2 066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika 95 %:n luottamusväli 201288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariantit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi suurentuneeseen käsi-jalkaoireyhtymän esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäyksin), naissukupuoli ja hyvä ECOG-luokituksen mukainen toimintakyky lähtötasossa (0 vs. ≥ 1).

Ripuli (ks. kohta 4.4)

Kapesitabiini voi aiheuttaa ripulia. Sitä on havaittu jopa 50 %:lla potilaista.

14 kliiniseen tutkimukseen perustuvassa meta-analyysissä, johon sisältyi yli 4 700:n kapesitabiinihoitoa saaneen potilaan tiedot, osoitettiin, että seuraavat kovariantit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi suurentuneeseen ripulin esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan pidentäminen tutkimuksessa (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäyksin) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariantit korreloivat puolestaan tilastollisesti merkitsevästi pienentyneeseen ripulin esiintymisriskiin: kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.

Sydäntoksisuus (ks. kohta 4.4)

Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavia haittavaikutuksia (joiden esiintyvyys on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta, äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat seitsemän kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista yhdistettyyn analyysiin, joka kattaa 949 potilaan tiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneen kolorektaalisyövän ja metastasoituneen rintasyövän hoidossa).

Enkefalopatia

Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi enkefalopatiaa on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan edellä mainittujen 7 kliinisten tutkimusten turvallisuustietojen perusteella tehtyyn yhdistettyyn analyysiin. Enkefalopatian insidenssi oli alle 0,1 %.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)

Kapesitabiinimonoterapian ja kapesitabiinin sekä dosetakselin yhdistelmähoidon turvallisuustietojen yhdistetty analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden III ja IV sekä vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia esiintyi enemmän yli 60-vuotiailla kuin alle 60-vuotiailla potilailla. Kapesitabiinin ja dosetakselin yhdistelmähoitoa saaneet ≥ 60-vuotiaat potilaat myös keskeyttivät hoitonsa haittavaikutusten vuoksi varhaisessa hoitovaiheessa useammin kuin alle 60-vuotiaat.

14 kliiniseen tutkimukseen perustuvassa meta-analyysissä, johon sisältyi yli 4 700:n kapesitabiinihoitoa saaneen potilaan tiedot, osoitettiin, että potilaan kohonnut ikä (10 vuoden lisäyksin) suurensi tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä sekä pienensi neutropenian esiintymisriskiä.

Sukupuoli

14 kliiniseen tutkimukseen perustuvassa meta-analyysissä, johon sisältyi yli 4 700:n kapesitabiinihoitoa saaneen potilaan tiedot, osoitettiin, että naissukupuoli suurensi tilastollisesti

merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä sekä pienensi neutropenian esiintymisriskiä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2)

Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoiminta, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali [ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (n = 268), 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta (n = 257) ja 54 % potilasryhmässä, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (n = 59)] (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) sekä potilaisiin, joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen varhaisessa hoitovaiheessa oli myös yleisempää kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %), tai joilla oli lievä vajaatoiminta (8 %).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Akuutin yliannostuksen ilmenemismuodot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, limakalvotulehdus, ruoansulatuskanavan ärsytys ja verenvuodot sekä luuytimen heikentynyt toiminta. Yliannostuksen lääkehoitoon kuuluvat tavanomaiset terapeuttiset ja elintoimintoja tukevat hoidot, joiden tavoitteena on kliinisten oireiden korjaaminen sekä niistä aiheutuvien mahdollisten komplikaatioiden ennaltaehkäisy.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, antimetaboliitit, ATC-koodi: L01BC06

Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheen kautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuvaavissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla on osoittautunut olevan synergistinen vaikutus yhdessä dosetakselin kanssa. Tämän voi johtua dosetakselin tymidiinifosforylaasiaktiivisuutta lisäävästä vaikutuksesta.

5-FU:n on osoitettu estävän deoksiuridyylihapon metylaation kautta tapahtuvaa metaboloitumista tymidyylihapoksi ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesien estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNA-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin vilkkaasti jakaantuvissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta muita soluja nopeammin.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä

Paksusuolisyövän adjuvanttihoitona annettava kapesitabiinimonoterapia

Tulokset yhdestä kliinisestä, satunnaistetusta faasin III monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin verrokkiryhmää, tukevat kapesitabiinin käyttöä liitännäishoitona sellaisten paksusuolisyöpäpotilaiden hoidossa, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa 1 987 potilasta satunnaistettiin saamaan joko kapesitabiinihoitoa (1 250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; eli annettuna kolmen viikon hoitojaksoina, joita jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito:

20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta boluksena laskimoon päivinä 15 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Tässä tutkimuksessa kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan mukaisen potilasjoukon hoidossa (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,801,06). Kun koko satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,771,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,741,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV- boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV, kun verrattiin potilaiden tautivapaata elinaikaa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,7390,976; p = 0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,7050,971; p = 0,0203).

Paksusuolisyövän adjuvanttihoitona annettava kapesitabiinin yhdistelmähoito

Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona sellaisten paksusuolisyöpäpotilaiden hoidossa, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1 000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; eli annettuna kolmen viikon hoitojaksoina, joita jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä kaksi tuntia kestävänä infuusiona kolmen viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia. Tautivapaan elinajan (= DFS:n) ensisijaisessa analyysissa ITT- populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV (HR = 0,80, 95 %

CI = 0,69 - 0,93; p = 0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman, eli RFS:n (Relapse Free Survival; eli taudin uusiutumisesta vapaa elinaika) analyysi tukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR = 0,78; 95 % CI = 0,67 - 0,92; p = 0,0024). XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR = 0,87; 95 % CI = 0,72 - 1,05; p = 0.1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. Viiden vuoden elossaolo-osuus oli XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV-haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiä XELOX-yhdistelmähoitohaarassa (21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).

Metastaattisen kolorektaalisyövän kapesitabiinimonoterapia

Tulokset kahdesta identtisestä kliinisestä, satunnaistetusta faasin III monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin verrokkiryhmää (SO14695, SO14796), tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensilinjan hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinihoitoa (kolmen viikon jaksoina, eli 1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta saamaan 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoitoa (Mayo-hoito: leukovoriinia laskimoon 20 mg/m², jonka jälkeen 425 mg:n/m² 5-FU- bolus laskimoon päivästä 1 päivään 5. Hoito annettiin 28 päivän välein.). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen saavutti (tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 % kapesitabiiniryhmän potilaista ja 16,7 % Mayo-hoitoa saaneiden ryhmästä (p < 0,0002). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli kapesitabiiniryhmän osalta 140 päivää ja Mayo-hoitoa saaneiden potilaiden osalta 144 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 392 päivää kapesitabiinilla ja 391 päivää Mayo-hoidolla. Tällä hetkellä

ei ole saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaa olisi verrattu ensilinjan yhdistelmähoitoihin kolorektaalisyövässä.

Metastaattisen kolorektaalisyövän ensilinjan yhdistelmähoito

Tulokset kliinisestä, satunnaistetusta faasin III monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin verrokkiryhmää, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa yhdessä oksaliplatiinin tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa (NO16966-tutkimus). Kyseinen tutkimus muodostui kahdesta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilaista satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4), ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2- faktorimallia siten, että yhteensä 1 401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään

(XELOX + lumelääke, FOLFOX-4 + lumelääke, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX- 4 + bevasitsumabi). Hoito-ohjelmat on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6. Tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä -tutkimus) käytetyt hoito- ohjelmat

 

 

Hoito

Aloitusannos

Annostusohjelma

FOLFOX-4

 

Oksaliplatiini

85 mg/m2 kahden

Oksaliplatiini

tai

 

 

tunnin infuusiona

päivänä 1, kahden

 

 

laskimoon

viikon välein

FOLFOX-4 +

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Leukovoriini

200 mg/m2 kahden

Leukovoriini päivinä 1

 

 

 

 

 

tunnin infuusiona

ja 2, kahden viikon

 

 

 

laskimoon

välein

 

 

5-fluosourasiili

400 mg/m2 boluksena

5-fluorourasiili

 

 

 

laskimoon, jonka

boluksena/infuusiona

 

 

 

jälkeen 600 mg/m2

laskimoon päivinä 1 ja

 

 

 

kahden tunnin

2, kahden viikon välein

 

 

 

infuusiona laskimoon

 

 

 

Lumelääke tai

5 mg/kg infuusiona

Päivänä 1 ennen

 

 

bevasitsumabi

laskimoon 30 -

FOLFOX-4-hoitoa,

 

 

 

90 minuutin kuluessa

kahden viikon välein

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oksaliplatiini

130 mg/m2 kahden

Oksaliplatiini

tai

 

 

tunnin infuusiona

päivänä 1, kolmen

 

 

laskimoon

viikon välein

XELOX+

 

 

 

 

 

 

bevasitsumabi

 

Kapesitabiini

1 000 g/m2 suun kautta

Kapesitabiini suun

 

 

 

 

 

kahdesti

kautta 2 kertaa

 

 

 

vuorokaudessa

vuorokaudessa

 

 

 

 

2 viikon ajan, jonka

 

 

 

 

jälkeen 1 viikon tauko

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke tai

7,5 mg/kg infuusiona

Päivänä 1 ennen

 

 

bevasitsumabi

laskimoon 30 -

XELOX-hoitoa,

 

 

 

90 minuutin kuluessa

kolmen viikon välein

 

 

 

 

 

5-fluorourasiili:

 

bolusinjektiona laskimoon

heti leukovoriinin jälkeen

 

Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla elinajalla osoitettuna vähintään yhtä tehokas (non-inferior) sekä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat- potilasryhmässä (ks. taulukko 8). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 7). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja

FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin avulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan elinajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,841,22). Intent-to-treat - ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseistä vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 8. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaata elinaikaa (PFS) koskeva analyysi ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS)- analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07– 1,44.Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.

Taulukko 7. Tutkimuksessa NO16966 hoidon vähintään yhtä tehokkaaksi (non-inferiority) osoittaneet, keskeisimmät tehoa koskevat tulokset

 

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

XELOX/XELOX + P/XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

(EPP*: n = 967; ITT**: n = 1 017)

(EPP*: n = 937; ITT**: n = 1 017)

Tutkimusryhmä

Mediaaniaika kyseiseen

tapahtumaan (vrk)

Riskisuhde, HR

 

 

 

(97,5 %:n

 

 

 

luottamusväli)

Muuttuja: Taudista vapaa

elinaika

 

 

EPP

1,05 (0,94 - 1,18)

ITT

1,04 (0,93 - 1,16)

Muuttuja: Kokonaiseloonjäämisaika

 

 

EPP

0,97 (0,84 - 1,14)

ITT

0,96 (0,83 - 1,12)

 

VUODEN JATKOSEURANNAN ANALYYSI

 

Tutkimusryhmä

Mediaaniaika kyseiseen tapahtumaan (vrk)

Riskisuhde, HR

 

 

 

(97,5 %:n

 

 

 

luottamusväli)

Muuttuja: Taudista vapaa

elinaika

 

 

EPP

1,02 (0,92 - 1,14)

ITT

1,01 (0,91 - 1,12)

Muuttuja: Kokonaiseloonjäämisaika

 

 

EPP

1,00 (0,88 - 1,13)

ITT

0,99 (0,88 - 1,12)

EPP = hoitoon soveltuvat potilaat; ITT = intent-to-treat -populaatio

Satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin III tutkimuksesta (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin (aloitusannoksella 1 000 mg/m2 kahden viikon ajan ja kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksoittaista hoitoa (n = 410) tai yhdistelmähoitoa

(n = 410). Potilaat saivat jaksoittaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia

(1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1 000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiinin (1 000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta kapesitabiinin (1 000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to-treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan elinajan mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli

5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0-8,3 kuukautta, p = 0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha- suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).

XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani – yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI-ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015). Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi

huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).

EORTC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 41) tai XELIRI- hoitoon (n = 44) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani ja elossaoloaika (OS) olivat XELIRI-hoidossa lyhyemmät kuin FOLFIRI-hoidossa (PFS 5,9 kuukautta vs 9,6 kuukautta ja OS 14,8 kuukautta vs 19,9 kuukautta), ja XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin lisäksi huomattavasti yleisemmin ripulia (XELIRI-hoidossa 41 % ja FOLFIRI-hoidossa 5,1 %).

Tutkimuksessa, jonka julkaisivat Skof et al., potilaat satunnaistettiin joko FOLFIRI- tai XELIRI- hoitoon. Kokonaisvasteluku oli XELIRI-ryhmässä 49 % ja FOLFIRI-ryhmässä 48 % (p=0,76). Hoidon päättyessä 37 %:lla XELIRI-ryhmän potilaista ja 26 %:lla FOLFIRI-ryhmän potilaista ei ollut näyttöä sairaudesta (p=0,56). Toksisuus oli samankaltaista kummassakin hoitoryhmässä lukuun ottamatta neutropeniaa, jota esiintyi yleisemmin FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla.

Montagnani et al. teki edellä mainittujen kolmen tutkimuksen tuloksista satunnaistettujen tutkimusten kokonaisanalyysin, jossa FOLFIRI- ja XELIRI-hoitoja verrattiin mCRC-hoitoon. FOLFIRI-hoitoon liittyi sairauden etenemisriskin merkittävä väheneminen (riskisuhde 0,76; 95 % CI 0,62–0,95, p-arvo < 0,01), mikä johtui osittain käytettyjen XELIRI-hoitojen huonosta siedettävyydestä.

Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI + bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A, n = 167) tai XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. FOLFIRI + bevasitsumabi- ja XELIRI + bevasitsumabi -ryhmien tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli 10,0 ja 8,9 kuukautta, p=0,64, kokonaiselinaika oli 25,7 ja 27,5 kuukautta, p=0.55 ja vasteluvut olivat 45,5 ja 39,8 %, p=0,32. XELIRI + bevasitsumabi -hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin merkittävästi yleisemmin ripulia, kuumeista neutropeniaa ja käsi-jalkaoireyhtymää verrattuna FOLFIRI + bevasitsumabi -ryhmään, mistä aiheutui huomattavasti enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan, annoksen pienentämisiä ja hoidon keskeyttämisiä.

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monikeskustutkimuksesta (AIO KRK 0604) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini

800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa

7 vuorokauden tauko, oksaliplatiini 130 mg/m2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään alla olevassa taulukossa.

Taulukko 8.

Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset

 

 

XELOX + bevasitsumabi

Muunnettu XELIRI+

Riskisuhde

 

 

bevasitsumabi

95 %:n luottamusväli

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

p-arvo

Taudista vapaa

eloonjääminen 6 kuukauden jälkeen

 

 

ITT

76 %

84 %

 

95 %:n

69–84 %

77–90 %

-

luottamusväli

 

 

 

Taudista vapaan

eloonjäämisen kestoajan mediaani

 

 

ITT

10,4 kuukautta

12,1 kuukautta

0,93

95 %:n

9,0–12,0

10,8–13,2

0,82–1,07

luottamusväli

 

 

p = 0,30

Eloonjäännin

kokonaiskeston mediaani

 

 

ITT

24,4 kuukautta

25,5 kuukautta

0,90

95 %:n

19,3–30,7

21,0–31,0

0,68–1,19

luottamusväli

 

 

p = 0,45

Metastaattisen kolorektaalisyövän toisen linjan yhdistelmähoito

Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin ensilinjan hoitona irinotekaanin ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai FOLFOX- 4-hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjelma (ilman lumelääkettä tai bevasitsumabia) taulukosta 6. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4 taudista vapaan elinajan suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 9). Tulokset osoittavat, että XELOX on kokonaiseloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 9). Intent-to-treat- ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9. Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään yhtä tehokkaaksi (non-inferiority) osoittaneet, keskeisimmät tehoa koskevat tulokset

 

 

ENSISIJAINEN ANALYYSI

 

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313)

(PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

Tutkimusryhmä

 

Mediaaniaika kyseiseen

tapahtumaan (vrk)

 

Riskisuhde, HR

 

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli)

Muuttuja: Taudista vapaa

elinaika

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87 - 1,24)

ITT

 

 

0,97 (0,83 - 1,14)

Muuttuja: Kokonaiseloonjäämisaika

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88 - 1,31)

ITT

 

 

1,03 (0,87 - 1,23)

 

 

6 KK:N JATKOSEURANNAN ANALYYSI

Tutkimusryhmä

 

Mediaaniaika kyseiseen tapahtumaan (vrk)

 

Riskisuhde, HR

 

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli)

Muuttuja: Taudista vapaa

elinaika

 

 

 

PPP

1,04 (0,87 - 1,24)

ITT

0,97 (0,83 - 1,14)

Muuttuja: Kokonaiseloonjäämisaika

PPP

1,05 (0,88 - 1,27)

ITT

1,02 (0,86 - 1,21)

PPP = per protocol -ryhmä; ITT = intent-to-treat -populaatio

Edennyt mahasyöpä

Tulokset satunnaistetusta kliinisestä faasin III monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin verrokkiryhmää, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (ML17032-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 160 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (annostuksella 1 000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen 7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä 156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (annostuksella 800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1–5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä sisplatiiniin taudista vapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81; 95 %:n luottamusväli 0,63–1,04). Taudista vapaan elinajan (eli

etenemisestä vapaan ajan) mediaani oli 5,6 kuukautta kapesitabiinilla + sisplatiinilla ja 5,0 kuukautta 5-FU:lla + sisplatiinilla. Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen taudista vapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64–1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta kapesitabiinilla + sisplatiinilla ja

9,3 kuukautta 5-FU:lla + sisplatiinilla.

Tulokset kliinisestä faasin III satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin kapesitabiinia 5-FU:hun ja oksaliplatiinia sisplatiiniin, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (REAL-2 -tutkimus). Tässä tutkimuksessa 1 002 potilasta satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista neljästä hoitohaarasta 2x2 -faktoriaalisen mallin mukaisesti:

ECF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

ECX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

EOF: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia (130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).

EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia (130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).

Primaarisen tehon analyysit protokollan mukaisella potilasjoukolla osoittivat kapesitabiini- ja 5-FU -pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli 0,8–0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80–1,1). Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU -pohjaisessa hoidossa. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja 10,4 kuukautta oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa.

Kapesitabiinia on käytetty myös yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin kanssa edenneen mahasyövän hoidossa. Kapesitabiinimonoterapiatutkimukset ovat osoittaneet kapesitabiinin tehon edenneessä mahasyövässä.

Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpää sekä edennyttä mahasyöpää koskeva meta-analyysi

Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimukset SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysi tukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoidossa sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää tiedot 3 097 potilaasta, jotka olivat saaneet kapesitabiinia sisältänyttä hoito-ohjelmaa, ja tiedot 3 074 potilaasta, jotka olivat saaneet

5-FU:ta sisältänyttä hoito-ohjelmaa. Eloonjäämisajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671 - 745) kapesitabiinia sisältänyttä hoito-ohjelmaa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646 - 715) 5-FU:ta sisältänyttä hoito-ohjelmaa saaneilla potilailla. Kokonaiseloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89 - 1,00, p = 0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältävät hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito- ohjelmiin verrattuna.

Rintasyöpä

Paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän yhdistelmähoito kapesitabiinilla ja dosetakselilla

Tulokset yhdestä satunnaistetusta, kliinisestä faasin III monikeskustutkimuksesta, jossa käytettiin verrokkiryhmää, tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona dosetakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joilla hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei ole tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinin (annostuksella 1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoa. 256 potilasta satunnaistettiin puolestaan hoitoon dosetakselilla yksinään (annostuksella 100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja dosetakselin yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää kapesitabiinilla + dosetakselilla ja 352 päivää dosetakselilla yksinään. Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen saavuttivat (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % kapesitabiinia + dosetakselia saaneista, ja 29,7 % dosetakseli yksinään saaneista potilaista; p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja dosetakselin yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää kapesitabiinilla + dosetakselilla ja 128 päivää dosetakselilla yksinään.

Kapesitabiinimonoterapia sen jälkeen, kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voida antaa

Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II monikeskustutkimuksesta tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei ole tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhteensä 236 potilasta saivat hoitoa kapesitabiinilla (annostuksella 1 250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiiviset hoitovasteet olivat (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % ensimmäisessä tutkimuksessa ja 25 % toisessa tutkimuksessa. Mediaaniajat taudin etenemiseen olivat vastaavasti 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaanit olivat 384 ja 373 päivää.

Kaikki käyttöaiheet

14 kliiniseen tutkimukseen perustuvassa meta-analyysissä, johon sisältyi yli 4 700:n potilaan hoitotiedot kapesitabiinimonoterapiasta sekä kapesitabiinin yhdistelmistä eri kemoterapiahoitojen kanssa useiden eri syöpätyyppien hoidossa (paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyöpä), osoitettiin, että potilaat, joille kapesitabiinihoidon yhteydessä kehittyi käsi-jalkaoireyhtymä, saavuttivat pidemmän kokonaiseloonjäämisajan kuin potilaat, joilla ei ilmennyt käsi-jalkaoireyhtymää. Kokonaiseloonjäämisajan mediaanit olivat 1 100 vrk (95 %:n luottamusväli: 1 007–1 200) ja 691 vrk (95 %:n luottamusväli: 638–754). Riskisuhde (HR) oli 0,61 (95 %:n luottamusväli: 0,56–0,66).

5.2Farmakokinetiikka

Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitetty tutkimuksissa annosvälillä 502–3 514 mg/m2/vrk. Kapesitabiinin, 5´-deoksi-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR) farmakokineettiset muuttujat olivat samankaltaiset päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli sen sijaan 30–35 % suurempi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän kuin mitä annos pienenee, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu laajalti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Kun ruokailun jälkeen annettiin 1 250 mg:n/m2 annos

päivänä 14, oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, ilmaistuna mikrogrammoina/ml) 4,67; 5’-DFCR:n huippupitoisuus 3,05; 5’-DFUR:n huippupitoisuus 12,1; 5-FU:n huippupitoisuus 0,95; ja FBAL:n huippupitoisuus 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax tunteina) oli 1,50, ja vastaava aika 5’-DFCR:n osalta 2,00; 5’-DFUR:n osalta 2,00; 5-FU:n osalta 2,00; ja FBAL:n osalta 3,34. Kapesitabiinin AUC0-∞ (mikrog x tunti/ml) oli 7,75; 5’-DFCR:n 7,24; 5’- DFUR:n 24,6; 5-FU:n 2,03; ja FBAL:n 36,3.

Jakautuminen

Ihmisen plasmanäytteiden avulla in vitro suoritettujen tutkimusten avulla on todettu kapesitabiinin sitoutuvan proteiineihin (lähinnä albumiiniin) 54-prosenttisesti, 5´-DFCR:n 10-prosenttisesti, 5´- DFUR:n 62-prosenttisesti ja 5-FU:n 10-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmissä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Suun kautta otetun kapesitabiiniannoksen jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja sen viereisten kudosten

5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,98,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli puolestaan 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuksien suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen normaalikudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:n edelleen vähemmän toksiseksi dihydro-5- fluorourasiiliksi (FUH2). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin muodostuu 5- fluoro-ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta beeta-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen alfa-fluoro-beeta-alaniiniksi (FBAL), joka erittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuus on reaktionopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa lisääntyneeseen kapesitabiinitoksisuuteen (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Eliminaatio

Kapesitabiinin eliminaation puoliintumisaika (t1/2 , ilmaistuna tunteina) oli 0,85; 5’-DFCR:n puoliintumisaika 1,11; 5’-DFUR:n 0,66; 5-FU:n 0,76, ja FBAL:n puoliintumisaika 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan. Erittyminen ulosteisiin on erittäin vähäistä (2,6 %). Virtsaan erittyvä päämetaboliitti on FBAL (57 % annoksesta). Noin 3 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.

Yhdistelmähoito

Faasin I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta joko dosetakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax- ja AUC-arvoihin); eikä dosetakselilla tai paklitakselilla olevan vaikutusta 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Erityispotilasryhmien farmakokinetiikka

Kapesitabiinihoitoa (annostuksella 1 250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden

505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan

sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT tai ALAT eivät vaikuttaneet merkittävästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuvaa maksan vajaatoimintaa

Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat sellaisilla syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden farmakokinetiikasta ei ole.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoimintaa

Lievästä - vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä syöpäpotilailla suoritetussa farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC-arvo suurenee 35 %) ja FBAL-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC-arvo suurenee 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.

Iäkkäät potilaat

Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat edustivat hyvin laajaa ikäskaalaa (27 - 86-vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) olivat vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n AUC-arvo suureni iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.

Etniset tekijät

Kun kapesitabiinia annettiin suun kautta 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä 14 vuorokauden ajan, japanilaisilla potilailla (n = 18) havaittiin noin 36 % pienempi Cmax- ja 24 % pienempi AUC-arvo verrattuna valkoihoisiin (n = 22). Japanilaisilla potilailla myös FBAL:n Cmax-arvo oli noin 25 % pienempi ja AUC-arvo 34 % pienempi kuin valkoihoisilla. Näiden erojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Altistumisessa muille metaboliiteille (5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU) ei ollut merkittävää eroa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa kokeissa kapesitabiinin päivittäinen oraalinen annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissa elimissä. Toksisuusoireet olivat ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan eikä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta. Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuutta (esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten (1 379 mg/m2/vrk) jälkeen.

Hiirillä suoritetussa, kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa kapesitabiini ei osoittanut merkkejä karsinogeenisuudesta.

Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia fertiliteettihäiriöitä, jotka kuitenkin lääkkeettömän jakson aikana hävisivät. 13 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten sukupuolielimissä. Nämäkin muutokset olivat kuitenkin korjaantuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks. kohta 4.6).

Embryotoksisuutta ja teratogeenisuutta selvittävissä hiiritutkimuksissa havaittiin annoksen suurenemisen myötä lisääntyvää imeytymistä sikiöön sekä annosriippuvaista teratogeenisuutta. Apinoilla havaittiin keskenmenoja ja sikiökuolleisuutta suurilla annoksilla, mutta teratogeenisuutta ei havaittu.

Kapesitabiini ei ollut mutageeninen in vitro suoritetuissa kokeissa bakteereissa (Amesin testi) eikä nisäkässoluissa (kiinanhamsteri, V79/HPRT-geenimutaatiokoe). Kuten muutkin nukleosidianalogit (eli 5-FU), kapesitabiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä (in vitro), ja hiiren luuytimen mikrotumatestissä havaittiin positiivinen trendi (in vivo).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin laktoosi

mikrokiteinen sellloosa hypromelloosi

kroskarmelloosinatrium,magnesiumstearaatti.

Tabletin päällyste makrogoli (400) hypromelloosi titaanidioksidi (E 171) keltainen rautaoksidi (E 172)

punainen rautaoksidi (E 172).

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

PVC/PE/PVDC-alumiini-läpipainolevy, jossa 10 kalvopäällysteistä tablettia. Jokainen pakkaus sisältää 60 tablettia.

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

PVC/PE/PVDC-alumiini-läpipainolevy, jossa 10 kalvopäällysteistä tablettia. Jokainen pakkaus sisältää 120 tablettia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

TEVA B.V.

Computerweg 10

3542DR Utrecht

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Capecitabine Teva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/12/761/001

Capecitabine Teva 500 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/12/761/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. huhtikuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä