Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Valmisteyhteenveto - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Lääkkeen nimiCelsentri
ATC-koodiJ05AX09
Lääkeainemaraviroc
ValmistajaViiV Healthcare UK Limited  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 25 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,14 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 75 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,42 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 150 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,84 mg soijalesitiiniä.

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg maravirokia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 300 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,68 mg soijalesitiiniä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 4,6 mm x 8,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 6,74 mm x 12,2 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 8,56 mm x 15,5 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 10,5 mm x 19,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 300”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

CELSENTRI on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa jo aiemmin hoitoa saaneille aikuisille, nuorille ja 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille, joilla on todettu vain CCR5-hakuisen HIV-1:n aiheuttama infektio (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Ennen CELSENTRIN määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5- hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaan tuoreesta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. CELSENTRIN kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Toistaiseksi saatavilla ei ole tietoa CELSENTRIN uudelleenkäytöstä potilailla, joilla on arviointihetkellä todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 mutta joilla hoito CELSENTRILLÄ (tai muilla CCR5-antagonisteilla) on aiemmin epäonnistunut CXCR4-hakuisen tai kahtalais-/sekahakuisen viruksen suhteen. Saatavilla ei ole tietoa toiseen antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvan lääkevalmisteen vaihtamisesta CELSENTRIIN virologisesti suppressoiduilla potilailla. Erilaisia hoitovaihtoehtoja on harkittava.

Aikuiset

CELSENTRIN suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori, mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) sen mukaan, millaisia yhteisvaikutuksia potilaalla ilmenee muun samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).

2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset

Suositeltava CELSENTRI-annos perustuu painoon (kg), eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. Jos lapsi ei pysty nielemään CELSENTRI-tabletteja luotettavasti, hänelle määrätään oraaliliuosta

(20 mg/ml) (ks. CELSENTRI-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto).

Suositeltava CELSENTRI-annos vaihtelee ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti käytettävän antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vastaava aikuisten annostus, ks. kohta 4.5.

Monilla lääkkeillä on merkittävä vaikutus maravirokialtistukseen lääkeaineinteraktioiden vuoksi. Ennen CELSENTRI-annoksen määrittämistä painon perusteella on tutustuttava kohdassa 4.5 olevaan taulukkoon 2 ja määritettävä sen perusteella huolellisesti vastaava aikuisten annos. Tämän jälkeen vastaava lasten annos etsitään alla olevasta taulukosta 1. Jos annoksesta on edelleen epävarmuutta, on kysyttävä neuvoa apteekkihenkilökunnalta.

Taulukko 1 Suositusannostus 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille

Aikuisten

Samanaikaiset

Lasten CELSENTRI-annos painon mukaan

 

 

 

 

annostus*

lääkitykset

10 –

20 –

30 –

vähintään

 

 

alle 20 kg

alle 30 kg

alle 40 kg

40 kg

 

CELSENTRI yhdessä

 

 

 

 

 

voimakkaiden CYP3A:n

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg x 2/vrk

estäjien kanssa (käytössä

x 2/vrk

x 2/vrk

x 2/vrk

x 2/vrk

 

voi olla myös CYP3A:n

 

 

 

 

 

 

induktori)

 

 

 

 

 

CELSENTRI tilanteessa,

 

 

 

 

 

jossa potilas ei käytä

Näiden annosten tueksi

300 mg

300 mg

300 mg x 2/vrk

voimakasta CYP3A:n

ei ole tietoa

x 2/vrk

x 2/vrk

 

estäjää eikä voimakasta

 

 

 

 

 

 

CYP3A:n induktoria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI yhdessä

Näiden annosten tueksi ei ole tietoa. CELSENTRI-

 

CYP3A:n induktorien

valmistetta ei suositella lapsille, jotka käyttävät

600 mg x 2/vrk

kanssa (ilman

samanaikaisesti yhteisvaikutuksia aiheuttavia

samanaikaista

lääkevalmisteita, jotka edellyttäisivät aikuisilla annosta

 

voimakkaan CYP3A:n

600 mg x 2/vrk.

 

 

 

estäjän käyttöä)

 

 

 

 

* Lääkeaineinteraktioiden perusteella (ks. kohta 4.5)

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta 5.2), ja siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä iäkkäille potilaille.

Heikentynyt munuaistoiminta

Aikuispotilaille, joiden glomerulussuodosnopeus on < 80 ml/min ja jotka saavat potentteja CYP3A4 estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Esimerkkejä lääkeaineista/lääkehoidoista, jotka ovat potentteja CYP3A4 estäjiä:

ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri)

kobisistaatti

itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja telitromysiini

telapreviiri ja bosepreviiri

Varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa potentteja CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Saatavilla olevan tiedon perusteella ei voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. CELSENTRI-valmisteen käytössä on siis noudatettava varovaisuutta tässä potilasryhmässä.

Heikentynyt maksan toiminta

Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat tai alle 10 kg painavat lapset)

CELSENTRIN turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

CELSENTRIN voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Maksasairaudet

Maravirokin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu erikseen potilailla, joilla on perussairautena jokin merkittävä maksasairaus.

Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin haitallisten maksareaktioiden lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta 4.8). Raportoidut maksan ja sapen toimintahäiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta 4.8). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien pitkäaikainen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.

Maravirokihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, jos potilaalla ilmenee akuutin maksatulehduksen merkkejä tai oireita, erityisesti jos hänellä epäillään lääkkeeseen liittyvää yliherkkyyttä tai jos maksan transaminaasiarvot ovat koholla ja niihin liittyy ihottumaa tai mahdollisen yliherkkyyden aiheuttamia muita systeemisiä oireita (esim. kutiseva ihottuma, eosinofilia tai koholla oleva IgE).

Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta 5.1). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, katso tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.

Kokemukset potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava maravirokin käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeäuhkaavia tapahtumia on raportoitu maravirokia saavilla potilailla, jotka useimmissa tapauksissa saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, jotka liittyivät näihin reaktioihin. Näitä reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita kehittyy.

Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veriarvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Tiedot maravirokin käytöstä potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti, ovat vähäisiä. Siksi tällaisten potilaiden maravirokihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Keskeisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin hoitoa jo saaneille potilaille, sepelvaltimotautitapahtumat olivat tavallisempia maravirokilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (11 tapausta 609 potilasvuotta kohti vs 0 tapausta 111 potilasvuotta kohti seuranta-aikana). Aiemmin hoitamattomilla potilailla näitä tapahtumia esiintyi yhtä vähäisessä määrin sekä maraviriokia että vertailuvalmistetta (efavirentsi) saaneilla.

Posturaalinen hypotensio

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin suositeltua suurempia maravirokiannoksia, oireista posturaalista hypotensiota ilmeni enemmän kuin lumelääkettä saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava maravirokin annossa potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä lääkkeitä, jotka tunnetusti alentavat verenpainetta. Maravirokin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta myös vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sekä potilailla, joilla on posturaalisen hypotension riskitekijöitä tai historiaa. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia liitännäissairauksia voi olla suurentunut riski saada posturaalisen hypotension aiheuttamia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.

Heikentynyt munuaistoiminta

Posturaalisen hypotension riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan voimakkailla CYP3A inhibiittoreilla tai tehostetuilla proteaasin estäjillä (PI) sekä maravirokilla. Tämä riski johtuu mahdollisesta maravirokin maksimipitoisuuden suurenemisesta, kun näille potilaille annetaan maravirokia samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A inhibiittoreiden tai tehostettujen proteaasin estäjien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, josta seuraa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä tästä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveci (aiemmin: Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Tropismi

Maraviroki on tarkoitettu osaksi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (combination antiretroviral therapy, CART). Maraviroki on yhdistettävä optimaalisesti sellaisiin muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin, joille potilaan virus on herkkä (ks. kohta 5.1).

Maravirokia saa käyttää ainoastaan silloin, kun potilaalla on todettavissa adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta) (ks. kohdat 4.1, 4.2 ja 5.1) . Maravirokin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä. Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Viruksen hakuisuustyyppi HIV-1-potilailla muuttuu ajan myötä. Siksi hoito on aloitettava pian hakuisuustyypin testauksen jälkeen.

Virusvähemmistöön kuuluvan, aiemmin havaitsemattoman CXCR4-hakuisen viruksen resistenssi muille antiretroviraalisille lääkeaineryhmille on osoitettu samantyyppiseksi kuin CCR5-hakuisella viruksella.

Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomilla potilailla perustuen kliinisiin tutkimustuloksiin tässä väestössä (ks. kohta 5.1).

Annoksen muuttaminen

Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, silloin kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Katso myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Osteonekroosi

Vaikka osteonekroosin etiologian arvellaan olevan monitekijäinen (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi), osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai joiden antiretroviraalinen yhdistelmähoito on kestänyt pitkään. Potilasta on kehotettava hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Mahdollinen vaikutus immuniteettiin

CCR5-antagonistit saattavat heikentää immuunivastetta tietyille infektioille. Tämä on otettava huomioon sellaisten infektioiden hoidossa kuin aktiivisessa vaiheessa oleva tuberkuloosi ja invasiiviset sieni-infektiot. AIDSiin liittyvien infektioiden ilmaantuvuus oli keskeisten tutkimusten maraviroki- ja lumelääkeryhmissä samaa luokkaa.

Soijalesitiini

CELSENTRI sisältää soijalesitiiniä. CELSENTRIÄ ei saa käyttää potilaalle, joka on yliherkkä maapähkinälle tai soijalle.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Maraviroki on sytokromi P450 CYP3A4:n substraatti. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, silloin kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).

Ihmisen maksan mikrosomeista ja rekombinantti-entsyymeistä muodostuneilla koejärjestelyillä on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina yhtäkään tärkeimmistä P450- entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä suun kautta otettavissa ehkäisyvalmisteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6- hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea. In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen.

Munuaispuhdistuma muodostaa noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta, silloin kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. Koska puhdistumaprosessit ovat sekä passiivisia että aktiivisia, munuaisten kautta eliminoituvien muiden vaikuttavien aineiden kanssa voi syntyä eliminaatiokilpailua. Maravirokin ja tenofoviirin (substraatti munuaisten kautta tapahtuvassa eliminaatiossa) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen sisältää trimetopriimiä, munuaisten kationikuljetuksen estäjää) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan.

Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.

Taulukko 2: Yhteisvaikutukset ja aikuistena annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet

Vaikutukset vaikuttavien

Samanaikaista antoa koskevat

lääkeaineryhmittäin

aineiden pitoisuuksiin

suositukset aikuisilla

(tutkimuksessa käytetty

Geometrinen keskimuutos, jos

 

CELSENTRI-annos)

ei toisin ilmoitettu

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Antiretroviraaliset lääkkeet

 

 

 

 

 

Farmakokineettiset tehostajat

 

 

Kobisistaatti

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

CELSENTRI-annos on

 

 

pienennettävä 150 mg:aan

 

Kobisistaatti on potentti CYP3A4

kahdesti vuorokaudessa

 

estäjä.

yhteiskäytössä kobisistaattia

 

 

sisältävän lääkehoidon kanssa.

Nukleosidi/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI)

Lamivudiini 150 mg x 2/vrk

Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13

Ei merkittävää yhteisvaikutusta

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16

todettavissa/odotettavissa.

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

 

mitattu, ei vaikutusta

-annostuksen ja NRTI-lääkkeet

 

odotettavasti.

voi antaa samanaikaisesti

Tenofoviiri 300 mg x 1/vrk

Maraviroki AUC12: ↔ 1,03

annosta muuttamatta.

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↔ 1,03

 

 

Tenofoviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, ei vaikutusta

 

 

odotettavasti.

 

Tsidovudiini 300 mg x 2/vrk

Tsidovudiini AUC12: ↔ 0,98

 

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Tsidovudiini Cmax: ↔ 0,92

 

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, ei vaikutusta

 

 

odotettavasti.

 

Integraasinestäjät

 

 

Elvitegraviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12: ↑ 2,86

Elvitegraviiri yksittäisenä

150/100 mg x 1/vrk

(2,33-3,51)

aineena on tarkoitettu

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↑ 2,15

käytettäväksi vain yhdistettynä

 

(1,71-2,69)

tiettyihin ritonaviirilla

 

Maraviroki C12: ↑ 4,23

tehostettuihin proteaasi-

 

(3,47-5,16)

inhibiittoreihin (PI).

 

Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07

Elvitegraviirin itsensä ei odoteta

 

(0,96-1,18)

vaikuttavan

 

 

maravirokialtistukseen

 

 

 

Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01

kliinisesti merkittävästi.

 

(0,89-1,15)

Havaittua vaikutusta pidetään

 

Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09

ritonaviirin aiheuttamana.

 

(0,95-1,26)

 

 

 

Joten, CELSENTRI-annosta

 

 

tulisi muuttaa linjassa

 

 

PI/ritonaviiri-yhdistelmien

 

 

samanaikaisesta annostelusta

 

 

annettujen suositusten kanssa

 

 

(ks. ”HIV-proteaasin estäjät”).

Raltegraviiri 400 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: 0,86

Ei kliinisesti merkittävää

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: 0,79

yhteisvaikutusta todettavissa.

 

 

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk –

 

Raltegraviiri AUC12: 0,63

annostuksen ja raltegraviirin voi

 

Raltegraviiri Cmax: 0,67

antaa samanaikaisesti annosta

 

Raltegraviiri C12: 0,72

muuttamatta.

 

 

 

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI)

 

Efavirentsi 600 mg x 1/vrk

Maraviroki AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↓ 0,49

suurennettava 600 mg:aan

 

Efavirentsipitoisuuksia ei ole

kahdesti vuorokaudessa

 

mitattu, ei vaikutusta

yhteisannossa efavirentsin

 

odotettavasti.

kanssa, jos potilas ei saa

 

 

potenttia CYP3A4:n estäjää.

 

 

Yhdistelmähoito efavirentsi +

 

 

proteaasinestäjä, ks. erilliset

 

 

suositukset jäljempänä.

Etraviriini 200 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: 0,47

Etraviriini on hyväksytty

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: 0,40

käytettäväksi vain yhdistelmänä

 

 

tehostetun proteaasinestäjän

 

Etraviriini AUC12: 1,06

kanssa. Yhdistelmähoito

 

Etraviriini Cmax: 1,05

etraviriini + proteaasinestäjä, ks.

 

Etraviriini C12: 1,08

jäljempänä.

Nevirapiini 200 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: ↔ verrattuna

Vertailu aiempiin tietoihin

(maraviroki 300 mg kerta-

aiempiin verrokkitietoihin

altistuksesta verrokeilla viittaa

annoksena)

Maraviroki Cmax: ↑ verrattuna

siihen, että CELSENTRI 300

 

aiempiin verrokkitietoihin

mg x 2/vrk

 

Nevirapiinipitoisuuksia ei ole

-annostuksen ja nevirapiinin voi

 

mitattu, ei vaikutusta

antaa samanaikaisesti annosta

 

odotettavasti.

muuttamatta.

HCV- proteaasin estäjät

 

 

bosepreviiri

maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53;

Maraviroki 150 mg kahdesti

800 mg x3/vrk

3,59)

vuorokaudessa annosteltuna

(maraviroki 150 mg x2/vrk)

maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54;

samanaikaisesti bosepreviirin

 

4,36)

kanssa.

 

maraviroki C12: ↑ 2,78

 

 

(2,40-3,23)

 

 

Maravirokin samanaikainen

 

 

annostelu ei todennäköisesti

 

 

vaikuta bosepreviiripitoisuuksiin

 

 

(perustuen historialliseen tietoon

 

 

ja bosepreviirin

 

 

eliminaatioreittiin).

 

telapreviiri

maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94;

Maraviroki 150 mg kahdesti

750 mg x3/vrk

11,34)

vuorokaudessa annosteltuna

(maraviroki 150 mg x2/vrk)

 

 

 

maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92;

samanaikaisesti telapreviirin

 

10,32)

kanssa.

 

maraviroki C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Maravirokin samanaikainen

 

 

annostelu ei todennäköisesti

 

 

vaikuta telapreviiripitoisuuksiin

 

 

(perustuen historialliseen tietoon

 

 

ja telapreviirin

 

 

eliminaatioreittiin).

 

HIV-proteaasin estäjät (PI)

 

 

Atatsanaviiri 400 mg x 1/vrk

Maraviroki AUC12 ↑ 3,57

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↑ 2,09

pienennettävä 150 mg:aan

 

Atatsanaviiripitoisuuksia ei ole

kahdesti vuorokaudessa

 

mitattu, ei vaikutusta

yhteisannossa proteaasinestäjän

 

odotettavasti.

kanssa; paitsi

Atatsanaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 4,88

yhdistelmähoidossa

300 mg/100 mg x 1/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 2,67

tipranaviirin/ritonaviirin kanssa,

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Atatsanaviiri-

jolloin CELSENTRI-annoksen

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

tulee olla 300 mg x 2/vrk.

 

mitattu, ei vaikutusta

 

 

odotettavasti.

 

Lopinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Lopinaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, ei vaikutusta

 

 

odotettavasti.

 

Sakinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 9,77

 

1 000 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Sakinaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, ei vaikutusta

 

 

odotettavasti.

 

Darunaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 2,29

 

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Darunaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuudet olivat

 

 

yhdenmukaiset aiempien tietojen

 

 

kanssa.

 

Nelfinaviiri

Saatavilla olevat tiedot

 

 

yhteisannosta nelfinaviirin kanssa

 

 

ovat vähäisiä. Nelfinaviiri on

 

 

potentti CYP3A4:n estäjä ja

 

 

odotettavasti suurentaisi

 

 

maravirokipitoisuuksia.

 

Indinaviiri

Saatavilla olevat tiedot

 

 

yhteisannosta indinaviirin kanssa

 

 

ovat vähäisiä. Indinaviiri on

 

 

potentti CYP3A4:n estäjä.

 

 

Kolmannen vaiheen tutkimusten

 

 

farmakokineettinen

 

 

populaatioanalyysi viittaa siihen,

 

 

että maravirokiannoksen

 

 

pienentäminen yhteisannossa

 

 

indinaviirin kanssa tuottaa

 

 

asianmukaisen

 

 

maravirokialtistuksen.

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Tipranaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuudet olivat

 

 

yhdenmukaiset aiempien tietojen

 

 

kanssa.

 

Fosamprenaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12: 2,49

Samanaikaista käyttöä ei

700 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: 1,52

suositella. Amprenaviirin

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki C12: 4,74

Cmin:ssa havaitut merkittävät

 

 

pienenemiset voivat johtaa

 

Amprenaviiri AUC12: 0,65

virologiseen epäonnistumiseen

 

Amprenaviiri Cmax: 0,66

potilailla.

 

Amprenaviiri C12: 0,64

 

 

Ritonaviiri AUC12: 0,66

 

 

Ritonaviiri Cmax: 0,61

 

 

Ritonaviiri C12: 0,86

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirentsi 600 mg x 1/vrk

Maraviroki AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI-annos on

+ lopinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: ↑ 1,25

pienennettävä 150 mg:aan

400 mg/100 mg x 2/vrk

Efavirentsi-, lopinaviiri-

kahdesti vuorokaudessa

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

/ritonaviiri-pitoisuuksia ei ole

yhteisannossa efavirentsin ja

 

mitattu, ei vaikutusta

proteaasinestäjän kanssa (paitsi

 

odotettavasti.

tipranaviiri/ritonaviirin, jolloin

Efavirentsi 600 mg x 1/vrk +

Maraviroki AUC12: ↑ 5,00

annoksen on oltava 600 mg

sakinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: ↑ 2,26

kahdesti vuorokaudessa).

1 000 mg/100 mg x 2/vrk

Efavirentsi-, sakinaviiri-

 

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

CELSENTRIN ja

 

mitattu, ei vaikutusta

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

odotettavasti.

samanaikaista käyttöä ei

Efavirentsi ja

Ei ole tutkittu.

suositella.

atatsanaviiri/ritonaviiri tai

Atatsanaviirin/ritonaviirin tai

 

darunaviiri/ritonaviiri

darunaviirin/ritonaviirin

 

 

aikaansaaman eston asteen

 

 

perusteella altistus on

 

 

odotettavasti suurentunut

 

 

potilaalla, joka ei saa efavirentsiä.

 

Etraviriini ja

Maraviroki AUC12: 3,10

CELSENTRI-annos on

darunaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: 1,77

pienennettävä 150 mg:aan

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

 

kahdesti vuorokaudessa

 

Etraviriini AUC12: 1,00

yhteisannossa etraviriinin ja

 

Etraviriini Cmax: 1,08

proteaasinestäjän kanssa.

 

Etraviriini C12: 0,81

 

 

 

CELSENTRIN ja

 

Darunaviiri AUC12: 0,86

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

Darunaviiri Cmax: 0.96

samanaikaista käyttöä ei

 

Darunaviiri C12: 0,77

suositella.

 

Ritonaviiri AUC12: 0,93

 

 

Ritonaviiri Cmax: 1,02

 

 

Ritonaviiri C12: 0,74

 

Etraviriini ja

Ei ole tutkittu.

 

lopinaviiri/ritonaviiri,

Lopinaviirin/ritonaviirin,

 

sakinaviiri/ritonaviiri tai

sakinaviirin/ritonaviirin tai

 

atatsanaviiri/ritonaviiri

atatsanaviirin/ritonaviirin

 

 

aikaansaaman eston asteen

 

 

perusteella altistus on

 

 

odotettavasti suurentunut

 

 

potilaalla, joka ei saa etraviriinia.

 

ANTIBIOOTIT

 

 

Sulfametoksatsoli/trimetopriimi

Maraviroki AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

800 mg/160 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↔ 1,19

-annostuksen ja

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Sulfametoksatsoli/trimetopriimi-

sulfametoksatsoli/trimetopriimin

 

pitoisuuksia ei ole mitattu, ei

voi antaa samanaikaisesti

 

vaikutusta odotettavasti.

annosta muuttamatta

Rifampisiini 600 mg x 1/vrk

Maraviroki AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↓ 0,34

suurennettava 600 mg:aan

 

Rifampisiinipitoisuuksia ei ole

kahdesti vuorokaudessa

 

mitattu, ei vaikutusta

yhteisannossa rifampisiinin

 

odotettavasti.

kanssa, jos potilas ei saa

 

 

potenttia CYP3A4:n estäjää.

 

 

Tätä annosmuutosta ei ole

 

 

tutkittu HIV-potilailla. Katso

 

 

myös kohta 4.4.

Rifampisiini + efavirentsi

Yhdistelmähoitoa kahden

CELSENTRIN ja rifampisiinin

 

induktorin kanssa ei ole tutkittu.

+ efavirentsin samanaikaista

 

Riskinä saattavat olla

käyttöä ei suositella.

 

suboptimaaliset lääkepitoisuudet,

 

 

mihin liittyy riski virologisen

 

 

vasteen menettämisestä ja

 

 

resistenssin kehittymisestä.

 

Rifabutiini + proteaasinestäjä

Ei ole tutkittu. Rifabutiinia

CELSENTRI-annos on

 

pidetään heikompana induktorina

pienennettävä 150 mg:aan

 

kuin rifampisiinia. Kun rifabutiini

kahdesti vuorokaudessa

 

yhdistetään proteaasinestäjiin,

yhteisannossa rifabutiinin ja

 

jotka ovat potentteja CYP3A4:n

proteaasinestäjän kanssa (paitsi

 

estäjiä, maravirokiin kohdistuu

tipranaviiri/ritonaviirin, jolloin

 

odotettavasti puhdas

annoksen on oltava 300 mg

 

estovaikutus.

kahdesti vuorokaudessa). Katso

 

 

myös kohta 4.4.

 

 

CELSENTRIN ja

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella.

Klaritromysiini, telitromysiini

Ei ole tutkittu, mutta molemmat

CELSENTRI-annos on

 

ovat potentteja CYP3A4:n

pienennettävä 150 mg:aan

 

estäjiä, jotka odotettavasti

kahdesti vuorokaudessa

 

 

suurentaisivat

yhteisannossa klaritromysiinin

 

 

maravirokipitoisuuksia.

ja telitromysiinin kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini,

 

Ei tutkimuksia; kyseiset lääkkeet

CELSENTRI-annos on

fenobarbitaali,

 

ovat kuitenkin voimakkaita

suurennettava 600 mg:aan

fenytoiini

 

CYP3A4:n induktoreja, joten ne

kahdesti vuorokaudessa, jos

 

 

odotettavasti pienentävät

samanaikaisesti annetaan

 

 

maravirokipitoisuuksia.

karbamatsepiinia,

 

 

 

fenobarbitaalia tai fenytoiinia

 

 

 

eikä potilas käytä voimakasta

 

 

 

CYP3A4:n estäjää.

SIENILÄÄKKEET

 

 

Ketokonatsoli 400 mg x 1/vrk

 

Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

 

Maraviroki Cmax: ↑ 3,38

pienennettävä 150 mg:aan

 

 

Ketokonatsolipitoisuuksia ei ole

kahdesti vuorokaudessa

 

 

mitattu, ei vaikutusta

yhteisannossa ketokonatsolin

 

 

odotettavasti.

kanssa.

Itrakonatsoli

 

Ei ole tutkittu. Itrakonatsoli on

CELSENTRI-annos on

 

 

potentti CYP3A4:n estäjä, joka

pienennettävä 150 mg:aan

 

 

odotettavasti suurentaisi

kahdesti vuorokaudessa

 

 

maravirokialtistusta.

yhteisannossa itrakonatsolin

 

 

 

kanssa.

Flukonatsoli

 

Flukonatsolia pidetään

Varovaisuutta on noudatettava

 

 

kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä.

annettaessa CELSENTRIÄ 300

 

 

Farmakokineettiset

mg kahdesti vuorokaudessa

 

 

populaatiotutkimukset viittaavat

yhdessä flukonatsolin kanssa.

 

 

siihen, ettei maravirokiannosta

 

 

 

tarvitse muuttaa.

 

VIRUSLÄÄKKEET

 

 

Hepatiitti C:n hoitoon tarkoitetut

 

Pegyloitua interferonia ja

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

lääkkeet

 

ribaviriinia ei ole tutkittu, ei

-annostuksen ja pegyloidun

 

 

yhteisvaikutusta odotettavasti.

interferonin tai ribaviriinin voi

 

 

 

antaa samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

LÄÄKKEIDEN VÄÄRINKÄYTTÖ

 

 

Metadoni

 

Ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

 

 

odotettavasti.

-annostuksen ja metadonin voi

 

 

 

antaa samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

Buprenorfiini

 

Ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

 

 

odotettavasti.

-annostuksen ja buprenorfiinin

 

 

 

voi antaa samanaikaisesti

 

 

 

annosta muuttamatta.

LIPIDITASOJA ALENTAVAT LÄÄKKEET

 

 

 

 

Statiinit

 

Ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

 

 

odotettavasti.

-annostuksen ja statiinit voi

 

 

 

antaa samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

Digoksiini 0.25 mg

 

Digoksiini AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk –

kerta-annos

 

Digoksiini Cmax: ↔ 1,04

annostuksen ja digoksiinin voi

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

 

Maravirokin konsentraatioita ei

antaa samanaikaisesti annosta

 

 

mitattu, ei odotettua

muuttamatta.

 

 

yhteisvaikutusta

 

 

 

Maravirokin vaikutusta

 

 

digoksiiniin annoksella 600 mg

 

 

x 2/vrk ei ole tutkittu.

SUUN KAUTTA OTETTAVAT EHKÄISYVALMISTEET

 

Etinyyliestradioli 30 mikrog

Etinyyliestradioli AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 x 2/vrk

x 1/vrk

Etinyyliestradioli Cmax: ↔ 0,99

-annostuksen ja

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maravirokipitoisuuksia ei ole

etinyyliestradiolin voi antaa

 

mitattu, ei vaikutusta

samanaikaisesti annosta

 

odotettavasti.

muuttamatta.

Levonorgestreeli 150 mikrog

Levonorgestreeli AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

x 1/vrk

Levonorgestreeli Cmax: ↔ 1,01

-annostuksen ja

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maravirokipitoisuuksia ei ole

levonorgestreelin voi antaa

 

mitattu, ei vaikutusta

samanaikaisesti annosta

 

odotettavasti.

muuttamatta.

RAUHOITTAVAT LÄÄKKEET

 

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

Midatsolaami 7,5 mg kerta-

Midatsolaami AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg x 2/vrk

annoksena

Midatsolaami Cmax: ↔ 1,21

-annostuksen ja midatsolaamin

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maravirokipitoisuuksia ei ole

voi antaa samanaikaisesti

 

mitattu, ei vaikutusta

annosta muuttamatta.

 

odotettavasti.

 

KASVIROHDOSVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma

Maravirokin ja mäkikuisman

Maravirokin ja mäkikuisman tai

(Hypericum perforatum)

samanaikainen anto pienentää

mäkikuismaa sisältävien

 

odotettavasti

tuotteiden samanaikaista käyttöä

 

maravirokipitoisuuksia

ei suositella.

 

huomattavasti, jolloin

 

 

lääkepitoisuudet saattavat

 

 

pienentyä suboptimaalisiksi, mikä

 

 

voi johtaa virologisen vasteen

 

 

menettämiseen ja mahdollisen

 

 

resistenssin kehittymiseen

 

 

maravirokille.

 

* Maravirokin annostelusuositukset lapsille tilanteessa, jossa samanaikaisesti käytetään antiretroviruslääkitystä ja muita lääkevalmisteita, ks. taulukko 1.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja maravirokin käytöstä raskaana oleville naisille. Maravirokin vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläintutkimuksissa osoitettiin lisääntymistoksisuutta, kun altistukset olivat suuria. Tutkituilla eläinlajeilla ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5- reseptoreihin) oli vähäistä (ks. kohta 5.3). Maravirokia tulee käyttää raskausaikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö maraviroki ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe- eläimistä ovat osoittaneet maravirokin erittyvän runsaina määrinä maitoon. Ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli tutkituilla lajeilla vähäistä (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Suositellaan, että HIV-infektoituneet äidit eivät missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n tarttumisen välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Maravirokin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla maravirokilla ei ollut haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Maravirokilla saattaa olla vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että maravirokihoidon aikana on ilmoitettu heitehuimausta. Potilaan kliininen tila ja maravirokin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon potilaan ajokyvyn, pyöräilykyvyn ja koneiden käyttökyvyn arvioinnissa.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuudesta

Aikuiset

Hoitoon liittyneiden haittavaikutusten arviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta 2b/3 vaiheen tutkimuksesta jo hoitoa saaneilla aikuispotilailla (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) ja yhdestä tutkimuksesta aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla (MERIT), joilla oli CCR5-hakuinen HIV-1 (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä ( 1/100 <1/10).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.

Taulukko 3: Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Yleisyys

Infektiot

Pneumonia, ruokatorven kandidiaasi

melko

 

 

harvinainen

Hyvän- ja pahanlaatuiset

Sappiteiden syöpä, diffuusi

harvinainen

kasvaimet (mukaan lukien kystat ja

suurisoluinen B-solulymfooma,

 

polyypit)

Hodgkinin tauti, luumetastaasit,

 

 

maksametastaasit, vatsakalvon

 

 

metastaasit, nenänielusyöpä,

 

 

ruokatorven karsinooma

 

Veri ja imukudos

Anemia

yleinen

 

Pansytopenia, granulosytopenia

harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

yleinen

Psyykkiset häiriöt

Depressio, unettomuus

yleinen

Hermosto

Kouristuskohtaukset ja epileptiset

melko

 

häiriöt

harvinainen

Sydän

Angina pectoris

harvinainen

Verisuonisto

Posturaalinen hypotensio (ks.

melko

 

kohta 4.4)

harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu, ilmavaivat, pahoinvointi.

 

 

 

 

 

 

yleinen

Maksa ja sappi*

ALAT-pitoisuus suurentunut,

yleinen

 

ASAT-pitoisuus suurentunut

 

 

Hyperbilirubinemia, suurentunut

melko

 

gammaglutamyylitransferaasipitoisuus

harvinainen

 

Toksinen hepatiitti, maksan

harvinainen

 

toimintahäiriö, maksakirroosi,

 

 

suurentunut alkalisen fosfataasin

 

 

pitoisuus veressä

 

 

Maksan vajaatoiminta, johon liittyy

hyvin

 

allergisia piirteitä

harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

yleinen

 

Stevens–Johnsonin oireyhtymä /

harvinainen /

 

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

Myosiitti, veren suurentunut

melko

 

kreatiinikinaasipitoisuus

harvinainen

 

Lihasatrofia

harvinainen

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten toimintahäiriö,

melko

 

proteinuria

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa

Voimattomuus

yleinen

todettavat haitat

 

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

 

 

Viivästyneitä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät tyypillisesti 2–6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja joihin kuuluu ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja maksareaktioita, on ilmoitettu (ks. myös kohta 4.4). Iho- ja maksareaktiot voivat esiintyä yksittäisinä tapahtumina tai yhdessä.

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta 4.4).

Posturaalisen hypotension aiheutttamia pyörtymistapauksia (syncope) on raportoitu.

Laboratoriotulosten poikkeamat

Taulukossa 4 on lueteltu laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamat, joiden ilmaantuvuus oli 1 %.

Taulukko 4: Laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit), joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %

MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa (yhdistetty analyysi, enintään 48 vk)

 

 

Maraviroki300 mg

Lume- +

Laboratorioparametri

Raja-arvo

x 2/vrk

peruslääkitys

 

 

+ peruslääkitys

n = 207*

 

 

n = 421*

(%)

 

 

(%)

 

Maksa ja sappi

 

 

 

Aspartaattiaminotransferaasi

> 5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaniiniaminotransferaasi

> 5,0 x ULN

2,6

3,4

Kokonaisbilirubiini

> 5,0 x ULN

5,5

5,3

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

Amylaasi

> 2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipaasi

> 2,0 x ULN

4,9

6,3

Veri ja imukudos

 

 

 

Absoluuttinen neutrofiilimäärä

< 750/mm3

4,3

1,9

ULN: Upper Limit of Normal, normaalin vaihteluvälin yläraja-arvo

* Prosentuaaliset osuudet perustuvat kokonaispotilasmäärään, jolla kyseinen laboratorioparametri arvioitiin.

MOTIVATE-tutkimuksia jatkettiin 96 viikon jälkeen viiteen vuoteen ulottuvalla havainnointivaiheella, jotta voitiin arvioida maravirokin pitkäaikaista turvallisuutta. Pitkäaikaiseen turvallisuuteen/valittuihin päätetapahtumiin sisältyi kuolema, AIDS-vaiheen määrittelevät tapahtumat, maksan vajaatoiminta, sydäninfarkti/sydämen hapenpuute, maligniteetit, rabdomyolyysi ja muut vakavat tulehdustilat maravirokihoidon aikana. Näiden valittujen päätetapahtumien ilmaantuvuus maravirokia käyttävillä potilailla tässä havainnointivaiheessa oli yhdenmukainen tutkimusten aiemmissa aikapisteissä havaittuun ilmaantuvuuteen.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit) olivat samankaltaisia maraviroki- ja efavirentsiryhmissä.

Pediatriset potilaat

Valmisteen haittavaikutusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu 48 viikon turvallisuustietoihin tutkimuksessa A4001031, jossa 103 HIV-1-positiivista, aiemmin hoidettua 2–18-vuotiasta potilasta sai maravirokia kahdesti vuorokaudessa yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Pediatrisilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen aikuisten kliinisissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Kliinisissä tutkimuksissa suurin annettu annos oli 1 200 mg. Annosta rajoittanut haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio.

QT-ajan pidentymistä ilmeni koirilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 6-kertainen, ja apinoilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 12-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen suositellulla enimmäisannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä ei kuitenkaan ilmennyt verrattuna lume- + peruslääkitykseen kolmannen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin maravirokin suositusannosta, eikä erillisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin maravirokin mahdollisesti QT-aikaa pidentävää vaikutusta.

Hoito

Maravirokin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisillä elintoimintoja tukevilla toimenpiteillä, joihin kuuluvat potilaan pitäminen makuuasennossa ja peruselintoimintojen, verenpaineen ja EKG:n huolellinen arviointi.

Imeytymätön aktiivinen maraviroki eliminoidaan tarvittaessa oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Imeytymättömän vaikuttavan lääkeaineen poistamisessa voidaan käyttää apuna myös aktiivihiiltä. Koska maraviroki sitoutuu proteiineihin kohtalaisesti, dialyysista voi olla hyötyä maravirokin poistamisessa elimistöstä. Jatkohoidossa tulee noudattaa kansallisen myrkytystietokeskuksen suosituksia siellä, missä niitä on saatavilla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX09

Vaikutusmekanismi

Maraviroki kuuluu lääkeaineryhmään nimeltä CCR5-antagonistit. Maraviroki sitoutuu selektiivisesti ihmisen CCR5-kemokiinireseptoriin estäen CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen pääsyn solun sisään.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Maravirokilla ei ole antiviraalista aktiivisuutta in vitro sellaisia viruksia vastaan, jotka pystyvät käyttämään CXCR4:ää soluunpääsyn apureseptorina (kahtalaishakuiset tai CXCR4-hakuiset virukset, joista käytetään jäljempänä yhteisnimitystä ”CXCR4:ää käyttävä” virus). Seerumin suhteen vakioitu EC90-arvo oli 43:ssa kliinisessä HIV-1-primaari-isolaatissa 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, eikä testattujen eri alatyyppien välillä ollut merkittäviä muutoksia. Maravirokin antiviraalista aktiivisuutta HIV-2:ta vastaan ei ole arvioitu. Yksityiskohtaiset tiedot löytyvät CELSENTRI –valmistetta koskevan Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilta julkisen EPAR-yhteenvedon farmakologisesta osuudesta.

Maravirokin ja muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden yhdistelmähoito ei ollut soluviljelmässä antagonistinen erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI), ei- nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV- fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.

Resistenssi

Viruksen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: valikoituu virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä apureseptorina CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).

In vitro

HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5- hakuisen viruksen siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.

Fenotyyppinen resistenssi

Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä resistenssimäärityksessä pitoisuus- vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia. Perinteinen IC50/IC90-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen parametri fenotyyppisen resistenssin määrittämisessä, koska IC50/IC90-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.

Genotyyppinen resistenssi

Mutaatioiden todettiin kertyvän gp120-vaippaproteiiniin (virusproteiini, joka sitoutuu CCR5:n apureseptoriin). Näiden mutaatioiden sijainti vaihteli eri isolaateissa. Siksi näiden mutaatioiden merkitystä muiden virusten maravirokiherkkyydelle ei tiedetä.

Ristiresistenssi in vitro

Kliiniset HIV-1-isolaatit, jotka olivat vastustuskykyisiä nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NRTI), ei-nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), proteaasinestäjille ja enfuvirtidille, olivat soluviljelmissä kaikki maravirokille herkkiä. In vitro -olosuhteissa ilmaantuneet maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät herkkinä fuusionestäjä enfuvirtidille ja proteaasinestäjä sakinaviirille.

In vivo

Jo hoitoa saaneet potilaat

Päätutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais- /sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CXCR4:ää käyttävä virus

Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lume- + peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneelta 20 tutkimushenkilöltä (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), joilla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistuttua. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5- hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuustutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.

Kun hoito epäonnistuu CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi, resistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille näyttäisi muodostuvan saatavilla olevien tietojen perusteella samankaltaiseksi kuin resistenssi CCR5-hakuiselle viruspopulaatiolle lähtötilanteessa. Siksi hoito-ohjelmaa valittaessa on oletettava, että aiemmin toteamatta jääneeseen CXCR4:ää käyttävään viruspopulaatioon (eli virusvähemmistöön) kuuluvat virukset ovat resistenssiltään samanlaisia kuin CCR5-hakuinen viruspopulaatio.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Fenotyyppinen resistenssi: Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-virusta kantaville potilaille, maravirokia voidaan yhä pitää aktiivisena, jos MPI-arvo (maximal percentage inhibition) on 95 % (Phenosense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei ole määritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.

Genotyyppinen resistenssi

Avainmutaatioita (V3-loop) ei voida nykyisellään ehdottaa V3-sekvenssin suuren vaihtelevuuden ja analysoitujen näytteiden pienen lukumäärän vuoksi.

Pediatriset potilaat

48 viikon analyysissä (N = 103) ei-CCR5-hakuista virusta todettiin 5:llä 23 potilaasta (22 %) hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Lisäksi yhdellä tutkittavalla oli CCR5-hakuinen virus, jonka herkkyys maravirokille oli alentunut hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä; hoidon päättyessä tätä ei kuitenkaan enää todettu. Tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, vaikutti olevan yleisesti huono hoitomyöntyvyys sekä maravirokihoidon että hoito-ohjelman muiden retroviruslääkkeiden suhteen. Tässä aiemmin hoidettujen lapsipotilaiden populaatiossa todetut maravirokiresistenssin mekanismit vastasivat yleisesti ottaen aikuispopulaatioissa todettuja mekanismeja.

Kliiniset tutkimustulokset

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Maravirokin kliinistä tehoa (yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa) plasman HIV-RNA-tasojen ja CD4+-solumäärien suhteen on tutkittu kahdessa keskeisessä satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n = 1 076), joihin osallistuneilla potilailla oli Monogram Trofile -testillä todettu CCR5-hakuinen HIV-1.

Potilaat, jotka täyttivät näiden tutkimusten sisäänottokriteerit, olivat altistuneet jo aiemmin vähintään

3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvalle valmisteelle 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimaalisen peruslääkityksen kanssa. Peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.

Taulukko 5: Tutkimuspotilaiden taustatiedot ja lähtöarvot (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

 

 

Maraviroki300 mg

Lume- +

 

Taustatiedot ja lähtöarvot

x 2/vrk

peruslääkitys

 

 

+ peruslääkitys

 

 

 

n = 426

n = 209

 

Ikä (v)

46,3

45,7

 

(vaihteluväli, vuosia)

21 73

29 72

 

Miessukupuoli

89,7 %

88,5 %

 

Rotu (valkoihoinen/mustaihoinen/muu)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

 

2,4 %

 

Keskimääräinen HIV-1 RNA (log10 kopiota/ml)

4,85

4,86

 

lähtötilanteessa

 

 

 

Mediaani CD4+-solumäärä (solua/mm3)

166,8

171,3

 

(vaihteluväli, solua/mm3) lähtötilanteessa

(2,0 820,0)

(1,0 675,0)

 

Virustaakka seulonnassa > 100 000 kopiota/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

 

CD4+-solumäärä lähtötilanteessa ≤ 200 solua/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

 

Niiden potilaiden lukumäärä (prosentuaalinen osuus), joiden

 

 

 

GSS (Genotypic Sensitivity Score) -pistemäärä oli:

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

 

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

 

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

 

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

 

≥ 3

 

 

GeneSeq-resistenssitesti

 

 

Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa oli mukana vain rajoitettu määrä muunrotuisia kuin valkoihoisia potilaita, ja siksi saatavilla olevat tiedot muista potilasjoukoista ovat hyvin vähäisiä.

Lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solumäärä kasvoi keskimäärin enemmän (+56 solua/mm3) potilailla, joilla yhdistelmähoito maravirokilla(300 mg x 2/vrk) ja peruslääkityksellä epäonnistui viruksen hakuisuustyypin muututtua kahtalais-/sekahakuiseksi tai CXCR4:ää käyttäväksi, kuin potilailla, joiden lume- + peruslääkitystä sisältänyt yhdistelmähoito (+13,8 solua/mm3) epäonnistui viruksen hakuisuustyypistä riippumatta.

Taulukko 6: Hoidon vaikuttavuus viikolla 48 (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2)

Lopputulos

 

Maraviroki300 mg

Lume- +

Ero1

 

 

x 2/vrk

perus-

(luottamus-

 

 

+ peruslääkitys

lääkitys

väli2)

 

 

n = 426

 

 

 

 

 

n = 209

 

HIV-1 RNA (log kopiota/ml),

 

 

 

keskimääräinen muutos

 

-1,837

-0,785

-1,055

lähtötilanteesta

 

 

 

(-1,327; -0,783)

Niiden potilaiden osuus

(%),

 

 

 

joilla HIV-1 RNA

 

56,1 %

22,5 %

Odds ratio: 4,76

< 400 kopiota/ml

 

 

 

(3,24; 7,00)

Niiden potilaiden osuus

(%),

 

 

 

joilla HIV-1 RNA

 

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

< 50 kopiota/ml

 

 

 

(2,96; 6,83)

CD4+-solumäärä,

 

122,78

59,17

63,13

keskimääräinen muutos

 

 

 

(44,28; 81,99)2

lähtötilanteesta (solua/mikrol)

 

 

 

1p-arvot < 0,0001

2 Kaikissa tehon päätemuuttujissa luottamusväli oli 95 %, lukuun ottamatta HIV-1 RNA:n muutosta lähtötilanteesta, jossa luottamusväli oli 97,5 %

MOTIVATE-tutkimusten retrospektiivisessä analyysissä, jossa käytettiin herkempää analyysimenetelmää (Trofile ES) tropismin seulomiseen, potilailla, joilla oli lähtötilanteessa havaittu vain CCR5-trooppista virusta, hoitovaste (< 50 kopiota/ml viikolla 48) oli 48,2 % maravirokihoitoa ja peruslääkitystä saaneilla (n=328) ja 16,3 % potilailla, jotka saivat lume- + peruslääkitystä (n=178).

Kaikissa analysoitujen potilaiden alaryhmissä maraviroki 300 mg x 2/vrk + peruslääkitys oli parempi kuin lume- + peruslääkitys (ks. taulukko 7). Hoidon lopputulos ei ollut yhtä edullinen niillä potilailla, joiden CD4-solumäärä oli lähtötilanteessa hyvin pieni (eli < 50 solua/mikrol). Tällä alaryhmällä todettiin paljon huonon ennusteen merkkejä, eli laaja resistenssi ja suuri virustaakka lähtötilanteessa. Maravirokilla osoitettiin kuitenkin merkittävä hoitoetu verrattuna lume- + peruslääkitykseen (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Niiden potilaiden osuudet alaryhmittäin, joilla saavutettiin < 50 kopiota/ml viikolla 48 (yhdistetyt tulokset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksista)

 

HIV-1 RNA

 

< 50 kopiota/ml

Alaryhmät

Maraviroki300 mg

Lume + peruslääkitys

 

x 2/vrk

n = 209

 

+ peruslääkitys

 

 

n = 426

 

HIV-1 RNA seulonta (kopiota/ml):

58,4 %

26,0 %

< 100 000

34,7 %

9,5 %

≥ 100 000

 

 

 

 

 

CD4+ (solua/mikrol)

 

 

lähtötilanteessa:

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50 100

36,4 %

12,0 %

101 200

56,7 %

21,8 %

201 350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

 

 

Aktiivisia antiretroviraalisia

 

 

lääkkeitä peruslääkityksessä:1

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

62 %

38,6 %

1GSS-pistemäärän perusteella.

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla muu kuin CCR5-hakuinen virus

Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa ei osoitettu maravirokin paremmuutta tai samantehoisuutta lume- + peruslääkitykseen verrattuna, tosin ei sillä ollut myöskään haitallista vaikutusta virustaakkaan tai CD4+-solumäärään.

Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla potilailla

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (MERIT) verrattiin maravirokia efavirentsiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa (n=721, 1:1). 48 viikon hoidon jälkeen, maraviroki ei saavuttanut vertailukelpoisuutta (non-inferiority) efavirentsiin nähden, kun päätemuuttujan HIV-1 RNA:n raja-arvona oli < 50 kopiota/ml (vastaavasti 65,3 vs. 69,3 %, luottamusvälin alaraja -11.9%). maravirokilla hoidetuista potilaista suurempi osa keskeytti hoidon tehon puuttumisen takia (43 vs. 15), ja niillä potilailla, jotka keskeyttivät hoidon tehon puuttumisen takia, maravirokia saaneiden ryhmässä NRTI-resistenssin saaneiden osuus oli suurempi (useammin lamivudiinin kanssa). Maravirokia saaneet potilaat keskeyttivät hoidon muita harvemmin haittavaikutusten takia (15 vs. 49).

Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B ja/tai C –infektiota sairastavilla potilailla

Muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistetyn maravirokin maksaturvallisuutta HIV-1-infektiota ja samanaikaista hepatiitti Cja/tai B-infektiota sairastavilla potilailla, joiden HIV RNA <50 kopiolta/ml, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. 70 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=64; Child-Pugh luokka B, n=6) satunnaistettiin maraviroki- ryhmään ja 67 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=59; Child-Pugh luokka B, n=8) satunnaistettiin lumeryhmään.

Primäärimuuttuja arvioi luokkien 3 ja 4 ALAT-poikkeavuuksien (>5-kertainen normaalin ylärajasta, jos lähtötilanteen ALAT ≤ normaalin yläraja; tai > 3,5-kertainen lähtötasosta, jos lähtötason ALAT > normaalin yläraja) esiintyvyyttä 48 viikon aikana. Yksi tutkittava saavuuti primäärimuuttujan

molemmissa haaroissa viikkoon 48 mennessä (lumeryhmässä viikolla 8 ja maraviroki-ryhmässä viikolla 36).

Tutkimukset aiemmin hoidetuilla lapsipotilailla, joiden virus oli CCR5-hakuinen

Tutkimus A4001031 on avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneilla pediatrisilla potilailla (iältään 2 – alle 18-vuotiailla) oli erityisen tarkalla Trofile-testillä todettu CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio.

Tutkittavien HIV-1-RNA-arvojen oli oltava seulontavaiheessa yli 1 000 kopiota/ml.

Kaikki tutkittavat (n = 103) saivat maravirokia kahdesti vuorokaudessa sekä optimoitua peruslääkitystä. Maravirokin annostelu perustui kehon pinta-alaan, ja annoksia muutettiin sen mukaan, saiko henkilö myös voimakkaita CYP3A:n estäjiä ja/tai induktoreja.

Pediatrisilla potilailla, joille tehtiin onnistuneesti tropismitesti, todettiin kahtalais-sekahakuista / CXCR4-hakuista virusta noin 40 %:ssa seulontanäytteistä (noin 30 %:ssa 2–6-vuotiaiden näytteistä ja noin 45 %:ssa 12–18-vuotiaiden näytteistä). Tämä korostaa, että tropismin testaus on tärkeää myös lapsipotilailla.

Tutkittavista 52 % oli tyttöjä ja 69 % mustia, ja ikäkeskiarvo oli 10 v (vaihteluväli 2–17 v). Lähtötilanteessa plasman HIV-1-RNA-tason keskiarvo oli 4,3 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 2,4–6,2 log10 kopiota/ml), CD4+-solumäärän keskiarvo 551 solua/mm3 (vaihteluväli 1–1 654 solua/mm3) ja CD4+-solujen prosenttiosuuden keskiarvo 21 % (vaihteluväli 0–42 %).

Kun tietojen puuttuminen, hoidon vaihtaminen ja hoidon lopetus katsottiin analyysissä hoidon epäonnistumisiksi, plasman HIV-1-RNA-arvo oli 48 viikon kohdalla alle 48 kopiota/ml 48 %:lla maravirokin ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmää saaneista tutkittavista ja alle 400 kopiota/ml 65 %:lla tätä yhdistelmää saaneista tutkittavista. CD4+-solumäärän keskiarvo (%) suureni

247 solua/mm3 (5 %) lähtötilanteesta viikolle 48.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Maravirokin imeytyminen on vaihtelevaa monine huippuineen. Maravirokin

huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua (vaihteluväli 0,5–4 tuntia) annettaessa terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille suun kautta 300 mg kerta-annoksena kauppaan tulevassa tablettimuodossa. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on effluksi-kuljettajaproteiini P- glykoproteiinin substraatti.

Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin 300 mg:n tabletti runsaasti rasvaa sisältäneen aamiaisen yhteydessä, maravirokin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraali- liuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.

Aikuisten tutkimuksissa (lääkemuotona tabletit) ja lasten tutkimuksessa (lääkemuotona sekä tabletit että oraaliliuos) ei ollut ruokarajoituksia. Tulokset eivät viitanneet siihen, että lääkkeen ottaminen ruoan kanssa tai tyhjään mahaan olisi aiheuttanut mitään oleellisia teho- tai turvallisuusongelmia. Aikuiset, nuoret ja 2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset voivat siis ottaa suositusannoksina käytettävät maravirokitabletit ja maravirokioraaliliuoksen joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Maraviroki sitoutuu (noin 76-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sillä on osoitettu kohtalainen affiniteetti albumiiniin ja alfa-1-hapan glykoproteiiniin. Maravirokin jakautumistilavuus on noin 194 litraa.

Biotransformaatio

Tutkimukset ihmisellä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ilmennetyillä entsyymeillä ovat osoittaneet, että maraviroki metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -järjestelmän kautta metaboliiteiksi, jotka ovat olennaisilta osin inaktiivisia HIV-1:n suhteen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein maravirokin metaboliasta vastaava entsyymi. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että polymorfiset entsyymit CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 eivät osallistu merkittävästi maravirokin metaboliaan.

Suun kautta otetun 300 mg kerta-annoksen jälkeen pääkomponentti verenkierrossa (noin 42 % radioaktiivisuudesta) on maraviroki. Ihmisellä tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti on N- dealkylaatiossa muodostuva sekundaarinen amiini (noin 22 % radioaktiivisuudesta). Tällä polaarisella metaboliitilla ei ole merkittävää farmakologista aktiivisuutta. Muut metaboliitit ovat mono- oksidaatiotuotteita ja muodostavat vain vähäisen osan plasman radioaktiivisuudesta.

Eliminaatio

Massa-tasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin maravirokin 14C-merkittyä 300 mg:n kerta-annosta. Koko radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta noin 20 % löytyi virtsasta ja 76 % ulosteesta

168 tunnin aikajaksolla. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina.

Laskimoon annossa (30 mg) maravirokin puoliintumisaika oli 13,2 tuntia; 22 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annossa kokonaispuhdistuma oli 44,0 l/h ja munuaispuhdistuma 10,17 l/h.

Erityisryhmät:

Pediatriset potilaat

Kliinisen A4001031-tutkimuksen annoshakuvaiheessa maravirokin farmakokinetiikkaa arvioitiin intensiivisesti 50:llä aiemmin hoidetulla lapsipotilaalla, joilla oli CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio ja joiden ikä oli 2–18 v (paino 10,0–57,6 kg). Annokset annettiin ruoan kanssa farmakokinetiikan intensiivisen arvioinnin päivinä ja optimoitiin, kunnes antovälin pitoisuuskeskiarvo (Cavg) oli yli 100 ng/ml; muutoin maraviroki annettiin ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Maravirokin aloitusannos skaalattiin aikuisten annoksista 1,73 m2:n kehon pinta-alan perusteella lasten ja nuorten kehon pinta-alaan (m2) perustuvien luokkien mukaisesti. Annostelussa otettiin myös huomioon, saiko tutkittava optimoidun peruslääkityksen osana voimakasta CYP3A:n estäjää (38/50), voimakasta CYP3A:n induktoria (2/50) tai muita samanaikaisia lääkevalmisteita, jotka eivät olleet voimakkaita CYP3A:n estäjiä eivätkä voimakkaita CYP3A:n induktoreja (10/50). Farmakokinetiikkaa arvioitiin harvakseltaan kaikilla tutkittavilla. Tähän joukkoon kuului myös 47 tutkittavaa, jotka saivat voimakkaita CYP3A:n estäjiä mutta eivät osallistuneet annoshakuvaiheeseen. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja/tai induktorien vaikutus maravirokin farmakokinetiikan parametreihin oli pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisillakin on todettu.

Kehon pinta-alaan (m2) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta 4.2). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla lapsilla ja nuorilla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2- vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät potilaat

Tutkimusvaiheista 1 ja 2a sekä 3 on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaistoiminta

Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min, n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokingeometriset AUCinf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng h/ml (61 %);

potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng h/ml (45 %). Cmax -arvot (CV %) olivat vastaavasti: 335,6 ng/ml; 801,2 ng/ml (56 %); 576,7 ng/ml (51 %) ja 478,5 ng/ml (38 %). Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat vaihtelualueella, joka havaittiin maravirokin300mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta). Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman potenttia CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (potentti CYP3A4:n estäjä) 1000/100 mg x 2/vrk kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja 80 ml/min, n=6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr 30 ja 50 ml/min, n=6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (Cavg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24 48 tunnin Cavg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (Cavg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24 48 tuntia.

Annoksen muuttaminen on välttämätön potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa (ks kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Heikentynyt maksan toiminta

Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi (Child Pughin luokka A, n = 8) tai keskivaikeasti (Child Pughin luokka B,

n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, Cmax- ja AUClast-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt lievästi, ja vastaavasti 32 % ja 46 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt keskivaikeasti. Keskivaikeasti heikentyneen maksan toiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt ja munuaispuhdistuma suurentunut. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Rotu

Mitään merkityksellisiä eroja valkoihoisten, aasialaisten ja mustaihoisten tutkimushenkilöiden välillä ei ole havaittu. Farmakokinetiikkaa muilla roduilla ei ole arvioitu.

Sukupuoli

Mitään merkityksellisiä eroja farmakokinetiikassa ei ole havaittu.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ensisijaista farmakologista aktiivisuutta (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli apinalla (100 % reseptoreista miehitettyinä) ja rajoittuneesti hiirellä, rotalla, kaniinilla ja koiralla. Hiirillä ja ihmisillä, joilta CCR5-reseptorit puuttuvat perinnöllisesti, ei ole ilmoitettu mitään merkittäviä haitallisia seurauksia.

In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että maraviroki saattaa pidentää QTc-aikaa hoitoannoksen ylittävillä annoksilla ilman näyttöä rytmihäiriöstä.

Rotalle tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa toksisuuden ensisijaiseksi kohde- elimeksi tunnistettiin maksa (transaminaasitasojen nousut, sappitiehyeen hyperplasia ja kuolio).

Maravirokin mahdollista karsinogeenisuutta on arvioitu siirtogeenisillä hiirillä 6 kuukauden tutkimuksessa ja rotilla 24 kuukauden tutkimuksessa. Kun annos oli 300 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä tuottama systeeminen altistus hiirille oli 7–39-kertainen (sitoutumattoman lääkeaineen AUC0-24 h-mittaus) verrattuna altistukseen ihmisellä, maravirokin ei ilmoitettu lisäävän kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi. Maravirokin anto rotille aiheutti kilpirauhasen adenoomia, joihin liittyi adaptiivisia maksamuutoksia, silloin kun systeeminen altistus oli 21-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen. Näitä löydöksiä ei pidetä kovinkaan merkityksellisenä ihmisen kannalta. Lisäksi on ilmoitettu (pahanlaatuista) kolangiokarsinoomaa (2/60 uroksella, joiden annos oli 900 mg/kg) ja (hyvänlaatuista) kolangiomaa (1/60 naaraalla, joiden annos oli 500 mg/kg) rottatutkimuksessa, jossa systeeminen altistus oli vähintään 15-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan vapaaseen altistukseen.

Maraviroki ei ollut mutageeninen eikä geenitoksinen in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului mm. käänteismutaatiotesti bakteereilla, kromosomiaberraatiotesti ihmisen lymfosyyteillä ja mikrotumatesti rotan luuytimellä.

Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä tai hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siemennesteeseen, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitua AUC- arvoa hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa.

Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39 ja 34 kertaa suurempia kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC- arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emotoksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.

Rotille tehdyissä pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa käytettiin annoksia, joiden tuottama altistus oli jopa 27 kertaa suurempi kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC-arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Motorisen aktiivisuuden lievää lisääntymistä huomattiin suurta annosta saaneilla sekä vieroitusikäisillä että aikuisikäisillä urosrotilla. Sen sijaan naarailla ei todettu mitään vaikutuksia. Maravirokin anto emolle ei vaikuttanut sen jälkeläisten kehityksen muihin parametreihin, ei myöskään hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Selluloosa, mikrokiteinen

Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön

Natriumtärkkelysglykolaatti

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350

Talkki

Soijalesitiini

Indigokarmiini (E132)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

5 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 120 kalvopäällysteistä tablettia.

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 120 kalvopäällysteistä tablettia.

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 180 kalvopäällysteistä tablettia.

PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 (2 pakkausta, joissa 90) kalvopäällysteistä tablettia.

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 180 kalvopäällysteistä tablettia.

PVC-läpipainopakkaus, jonka taustakalvo on alumiinifoliota ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 kalvopäällysteistä tablettia

(2 kpl 90 tabletin pakkauksia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/418/001 (180 tablettia)

EU/1/07/418/002 (30 tablettia)

EU/1/07/418/003 (60 tablettia)

EU/1/07/418/004 (90 tablettia)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tablettia – kerrannaispakkaus)

CELSENTRI 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/418/006 (180 tablettia)

EU/1/07/418/007 (30 tablettia)

EU/1/07/418/008 (60 tablettia)

EU/1/07/418/009 (90 tablettia)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tablettia - kerrannaispakkaus)

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 18.09.2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20.07.2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

CELSENTRI 20 mg/ml oraaliliuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra oraaliliuosta sisältää 20 mg maravirokia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Oraaliliuos.

Kirkas, väritön oraaliliuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

CELSENTRI on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa jo aiemmin hoitoa saaneille aikuisille, nuorille ja 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille, joilla on todettu vain CCR5-hakuisen HIV-1:n aiheuttama infektio (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Ennen CELSENTRI-lääkkeen määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaalta äskettäin otetusta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. CELSENTRI-lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram

Trofile -testiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Toistaiseksi saatavilla ei ole tietoa CELSENTRI-lääkkeen uudelleenkäytöstä potilailla, joilla on arviointihetkellä todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 mutta joilla hoito CELSENTRI-valmisteella (tai muilla CCR5-antagonisteilla) on aiemmin epäonnistunut CXCR4-hakuisen tai kahtalais-/seka- hakuisen viruksen suhteen. Saatavilla ei ole tietoa toiseen antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvan lääkevalmisteen vaihtamisesta CELSENTRI-lääkkeeseen virologisesti suppressoiduilla potilailla. Muita hoitovaihtoehtoja on harkittava.

Aikuiset

CELSENTRIN suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).

2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset

Suositeltava CELSENTRI-annos perustuu painoon (kg) eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. CELSENTRI-oraaliliuosta (20 mg/ml) on määrättävä, jos lapsi ei pysty nielemään CELSENTRI- tabletteja luotettavasti.

Suositeltava CELSENTRI-annos vaihtelee ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti käytettävän antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vastaava aikuisten annostus, ks. kohta 4.5.

Monilla lääkkeillä on merkittävä vaikutus maravirokialtistukseen lääkeaineinteraktioiden vuoksi. Ennen CELSENTRI-annoksen määrittämistä painon perusteella on tutustuttava kohdassa 4.5 olevaan taulukkoon 2 ja määritettävä sen perusteella huolellisesti vastaava aikuisten annos. Tämän jälkeen vastaava lasten annos etsitään alla olevasta taulukosta 1. Jos annoksesta on edelleen epävarmuutta, kysytään neuvoa apteekkihenkilökunnalta.

Taulukko 1 Suositusannostus 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille

Aikuisten

Samanaikaiset

Lasten CELSENTRI-annos painon mukaan

 

 

 

 

 

 

annostus*

lääkitykset

10 –

 

20 –

 

30 –

vähintään

 

 

alle 20 kg

 

alle 30 kg

 

alle 40 kg

40 kg

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

 

yhdessä

 

 

 

 

 

 

 

voimakkaiden

 

 

 

 

 

 

150 mg

CYP3A:n estäjien

50 mg

 

75 mg

 

100 mg

150 mg

x 2/vrk

kanssa (käytössä

x 2/vrk

 

x 2/vrk

 

x 2/vrk

x 2/vrk

 

voi olla myös

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A:n

 

 

 

 

 

 

 

induktori)

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

 

tilanteessa, jossa

 

 

 

 

 

 

 

potilas ei käytä

 

 

 

 

 

 

300 mg

voimakasta

Näiden annosten tueksi ei ole

 

300 mg

300 mg

x 2/vrk

CYP3A:n estäjää

 

tietoa

 

x 2/vrk

x 2/vrk

 

eikä voimakasta

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A:n

 

 

 

 

 

 

 

induktoria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

 

 

yhdessä CYP3A:n

Näiden annosten tueksi ei ole tietoa. CELSENTRI-valmistetta ei

 

induktorien

 

suositella lapsille, jotka käyttävät samanaikaisesti yhteis-

600 mg

kanssa (ilman

vaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita, jotka edellyttäisivät

x 2/vrk

samanaikaista

aikuisilla annosta 600 mg x 2/vrk.

 

 

 

voimakkaan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A:n estäjän

 

 

 

 

 

 

 

käyttöä)

 

 

 

 

 

 

* Lääkeaineinteraktioiden perusteella (ks. kohta 4.5)

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta 5.2), ja siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä iäkkäille potilaille.

Heikentynyt munuaistoiminta

Aikuispotilaille, joiden kreatiiniinipuhdistuma on < 80 ml/min ja jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Esimerkkejä lääkeaineista/lääkehoidoista, jotka ovat tällaisia voimakkaita CYP3A4:n estäjiä:

ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri)

kobisistaatti

itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja telitromysiini

telapreviiri ja bosepreviiri.

Varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Saatavilla olevan tiedon perusteella ei voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. CELSENTRI-valmisteen käytössä on siis noudatettava varovaisuutta tässä potilasryhmässä.

Heikentynyt maksan toiminta

Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat tai alle 10 kg painavat lapset)

CELSENTRI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

CELSENTRI-lääkkeen voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Antiretroviruslääkityksen aikaansaaman tehokkaan virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti residuaalista tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Maksasairaudet

Maravirokin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu erikseen potilailla, joilla on perussairautena jokin merkittävä maksasairaus.

Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin maksahaittojen lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta 4.8). Raportoidut maksan ja

sapen häiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta 4.8). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.

Maravirokihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, jos potilaalla ilmenee akuutin maksatulehduksen merkkejä tai oireita, erityisesti jos hänellä epäillään lääkeyliherkkyyttä tai jos maksan transaminaasiarvot ovat koholla ja niihin liittyy ihottumaa tai mahdollisen yliherkkyyden aiheuttamia muita systeemisiä oireita (esim. kutiseva ihottuma, eosinofilia tai koholla oleva IgE).

Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta 5.1). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, ks. tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.

Kokemukset potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava maravirokin käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeä uhkaavia tapahtumia, on raportoitu maravirokia saavilla potilailla. Useimmissa tapauksissa kyseiset potilaat saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, joilla on yhteys tällaisiin reaktioihin. Reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita tai löydöksiä kehittyy. Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veren kemian arvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Tiedot maravirokin käytöstä potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti, ovat vähäisiä. Siksi tällaisten potilaiden maravirokihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Keskeisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin hoitoa jo saaneille potilaille, sepelvaltimotautitapahtumat olivat yleisempiä maravirokilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (11 tapausta 609 potilasvuotta kohti vs 0 tapausta 111 potilasvuotta kohti seuranta-aikana). Aiemmin hoitamattomilla potilailla näitä tapahtumia esiintyi yhtä vähäisessä määrin sekä maravirokia että vertailuvalmistetta (efavirentsi) saaneilla.

Posturaalinen hypotensio

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin suositeltua suurempia maravirokiannoksia, oireista posturaalista hypotensiota ilmeni useammin kuin lumelääkettä saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava maravirokin annossa potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä verenpainetta tunnetusti alentavia lääkkeitä. Maravirokin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta myös vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sekä potilailla, joilla on posturaalisen hypotension riskitekijöitä tai anamneesissa posturaalinen hypotensio. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia liitännäissairauksia, voi olla suurentunut riski saada posturaalisen hypotension aiheuttamia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.

Heikentynyt munuaistoiminta

Posturaalisen hypotension riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan voimakkailla CYP3A:n estäjillä tai tehostetuilla proteaasinestäjillä sekä maravirokilla. Tämä riski johtuu mahdollisesta maravirokin maksimipitoisuuden suurenemisesta, kun näille potilaille annetaan maravirokia samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai tehostettujen proteaasinestäjien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, joka johtaa vakaviin kliinisiin tiloihin tai oireiden pahenemiseen. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii (aiemmin Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Tropismi

Maraviroki on tarkoitettu osaksi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Maraviroki on yhdistettävä optimaalisesti sellaisiin muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin, joille potilaan virus on herkkä (ks. kohta 5.1).

Maravirokia saa käyttää ainoastaan silloin, kun potilaalla on todettavissa adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta) (ks. kohdat 4.1, 4.2 ja 5.1) . Maravirokin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä. Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.

Viruksen hakuisuustyyppi HIV-1-potilailla muuttuu ajan myötä. Siksi hoito on aloitettava pian hakuisuustyypin testauksen jälkeen.

Virusvähemmistöön kuuluvan, aiemmin havaitsemattoman CXCR4-hakuisen viruksen taustaresistenssi muille antiretroviraalisille lääkeaineryhmille on osoitettu samantyyppiseksi kuin CCR5-hakuisella viruksella.

Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomille potilaille perustuen kliinisen tutkimuksen tuloksiin tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.1).

Annoksen muuttaminen

Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Ks. myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Osteonekroosi

Vaikka osteonekroosin etiologian arvellaan olevan monitekijäinen (mm. kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi), osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai joiden altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle on kestänyt pitkään. Potilasta on kehotettava hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Mahdollinen vaikutus immuniteettiin

CCR5-antagonistit saattavat heikentää immuunivastetta tietyille infektioille. Tämä on otettava huomioon infektioiden kuten aktiivisen tuberkuloosin ja invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa. AIDS-diagnoosiin johtavien infektioiden ilmaantuvuus oli keskeisten tutkimusten maraviroki- ja lumelääkeryhmissä samaa luokkaa.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Maraviroki on sytokromi P450 CYP3A4:n substraatti. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4- toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4-toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).

Ihmisen maksan mikrosomeilla ja rekombinanttientsyymeillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina yhtäkään tärkeimmistä P450-entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä ehkäisytableteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6-hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea. In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen.

Noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta tapahtuu munuaisteitse, kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. Koska puhdistumaprosessit ovat sekä passiivisia että aktiivisia, munuaisten kautta eliminoituvien muiden vaikuttavien aineiden kanssa voi syntyä eliminaatiokilpailua. Maravirokin ja tenofoviirin (munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation substraatti) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen (jonka sisältämä trimetopriimi on munuaisten kationikuljetuksen estäjä) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan. Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.

Taulukko 2: Yhteisvaikutukset ja aikuistena annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet

Vaikutukset vaikuttavien

Samanaikaista antoa koskevat

lääkeaineryhmittäin

aineiden pitoisuuksiin

suositukset aikuisilla

(tutkimuksessa käytetty

Geometrisen keskiarvon

 

CELSENTRI-annos)

muutos, jos ei toisin ilmoitettu

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Antiretroviraaliset lääkkeet

 

 

Farmakokinetiikan tehostajat

 

 

Kobisistaatti

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

CELSENTRI-annos on

 

 

pienennettävä tasolle 150 mg

 

Kobisistaatti on voimakas

x 2/vrk yhteiskäytössä

 

CYP3A4:n estäjä.

kobisistaattia sisältävän

 

 

lääkehoidon kanssa.

Nukleosidi/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI)

Lamivudiini 150 mg x 2/vrk

Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13

Ei merkittävää yhteisvaikutusta

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16

todettavissa/odotettavissa.

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

CELSENTRI 300 mg

 

mitattu, odotettavasti ei

x 2/vrk -annostuksen ja NRTI-

 

vaikutusta.

lääkkeet voi antaa

Tenofoviiri 300 mg x 1

Maraviroki AUC12: ↔ 1,03

samanaikaisesti annosta

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↔ 1,03

muuttamatta.

 

Tenofoviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, odotettavasti ei

 

 

vaikutusta.

 

 

 

Tsidovudiini 300 mg x 2/vrk

Tsidovudiini AUC12: ↔ 0,98

 

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Tsidovudiini Cmax: ↔ 0,92

 

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, odotettavasti ei

 

 

vaikutusta.

 

Integraasinestäjät

 

 

Elvitegraviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12: ↑ 2,86 (2,33–

Elvitegraviiri yksittäisenä

150/100 mg x 1

3,51)

aineena on tarkoitettu

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↑ 2,15 (1,71–

käytettäväksi vain yhdistettynä

 

2,69)

tiettyihin ritonaviirilla

 

Maraviroki C12: ↑ 4,23 (3,47–

tehostettuihin proteaasinestäjiin.

 

5,16)

 

 

 

Elvitegraviirin itsensä ei odoteta

 

Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07

vaikuttavan maraviroki-

 

(0,96–1,18)

altistukseen kliinisesti

 

Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01

merkittävästi. Havaittua

 

(0,89–1,15)

vaikutusta pidetään ritonaviirin

 

Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09 (0,95–

aiheuttamana.

 

1,26)

 

 

 

CELSENTRI-annosta tulee siis

 

 

muuttaa kyseisen proteaasin-

 

 

estäjä/ritonaviiri-yhdistelmän

 

 

samanaikaisesta käytöstä

 

 

annettujen suositusten

 

 

mukaisesti (ks. ”HIV-proteaasin

 

 

estäjät”).

Raltegraviiri 400 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: 0,86

Ei kliinisesti merkittävää

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: 0,79

yhteisvaikutusta todettavissa.

 

 

CELSENTRI 300 mg

 

Raltegraviiri AUC12: 0,63

x 2/vrk -annostuksen ja

 

Raltegraviiri Cmax: 0,67

raltegraviirin voi antaa

 

Raltegraviiri C12: 0,72

samanaikaisesti annosta

 

 

muuttamatta.

 

 

 

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI)

 

Efavirentsi 600 mg x 1

Maraviroki AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↓ 0,49

suurennettava tasolle

 

Efavirentsipitoisuuksia ei ole

600 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

mitattu, odotettavasti ei

efavirentsin kanssa, jos potilas

 

vaikutusta.

ei saa voimakasta CYP3A4:n

 

 

estäjää. Yhteiskäyttö

 

 

efavirentsin + proteaasinestäjän

 

 

kanssa, ks. erilliset suositukset

 

 

jäljempänä.

Etraviriini 200 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: 0,47

Etraviriini on hyväksytty

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: 0,40

käytettäväksi vain yhdistelmänä

 

 

tehostetun proteaasinestäjän

 

Etraviriini AUC12: 1,06

kanssa. Yhteiskäyttö etraviriinin

 

Etraviriini Cmax: 1,05

+ proteaasinestäjän kanssa, ks.

 

Etraviriini C12: 1,08

jäljempänä.

Nevirapiini 200 mg x 2/vrk

Maraviroki AUC12: ↔ verrattuna

Vertailu historiallisiin tietoihin

(maraviroki 300 mg kerta-

historiallisiin verrokkitietoihin

altistuksesta verrokeilla viittaa

annoksena)

Maraviroki Cmax: ↑ verrattuna

siihen, että CELSENTRI 300

 

historiallisiin verrokkitietoihin

mg x 2/vrk -annostuksen ja

 

Nevirapiinipitoisuuksia ei ole

nevirapiinin voi antaa

 

mitattu, odotettavasti ei

samanaikaisesti annosta

 

vaikutusta.

muuttamatta.

HCV-proteaasin estäjät

Bosepreviiri

maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53–

Maraviroki 150 mg x 2/vrk, jos

800 mg x 3

3,59)

samanaikaisesti annetaan

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54–

bosepreviiria.

 

4,36)

 

 

maraviroki C12: ↑ 2,78 (2,40–

 

 

3,23)

 

 

Maravirokin samanaikainen anto

 

 

ei todennäköisesti vaikuta

 

 

bosepreviiripitoisuuksiin

 

 

(perustuen historialliseen tietoon

 

 

ja bosepreviirin

 

 

eliminaatioreittiin).

 

telapreviiri

maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94–

Maraviroki 150 mg x 2/vrk, jos

750 mg x 3

11,34)

samanaikaisesti annetaan

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92–

telapreviiria.

 

10,32)

 

 

maraviroki C12: ↑ 10,17 (8,73–

 

 

11,85)

 

 

Maravirokin samanaikainen anto

 

 

ei todennäköisesti vaikuta

 

 

telapreviiripitoisuuksiin

 

 

(perustuen historialliseen tietoon

 

 

ja telapreviirin

 

 

eliminaatioreittiin).

 

HIV-proteaasin estäjät

 

 

Atatsanaviiri 400 mg x 1

Maraviroki AUC12 ↑ 3,57

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↑ 2,09

pienennettävä tasolle

 

Atatsanaviiripitoisuuksia ei ole

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

mitattu, odotettavasti ei

proteaasinestäjän kanssa; paitsi

 

vaikutusta.

yhdistelmähoidossa

Atatsanaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 4,88

tipranaviirin/ritonaviirin kanssa,

300 mg/100 mg x 1

Maraviroki Cmax: ↑ 2,67

jolloin CELSENTRI-annoksen

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Atatsanaviiri-

tulee olla 300 mg x 2/vrk.

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, odotettavasti ei

 

 

vaikutusta.

 

Lopinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Lopinaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, odotettavasti ei

 

 

vaikutusta.

 

Sakinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 9,77

 

1 000 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Sakinaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuuksia ei ole

 

 

mitattu, odotettavasti ei

 

 

vaikutusta.

 

Darunaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↑ 2,29

 

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Darunaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuudet vastasivat

 

 

historiallisia tietoja.

 

Nelfinaviiri

Saatavilla olevat tiedot

 

 

yhteisannosta nelfinaviirin kanssa

 

 

ovat vähäisiä. Nelfinaviiri on

 

 

voimakas CYP3A4:n estäjä ja

 

 

odotettavasti suurentaisi

 

 

maravirokipitoisuuksia.

 

Indinaviiri

Saatavilla olevat tiedot

 

 

yhteisannosta indinaviirin kanssa

 

 

ovat vähäisiä. Indinaviiri on

 

 

potentti CYP3A4:n estäjä.

 

 

Vaiheen 3

 

 

populaatiofarmakokinetiikan

 

 

analyysi viittaa siihen, että

 

 

maravirokiannoksen

 

 

pienentäminen yhteisannossa

 

 

indinaviirin kanssa tuottaa

 

 

asianmukaisen

 

 

maravirokialtistuksen.

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

Tipranaviiri-

 

 

/ritonaviiripitoisuudet vastasivat

 

 

historiallisia tietoja.

 

Fosamprenaviiri/ritonaviiri

Maraviroki AUC12: 2,49

Samanaikaista käyttöä ei

700 mg/100 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: 1,52

suositella. Amprenaviirin

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maraviroki C12: 4,74

Cmin:ssa havaitut merkittävät

 

 

pienenemiset voivat johtaa

 

Amprenaviiri AUC12: 0,65

hoidon virologiseen

 

Amprenaviiri Cmax: 0,66

epäonnistumiseen potilailla.

 

Amprenaviiri C12: 0,64

 

 

Ritonaviiri AUC12: 0,66

 

 

Ritonaviiri Cmax: 0,61

 

 

Ritonaviiri C12: 0,86

 

 

 

 

 

 

 

NNRTI + HIV-proteaasin estäjä

 

 

Efavirentsi 600 mg x 1

Maraviroki AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI-annos on

+ lopinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: ↑ 1,25

pienennettävä tasolle

400 mg/100 mg x 2/vrk

Efavirentsi-, lopinaviiri-

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

/ritonaviiri-pitoisuuksia ei ole

efavirentsin ja proteaasinestäjän

 

mitattu, odotettavasti ei

kanssa (ellei kyseessä ole

 

vaikutusta.

tipranaviiri/ritonaviiri, jolloin

Efavirentsi 600 mg x 1 +

Maraviroki AUC12: ↑ 5,00

annoksen on oltava 600 mg

sakinaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: ↑ 2,26

x 2/vrk).

1 000 mg/100 mg x 2/vrk

Efavirentsi-, sakinaviiri-/ritona-

 

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

viiripitoisuuksia ei ole mitattu,

CELSENTRIN ja

 

odotettavasti ei vaikutusta.

fosamprenaviirin/ritonaviirin

Efavirentsi ja

Ei ole tutkittu. Kun otetaan

samanaikaista käyttöä ei

atatsanaviiri/ritonaviiri tai

huomioon, millaisen esto-

suositella.

darunaviiri/ritonaviiri

vaikutuksen

 

 

atatsanaviiri/ritonaviiri tai

 

 

darunaviiri/ritonaviiri tuottavat

 

 

tilanteessa, jossa efavirentsia ei

 

 

käytetä, altistus odotettavasti

 

 

suurenee.

 

Etraviriini ja

Maraviroki AUC12: 3,10

CELSENTRI-annos on

darunaviiri/ritonaviiri

Maraviroki Cmax: 1,77

pienennettävä tasolle

(maraviroki 150 mg x 2/vrk)

 

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

Etraviriini AUC12: 1,00

etraviriinin ja proteaasinestäjän

 

Etraviriini Cmax: 1,08

kanssa.

 

Etraviriini C12: 0,81

CELSENTRIN ja

 

 

 

Darunaviiri AUC12: 0,86

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

samanaikaista käyttöä ei

 

Darunaviiri Cmax: 0.96

 

suositella.

 

Darunaviiri C12: 0,77

 

 

 

Ritonaviiri AUC12: 0,93

 

 

Ritonaviiri Cmax: 1,02

 

 

Ritonaviiri C12: 0,74

 

Etraviriini ja

Ei ole tutkittu. Kun otetaan

 

lopinaviiri/ritonaviiri,

huomioon, millaisen

 

sakinaviiri/ritonaviiri tai

estovaikutuksen

 

atatsanaviiri/ritonaviiri

lopinaviiri/ritonaviiri,

 

 

sakinaviiri/ritonaviiri tai

 

 

atatsanaviiri/ritonaviiri tuottavat

 

 

tilanteessa, jossa etraviriinia ei

 

 

käytetä, altistus odotettavasti

 

 

suurenee.

 

ANTIBIOOTIT

 

 

Sulfametoksatsoli/trimetopriimi

Maraviroki AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg

800 mg/160 mg x 2/vrk

Maraviroki Cmax: ↔ 1,19

x 2/vrk -annostuksen ja

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Sulfametoksatsoli/trimetopriimi-

sulfametoksatsoli/trimetopriimin

 

pitoisuuksia ei ole mitattu,

voi antaa samanaikaisesti

 

odotettavasti ei vaikutusta.

annosta muuttamatta

Rifampisiini 600 mg x 1

Maraviroki AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Maraviroki Cmax: ↓ 0,34

suurennettava tasolle

 

Rifampisiinipitoisuuksia ei ole

600 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

mitattu, odotettavasti ei

rifampisiinin kanssa, jos potilas

 

vaikutusta.

ei saa voimakasta CYP3A4:n

 

 

estäjää. Tätä annosmuutosta ei

 

 

ole tutkittu HIV-potilailla. Katso

 

 

myös kohta 4.4.

Rifampisiini + efavirentsi

Yhdistelmähoitoa kahden

CELSENTRIN ja rifampisiinin

 

induktorin kanssa ei ole tutkittu.

+ efavirentsin samanaikaista

 

Riskinä saattavat olla

käyttöä ei suositella.

 

suboptimaaliset lääkepitoisuudet,

 

 

mihin liittyy riski virologisen

 

 

vasteen menettämisestä ja

 

 

resistenssin kehittymisestä.

 

Rifabutiini + proteaasinestäjä

Ei ole tutkittu. Rifabutiinia

CELSENTRI-annos on

 

pidetään heikompana induktorina

pienennettävä tasolle

 

kuin rifampisiinia. Kun rifabutiini

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

yhdistetään proteaasinestäjiin,

rifabutiinin ja proteaasinestäjän

 

jotka ovat voimakkaita

kanssa (ellei kyseessä ole

 

CYP3A4:n estäjiä, maravirokiin

tipranaviiri/ritonaviiri, jolloin

 

kohdistuu odotettavasti

annoksen on oltava

 

nettoestovaikutus.

300 mg x 2/vrk). Ks. myös

 

 

kohta 4.4.

 

 

CELSENTRIN ja

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

 

samanaikaista käyttöä ei

 

 

 

suositella.

Klaritromysiini,

 

Ei ole tutkittu, mutta molemmat

CELSENTRI-annos on

telitromysiini

 

ovat voimakkaita CYP3A4:n

pienennettävä tasolle

 

 

estäjiä, jotka odotettavasti

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

 

suurentaisivat

klaritromysiinin ja

 

 

maravirokipitoisuuksia.

telitromysiinin kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini,

 

Ei tutkimuksia; kyseiset lääkkeet

CELSENTRI-annos on

fenobarbitaali,

 

ovat kuitenkin voimakkaita

suurennettava tasolle

fenytoiini

 

CYP3A4:n induktoreja, joten ne

600 mg x 2/vrk, jos

 

 

odotettavasti pienentävät

samanaikaisesti annetaan

 

 

maravirokipitoisuuksia.

karbamatsepiinia,

 

 

 

fenobarbitaalia tai fenytoiinia

 

 

 

eikä potilas käytä voimakasta

 

 

 

CYP3A4:n estäjää.

SIENILÄÄKKEET

 

 

Ketokonatsoli 400 mg x 1

 

Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI-annos on

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

 

Maraviroki Cmax: ↑ 3,38

pienennettävä tasolle

 

 

Ketokonatsolipitoisuuksia ei ole

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

 

mitattu, odotettavasti ei

ketokonatsolin kanssa.

 

 

vaikutusta.

 

Itrakonatsoli

 

Ei ole tutkittu. Itrakonatsoli on

CELSENTRI-annos on

 

 

voimakas CYP3A4:n estäjä, joka

pienennettävä tasolle

 

 

odotettavasti suurentaisi

150 mg x 2/vrk yhteisannossa

 

 

maravirokialtistusta.

itrakonatsolin kanssa.

Flukonatsoli

 

Flukonatsolia pidetään

Varovaisuutta on noudatettava

 

 

kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä.

annettaessa CELSENTRIÄ

 

 

Populaatiofarmakokinetiikan

300 mg x 2/vrk yhdessä

 

 

tutkimukset viittaavat siihen, ettei

flukonatsolin kanssa.

 

 

maravirokiannosta tarvitse

 

 

 

muuttaa.

 

VIRUSLÄÄKKEET

 

 

HCV-infektion hoitoon

 

Pegyloitua interferonia ja

CELSENTRI 300 mg

käytettävät lääkkeet

 

ribaviriinia ei ole tutkittu,

x 2/vrk -annostuksen ja

 

 

odotettavasti ei yhteisvaikutusta.

pegyloidun interferonin tai

 

 

 

ribaviriinin voi antaa

 

 

 

samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

LÄÄKKEIDEN VÄÄRINKÄYTTÖ

 

 

Metadoni

 

Ei ole tutkittu, odotettavasti ei

CELSENTRI 300 mg

 

 

yhteisvaikutusta.

x 2/vrk -annostuksen ja

 

 

 

metadonin voi antaa

 

 

 

samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

Buprenorfiini

 

Ei ole tutkittu, odotettavasti ei

CELSENTRI 300 mg

 

 

yhteisvaikutusta.

x 2/vrk -annostuksen ja

 

 

 

buprenorfiinin voi antaa

 

 

 

samanaikaisesti annosta

 

 

 

muuttamatta.

LIPIDIPITOISUUKSIA PIENENTÄVÄT LÄÄKKEET

 

Statiinit

 

Ei ole tutkittu, odotettavasti ei

CELSENTRI 300 mg

 

 

yhteisvaikutusta.

x 2/vrk -annostuksen ja statiinit

 

 

 

voi antaa samanaikaisesti

 

 

 

annosta muuttamatta.

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

Digoksiini 0,25 mg

Digoksiini AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg

kerta-annos

Digoksiini Cmax: ↔ 1,04

x 2/vrk -annostuksen ja

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maravirokipitoisuuksia ei mitattu,

digoksiinin voi antaa

 

odotettavasti ei yhteisvaikutusta.

samanaikaisesti annosta

 

 

muuttamatta.

 

 

Maravirokin vaikutusta

 

 

digoksiiniin annoksella 600 mg

 

 

x 2/vrk ei ole tutkittu.

EHKÄISYTABLETIT

 

 

Etinyyliestradioli 30 mikrog x 1

Etinyyliestradioli AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Etinyyliestradioli Cmax: ↔ 0,99

300 mg x 2/vrk -annostuksen ja

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

etinyyliestradiolin voi antaa

 

mitattu, odotettavasti ei

samanaikaisesti annosta

 

yhteisvaikutusta.

muuttamatta.

Levonorgestreeli 150 mikrog x 1

Levonorgestreeli AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg

(maraviroki 100 mg x 2/vrk)

Levonorgestreeli Cmax: ↔ 1,01

x 2/vrk -annostuksen ja levo-

 

Maravirokipitoisuuksia ei ole

norgestreelin voi antaa

 

mitattu, odotettavasti ei

samanaikaisesti annosta

 

yhteisvaikutusta.

muuttamatta.

RAUHOITTAVAT LÄÄKKEET

 

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

Midatsolaami 7,5 mg kerta-

Midatsolaami AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg

annoksena

Midatsolaami Cmax: ↔ 1,21

x 2/vrk -annostuksen ja

(maraviroki 300 mg x 2/vrk)

Maravirokipitoisuuksia ei ole

midatsolaamin voi antaa

 

mitattu, odotettavasti ei

samanaikaisesti annosta

 

yhteisvaikutusta.

muuttamatta.

KASVIROHDOSVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma

Maravirokin ja mäkikuisman

Maravirokin ja mäkikuisman tai

(Hypericum perforatum)

samanaikainen anto pienentää

mäkikuismaa sisältävien

 

odotettavasti

tuotteiden samanaikaista käyttöä

 

maravirokipitoisuuksia

ei suositella.

 

huomattavasti, jolloin lääke-

 

 

pitoisuudet saattavat pienentyä

 

 

suboptimaalisiksi, mikä voi

 

 

johtaa virologisen vasteen

 

 

menettämiseen ja mahdollisen

 

 

resistenssin kehittymiseen

 

 

maravirokille.

 

* Maravirokin annostelusuositukset lapsille tilanteessa, jossa samanaikaisesti käytetään antiretroviruslääkitystä ja muita lääkevalmisteita, ks. taulukko 1.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja maravirokin käytöstä raskaana oleville naisille. Maravirokin vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläintutkimuksissa osoitettiin lisääntymistoksisuutta, kun altistukset olivat suuria. Tutkituilla eläinlajeilla ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5- reseptoreihin) oli vähäistä (ks. kohta 5.3). Maravirokia tulee käyttää raskausaikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö maraviroki ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe- eläimistä ovat osoittaneet maravirokin erittyvän runsaina määrinä maitoon. Ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli tutkituilla lajeilla vähäistä (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Suositellaan, että HIV-infektoituneet äidit eivät missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n tarttumisen välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Maravirokin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla maravirokilla ei ollut haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Maravirokilla saattaa olla vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että maravirokihoidon aikana on ilmoitettu heitehuimausta. Potilaan kliininen tila ja maravirokin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon potilaan ajokyvyn, pyöräilykyvyn ja koneiden käyttökyvyn arvioinnissa.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuudesta

Aikuiset

Hoitoon liittyneiden haittavaikutusten arviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta 2b/3 vaiheen tutkimuksesta jo hoitoa saaneilla aikuispotilailla (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) ja yhdestä tutkimuksesta aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla (MERIT), joilla oli CCR5-hakuinen HIV-1 (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä ( 1/100, < 1/10).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.

Taulukko 3: Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Yleisyys

Infektiot

Pneumonia, ruokatorven kandidiaasi

melko

 

 

harvinainen

Hyvän- ja pahanlaatuiset

Sappiteiden syöpä, diffuusi

harvinainen

kasvaimet (mukaan lukien kystat ja

suurisoluinen B-solulymfooma,

 

polyypit)

Hodgkinin tauti, luumetastaasit,

 

 

maksametastaasit, vatsakalvon

 

 

metastaasit, nenänielusyöpä,

 

 

ruokatorven karsinooma

 

Veri ja imukudos

Anemia

yleinen

 

Pansytopenia, granulosytopenia

harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Ruokahaluttomuus

yleinen

Psyykkiset häiriöt

Depressio, unettomuus

yleinen

Hermosto

Kouristuskohtaukset ja

melko

 

kouristuskohtauksia aiheuttavat häiriöt

harvinainen

Sydän

Angina pectoris

harvinainen

Verisuonisto

Posturaalinen hypotensio (ks.

melko

 

kohta 4.4)

harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu, ilmavaivat, pahoinvointi

yleinen

Maksa ja sappi*

ALAT-pitoisuus suurentunut,

yleinen

 

ASAT-pitoisuus suurentunut

 

 

Hyperbilirubinemia, suurentunut

melko

 

gammaglutamyylitransferaasipitoisuus

harvinainen

 

Toksinen hepatiitti, maksan vajaa-

harvinainen

 

toiminta, maksakirroosi, suurentunut

 

 

alkalisen fosfataasin pitoisuus veressä

 

 

Maksan vajaatoiminta, johon liittyy

hyvin

 

allergisia piirteitä

harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

yleinen

 

Stevens–Johnsonin oireyhtymä /

harvinainen /

 

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

Myosiitti, veren suurentunut

melko

 

kreatiinikinaasipitoisuus

harvinainen

 

Lihasatrofia

harvinainen

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoiminta, proteinuria

melko

 

 

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa

Voimattomuus

yleinen

todettavat haitat

 

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

 

 

Viivästyneitä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät tyypillisesti 2–6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja joihin kuuluu ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja maksareaktioita, on ilmoitettu (ks. myös kohta 4.4). Iho- ja maksareaktiot voivat esiintyä yksittäisinä tapahtumina tai yhdessä.

HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunisti-infektioiden aiheuttama inflammatorinen reaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta 4.4).

Posturaalisen hypotension aiheutttamia pyörtymistapauksia (syncope) on raportoitu.

Laboratoriotulosten poikkeamat

Taulukossa 4 on lueteltu laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamat, joiden ilmaantuvuus oli 1 %.

Taulukko 4: Laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit), joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %

MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa (yhdistetty analyysi, enintään 48 vk)

 

 

Maraviroki300 mg

Lume- +

Laboratorioparametri

Raja-arvo

x 2/vrk

optimoitu

 

 

+ optimoitu

peruslääkitys

 

 

peruslääkitys

n = 207*

 

 

n = 421*

(%)

 

 

(%)

 

Maksa ja sappi

 

 

 

Aspartaattiaminotransferaasi

> 5,0 x ULN

4,8

2,9

Alaniiniaminotransferaasi

> 5,0 x ULN

2,6

3,4

Kokonaisbilirubiini

> 5,0 x ULN

5,5

5,3

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

Amylaasi

> 2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipaasi

> 2,0 x ULN

4,9

6,3

Veri ja imukudos

 

 

 

Absoluuttinen neutrofiilimäärä

< 750/mm3

4,3

1,9

ULN: normaaliarvojen yläraja

* Prosentuaaliset osuudet perustuvat kokonaispotilasmäärään, jolla kyseinen laboratorioparametri arvioitiin.

MOTIVATE-tutkimuksia jatkettiin 96 viikon jälkeen enintään 5 vuoden pituisella havainnointi- vaiheella, jotta voitiin arvioida maravirokin pitkäaikaista turvallisuutta. Pitkäaikais- turvallisuuteen/valittuihin päätetapahtumiin sisältyi kuolema, AIDS-diagnoosiin johtavat tapahtumat, maksan vajaatoiminta, sydäninfarkti/sydämen iskemia, maligniteetit, rabdomyolyysi ja muut vakavat infektiotapahtumat maravirokihoidon aikana. Näiden valittujen päätetapahtumien ilmaantuvuus maravirokia käyttävillä potilailla tässä havainnointivaiheessa vastasi tutkimusten aiemmissa aikapisteissä havaittua ilmaantuvuutta.

Aiemmin hoitamattomilla potilailla 3. ja 4. asteen laboratorioarvojen poikkeamien (ACTG-kriteerit) ilmaantuvuus oli samaa luokkaa maraviroki- ja efavirentsiryhmissä.

Pediatriset potilaat

Valmisteen haittavaikutusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu 48 viikon turvallisuustietoihin tutkimuksessa A4001031, jossa 103 HIV-1-positiivista, aiemmin hoidettua 2–18-vuotiasta potilasta sai maravirokia kahdesti vuorokaudessa yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Pediatrisilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen aikuisten kliinisissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Kliinisissä tutkimuksissa suurin annettu annos oli 1 200 mg. Annosta rajoittanut haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio.

QT-ajan pidentymistä ilmeni koirilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 6-kertainen, ja apinoilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 12-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen suositellulla enimmäisannostuksella 300 mg x 2/vrk. Kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä ei kuitenkaan ilmennyt verrattuna lumehoidon ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmään vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin maravirokin suositusannosta, eikä erillisessä farmakokinetiikan tutkimuksessa, jossa arvioitiin maravirokin mahdollisesti QT-aikaa pidentävää vaikutusta.

Hoito

Maravirokin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisillä elintoimintoja tukevilla toimenpiteillä, joihin kuuluvat potilaan pitäminen selinmakuulla ja peruselintoimintojen, verenpaineen ja EKG:n huolellinen arviointi.

Imeytymätön aktiivinen maraviroki eliminoidaan tarvittaessa oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Imeytymättömän vaikuttavan lääkeaineen poistamisessa voidaan käyttää apuna myös aktiivihiiltä. Koska maraviroki sitoutuu proteiineihin kohtalaisesti, dialyysista voi olla hyötyä maravirokin poistamisessa elimistöstä. Jatkohoidossa tulee noudattaa kansallisen myrkytystietokeskuksen suosituksia, mikäli niitä on saatavilla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX09

Vaikutusmekanismi

Maraviroki kuuluu CCR5-antagonistien lääkeaineryhmään. Maraviroki sitoutuu selektiivisesti ihmisen CCR5-kemokiinireseptoriin estäen CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen pääsyn solun sisään.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Maravirokilla ei ole antiviraalista aktiivisuutta in vitro sellaisia viruksia vastaan, jotka pystyvät käyttämään CXCR4:ää soluunpääsyn apureseptorina (kahtalaishakuiset tai CXCR4-hakuiset virukset, joista käytetään jäljempänä yhteisnimitystä ”CXCR4:ää käyttävä” virus). Seerumin vakioitu EC90-arvo oli 43:ssa kliinisessä HIV-1-primaari-isolaatissa 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, eikä testattujen eri alatyyppien välillä ollut merkittäviä muutoksia. Maravirokin antiviraalista aktiivisuutta HIV-2:ta vastaan ei ole arvioitu. Yksityiskohtaiset tiedot löytyvät CELSENTRI-valmisteen EPAR-yhteenvedon farmakologisesta osuudesta. EPAR-yhteenveto on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilta.

Kun maravirokia yhdistettiin muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa soluviljelmässä, maravirokilla ei ollut antagonistista vaikutusta erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioija- entsyymin estäjien (NRTI), ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV-fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.

Resistenssi

Viruksen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: valikoituu virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä ainoastaan CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).

In vitro

HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5- hakuisen viruksen toistuvan siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.

Fenotyyppinen resistenssi

Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä määrityksessä pitoisuus-vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia. Perinteinen IC50/IC90-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen fenotyyppisen resistenssin mittaamisessa, koska IC50/IC90-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.

Genotyyppinen resistenssi

Mutaatioiden todettiin kertyvän vaipan gp120-glykoproteiiniin (virusproteiini, joka sitoutuu CCR5:n apureseptoriin). Näiden mutaatioiden sijainti vaihteli eri isolaateissa. Siksi näiden mutaatioiden merkitystä muiden virusten maravirokiherkkyydelle ei tiedetä.

Ristiresistenssi in vitro

Kliiniset HIV-1-isolaatit, jotka olivat vastustuskykyisiä nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NRTI), ei-nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), proteaasinestäjille ja enfuvirtidille, olivat soluviljelmissä kaikki maravirokille herkkiä. In vitro -olosuhteissa ilmaantuneet maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät herkkinä fuusionestäjä enfuvirtidille ja proteaasinestäjä sakinaviirille.

In vivo

Jo hoitoa saaneet potilaat

Avaintutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais- /sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CXCR4:ää käyttävä virus

Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lumehoitoa ja optimoitua peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneesta 20 tutkimushenkilön otoksesta (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), jonka potilailla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistumishetkellä. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5-hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuus- tutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.

Kun hoito epäonnistuu CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi, resistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille näyttäisi olevan saatavilla olevien tietojen perusteella samankaltainen kuin resistenssi CCR5-hakuiselle viruspopulaatiolle lähtötilanteessa. Siksi hoito-ohjelmaa valittaessa on oletettava, että aiemmin toteamatta jääneeseen CXCR4:ää käyttävään viruspopulaatioon (eli virusvähemmistöön) kuuluvat virukset ovat resistenssiltään samanlaisia kuin CCR5-hakuinen viruspopulaatio.

Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Fenotyyppinen resistenssi: Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys optimoidulle peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-virusta kantavilla potilailla, maravirokin voidaan yhä katsoa olevan tehokas, jos MPI-arvo (maximal percentage inhibition) on 95 % (Phenosense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei ole määritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.

Genotyyppinen resistenssi

Avainmutaatioita (V3-loop) ei voida nykyisellään ehdottaa V3-sekvenssin suuren vaihtelevuuden ja analysoitujen näytteiden pienen lukumäärän vuoksi.

Pediatriset potilaat

48 viikon analyysissä (N = 103) ei-CCR5-hakuista virusta todettiin 5:llä 23 potilaasta (22 %) hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Lisäksi yhdellä tutkittavalla oli CCR5-hakuinen virus, jonka herkkyys maravirokille oli alentunut hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä; hoidon päättyessä tätä ei kuitenkaan enää todettu. Tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, vaikutti olevan yleisesti huono hoitomyöntyvyys sekä maravirokihoidon että hoito-ohjelman muiden anti- retroviruslääkkeiden suhteen. Tässä aiemmin hoidettujen lapsipotilaiden populaatiossa todetut maravirokiresistenssin mekanismit vastasivat yleisesti ottaen aikuispopulaatioissa todettuja mekanismeja.

Kliiniset tutkimustulokset

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus

Maravirokin kliinistä tehoa (yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa) plasman HIV-RNA-tasojen ja CD4+-solumäärien suhteen on tutkittu kahdessa keskeisessä satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n = 1 076), joihin osallistuneilla potilailla oli Monogram Trofile -testillä todettu CCR5-hakuinen HIV-1.

Potilaat, jotka täyttivät näiden tutkimusten sisäänottokriteerit, olivat altistuneet jo aiemmin vähintään

3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluville valmisteille 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimoidun peruslääkityksen kanssa. Optimoitu peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.

Taulukko 5: Tutkimuspotilaiden demografiset tiedot ja lähtöarvot (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)

 

Maraviroki

Lume +

Demografiset tiedot ja lähtöarvot

300 mg x 2/vrk

optimoitu

 

+ optimoitu

peruslääkitys

 

peruslääkitys

 

 

 

N = 209

 

N = 426

 

Ikä (v)

46,3

45,7

(vaihteluväli, vuosia)

21 73

29 72

Miessukupuoli

89,7 %

88,5 %

Rotu (valkoihoinen/mustaihoinen/muu)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

2,4 %

Keskimääräinen HIV-1 RNA (log10 kopiota/ml)

4,85

4,86

lähtötilanteessa

 

 

Mediaani CD4+-solumäärä (solua/mm3)

 

 

lähtötilanteessa

166,8

171,3

(vaihteluväli, solua/mm3)

(2,0 820,0)

(1,0 675,0)

Viruskuorma seulonnassa > 100 000 kopiota/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

CD4+-solumäärä lähtötilanteessa ≤ 200 solua/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

Potilaat (%), joiden GSS (Genotypic Sensitivity

 

 

Score) -pistemäärä oli:

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq-resistenssitesti

Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa oli mukana vain rajoitettu määrä muita etnisiä taustoja edustavia kuin valkoihoisia potilaita, ja siksi saatavilla olevat tiedot näistä potilasjoukoista ovat hyvin vähäisiä.

Lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solumäärä kasvoi keskimäärin enemmän (+56 solua/mm3) potilailla, joilla yhdistelmähoito maravirokilla (300 mg x 2/vrk) ja optimoidulla peruslääkityksellä epäonnistui viruksen hakuisuustyypin muututtua kahtalais-/sekahakuiseksi tai CXCR4:ää käyttäväksi, kuin potilailla, joilla lumevalmisteen ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmä epäonnistui viruksen hakuisuustyypistä riippumatta (+13,8 solua/mm3).

Taulukko 6: Tehotulokset viikolla 48 (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2)

Lopputulos

Maraviroki

Lume- +

Ero1

 

300 mg x 2/vrk

optimoitu

(luottamus-

 

+ optimoitu

perus-

väli2)

 

peruslääkitys

lääkitys

 

 

N = 426

N = 209

 

HIV-1-RNA (log kopiota/ml),

-1,837

-0,785

-1,055

keskimuutos lähtötilanteesta

 

 

(-1,327; -0,783)

 

 

 

 

Potilaat (%), joilla HIV-1-

56,1 %

22,5 %

Vetosuhde 4,76

RNA < 400 kopiota/ml

 

 

(3,24; 7,00)

Potilaat (%), joilla HIV-1-

45,5 %

16,7 %

Vetosuhde 4,49

RNA < 50 kopiota/ml

 

 

(2,96; 6,83)

CD4+-solumäärä, keskimuutos

122,78

59,17

63,13

lähtötilanteesta (solua/mikrol)

 

 

(44,28; 81,99)2

1p-arvot < 0,0001

2 Kaikissa tehon päätetapahtumissa luottamusväli oli 95 %, lukuun ottamatta HIV-1-RNA:n muutosta lähtötilanteesta, jossa luottamusväli oli 97,5 %

MOTIVATE-tutkimusten retrospektiivisessä analyysissä, jossa käytettiin herkempää analyysi- menetelmää (Trofile ES) tropismin seulomiseen, potilailla, joilla oli lähtötilanteessa havaittu vain CCR5-hakuista virusta, hoitovasteen (< 50 kopiota/ml viikolla 48) saavutti 48,2 % maravirokihoitoa ja optimoitua peruslääkitystä saaneista (n=328) ja 16,3 % lumevalmistetta ja optimoitua peruslääkitystä saaneista (n=178).

Kaikissa analysoiduissa alaryhmissä maraviroki 300 mg x 2/vrk + optimoitu peruslääkitys oli parempi kuin lume + optimoitu peruslääkitys (ks. taulukko 7). Hoidon lopputulos oli huonompi potilailla, joiden CD4-solumäärä oli lähtötilanteessa hyvin pieni (< 50 solua/mikrol). Tällä alaryhmällä todettiin paljon huonon ennusteen merkkejä, eli laaja resistenssi ja suuri viruskuorma lähtötilanteessa. Maravirokilla osoitettiin kuitenkin merkitsevä hoitoetu verrattuna lumeen ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmään (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Niiden potilaiden osuudet alaryhmittäin, joilla saavutettiin < 50 kopiota/ml viikolla 48 (yhdistetyt tulokset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksista)

 

HIV-1 RNA

 

< 50 kopiota/ml

Alaryhmät

Maraviroki

Lume + optimoitu

 

300 mg x 2/vrk

peruslääkitys

 

+ optimoitu

 

 

peruslääkitys

 

 

N = 426

N = 209

HIV-1 RNA seulonta (kopiota/ml):

58,4 %

26,0 %

< 100 000

34,7 %

9,5 %

≥ 100 000

 

 

CD4+ (solua/mikrol)

 

 

lähtötilanteessa:

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50 100

36,4 %

12,0 %

101 200

56,7 %

21,8 %

201 350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

 

 

Aktiivisia antiretroviraalisia

 

 

lääkkeitä optimoidussa

 

 

peruslääkityksessä:1

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

62 %

38,6 %

 

 

1GSS-pistemäärän perusteella.

 

 

Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla muu kuin CCR5-hakuinen virus

Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa maravirokia ei todettu paremmaksi eikä vähintään samanveroiseksi kuin lumehoito + optimoitu peruslääkitys, tosin ei sillä ollut myöskään haitallista vaikutusta viruskuormaan tai CD4+-solumäärään.

Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla potilailla

Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (MERIT) verrattiin maravirokia efavirentsiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa (n=721, 1:1). 48 viikon hoidon jälkeen maraviroki ei osoittautunut vähintään samanveroiseksi kuin efavirentsi HIV-1-RNA

< 50 kopiota/ml -päätetapahtuman suhteen (vastaavasti 65,3 vs. 69,3 %, luottamusvälin alaraja - 11,9 %). Maravirokilla hoidetuista potilaista suurempi osa keskeytti hoidon tehon puuttumisen takia (43 vs. 15). Potilailla, joilla hoito oli tehoton, NRTI-resistenssin (lähinnä lamivudiiniresistenssin) kehittyminen oli maravirokiryhmässä yleisempää. Maravirokia saaneet potilaat keskeyttivät hoidon muita harvemmin haittavaikutusten takia (15 vs. 49).

Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektiota sairastavilla potilailla

Muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistetyn maravirokin maksaturvallisuutta HIV-1-infektiota ja samanaikaista hepatiitti Cja/tai B-infektiota sairastavilla potilailla, joiden HIV RNA <50 kopiolta/ml, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. 70 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=64; Child-Pugh luokka B, n=6) satunnaistettiin maraviroki- ryhmään ja 67 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=59; Child-Pugh luokka B, n=8) satunnaistettiin lumeryhmään.

Primäärimuuttuja arvioi luokkien 3 ja 4 ALAT-poikkeavuuksien (>5-kertainen normaalin ylärajasta, jos lähtötilanteen ALAT ≤ normaalin yläraja; tai > 3,5-kertainen lähtötasosta, jos lähtötason ALAT > normaalin yläraja) esiintyvyyttä 48 viikon aikana. Yksi tutkittava saavuuti primäärimuuttujan

molemmissa haaroissa viikkoon 48 mennessä (lumeryhmässä viikolla 8 ja maraviroki-ryhmässä viikolla 36).

Tutkimukset aiemmin hoidetuilla lapsipotilailla, joiden virus oli CCR5-hakuinen

Tutkimus A4001031 on avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneilla pediatrisilla potilailla (iältään 2 – alle 18-vuotiailla) oli erityisen tarkalla Trofile-testillä todettu CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio. Tutkittavien HIV-1-RNA-arvojen oli oltava seulontavaiheessa yli

1 000 kopiota/ml.

Kaikki tutkittavat (n = 103) saivat maravirokia kahdesti vuorokaudessa sekä optimoitua peruslääkitystä. Maravirokin annostelu perustui kehon pinta-alaan, ja annoksia muutettiin sen mukaan, saiko henkilö myös voimakkaita CYP3A:n estäjiä ja/tai induktoreja.

Pediatrisilla potilailla, joille tehtiin onnistuneesti tropismitesti, todettiin kahtalais-sekahakuista / CXCR4-hakuista virusta noin 40 %:ssa seulontanäytteistä (noin 30 %:ssa 2–6-vuotiaiden näytteistä ja noin 45 %:ssa 12–18-vuotiaiden näytteistä). Tämä korostaa, että tropismin testaus on tärkeää myös lapsipotilailla.

Tutkittavista 52 % oli tyttöjä ja 69 % mustia, ja ikäkeskiarvo oli 10 v (vaihteluväli 2–17 v). Lähtötilanteessa plasman HIV-1-RNA-tason keskiarvo oli 4,3 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 2,4–6,2 log10 kopiota/ml), CD4+-solumäärän keskiarvo 551 solua/mm3 (vaihteluväli 1–1 654 solua/mm3) ja CD4+-solujen prosenttiosuuden keskiarvo 21 % (vaihteluväli 0–42 %).

Kun tietojen puuttuminen, hoidon vaihtaminen ja hoidon lopetus katsottiin analyysissä hoidon epäonnistumisiksi, plasman HIV-1-RNA-arvo oli 48 viikon kohdalla alle 48 kopiota/ml 48 %:lla maravirokin ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmää saaneista tutkittavista ja alle 400 kopiota/ml 65 %:lla tätä yhdistelmää saaneista tutkittavista. CD4+-solumäärän keskiarvo (%) suureni

247 solua/mm3 (5 %) lähtötilanteesta viikolle 48.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Maravirokin imeytyminen on vaihtelevaa monine huippuineen. Maravirokin huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnissa (vaihteluväli 0,5–4 h) annettaessa terveille vapaaehtoisille suun kautta 300 mg kerta-annos kaupan olevia tabletteja. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on ulosvirtauskuljettaja P-glykoproteiinin substraatti.

Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille annettiin 300 mg:n tabletti runsasrasvaisen aamiaisen yhteydessä, maravirokin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraaliliuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.

Aikuisten tutkimuksissa (lääkemuotona tabletit) ja lasten tutkimuksessa (lääkemuotona sekä tabletit että oraaliliuos) ei ollut ruokarajoituksia. Tulokset eivät viitanneet siihen, että lääkkeen ottaminen ruoan kanssa tai tyhjään mahaan olisi aiheuttanut mitään oleellisia teho- tai turvallisuusongelmia. Aikuiset, nuoret ja 2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset voivat siis ottaa suositusannoksina käytettävät maravirokitabletit ja maravirokioraaliliuoksen joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Maraviroki sitoutuu (noin 76-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sillä on kohtalainen affiniteetti albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Maravirokin jakautumistilavuus on noin 194 litraa.

Biotransformaatio

Tutkimukset ihmisellä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ilmennetyillä entsyymeillä ovat osoittaneet, että maraviroki metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -välitteisesti metaboliiteiksi, jotka ovat olennaisesti osin inaktiivisia HIV-1:n suhteen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein maravirokin metaboliasta vastaava entsyymi. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että polymorfiset entsyymit CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 eivät osallistu merkittävästi maravirokin metaboliaan.

Suun kautta otetun 300 mg kerta-annoksen jälkeen pääkomponentti verenkierrossa (noin 42 % radioaktiivisuudesta) on maraviroki. Ihmisellä tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti on N- dealkylaatiossa muodostuva sekundaarinen amiini (noin 22 % radioaktiivisuudesta). Tällä polaarisella metaboliitilla ei ole merkittävää farmakologista aktiivisuutta. Muut metaboliitit ovat mono- oksidaatiotuotteita ja muodostavat vain vähäisen osan plasman radioaktiivisuudesta.

Eliminaatio

Massatasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin 14C-merkittyä 300 mg:n maravirokikerta-annosta. Koko radioaktiivisesta merkkiaineesta noin 20 % erittyi virtsaan ja 76 % ulosteeseen 168 tunnin aikana. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina. Laskimoon annossa (30 mg) maravirokin puoliintumisaika oli 13,2 tuntia; 22 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annossa kokonaispuhdistuma oli 44,0 l/h ja munuaispuhdistuma 10,17 l/h.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Kliinisen A4001031-tutkimuksen annoshakuvaiheessa maravirokin farmakokinetiikkaa arvioitiin intensiivisesti 50:llä aiemmin hoidetulla lapsipotilaalla, joilla oli CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio ja joiden ikä oli 2–18 v (paino 10,0–57,6 kg). Annokset annettiin ruoan kanssa farmakokinetiikan intensiivisen arvioinnin päivinä ja optimoitiin, kunnes antovälin pitoisuuskeskiarvo (Cavg) oli yli 100 ng/ml; muutoin maraviroki annettiin ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Maravirokin aloitusannos skaalattiin aikuisten annoksista 1,73 m2:n kehon pinta-alan perusteella lasten ja nuorten kehon pinta-alaan (m2) perustuvien luokkien mukaisesti. Annostelussa otettiin myös huomioon, saiko tutkittava optimoidun peruslääkityksen osana voimakasta CYP3A:n estäjää (38/50), voimakasta CYP3A:n induktoria (2/50) tai muita samanaikaisia lääkevalmisteita, jotka eivät olleet voimakkaita CYP3A:n estäjiä eivätkä voimakkaita CYP3A:n induktoreja (10/50). Farmakokinetiikkaa arvioitiin harvakseltaan kaikilla tutkittavilla. Tähän joukkoon kuului myös 47 tutkittavaa, jotka saivat voimakkaita CYP3A:n estäjiä mutta eivät osallistuneet annoshakuvaiheeseen. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja/tai induktorien vaikutus maravirokin farmakokinetiikan parametreihin oli pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisillakin on todettu.

Kehon pinta-alaan (m2) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta 4.2). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla pediatrisilla potilailla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2- vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät potilaat

Vaiheen 1/2a ja 3 tutkimuksista on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaistoiminta

Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min,

n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokin geometriset AUCinf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng h/ml (61 %);

potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng h/ml (45 %). Cmax -arvot (CV %) olivat vastaavasti 335,6 ng/ml (87 %) terveillä, munuaistoiminnaltaan normaaleilla vapaaehtoisilla; 801,2 ng/ml (56 %) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla; 576,7 ng/ml (51 %) ESRD-potilailla, joille lääke annettiin dialyysin jälkeen; ja 478,5 ng/ml (38 %) ESRD-potilailla, joille lääke annettiin ennen dialyysiä. Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat maravirokin

300 mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta) todetulla alueella. Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman voimakasta CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (voimakas CYP3A4:n estäjä; 1000/100 mg x 2/vrk) kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n = 6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja 80 ml/min, n = 6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr 30 ja 50 ml/min,

n = 6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (Cavg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24 48 tunnin Cavg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (Cavg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24 48 tuntia.

Annoksen muuttaminen on tarpeellista potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Heikentynyt maksan toiminta

Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka A, n = 8) tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh- luokka B, n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, Cmax- ja AUClast-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 32 % ja 46 % suurempia keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Maksan keskivaikean vajaatoiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt, ja koska munuaispuhdistuma suurentuu tässä potilasryhmässä. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Rotu

Mitään merkityksellisiä eroja valkoihoisten, aasialaisten ja mustaihoisten tutkimushenkilöiden välillä ei ole havaittu. Farmakokinetiikkaa muilla roduilla ei ole arvioitu.

Sukupuoli

Mitään merkityksellisiä eroja farmakokinetiikassa ei ole havaittu.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ensisijaista farmakologista aktiivisuutta (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) todettiin apinalla (100 % reseptoreista miehitettyinä) ja rajoittuneesti hiirellä, rotalla, kaniinilla ja koiralla. Hiirillä ja ihmisillä,

joilta CCR5-reseptorit puuttuvat geenideleetion vuoksi, ei ole ilmoitettu mitään merkittäviä haitallisia seurauksia.

In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että maraviroki saattaa pidentää QTc-aikaa hoitoannoksen ylittävillä annoksilla ilman näyttöä rytmihäiriöstä.

Rotalle tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa toksisuuden ensisijaiseksi kohde- elimeksi tunnistettiin maksa (transaminaasitasojen nousut, sappitiehyeen hyperplasia ja kuolio).

Maravirokin mahdollista karsinogeenisuutta on arvioitu siirtogeenisillä hiirillä 6 kk tutkimuksessa ja rotilla 24 kk tutkimuksessa. Kun annos oli 300 mg x 2/vrk, minkä tuottama systeeminen altistus hiirille oli 7–39-kertainen (sitoutumattoman lääkeaineen AUC0-24 h) verrattuna altistukseen ihmisellä, maravirokin ei ilmoitettu lisäävän kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi. Maravirokin anto rotille aiheutti kilpirauhasen adenoomia ja adaptiivisia maksamuutoksia, kun systeeminen altistus oli 21-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen. Näitä löydöksiä ei pidetä kovinkaan merkityksellisenä ihmisen kannalta. Lisäksi on ilmoitettu kolangiokarsinoomaa (2:lla

60 uroksesta, joiden annos oli 900 mg/kg) ja kolangiomaa (1:llä 60 naaraasta, joiden annos oli 500 mg/kg) rottatutkimuksessa, jossa systeeminen altistus oli vähintään 15-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan vapaaseen altistukseen.

Maraviroki ei ollut mutageeninen eikä geenitoksinen in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului mm. käänteismutaatiotesti bakteereilla, kromosomiaberraatiotesti ihmisen lymfosyyteillä ja mikrotumatesti rotan luuytimellä.

Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä eikä hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siittiöihin, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti vapaan lääkeaineen arvioitua kliinistä AUC-arvoa annostuksella 300 mg x 2/vrk.

Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39- ja 34-kertaisia verrattuna vapaan lääkeaineen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon annostuksella 300 mg x 2/vrk. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emolle toksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.

Rotille tehdyissä pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa käytettiin annoksia, joiden tuottama altistus oli jopa 27-kertainen verrattuna vapaan lääkeaineen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon annostuksella 300 mg x 2/vrk. Motorisen aktiivisuuden lievää lisääntymistä huomattiin suurta annosta saaneilla urosrotilla sekä vieroitusiässä että aikuisena. Sen sijaan naarailla ei todettu mitään vaikutuksia. Maravirokin anto emolle ei vaikuttanut jälkeläisten kehityksen muihin parametreihin, ei myöskään hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sitruunahappo (vedetön)

Natriumsitraattidihydraatti

Sukraloosi

Natriumbentsoaatti

Mansikka-aromi

Puhdistettu vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Avattu pakkaus: 60 vrk

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C. Hävitä 60 päivän kuluttua avaamisesta. Kotelossa olevaan tilaan kirjoitetaan päivämäärä, jolloin oraaliliuos tulee hävittää. Päivämäärä kirjoitetaan heti kun pullo on avattu ensimmäistä käyttökertaa varten.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-pullo, jossa turvasuljin ja 230 ml maravirokiliuosta (20 mg/ml). Pakkauksessa on myös termoplastisesta elastomeerista valmistettu pullon suulle painettava adapteri ja 10 ml:n oraali- annostelija, jossa on polypropeeninen runko (ja millilitramerkinnät) ja polyeteenimäntä.

Oraaliannostelija on tarkoitettu määrätyn oraaliliuosannoksen tarkkaan mittaamiseen.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/07/418/013

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 18.09.2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20.07.2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä