Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiDacogen
ATC-koodiL01BC08
Lääkeainedecitabine
ValmistajaJanssen-Cilag International N V  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Dacogen 50 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo sisältää 50 mg desitabiinia.

Kun kuiva-aine on liuotettu 10 ml:aan injektionesteisiin käytettävää vettä, yksi ml välikonsentraattia sisältää 5 mg desitabiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 0,5 mmol kaliumia (E340) ja 0,29 mmol natriumia (E524).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (infuusiokuiva-aine).

Valkoinen tai melkein valkoinen kylmäkuivattu kuiva-aine.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Dacogen on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on äskettäin todettu de novo tai sekundaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML) Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan, ja joille tavanomainen induktiokemoterapia ei sovellu.

4.2Annostus ja antotapa

Dacogen-hoito tulee aloittaa kemoterapeuttisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Hoitojakson aikana Dacogen-valmistetta annetaan 20 mg/m2 kehon pinta-alasta laskimonsisäisenä infuusiona 1 tunnin aikana 5 peräkkäisenä päivänä (yhteensä 5 annosta hoitojaksoa kohden). Päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 20 mg/m2 eikä hoitojakson kokonaisannos saa ylittää 100 mg/m2. Jos annos jää väliin, hoitoa tulee jatkaa mahdollisimman pian. Hoitojakso toistetaan

4 viikon välein riippuen potilaan kliinisestä vasteesta ja havaitusta toksisuudesta. Suositeltavaa on, että potilaita hoidetaan vähintään 4 jakson ajan; täydellisen tai osittaisen remission saavuttaminen voi kuitenkin edellyttää enemmän kuin 4 hoitojaksoa. Hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalla saavutetaan vaste, siitä on potilaalle hyötyä tai potilaan sairaudentila on stabiili, eli kunnes sairaus selvästi etenee.

Jos potilaan hematologiset arvot (esim. trombosyyttien määrä tai absoluuttinen neutrofiilimäärä) eivät ole palautuneet hoitoa edeltävälle tasolle neljän hoitojakson jälkeen, tai jos tauti etenee (perifeerinen blastimäärä suurenee tai luuytimen blastimäärä pienenee), potilaan voidaan katsoa olevan hoitoon vastaamaton ja muita vaihtoehtoja Dacogen-hoidolle tulee harkita.

Pahoinvointia ja oksentelua estävää esilääkitystä ei rutiininomaisesti suositella, mutta sitä voidaan antaa tarpeen mukaan.

Myelosuppression ja siihen liittyvien komplikaatioiden hoito

Myelosuppressio ja myelosuppressioon liittyvät haittavaikutukset (trombosytopenia, anemia, neutropenia ja kuumeinen neutropenia) ovat yleisiä sekä hoidetuilla että hoitamattomilla AML- potilailla. Myelosuppression komplikaatioita ovat esimerkiksi infektiot ja verenvuodot. Hoitoa voidaan viivästyttää hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, jos potilaalla esiintyy myelosuppressioon liittyviä komplikaatioita, kuten:

Kuumeista neutropeniaa (lämpötila ≥ 38,5 °C ja absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1 000/mikrolitra)

Aktiivinen virus-, bakteeri- tai sieni-infektio (joka edellyttää laskimonsisäisiä infektiolääkkeitä tai laajamittaista tukihoitoa)

Verenvuoto (maha-suolikanavassa, virtsa- ja sukupuolielimissä tai keuhkoissa ja trombosyyttimäärä < 25 000/mikrolitraa, tai mikä tahansa keskushermoston verenvuoto).

Dacogen-hoitoa voidaan jatkaa, kun yllä mainitut tilat ovat parantuneet tai saatu hallintaan asianmukaisen hoidon avulla (infektiolääkehoito, verensiirrot tai kasvutekijät).

Kliinisissä tutkimuksissa noin kolmanneksella Dacogen-hoitoa saaneista potilaista annoksen antamista oli tarpeen siirtää myöhempään ajankohtaan. Annoksen pienentämistä ei suositella.

Pediatriset potilaat

Dacogen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia. Ei ole arvioitu, onko maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta tarpeellista muuttaa. Jos maksan toiminta heikkenee, potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia. Ei ole arvioitu, onko munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta tarpeellista muuttaa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Antotapa

Dacogen annetaan laskimonsisäisenä infuusiona. Keskuslaskimokatetria ei tarvita.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Imetys (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Myelosuppressio

AML-potilailla esiintyvä myelosuppressio sekä myelosuppressioon liittyvät komplikaatiot, kuten infektiot ja verenvuodot, voivat pahentua Dacogen-hoidon aikana. Potilailla on siksi tavanomaista suurempi vaikea-asteisten (minkä tahansa taudinaiheuttajan, kuten bakteerien, sienten ja virusten, aiheuttamien) infektioiden riski. Tällaiset infektiot voivat johtaa potilaan kuolemaan (ks. kohta 4.8). Potilasta on seurattava infektion oireiden ja löydösten havaitsemiseksi, ja infektio on hoidettava viipymättä.

Kliinisissä tutkimuksissa suurimmalla osalla potilaista oli lähtötilanteessa luokan 3/4 myelosuppressio. Jos potilaalla on lähtötilanteessa luokan 2 poikkeavuuksia, myelosuppression havaittiin pahenevan

useimmilla potilailla ja useammin kuin potilailla, joilla oli lähtötilanteessa luokan 1 tai 0 poikkeavuuksia. Dacogen-valmisteen aiheuttama myelosuppressio on palautuvaa. Täydellinen verenkuva ja trombosyyttilaskenta täytyy tehdä säännöllisesti ja kliinisen tarpeen mukaan sekä ennen jokaista hoitojaksoa. Jos myelosuppressiota tai sen komplikaatioita esiintyy, Dacogen-hoito voidaan keskeyttää ja/tai tukitoimet aloittaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Hengityselimien, rintakehän ja välikarsinan häiriöt

Desitabiinihoitoa saavilla potilailla on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (keuhkoinfiltraatit, organisoituva pneumonia ja keuhkofibroosi mukaan lukien) ilman merkkejä infektiivisestä syystä. Jos potilaalle ilmaantuu äkillisesti keuhko-oireita tai keuhko-oireet pahenevat selittämättömästi, potilas on tutkittava huolellisesti interstitiaalisen keuhkosairauden poissulkemiseksi. Jos interstitiaalinen keuhkosairaus varmistuu, tarkoituksenmukainen hoito on aloitettava (ks. kohta 4.8).

Maksan vajaatoiminta

Käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole selvitetty. Varovaisuutta on noudatettava ja potilaita on seurattava tarkasti, jos Dacogen-valmistetta käytetään maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Käyttöä vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tutkittu. Varovaisuutta on noudatettava ja potilaita on seurattava tarkasti, jos Dacogen-valmistetta käytetään vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma [CrCL] < 30 ml/min) (ks. kohta 4.2).

Sydänsairaudet

Potilaat, joilla oli aiemmin ollut vaikea-asteinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti epävakaa sydänsairaus, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista, ja sen vuoksi Dacogen-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole määritelty näille potilaille.

Apuaineet

Tämä lääke sisältää kaliumia 0,5 mmol per injektiopullo. Kun laskimoon annettava infuusioliuos on saatettu käyttövalmiiksi ja laimennettu, tämä lääke sisältää kaliumia alle 1 mmol (39 mg) per annos, eli se on olennaisesti kaliumiton.

Tämä lääke sisältää natriumia 0,29 mmol per injektiopullo. Kun laskimoon annettava infuusioliuos on saatettu käyttövalmiiksi ja laimennettu, tämä lääke sisältää 0,6-6 mmol natriumia per annos riippuen laimentamiseen käytetystä infuusionesteestä. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Desitabiinille ei ole tehty virallisia yhteisvaikutustutkimuksia.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat mahdollisia sellaisten muiden lääkeaineiden kanssa, jotka myös aktivoituvat sekventiaalisen fosforylaation vaikutuksesta (solunsisäisen fosfokinaasiaktiivisuuden kautta) ja/tai metaboloituvat desitabiinin inaktivaatioon osallistuvien entsyymien välityksellä (esim. sytidiinideaminaasi). Tämän vuoksi on noudatettava varovaisuutta, jos näitä vaikuttavia aineita yhdistetään desitabiiniin.

Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden vaikutus desitabiiniin

Sytokromi (CYP) 450-välitteisiä metabolisia yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, sillä desitabiini ei metaboloidu tämän järjestelmän, vaan oksidatiivisen deaminaation välityksellä.

Desitabiinin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin

Ottaen huomioon desitabiinin vähäisen sitoutumisen in vitro plasman proteiineihin ( 1 %), on epätodennäköistä että desitabiini syrjäyttäisi samanaikaisesti annettuja lääkevalmisteita plasman proteiinisidoksista. Desitabiinin on osoitettu olevan P-gp-välitteisen kuljetuksen heikko estäjä in vitro, ja näin ollen sen ei myöskään odoteta vaikuttavan samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden P-gp- välitteiseen kuljetukseen (ks. kohta 5.2).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä ja vältettävä raskaaksi tulemista Dacogen-hoidon aikana. Ei tiedetä, kuinka pian Dacogen-hoidon päättymisen jälkeen naisten on turvallista tulla raskaaksi. Miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä ja heitä on neuvottava välttämään lapsen siittämistä Dacogen-hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan hoidon jälkeen (ks. kohta 5.3).

Desitabiinin käyttöä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ei ole tutkittu.

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoja Dacogen-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Tutkimukset ovat osoittaneet, että desitabiini on teratogeeninen rotilla ja hiirillä (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Eläinkokeiden tuloksiin ja lääkeaineen vaikutusmekanismiin perustuen Dacogen- valmistetta ei tule käyttää raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, ellei tehokkaasta ehkäisystä ole huolehdittu. Jos Dacogen-valmistetta käytetään raskauden aikana, tai jos potilas tulee raskaaksi lääkehoidon aikana, potilaalle on kerrottava sikiöön kohdistuvista riskeistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö desitabiini tai sen metaboliitit rintamaitoon. Dacogen on vasta-aiheista imetyksen aikana, joten imetys on lopetettava, jos tämä lääke katsotaan tarpeelliseksi (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Desitabiinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Ei-kliinisissä eläinkokeissa desitabiini muutti urosten hedelmällisyyttä ja oli mutageeninen. Koska Dacogen-hoito saattaa aiheuttaa hedelmättömyyttä, miespotilaita on kehotettava kysymään neuvoa koskien siittiöiden talteenottoa ja hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita on kehotettava kysymään neuvoa koskien munasolujen pakastussäilöntää ennen hoidon aloitustaa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dacogen-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa, että he saattavat saada haittavaikutuksia, kuten anemiaa hoidon aikana. Sen vuoksi on noudatettava varovaisuutta autolla ajettaessa tai käytettäessä koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset (≥ 35 %) ovat kuume, anemia ja trombosytopenia.

Yleisimmät luokan 3/4 haittavaikutukset (≥ 20 %) olivat pneumonia, trombosytopenia, neutropenia, kuumeinen neutropenia ja anemia.

Kliinisissä tutkimuksissa 30 %:lla Dacogen-hoitoa saaneista ja 25 %:lla verrokkiryhmässä hoitoa saaneista potilaista esiintyi hoidon aikana tai 30 vuorokauden kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen kuolemaan johtanut haittavaikutus.

Dacogen-ryhmässä hoidon lopettamiseen johtaneiden haittavaikutusten esiintyvyys oli suurempi naisilla (43 %) verrattuna miehiin (32 %).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukkoon 1 on koottu 293:lla Dacogen-hoitoa saaneella AML-potilaalla raportoidut haittavaikutukset. Seuraava taulukko kuvastaa AML:n kliinisistä tutkimuksista sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeen saatua tietoa. Haittavaikutukset on lueteltu esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyydet on määritetty seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10),

melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Dacogen-valmisteen käytön yhteydessä havaitut haittavaikutukset

 

Esiintyvyys

 

Esiintyvyys

 

 

Kaikki

Luokat 3–

Elinjärjestelmä-

(kaikki

 

luokata

4a

luokitus

luokat)

Haittavaikutus

(%)

(%)

Infektiot

Hyvin yleinen

pneumonia*

 

 

virtsatieinfektio*

 

 

kaikki muut infektiot

 

 

(virus-, bakteeri-, sieni-

 

 

 

 

infektiot)*,b, c, d

 

 

 

Yleinen

septinen sokki*

 

 

sepsis*

 

 

Sinuiitti

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

kuumeinen neutropenia*

 

 

neutropenia*

 

 

trombosytopenia*, e

 

 

Anemia

 

 

Leukopenia

 

Melko

pansytopenia*

< 1

< 1

 

harvinainen

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yleinen

yliherkkyys mukaan

< 1

 

 

lukien anafylaktinen

 

 

 

 

reaktiof

 

 

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

Hyvin yleinen

Nenäverenvuoto

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

Tuntematon

interstitiaalinen

Tuntematon

Tuntematon

 

 

 

keuhkosairaus

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli

 

 

Oksentelu

 

 

Pahoinvointi

< 1

 

Yleinen

Suutulehdus

 

Tuntematon

enterokoliitti, mukaan

Tuntematon

Tuntematon

 

 

lukien neutropeeninen

 

 

 

 

koliitti,

 

 

 

 

umpisuolitulehdus*

 

 

Iho ja ihonalainen

Melko

akuutti kuumeinen

< 1

NA

kudos

harvinainen

neutrofiilinen dermatoosi

 

 

 

 

(Sweetin oireyhtymä)

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Hyvin yleinen

Kuume

antopaikassa todettavat

 

 

 

 

haitat

 

 

 

 

aCTCAE-luokitus (Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade)

bPneumoniaa, virtsatieinfektioita, sepsistä, septistä sokkia ja sinuiittia lukuun ottamatta.

cTutkimuksessa DACO-016 yleisimmin raportoituja muita infektioita olivat huuliherpes, suukandidoosi, nielutulehdus, ylähengitystieinfektio, selluliitti, keuhkoputkitulehdus, nenänielun tulehdus.

dMukaan lukien infektioosinen enterokoliitti

eMukaan lukien trombosytopeniaan liittyvät verenvuodot, joista osa kuolemaan johtavia

fMukaan lukien termit yliherkkyys, lääkeaineyliherkkyys, anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki, anafylaktoidinen reaktio, anafylaktoidinen sokki.

*

Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapahtumat

 

NA = Ei oleellinen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hematologiset haittavaikutukset

Yleisimmin raportoidut Dacogen-hoitoon liittyvät hematologiset haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, neutropenia, anemia ja leukopenia.

Vakavia verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia, joista osa oli kuolemaan johtavia, kuten keskushermoston verenvuotoja (2 %) ja ruoansulatuselimistön verenvuotoja (2 %) on raportoitu desitabiinia saavilla potilailla vaikea-asteisen trombosytopenian yhteydessä.

Hematologisia haittavaikutuksia tulee hoitaa täydellisen verenkuvan rutiininomaisella seurannalla sekä antamalla varhaista tukihoitoa tarpeen mukaan. Tukihoitona voidaan antaa antibioottiprofylaksiaa ja/tai kasvutekijätukea (esim. G-CSF) neutropeniassa sekä verensiirtoja anemiassa tai trombosytopeniassa vakiintuneiden ohjeiden mukaan. Tilanteet, joissa desitabiinin antoa tulee viivästyttää, ks. kohta 4.2.

Infektioihin liittyvät haittavaikutukset

Desitabiinia saavilla potilailla on raportoitu vakavia infektioihin liittyviä haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa potilaan kuolemaan, kuten septistä sokkia, sepsistä ja pneumoniaa sekä muita infektioita (virus-, bakteeri- ja sieni-infektioita).

Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset

Desitabiinihoidon aikana on raportoitu esiintyneen enterokoliittia, mukaan lukien neutropeenista koliittia, ja umpisuolitulehduksia. Enterokoliitti saattaa johtaa septisiin komplikaatioihin ja potilaan kuolemaan.

Hengityselimien, rintakehän ja välikarsinan haittavaikutukset

Desitabiinihoitoa saavilla potilailla on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta (keuhkoinfiltraatit, organisoituva pneumonia ja keuhkofibroosi mukaan lukien) ilman merkkejä infektiivisestä syystä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta ihmisellä ei ole suoraa kokemusta, eikä spesifistä vastalääkettä ole. On kuitenkin julkaistu varhaisvaiheen kliinisiä tutkimustuloksia, joissa yli 20 kertaa nykyistä hoitoannosta suurempien annosten raportoitiin johtavan myelosuppression lisääntymiseen sekä pitkittyneeseen neutropeniaan ja trombosytopeniaan. Toksisuus ilmenee todennäköisesti haittavaikutusten, etenkin myelosuppression, pahenemisena. Yliannostuksen hoidon tulee olla tukevaa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, ATC-koodi: L01BC08

Vaikutusmekanismi

Desitabiini (5-atsa-2 -deoksisytidiini) on sytidiinideoksinukleosidianalogi, joka matalilla annoksilla estää selektiivisesti DNA-metyylitransferaasia ja saa aikaan geenien promoottoreiden hypometylaation, joka voi johtaa tuumorisuppressorigeenien uudelleenaktivointiin, solujen erilaistumisen induktioon tai solujen vanhenemiseen ja sitä seuraavaan ohjelmoituneeseen solukuolemaan.

Kliininen kokemus

Dacogen-valmisteen käyttöä tutkittiin avoimessa, satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa (DACO-016) koehenkilöillä, joilla oli äskettäin todettu de novo tai sekundaarinen AML WHO:n luokituksen mukaan. Dacogen-valmistetta (n = 242) verrattiin potilaan lääkärin avulla valitsemaan hoitovalintaan (TC, n = 243), joka käsitti joko pelkän tukihoidon (n = 28, 11,5 %) tai 20 mg/m2 sytarabiinia ihon alle kerran vuorokaudessa 10 peräkkäisenä päivänä 4 viikon välein toistettuna

(n = 215, 88,5 %). Dacogen-valmistetta annettiin tunnin mittaisena laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 20 mg/m2 kerran vuorokaudessa 5 peräkkäisenä päivänä toistettuna 4 viikon välein.

Tutkimukseen ei otettu mukaan henkilöitä, joille tavanomaisen induktiokemoterapian katsottiin soveltuvan, mikä käy ilmi seuraavista lähtötilanteen tiedoista. ITT-populaation (intent-to-treat population) mediaani-ikä oli 73 vuotta (vaihteluväli 64–91 vuotta). 36 %:lla koehenkilöistä oli matala sytogeneettinen riski lähtötilanteessa. Loppuosalla sytogeneettinen riski oli keskisuuri. Potilaita, joiden sytogenetiikka oli suotuisa, ei otettu mukaan tutkimukseen. Koehenkilöistä 25 %:lla ECOG- suorituskykyluokitus oli ≥ 2. Koehenkilöistä 81 %:lla esiintyi merkittäviä komorbiditeettejä (esim. infektio, sydämen toimintahäiriö, keuhkojen toimintahäiriö). Dacogen-hoitoa saaneista potilaista 209 (86,4 %) oli valkoihoisia ja 33 (13,6 %) aasialaisia.

Tutkimuksen primaarinen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Sekundaarinen päätetapahtuma oli täydellinen remissio, joka arvioitiin riippumattoman asiantuntijan toimesta. Elinaika ilman taudin etenemistä sekä tapahtumavapaa elinaika olivat tertiäärisiä päätetapahtumia.

ITT-populaatiossa kokonaiselossaoloajan mediaani oli 7,7 kuukautta Dacogen-hoitoa saaneilla potilailla ja 5,0 kuukautta TC-haaran potilailla (riskisuhde 0,85; 95 % CI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Ero ei ollut kliinisesti merkitsevä, mutta Dacogen-haaran koehenkilöillä oli nähtävissä suuntaus elossaolon pitenemiseen ja kuolemanriskin pienenemisen 15 %:lla (kuvaaja 1). Kun aineistosta oli poistettu taudinkulkua mahdollisesti muuttava jatkohoito (esim. induktiokemoterapia tai hypometyloiva aine) kokonaiselossaolon analyysi osoitti, että riski kuolla oli 20 % pienempi Dacogen-haaran koehenkilöillä [HR = 0,80, (95 % CI: 0,64; 0,99), p-arvo = 0,0437)].

Kuvaaja 1. Kokonaiselossaolo (ITT-populaatio).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Kuolleet (%)

Mediaani

95% CI

 

 

 

 

 

197 (81)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

 

TC yhteensä

199 (82)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elossa olevat koehenkilöt

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,85 (0,69, 1,04)

 

 

 

 

 

Log-rank p-arvo:

0,1079

 

 

(prosenttiosuus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kuukautta)

Koehenkilöt, joita riski koskee (lukumäärä)

DACOGEN

TC yhteensä

Kun analyysin otettiin mukaan valmista elossaoloaineistoa yhdeltä lisävuodelta, Dacogen-valmisteen havaittiin pidentävän kokonaiselossaoloaikaa kliinisesti verrattuna TC-haaraan (7,7 kuukautta vs. 5,0 kuukautta, riskisuhde = 0,82, 95 % CI: 0,68, 0,99, nominaalinen p-arvo = 0,0373, kuvaaja 2).

Kuvaaja 2. Valmiin kokonaiselossaoloa koskevan aineiston analyysi (ITT populaatio).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Kuolleet (%)

Mediaani

95% CI

 

 

 

 

 

 

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

 

 

TC yhteensä

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elossa olevat koehenkilöt

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,82 (0,68, 0,99)

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-arvo:

0,0373

 

 

 

(prosenttiosuus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kuukautta)

Koehenkilöt, joita riski koskee (lukumäärä)

DACOGEN

TC yhteensä

ITT-populaation ensimmäisessä analyysissä täydellisen remission (CR + CRp) havaittiin olevan tilastollisesti merkitsevästi yleisempää Dacogen-haaran koehenkilöillä (17,8 % eli 43/242) kuin TC- haarassa (7,8 % eli 19/243). Hoitoero oli 9,9 % (95 % CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Potilailla, joilla saavutettiin CR tai CRp, mediaaniaika parhaan vasteen saavuttamiseen oli 4,3 kuukautta ja parhaan vasteen kesto 8,3 kuukautta. Dacogen-haaran koehenkilöillä elinaika ilman taudin etenemistä oli 3,7 kuukautta (95 % CI: 2,7; 4,6), eli merkitsevästi pidempi verrattuna TC-haaran koehenkilöihin, joilla vastaava aika oli 2,1 kuukautta (95 % CI: 1,9; 3,1); riskisuhde 0,75 (95 % CI: 0,62; 0,91),

p = 0,0031. Nämä tulokset sekä muut päätetapahtumat on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Muut tehokkuuden päätetapahtumat DACO-016-tutkimuksessa (ITT-populaatio)

 

 

TC (yhdistetty

 

 

Dacogen

 

ryhmä)

 

Hoitotulokset

n = 242

 

n = 243

p-arvo

CR + CRp

43 (17,8 %)

 

19 (7,8 %)

0,0011

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

 

CR

38 (15,7 %)

 

18 (7,4 %)

-

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

 

CR = täydellinen remissio; CRp = täydellinen remissio, mutta ei täydellistä trombosyyttien korjautumista,

EFS = tapahtumavapaa elinaika, PFS = elinaika ilman taudin etenemistä, OR = riskitulosuhde, HR = riskisuhde - = Ei arvioitavissa

aIlmoitettu kuukausien mediaanina

b95 % luottamusvälit

Kokonaiselossaoloaika ja täydellisen remission esiintyvyys oli samansuuruista ennalta määritellyissä sairauteen liittyvissä alaryhmissä [esim. sytogeneettinen riski, ECOG-luokitus (Eastern Cooperative Oncology Group Score), ikä, AML-tyyppi sekä luuytimen blastimäärä lähtötilanteessa] kuin muussa tutkimuspopulaatiossa.

Dacogen-hoitoa saaneilla tutkimuspotilailla (11 %, 24/223) esiintyi hyperglykemian pahenemista verrattuna TC-haaran tutkimuspotilaisiin (6 %, 13/212).

Dacogen-valmisteen käyttöä aloitushoitona arvioitiin myös avoimessa, yksihaaraisessa faasin II tutkimuksessa (DACO-017) 55:llä yli 60-vuotiaalla koehenkilöllä, joilla oli AML WHO:n luokituksen mukaan. Primaarinen päätetapahtuma oli täydellinen remissio (CR), joka arvioitiin riippumattoman asiantuntijan toimesta. Tutkimuksen sekundaarinen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Dacogen annettiin tunnin mittaisena laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 20 mg/m2 kerran vuorokaudessa 5 peräkkäisenä päivänä 4 viikon välein toistettuna. ITT-analyysissä täydellinen remissio havaittiin 23,6 %:lla eli 13 koehenkilöllä 55:stä (95 % CI: 13, 2,37) Dacogen-hoitoa saaneista koehenkilöistä. Täydellisen remission saavuttamiseen kuluva mediaaniaika oli 4,1 kuukautta ja täydellisen remission mediaanikesto oli 18,2 kuukautta. ITT-populaatiossa kokonaiselossaoloajan mediaani oli 7,6 kuukautta (95 % CI: 5,7, 11,5).

Dacogen-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa tai keskushermoston leukemiaa sairastavilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Dacogen- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa akuutissa myelooisessa leukemiassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Desitabiinin populaatiofarmakokineettiset parametrit yhdistettiin kolmesta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 45 AML:ää tai myelodysplastista oireyhtymää (MDS) sairastavaa potilasta, joille

noudatettiin viiden päivän hoito-ohjelmaa. Jokaisessa tutkimuksessa desitabiinin farmakokinetiikka arvioitiin ensimmäisen hoitojakson viidentenä päivänä.

Jakautuminen

Tunnin mittaisen laskimonsisäisen infuusion jälkeen desitabiinin farmakokinetiikka noudatti lineaarista kaksitilamallia, jolle tyypillistä on nopea eliminaatio sentraalisesta tilasta sekä jakautuminen suhteellisen hitaasti perifeerisestä tilasta. Desitabiinin farmakokineettiset parametrit tyypilliselle potilaalle (paino 70 kg/kehon pinta-ala 1,73 m2) on esitetty jäljempänä taulukossa 3.

Taulukko 3: Yhteenveto populaatiofarmakokineettisestä analyysistä tyypilliselle potilaalle, joka saa Dacogen-valmistetta 20 mg/m2 päivittäin tunnin mittaisina infuusioina 5 päivänä 4 viikon välein

Parametri a

Ennustettu arvo

95 % CI

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68.2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

249 - 359

a Kokonaisannos hoitojaksoa kohden oli 100 mg/m2

Desitabiinin farmakokinetiikka on lineaarista ja vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 0,5 tunnin sisällä laskimonsisäisestä annostelusta. Simuloidut farmakokineettiset parametrit olivat riippumattomia ajasta (eli ne eivät vaihdelleet eri hoitojaksojen välillä) eikä kertymistä havaittu käytetyllä annostuksella.

Desitabiinin sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä (< 1 %). Desitabiinin vakaan tilan jakaantumistilavuus (Vdss) syöpäpotilailla on suuri, mikä osoittaa sen jakautuvan perifeerisiin kudoksiin. Iän, kreatiniinipuhdistuman, kokonaisbilirubiinin tai sairauden mahdollisista vaikutuksista ei ollut näyttöä.

Biotransformaatio

Solun sisällä desitabiini aktivoituu fosfokinaasin välityksellä tapahtuvan sekventiaalisen fosforylaation kautta ja siitä muodostuu vastaava trifosfaatti, joka sitoutuu DNA-polymeraasiin.

In vitro -metaboliatiedot sekä ihmisillä suoritetun massatasapainotutkimuksen tulokset osoittavat, että sytokromi P450-järjestelmä ei osallistu desitabiinin metaboliaan. Ensisijainen metaboliareitti on todennäköisesti sytidiinideaminaasin välityksellä tapahtuva deaminaatio maksassa, munuaisissa, suolen epiteelissä ja veressä. Ihmisillä suoritetun massatasapainotutkimuksen tulosten perusteella plasmassa muuttumattomana esiintyvän desitabiinin osuus oli noin 2,4 % plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Päämetaboliittien ei uskota olevan farmakologisesti aktiivisia. Näiden metaboliittien esiintyminen virtsassa sekä elimistön suuri kokonaispuhdistuma ja muuttumattoman desitabiinin vähäinen erittyminen virtsaan (noin 4 % annoksesta) osoittaa, että desitabiini metaboloituu merkittävissä määrin in vivo. In vitro -tutkimukset osoittavat, että desitabiini estää tai indusoi CYP 450-entsyymejä korkeintaan 20-kertaisesti plasmassa havaittuihin terapeuttisiin enimmäispitoisuuksiin nähden (Cmax). CYP-välitteisiä metabolisia yhteisvaikutuksia ei siten ole odotettavissa ja on epätodennäköistä, että desitabiinilla olisi yhteisvaikutuksia näiden reittien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa. In vitro -kokeista saadut tulokset osoittavat lisäksi, että desitabiini on heikko P-gp:n substraatti.

Eliminaatio

Syöpää sairastavilla koehenkilöillä keskimääräinen plasmapuhdistuma laskimonsisäisen annon jälkeen oli > 200 l/h ja koehenkilöiden välistä vaihtelua esiintyi kohtalaisesti (variaatiokerroin [CV] oli noin 50 %). Muuttumattoman lääkeaineen erittymisellä vaikuttaisi olevan vain vähäinen merkitys desitabiinin eliminaatiossa.

Syöpäpotilailla suoritettu massatasapainotutkimus, jossa käytettiin radioaktiivista 14C-desitabiinia, osoitti että 90 % desitabiiniannoksesta erittyy virtsaan (4 % muuttumattomana lääkeaineena).

Lisätietoa erityisryhmistä

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan, sukupuolen, iän tai rodun vaikutuksia desitabiinin farmakokinetiikkaan ei ole virallisesti tutkittu. Erityisryhmiä koskevat tiedot saatiin kolmen yllämainitun tutkimuksen farmakokineettisistä tiedoista sekä yhdestä faasin I tutkimuksesta myelodysplastista oireyhtymää (MDS) sairastavilla koehenkilöillä (n = 14;

15 mg/m2 x 3 tuntia 8 tunnin välein x 3 vrk).

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei desitabiinin farmakokinetiikka ole riippuvainen iästä (tutkittu ikähaarukka 40–87 vuotta, mediaani 70 vuotta).

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei osoittanut kliinisesti merkitseviä eroja miesten ja naisten välillä.

Rotu

Suurin osa tutkituista potilaista oli valkoihoisia. Desitabiinin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti kuitenkin, ettei rodulla ollut selvää vaikutusta desitabiinialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta

Desitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole virallisesti tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Ihmisillä suoritetusta massatasapainotutkimuksesta ja edellä mainituista in vitro -kokeista saadut tulokset osoittivat, että CYP-entsyymit eivät todennäköisesti osallistu desitabiinin metaboliaan. Populaatiofarmakokineettisestä analyysistä saatujen rajallisten tietojen perustella farmakokineettiset parametrit eivät merkittävästi riipu kokonaisbilirubiinipitoisuudesta, vaikka kokonaisbilirubiinipitoisuuksien vaihteluväli oli laaja. Siten maksan vajaatoiminnalla ei todennäköisesti ole vaikutusta desitabiinialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Desitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole virallisesti tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rajallisesta aineistosta tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella desitabiinin farmakokineettiset parametrit eivät merkittävästi riipu normalisoidusta kreatiniinipuhdistumasta, joka on munuaistoiminnan indikaattori. Siten munuaisten vajaatoiminnalla ei todennäköisesti ole vaikutusta desitabiinialtistukseen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Desitabiinille ei ole tehty muodollisia karsinogeenisuustutkimuksia. Kirjallisuustiedot viittaavat karsinogeeniseen potentiaaliin. Saatavilla olevat in vitro ja in vivo -tutkimusten tulokset tarjoavat riittävää näyttöä siitä, että desitabiinilla on geenitoksista potentiaalia. Kirjallisuustietojen perusteella desitabiinilla on lisäksi haitallinen vaikutus kaikkiin lisääntymissyklin eri osa-alueisiin, kuten hedelmällisyyteen, alkion/sikiön kehitykseen ja syntymänjälkeiseen kehitykseen. Rotilla ja kaneilla suoritettujen usean syklin toistuvan annoksen toksisuustutkimusten perusteella ensisijainen toksisuusmekanismi oli myelosuppressio, mukaan lukien luuytimeen kohdistuvat vaikutukset, joka korjaantui hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi havaittiin gastrointestinaalista toksisuutta sekä uroksilla kivesten surkastumista, mikä ei korjaantunut ennalta suunniteltujen palautusjaksojen aikana. Desitabiinin yleinen toksisuusprofiili oli samankaltainen vastasyntyneillä/nuorilla rotilla kuin vanhemmilla rotilla. Myelosuppressiota aiheuttavilla annoksilla ei ollut vaikutusta neurobehavioraaliseen kehitykseen eikä lisääntymiskykyyn vastasyntyneillä/nuorilla rotilla. Ks. kohdasta 4.2 lisätiedot pediatristen potilaiden hoidosta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kaliumdivetyfosfaatti (E340)

Natriumhydroksidi (E524)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamaton injektiopullo 3 vuotta.

Liuotettu ja laimennettu liuos

Välikonsentraatti (10 ml:ssa injektionesteisiin käytettävää vettä) on laimennettava 15 minuutin kuluessa liuottamisesta edelleen kylmään (2 °C – 8 °C) infuusionesteeseen. Valmista laimennettua laskimoon annettavaa infuusioliuosta voidaan säilyttää 2 °C – 8 °C:ssa korkeintaan 3 tunnin ajan, jonka jälkeen liuosta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20 °C – 25 °C) enintään 1 tunnin ajan ennen antoa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää yllä suositellun määräajan kuluessa. On käyttäjän vastuulla noudattaa suositeltuja säilytysaikoja ja -olosuhteita sekä varmistaa, että laimentaminen on suoritettu aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 C.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

20 ml:n kirkas väritön tyypin I lasinen injektiopullo, joka on suljettu butyylikumitulpalla ja alumiinisinetillä ja joka on varustettu muovisella repäisykorkilla. Injektiopullo sisältää 50 mg desitabiinia.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Turvallista käsittelyä koskevat suositukset

On vältettävä ihokontaktia liuoksen kanssa ja käytettävä suojakäsineitä. Sytotoksisten lääkevalmisteiden käsittelyä koskevia vakiomenettelyjä on noudatettava.

Käyttökuntoon saattaminen

Kuiva-aine liuotetaan aseptisesti lisäämällä 10 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Liuottamisen jälkeen yksi ml sisältää noin 5 mg desitabiinia ja pH on 6,7–7,3. Liuos on laimennettava edelleen kylmään infuusionesteeseen (9 mg/ml [0,9 %] natriumkloridi-injektionestettä tai 5 % glukoosi- injektionestettä) lopulliseen pitoisuuteen 0,1–1,0 mg/ml.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen kestoaika ja säilytykseen liittyvät varotoimet, ks. kohta 6.3.

Dacogen-valmistetta ei saa antaa saman laskimoyhteyden/letkun kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Hävittäminen

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/792/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20.9.2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä