Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Valmisteyhteenveto - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiDafiro HCT
ATC-koodiC09DX01
Lääkeaineamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ValmistajaNovartis Europharm Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg amlodipiinia (amlodipiinibesylaattina), 160 mg valsartaania ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg amlodipiinia (amlodipiinibesylaattina), 160 mg valsartaania ja 12,5 mg hydroklooritiatsidia.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg amlodipiinia (amlodipiinibesylaattina), 160 mg valsartaania ja 25 mg hydroklooritiatsidia.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg amlodipiinia (amlodipiinibesylaattina), 160 mg valsartaania ja 25 mg hydroklooritiatsidia.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg amlodipiinia (amlodipiinibesylaattina), 320 mg valsartaania ja 25 mg hydroklooritiatsidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Valkoinen, soikeahko, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella puolella ”VCL”.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleankeltainen, soikeahko, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella merkintä

”NVR” ja toisella puolella ”VDL”.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Keltainen, soikeahko, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella puolella ”VEL”.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Ruskeankeltainen, soikeahko, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella merkintä

”NVR” ja toisella puolella ”VHL”.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Ruskeankeltainen, soikeahko, kaksoiskupera, viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella merkintä

”NVR” ja toisella puolella ”VFL”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Essentiaalisen hypertension hoito korvaavana hoitona niillä aikuispotilailla, joiden verenpaine on jo hallinnassa amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin (HCT) yhdistelmällä, käytettynä joko yksittäin tai yhdistelmähoitona, johon on lisätty yksi yksittäinen valmiste.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu Dafiro HCT -annos on yksi tabletti vuorokaudessa, mieluiten aamuisin otettuna.

Ennen Dafiro HCT -hoitoon siirtymistä potilaan verenpaineen tulisi olla hallinnassa valmisteen sisältämillä vaikuttavilla aineilla, kun niitä käytetään samanaikaisesti vakiintuneilla annoksilla. Dafiro HCT -annoksen tulee perustua siirtymävaiheessa käytössä olleisiin vaikuttavien aineiden annoksiin.

Dafiro HCT -valmisteen suurin suositeltu annos on 10 mg/320 mg/25 mg.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Valmisteen sisältämän hydroklooritiatsidin vuoksi Dafiro HCT on vasta-aiheinenpotilaille, joilla on anuria (ks. kohta 4.3) ja potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Valmisteen sisältämän valsartaanin vuoksi Dafiro HCT -hoito on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Suurin suositeltu valsartaaniannos on 80 mg lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla ei ole kolestaasia, joten Dafiro HCT ei sovi tämän potilasryhmän hoitoon (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Amlodipiinin annossuosituksia ei ole vahvistettu potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kun sopivien maksan vajaatoimintaa sairastavien verenpainepotilaiden (ks. kohta 4.1) hoito ollaan vaihtamassa Dafiro HCT-valmisteeseen, pienintä saatavilla olevaa amlodipiinikomponenttia tulee käyttää.

Sydämen vajaatoiminta ja sepelvaltimotauti

Dafiro HCT -tablettien käytöstä, etenkin suurimmalla annoksella, on vähän kokemusta sydämen vajaatoimintaa ja sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Sydämen vajaatoimintaa ja sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, etenkin suurimmalla Dafiro HCT -annoksella 10 mg/320 mg/25 mg.

Iäkkäät henkilöt (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Iäkkäiden potilaiden hoidossa suositellaan varovaisuutta, mukaan lukien verenpaineen tiheämpää seurantaa, etenkin suurimmalla Dafiro HCT -annoksella 10 mg/320 mg/25 mg, koska saatavilla oleva tieto tässä potilasryhmässä on rajoitettua. Kun sopivien iäkkäiden verenpainepotilaiden (ks. kohta 4.1) hoito ollaan vaihtamassa Dafiro HCT-valmisteeseen, pienintä saatavilla olevaa amlodipiinikomponenttia tulee käyttää.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Dafiro HCT:tä pediatrisille potilaille (alle 18-vuotiaille potilaille) essentiaalisessa hypertensiossa.

Antotapa Suun kautta.

Dafiro HCT voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Tabletit tulee niellä kokonaisina veden kanssa aina samaan aikaan päivästä, mieluiten aamuisin.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille, muille sulfonamidin johdannaisille, dihydropyridiinijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Toinen tai kolmas raskauskolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Maksan vajaatoiminta, sappikirroosi tai kolestaasi.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anuria ja dialyysihoito.

Dafiro HCT -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on

vasta-aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Vaikeahoitoinen hypokalemia, hyponatremia, hyperkalsemia tai oireinen hyperurikemia.

Vaikea hypotensio.

Sokki (mukaan lukien sydänperäinen sokki).

Sydämen vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia ja vaikea-asteinen aorttastenoosi).

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole varmistettu.

Natriumin puute ja/tai nestehukka

Liiallista hypotensiota, ortostaattinen hypotensio mukaan lukien, havaittiin kohtalaista tai vaikeaa komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla potilailla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa 1,7 %:lla potilaista, jotka olivat saaneet suurinta Dafiro HCT -annosta (10 mg/320 mg/25 mg), verrattuna 1,8 %:iin valsartaania/hydroklooritiatsidia (320 mg/25 mg) saaneista potilaista, 0,4 %:iin amlodipiinia/valsartaania (10 mg/320 mg) saaneista potilaista ja 0,2 %:iin hydroklooritiatsidia/amlodipiinia (25 mg/10 mg) saaneista potilaista.

Natriumin puutteesta ja/tai nestehukasta kärsivillä potilailla, kuten suuria diureettiannoksia saavilla potilailla, voi ilmetä symptomaattista hypotensiota Dafiro HCT -hoidon aloittamisen jälkeen. Dafiro HCT -valmistetta tulee käyttää vasta sen jälkeen kun olemassa oleva natriumin puutos ja/tai nestehukka on korjattu.

Jos Dafiro HCT -hoidon aikana ilmenee voimakasta hypotensiota, potilas on laitettava selälleen ja tarvittaessa annettava hänelle laskimoon normaalia suolaliuosta. Hoitoa voidaan jatkaa, kun verenpaine on taas vakaa.

Seerumin elektrolyyttimuutokset

Amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi

Dafiro HCT -valmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa 320 mg:n valsartaaniannoksen ja 25 mg:n hydroklooritiatsidiannoksen vastakkaiset vaikutukset seerumin kaliumpitoisuuteen lähes tasapainottivat toistensa vaikutuksen monilla potilailla. Muilla potilailla jommankumman vaikutus saattoi olla hallitsevampi. Mahdollisten elektrolyyttihäiriöiden havaitsemiseksi tulee seerumin elektrolyytit määrittää asianmukaisin väliajoin.

Seerumin elektrolyytti-, ja etenkin kaliumarvot, on määritettävä säännöllisesti asianmukaisin väliajoin mahdollisten elektrolyyttihäiriöiden havaitsemiseksi erityisesti, jos potilaalla on muita riskitekijöitä, kuten munuaisten toiminnan heikkenemistä, hoito muilla lääkevalmisteilla tai hänellä on aiemmin esiintynyt elektrolyyttihäiriöitä.

Valsartaani

Kaliumlisien, kaliumia säästävien diureettien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden tai muiden mahdollisesti seerumin kaliumpitoisuuksia suurentavien aineiden (esim. hepariinin) samanaikainen käyttö ei ole suositeltavaa. Kaliumarvoja on seurattava asianmukaisesti.

Hydroklooritiatsidi

Dafiro HCT -hoito tulee aloittaa vasta sen jälkeen, kun olemassa oleva hypokalemia ja mahdollisesti samanaikaisesti ilmenevä hypomagnesemia on korjattu.Tiatsididiureetit voivat aiheuttaa hypokalemiaa tai pahentaa olemassa olevaa hypokalemiaa. Tiatsididiureetteja tulee annostella varoen potilaille, joilla on lisääntynyt kaliumin menetys, esimerkiksi suolan menetystä aiheuttavissa nefropatioissa ja prerenaalisessa (kardiogeenisessa) munuaisten vajaatoiminnassa. Jos hydroklooritiatsidihoidon aikana kehittyy hypokalemia Dafiro HCT –hoito on keskeytettävä kunnes kaliumtasapaino on korjautuu ja on vakaa.

Tiatsididiureetit voivat aiheuttaa hyponatremiaa ja hypokloreemista alkaloosia tai pahentaa olemassa olevaa hyponatremiaa. Hyponatremiaa, johon liittyy neurologisia oireita (pahoinvointia, lisääntyvää sekavuutta, apatiaa), on havaittu. Hydroklooritiatsidihoito tulee aloittaa vasta sen jälkeen, kun olemassa oleva hyponatremia on korjattu. Jos Dafiro HCT -hoidon aikana ilmenee vakavaa tai nopeasti kehittyvää hyponatremiaa, on hoito keskeytettävä kunnes normaali natriumtasapaino on saavutettu.

Kaikkia tiatsididiureetteja saavia potilaita tulisi seurata säännöllisesti elektrolyyttihäiriöiden varalta, erityisesti kaliumin, natriumin ja magnesiumin, osalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Tiatsididiureetit saattavat aiheuttaa atsotemiaa kroonista munuiassairautta poteville. Kun Dafiro HCT -lääkitystä annetaan munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, suositellaan säännöllistä seerumin elektrolyyttipitoisuuksien (mukaan lukien kalium) sekä kreatiniini- ja virtsahappopitoisuuksien seurantaa. Dafiro HCT:n käyttö on vasta-aiheista vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien, anuriasta kärsivien tai dialyysihoitoa saavien potilaiden hoidossa (ks. kohta 4.3).

Dafiro HCT -annosta ei tarvitse muuttaa, kun valmistetta annetaan lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) sairastaville potilaille.

Munuaisvaltimoiden ahtauma

Dafiro HCT –valmistetta tulisi käyttää varoen hypertension hoitoon potilailla, joilla on toispuoleinen tai tai kummankin tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtauma, sillä veren urea- ja seerumin kreatiniinipitoisuus saattavat kohota näillä potilailla.

Munuaisensiirto

Toistaiseksi Dafiro HCT -valmisteen turvallisesta käytöstä munuaisensiirtopotilailla ei ole kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Valsartaani eliminoituu pääasiallisesti muuttumattomana sapen kautta. Amlodipiinin puoliintumisaika pidentyy ja kokonaisaltistus (AUC) lisääntyy potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt. Annossuosituksia ei ole määritetty. Jos potilas sairastaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa ilman kolestaasia, suurin suositeltu valsartaaniannos on 80 mg, joten Dafiro HCT ei sovellu tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Angioedeema

Valsartaanilla hoidetuilla potilailla on raportoitu angioedeemaa, kurkunpään ja äänihuulten alueen turvotus mukaan lukien, johon on liittynyt hengitysteiden ahtautumista ja/tai kasvojen, huulten, nielun ja/tai kielen turvotusta. Joillakin näistä potilaista oli ollut angioedeema aikaisemmin muiden lääkkeiden, mukaan lukien ACE:n estäjien, yhteydessä. Dafiro HCT tulee välittömästi lopettaa potilailla, joille kehittyy angioedeema eikä sitä tule aloittaa uudestaan.

Sydämen vajaatoiminta ja sepelvaltimotauti/postinfarktioireyhtymä Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän inhibition seurauksena munuaisten toimintamuutoksia voidaan ennakoida niille alttiilla potilailla. Vaikeaa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joiden munuaistoiminta voi riippua reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toiminnasta, ACE:n estäjien käyttöön on liittynyt oliguriaa ja/tai progressiivista atsotemiaa ja (harvoin) akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja/tai kuolema. Vastaavia tapauksia on raportoitu valsartaanilla. Sydämen vajaatoiminta- tai postinfarktioireyhtymästä kärsivien potilaiden arvioinnin tulisi aina sisältää munuaistoiminnan kartoitus.

Pitkäaikaisessa lumekontrolloidussa amlodipiinitutkimuksessa (PRAISE-2) potilaat, jotka sairastivat NYHA-luokitusten III ja IV mukaista sydämen vajaatoimintaa, jonka syy ei ollut iskeeminen, amlodipiini yhdistettiin lisääntyneisiin ilmoituksiin keuhkoödeemasta, vaikka merkittävää eroa sydämen vajaatoiminnan pahenemisen ilmaantumisessa ei havaittu lumelääkkeeseen verrattuna.

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa kalsiumkanavan salpaajia amlodipiini mukaan lukien kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska ne saattavat lisätä kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riskiä.

Sydämen vajaatoimintaa ja sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, etenkin suurinta Dafiro HCT -annosta, 10 mg/320 mg/25 mg käytettäessä, koska näiden potilasryhmien hoidosta on vähän tietoa.

Aortta ja mitraaliläppästenoosi

Kuten kaikkia verisuonia laajentavia lääkeaineita käytettäessä, erityistä varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on mitraalistenoosia tai merkittävä, mutta ei vaikea-asteinen aortan ahtauma.

Raskaus

Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos angiotensiini II -reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6).

Primaari hyperaldosteronismi

Primaarista hyperaldosteronismia sairastavia potilaita ei tule hoitaa valsartaanilla, joka on angiotensiini II -antagonisti, koska perussairaus vaikuttaa heidän reniini-angiotensiinijärjestelmäänsä. Dafiro HCT -tabletteja ei siksi suositella tälle potilasryhmälle.

Systeeminen lupus erythematosus

Tiatsididiureettien, myös hydroklooritiatsidin, on ilmoitettu pahentavan systeemistä lupus erythematosusta tai johtavan sen aktivoitumiseen.

Muut aineenvaihduntahäiriöt

Tiatsididiureetit kuten hydroklooritiatsidi voivat vaikuttaa glukoosinsietoon ja suurentaa seerumin kolesteroli-, triglyseridi- ja virtsahappoarvoja. Diabetespotilaiden insuliiniannostusta tai oraalisten diabeteslääkkeiden annostusta tulee ehkä muuttaa.

Sisältämänsä hydroklooritiatsidin vuoksi Dafiro HCT on vasta-aiheinen oireisen hyperurikemian yhteydessä. Hydroklooritiatsidi saattaa nostaa seerumin virtsahappopitoisuutta virtsahappopuhdistuman vähentymisen vuoksi ja saattaa aiheuttaa tai pahentaa hyperurikemiaa sekä laukaista kihdin sille alttiilla potilailla.

Tiatsidit vähentävät kalsiumin erittymistä virtsaan ja saattavat aiheuttaa tilapäistä ja lievää seerumin kalsiumpitoisuuden suurenemista, vaikka potilaalla ei olisikaan kalsiumaineenvaihdunnan häiriötä. Dafiro HCT vasta-aiheinen potilaille, joilla on hyperkalsemia ja sitä on käytettävä vasta mahdollisen olemassa olevan hyperkalsemian korjaamisen jälkeen. Dafiro HCT –hoito tulee keskeyttää, jos hoidon aikana potilaalle kehittyy hyperkalsemia. Tiatsidihoidon aikana kalsiumpitoisuutta seerumissa on seurattava säännöllisin väliajoin. Huomattava hyperkalsemia saattaa liittyä piilevään hyperparatyreoosiin. Tiatsidihoito tulee lopettaa ennen lisäkilpirauhastoiminnan tutkimuksia.

Valoyliherkkyys

Tiatsididiureettien käytön yhteydessä on ilmoitettu valoherkkyystapauksia (ks. kohta 4.8). Jos Dafiro HCT -hoidon aikana ilmenee valoherkkyyttä, on suositeltavaa lopettaa hoito. Jos kyseisen diureetin antamista uudelleen pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa suojata auringonvalolle tai keinotekoiselle UVA-valolle altistuvat ihoalueet.

Akuutti ahdaskulmaglaukooma

Hydroklooritiatsidiin, joka on sulfonamidi, on liittynyt idiosynkraattinen reaktio, joka on aiheuttanut akuuttia ohimenevää myopiaa sekä akuuttia ahdaskulmaglaukoomaa. Oireisiin kuuluu akuutti näöntarkkuuden huononeminen tai silmäkipu ja ne ilmaantuvat yleensä tunneista viikkoon hoidon aloituksesta. Hoitamaton akuutti ahdaskulmaglaukooma voi johtaa pysyvään näön menetykseen.

Ensisijainen hoito on hydroklooritiatsidin lopettaminen niin nopeasti kuin mahdollista. Pikaista lääkinnällistä tai kirurgista hoitoa voi olla tarpeen harkita, jos silmänpainetta ei saada hallintaan. Aikaisempi sulfonamidi- tai penisilliiniallergia saattaa olla riskitekijä ahdaskulmaglaukooman kehittymisessä.

Yleistä

Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt yliherkkyyttä muille angiotensiini II -antagonisteille. Hydroklooritiatsidin aiheuttamien yliherkkyysreaktioiden riski suurenee, jos potilaalla on allergia tai astma.

Iäkkäät henkilöt (65-vuotiaat ja vanhemmat)

Iäkkäiden potilaiden hoidossa suositellaan varovaisuutta, mukaan lukien verenpaineen tiheämpää seurantaa, etenkin suurimmalla Dafiro HCT -annoksella 10 mg/320 mg/25 mg, koska tässä potilasryhmässä saatavilla oleva tieto on vähäistä.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, ATR- salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti. ACE:n estäjiä ja ATR-salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Dafiro HCT -valmisteella ei ole tehty varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa. Siksi tässä kohdassa esitetään yhteisvaikutustiedot vain yksittäisistä vaikuttavista aineista.

On kuitenkin tärkeää huomioida, että Dafiro HCT saattaa voimistaa muiden verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Dafiro HCT

Tiedossa olevia

Yhteisvaikutus

-valmisteen

yhteisvaikutuksia

 

yksittäinen

seuraavien

 

vaikuttava

lääkeaineiden kanssa

 

aine

 

 

Valsartaani

Litium

Ohimenevää seerumin litiumpitoisuuksien nousua ja

ja

 

toksisuutta on raportoitu annosteltaessa litiumia

hydrokloori-

 

samanaikaisesti ACE:n estäjien, angiotensiini II:n

tiatsidi

 

reseptorin salpaajien, mukaan lukien valsartaanin, tai

 

 

tiatsidien kanssa. Koska tiatsidit vähentävät litiumin

 

 

munuaispuhdistumaa, litiumtoksisuuden riski oletettavasti

 

 

kasvaa käytettäessä Dafiro HCT:tä. Seerumin

 

 

litiumtasojen huolellinen seuranta on tästä syystä

 

 

suositeltavaa samanaikaisessa annostelussa.

Valsartaani

Kaliumia säästävät

Jos kaliumarvoihin vaikuttava lääke katsotaan

 

diureetit, kaliumlisä,

välttämättömäksi valsartaanin kanssa, plasman

 

kaliumia sisältävät

kaliumarvojen tiheää seurantaa suositellaan.

 

suolan korvikkeet ja

 

 

muut aineet, jotka

 

 

voivat nostaa

 

 

kaliumarvoja

 

Amlodipiini

Greippi tai

Amlodipiinin antoa greipin tai greippimehun kanssa ei

 

greippimehu

suositella, koska sen biologinen hyötyosuus voi suurentua

 

 

joillakin potilailla aiheuttaen verenpainetta alentavan

 

 

vaikutuksen voimistumisen.

Varovaisuutta noudatettava samanaikaisessa käytössä

Dafiro HCT

Tiedossa olevia

Yhteisvaikutus

-valmisteen

yhteisvaikutuksia

 

yksittäinen

seuraavien lääkeaineiden

 

vaikuttava

kanssa

 

aine

 

 

Amlodipiini

CYP3A4-estäjät

Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden

 

(esim. ketokonatsoli,

tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin

 

itrakonatsoli, ritonaviiri)

estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit,

 

 

kuten erytromysiini tai klaritromysiini, verapamiili

 

 

tai diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää

 

 

amlodipiinialtistuksen suurenemista. Näiden

 

 

farmakokineettisten vaihteluiden kliininen vaikutus

 

 

saattaa olla voimakkaampi iäkkäillä potilailla. Näin

 

 

ollen potilaan kliininen seuranta ja annoksen

 

 

muuttaminen voivat olla tarpeen.

 

CYP3A4-indusoijat

CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta

 

(antikonvulsantit [esim.

amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden

 

karbamatsepiini,

(esim. rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen

 

fenobarbitaali, fenytoiini,

käyttö saattaa pienentää amlodipiinin pitoisuutta

 

fosfenytoiini, primidoni],

plasmassa. Varovaisuutta on noudatettava

 

rifampisiini, Hypericum

käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n

 

perforatum [mäkikuisma])

induktoreiden kanssa.

 

Simvastatiini

Toistuvan amlodipiini 10 mg annoksen yhteiskäyttö

 

 

simvastatiini 80 mg kanssa johti 77%:a suurempaan

 

 

simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään

 

 

simvastatiini-hoitoon. Simvastatiinin päivittäisannos

 

 

suositellaan rajoitettavaksi 20 mg:aan amlodipiinia

 

 

käyttävillä potilailla.

 

Dantroleeni (infuusio)

Eläimiä hoidettaessa on havaittu kuolemaan

 

 

johtaneita kammiovärinöitä ja kardiovaskulaarisia

 

 

kollapseja hyperkalemiaan liittyneinä, kun eläimille

 

 

annettiin verapamiilia ja dantroleenia laskimoon.

 

 

Hyperkalemian vaaran vuoksi kalsiumkanavan

 

 

salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista antoa

 

 

on syytä välttää hoidettaessa potilaita, jotka ovat

 

 

alttiita malignille hypertermialle tai joilla on maligni

 

 

hypertermia.

Valsartaani

Steroideihin kuulumattomat

Tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää sekä

ja

tulehduskipulääkkeet

angiotensiini II -antagonistien että

hydrokloori-

(NSAIDit) mukaan lukien

hydroklooritiatsidin verenpainetta alentavaa

tiatsidi

selektiiviset syklo-

vaikutusta, kun niitä käytetään samanaikaisesti.

 

oksygenaasin estäjät ( COX-

Lisäksi Dafiro HCT -tablettien ja

 

2-estäjät),

tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö

 

asetyylisalisyylihappo

saattaa heikentää munuaistoimintaa ja nostaa

 

(> 3 g/vrk) ja ei-selektiiviset

seerumin kaliumarvoja. Sen vuoksi suositellaan

 

steroideihin kuulumattomat

munuaistoiminnan seurantaa hoidon alussa samoin

 

tulehduskipulääkkeet

kuin potilaan riittävää nesteytystä.

Valsartaani

Sisäänottokuljettajaproteiini

Ihmisen maksakudoksella tehdyt in vitro

 

n (rifampisiini, siklosporiini)

tutkimukset viittavat siihen, että valsartaani on

 

tai

maksan sisäänottokuljettajaproteiinin OATP1B1:n

 

effluksikuljettajaproteiinin

ja maksan effluksikuljettajaproteiinin MRP2:n

 

(ritonaviiri) estäjät

substraatti. Sisäänottokuljettajaproteiinin estäjien

 

 

(rifampisiini, siklosporiini) tai

 

 

effluksikuljettajaproteiinin estäjien (ritonaviiri)

 

 

yhteiskäyttö saattaa suurentaa valsartaanin

 

 

systeemistä altistusta.

Hydrokloori-

Alkoholi, barbituraatit tai

Tiatsididiureettien yhteiskäyttö muiden

tiatsidi

narkoottiset aineet

verenpainetta alentavien aineiden kanssa (esim.

 

 

aineet, jotka vähentävät keskushermoston

 

 

sympaattista aktiivisuutta tai jotka aiheuttavat

 

 

suoraa vasodilataatiota) voi vahvistaa ortostaattista

 

 

hypotensiota.

 

Amantadiini

Tiatsidit, myös hydroklooritiatsidi, saattavat

 

 

suurentaa amantadiinin aiheuttamien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

Antikolinergiset aineet ja

Antikolinergiset aineet (esim. atropiini, biperideeni)

 

muut suoliston motiliteettiin

vähentävät ruoansulatuskanavan motiliteettia ja

 

vaikuttavat lääkevalmisteet

hidastavat mahan tyhjenemistä, mikä saattaa

 

 

suurentaa tiatsidityyppisten diureettien biologista

 

 

hyötyosuutta. Käänteisesti oletetaan, että

 

 

prokineettiset aineet, kuten sisapridi, voivat

 

 

pienentää tiatsidi-tyyppisten diureettien biologista

 

 

hyötyosuutta.

 

Diabeteslääkkeet (esim.

Tiatsidit voivat muuttaa glukoosinsietoa.

 

insuliini ja suun kautta

Diabeteslääkkeen annoksen muuttaminen saattaa

 

otettavat diabeteslääkkeet)

olla tarpeen.

 

Metformiini

Metformiinin käytössä on noudatettava

 

 

varovaisuutta, sillä hydroklooritiatsidin käyttöön

 

 

mahdollisesti liittyvä munuaistoiminnan

 

 

heikkeneminen voi aiheuttaa maitohappoasidoosin

 

 

riskin.

 

Beetasalpaajat ja diatsoksidi

Tiatsididiureettien kuten hydroklooritiatsidin käyttö

 

 

samanaikaisesti beetasalpaajien kanssa saattaa

 

 

suurentaa hyperglykemian riskiä. Tiatsididiureetit

 

 

kuten hydroklooritiatsidi saattavat voimistaa

 

 

diatsoksidin hyperglykeemistä vaikutusta.

 

Siklosporiini

Samanaikainen siklosporiinihoito voi suurentaa

 

 

hyperurikemian ja kihdin tyyppisten

 

 

komplikaatioiden riskiä.

 

Sytotoksiset aineet

Tiatsidit kuten hydroklooritiatsidi saattavat

 

 

heikentää sytotoksisten aineiden (esim.

 

 

syklofosfamidin, metotreksaatin) erittymistä

 

 

munuaisteitse ja voimistaa niiden

 

 

myelosuppressiivista vaikutusta.

 

Digitalisglykosidit

Tiatsidihoidon haittavaikutuksena voi esiintyä

 

 

hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa, jotka

 

 

suurentavat potilaan alttiutta digitaliksen

 

 

aiheuttamille sydämen rytmihäiriöille.

Jodipitoiset varjoaineet

Diureettien aiheuttama nestevajaus suurentaa

 

akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskiä etenkin,

 

jos jodivalmisteen annos on suuri. Potilaat tulee

 

nesteyttää hyvin ennen valmisteen antoa.

Ioninvaihtajaresiinit

Kolestyramiini tai kolestipoli vähentää

 

tiatsididiureettien, mukaanlukien

 

hydroklooritiatidin, imeytymistä. Tämän johdosta

 

tiatsididiureettien teho saattaa jäädä alle

 

terapeuttisen vaikutustason. Kuitenkin

 

hydroklooritiatsidin ja resiinin annostelun

 

porrastaminen siten, että hydroklooritiatsidi

 

annostellaan vähintään 4 tuntia ennen tai 4-6 tuntia

 

resiinin annostelun jälkeen, mahdollisesti minimoisi

 

interaktion.

Seerumin kaliumpitoisuuteen

Kaliumin erittymistä virtsaan lisäävien diureettien,

vaikuttavat lääkkeet

kortikosteroidien, ulostuslääkkeiden,

 

adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH),

 

amfoterisiinin, karbenoksolonin, G-penisilliinin,

 

salisyylihappojohdosten tai rytmihäiriölääkkeiden

 

yhteiskäyttö voi voimistaa hydroklooritiatsidin

 

hypokaleemista vaikutusta. Plasman

 

kaliumpitoisuuksia on aiheellista seurata, jos

 

potilaalle määrätään näitä lääkevalmisteita yhdessä

 

amlodipiinin/valsartaanin/hydroklooritiatsidin

 

kanssa.

Seerumin

Diureettien hyponatreeminen vaikutus voi lisääntyä

natriumpitoisuuteen

yhteiskäytössä sellaisten lääkeaineiden kuten

vaikuttavat lääkeaineet

antidepressanttien, antipsykoottien, antiepileptisten

 

aineiden, jne. kanssa. Näiden lääkkeiden

 

pitkäaikaisessa käytössä on noudatettava

 

varovaisuutta.

Lääkeaineet, jotka voivat

Hypokalemiariskin vuoksi hydroklooritiatsidia tulisi

aiheuttaa kääntyvien kärkien

käyttää varoen yhdessä sellaisten lääkeaineiden

takykardiaa

kanssa, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien

 

takykardiaa, erityisesti ryhmän Ia ja ryhmän III

 

rytmihäiriölääkkeiden ja joidenkin antipsykoottien

 

kanssa.

Kihtilääkkeet (probenesidi,

Urikosuuristen lääkkeiden annosta tulee ehkä

sulfinpyratsoni ja

muuttaa, sillä hydroklooritiatsidi voi suurentaa

allopurinoli)

seerumin virtsahappopitoisuuksia. Probenesidin tai

 

sulfinpyratsonin annostusta tulee ehkä suurentaa.

 

Tiatsididiureettien kuten hydroklooritiatsidin käyttö

 

samanaikaisesti allopurinolin kanssa saattaa lisätä

 

allopurinolin aiheuttamia yliherkkyysreaktioita.

Metyylidopa

Yksittäisissä tapauksissa on ilmoitettu esiintyneen

 

hemolyyttistä anemiaa potilailla, jotka ovat

 

käyttäneet samanaikaisesti hydroklooritiatsidia ja

 

metyylidopaa.

 

Nondepolarisoivat

Tiatsidit kuten hydroklooritiatsidi voimistavat

 

luustolihasrelaksantit (esim.

kurarejohdosten vaikutusta.

 

tubokurariini)

 

 

Muut verenpainetta alentavat

Tiatsidit lisäävät muiden verenpainelääkkeiden

 

lääkevalmisteet

(esim. guanetidiinin, metyylidopan, beetasalpaajien,

 

 

vasodilaattoreiden, kalsiumkanavan salpaajien,

 

 

ACE:n estäjien, ATR-salpaajien ja suorien

 

 

reniininestäjien [DRI]) verenpainetta alentavaa

 

 

vaikutusta

 

Vasoaktiiviset amiinit (esim.

Hydroklooritiatsidi voi pienentää vastetta

 

noradrenaliini, adrenaliini)

vasoaktiivisille amiineille kuten noradrenaliinille.

 

 

Tämän vaikutuksen kliininen merkitys on epävarma

 

 

eikä se estä niiden käyttöä.

 

D-vitamiini ja kalsiumsuolat

Tiatsididiureettien kuten hydroklooritiatsidin

 

 

ottaminen samanaikaisesti D-vitamiinin tai

 

 

kalsiumsuolojen kanssa saattaa voimistaa seerumin

 

 

kalsiumpitoisuuksien suurenemista.

 

 

Tiatsididiureettien samanaikainen käyttö voi johtaa

 

 

hyperkalsemiaan potilailla, joilla on aikaisemmin

 

 

ollut hyperkalsemiaa (esim. lisäkilpirauhasen

 

 

liikatoiminnan, maligniteetin tai D-

 

 

vitamiinivälitteisen tilan vuoksi) lisäämällä

 

 

kalsiumin takaisinimeytymistä munuaistiehyissä.

RAA- järjestelmän kaksoisesto ATR- salpaajilla, ACE:n estäjillä tai aliskireenillä

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys verrattuna yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Amlodipiini

Amlodipiinin käytön turvallisuutta raskauden aikana ei ole varmistettu. Eläinkokeissa havaittiin lisääntymistoksisuutta suurilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Amlodipiinin käyttöä raskausaikana suositellaan vain, jos turvallisempaa hoitovaihtoehtoa ei ole tai jos sairaus itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

Valsartaani

Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE:n estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida sulkea pois. Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lääkkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II -reseptorin salpaajia käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänelle on vaihdettava muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöä pidetä

välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttö on lopetettava heti, ja tarvittaessa on aloitettava muu lääkitys.

Tiedetään, että altistus angiotensiini II -reseptorin salpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3).

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut angiotensiini II -reseptorin salpaajille, suositellaan sikiölle tehtäväksi munuaisten toiminnan ja kallon ultraäänitutkimus.

Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt angiotensiini II -reseptorin salpaajia, on seurattava huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Hydroklooritiatsidi

Hydroklooritiatsidin käytöstä raskauden ja etenkin sen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana on vain rajallisesti kokemusta. Eläinkokeet ovat riittämättömiä.

Hydroklooritiatsidi läpäisee istukan. Hydroklooritiatsidin vaikutusmekanismin vuoksi sen käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana saattaa vaarantaa sikiön ja istukan perfuusion ja aiheuttaa sikiölle ja vastasyntyneelle esimerkiksi ikterusta, elektrolyyttitasapainon häiriöitä,ja trombosytopeniaa.

Amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi

Dafiro HCT –valmisteen käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta. Yhdistelmän vaikuttavista aineista olevaan tietoon perustuen Dafiro HCT:n käyttöä ei suositella raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja sen käyttö on vasta-aiheista raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Imetys

Valsartaanin ja/tai amlodipiinin käytöstä imetyksen aikana ei ole tietoa. Hydroklooritiatsidi erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon. Suuret tiatsidiannokset voivat aiheuttaa voimakasta virtsaneritystä ja siten estää maidon tuotantoa. Dafiro HCT-valmisteen käyttöä imetyksen aikana ei suositella. Jos Dafiro HCT-hoitoa käytetään imetysaikana, on annostus pidettävä mahdollisimman pienenä. Tämä koskee erityisesti vastasyntyneiden tai keskosena syntyneiden rintaruokintaa.

Hedelmällisyys

Dafiro HCT:lla ei ole suoritettu kliinisiä hedelmällisyystutkimuksia.

Valsartaani

Valsartaanilla ei esiintynyt haitallisia vaikutuksia uros- ja naarasrottien lisääntymiskykyyn suun kautta annetuilla annoksilla 200 mg/kg/vrk saakka. Tämä annos on kuusinkertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/m2) nähden (laskelmat perustuvat 60 kg:n painoiselle potilaalle suun kautta annettavaan annokseen 320 mg/vrk).

Amlodipiini

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dafiro HCT-valmistetta käyttävien potilaiden on ajettaessa tai koneita käytettäessä otettava huomioon, että valmiste voi joskus aiheuttaa heitehuimausta tai väsymystä.

Amlodipiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos Dafiro HCT- valmistetta käyttävällä potilaalla ilmenee heitehuimausta, päänsärkyä, väsymystä tai pahoinvointia, hänen reaktiokykynsä saattaa olla heikentynyt.

4.8Haittavaikutukset

Seuraavassa esitetty Dafiro HCT -valmisteen turvallisuusprofiili perustuu Dafiro HCT -valmisteella tehtyihin kliinisiin lääketutkimuksiin ja sen erillisten aineosien, amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin, turvallisuustietoihin.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Dafiro HCT -valmisteen turvallisuutta on arvioitu sen enimmäisannoksella 10 mg/320 mg/25 mg yhdessä kontrolloidussa lyhytkestoisessa (8 viikkoa) kliinisessä tutkimuksessa 2 271 potilaalla, joista 582 sai valsartaania yhdistelmänä amlodipiinin ja hydroklooritiatsidin kanssa. Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä ja luonteeltaan ohimeneviä ja edellyttivät vain harvoin hoidon keskeyttämistä. Tässä aktiiviaineella kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa yleisimpiä haittavaikutusten vuoksi Dafiro HCT -hoidon keskeyttämiseen johtaneita syitä olivat huimaus ja hypotensio (0,7 %).

Tässä 8 viikkoa kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä uusia tai odottamattomia haittavaikutuksia kolmesta lääkeaineesta koostuvan hoidon yhteydessä verrattuna monoterapiaan tai kahdesta aineosasta koostuvaan hoitoon liittyviksi tiedettyihin haittavaikutuksiin.

8 viikkoa kestäneessä kontrolloidussa tutkimuksessa Dafiro HCT –valmisteen käytön yhteydessä havaitut laboratoriotulosten muutokset olivat lieviä ja yhdenmukaisia monoterapiana käytettyjen lääkeaineiden farmakologisten mekanismien kanssa. Valsartaanin kuuluminen kolmesta lääkeaineesta koostuvaan yhdistelmään lievensi hydroklooritiatsidin hypokaleemista vaikutusta.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavat MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti luetellut haittavaikutukset ja niiden esiintymistiheydet koskevat Dafiro HCT -valmistetta (amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi) sekä amlodipiinia, valsartaania ja hydroklooritiatsidia yksinään.

Hyvin yleinen: ≥ 1/10; yleinen: ≥ 1/100, < 1/10; melko harvinainen: ≥ 1/1 000, < 1/100; harvinainen: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; hyvin harvinainen: < 1/10 000, tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

MedDRA-

Haittavaikutus

Esiintymis-

 

 

 

elinluokitus-

 

tiheys

 

 

 

järjestelmä

 

Dafiro

Amlodipiini

Valsartaani

HCT

 

 

HCT

 

 

 

Veri ja imukudos

Agranulosytoosi,

--

--

--

Hyvin

 

luuydinlama

 

 

 

harvinainen

 

Hemoglobiiniarvojen ja

--

--

Tuntematon

--

 

hematokriitin pieneneminen

 

 

 

 

 

Hemolyyttinen anemia

--

--

--

Hyvin

 

 

 

 

 

harvinainen

 

Leukopenia

--

Hyvin

--

Hyvin

 

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

Neutropenia

--

--

Tuntematon

--

 

Trombosytopenia, johon

--

Hyvin

Tuntematon

Harvinainen

 

joskus liittyy purppuraa

 

harvinainen

 

 

 

Aplastinen anemia

--

--

--

Tuntematon

Immuuni-

Yliherkkyys

--

Hyvin

Tuntematon

Hyvin

järjestelmä

 

 

harvinainen

 

harvinainen

Aineenvaihdunta

Ruokahaluttomuus

Melko

--

--

--

ja ravitsemus

 

harvinainen

 

 

 

 

Hyperkalsemia

Melko

--

--

Harvinainen

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Hyperglykemia

--

Hyvin

--

Harvinainen

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Hyperlipidemia

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Hyperurikemia

Melko

--

--

Yleinen

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Hypokloreeminen alkaloosi

--

--

--

Hyvin

 

 

 

 

 

harvinainen

 

Hypokalemia

Yleinen

--

--

Hyvin

 

 

 

 

 

yleinen

 

Hypomagnesemia

--

--

--

Yleinen

 

Hyponatremia

Melko

--

--

Yleinen

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Diabeteksen metabolisen

--

--

--

Harvinainen

 

tasapainon heikkeneminen

 

 

 

 

Psyykkiset

Masentuneisuus

--

Tuntematon

--

Harvinainen

häiriöt

Unettomuus/unihäiriöt

Melko

Melko

--

Harvinainen

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Mielialan vaihtelut

--

Melko

--

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Sekavuus

--

Harvinainen

--

--

Hermosto

Koordinaatiokyvyn

Melko

--

--

--

 

poikkeavuudet

harvinainen

 

 

 

 

Huimaus

Yleinen

Yleinen

--

Harvinainen

 

Asentohuimaus,

Melko

--

--

--

 

rasitushuimaus

harvinainen

 

 

 

 

Makuhäiriö

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Ekstrapyramidaali-

--

Tuntematon

--

--

 

oireyhtymä

 

 

 

 

 

Päänsärky

Yleinen

Yleinen

--

Harvinainen

 

Hypertonia

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Letargia

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Parestesiat

Melko

Melko

--

Harvinainen

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Perifeerinen neuropatia,

Melko

Hyvin

--

--

 

neuropatia

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Uneliaisuus

Melko

Yleinen

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Pyörtyminen

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Vapina

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Hypestesia

--

Tuntematon

--

--

Silmät

Akuutti

--

--

--

Tuntematon

 

ahdaskulmaglaukooma

 

 

 

 

 

Näköhäiriöt

--

Tuntematon

--

--

 

Näön heikkeneminen

Melko

Melko

--

Harvinainen

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

Kuulo ja

Tinnitus

--

Melko

--

--

tasapainoelin

 

 

harvinainen

 

 

 

Vertigo

Melko

--

Melko

--

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

Sydän

Sydämentykytys

--

Yleinen

--

--

 

Takykardia

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (kuten

--

Hyvin

--

Harvinainen

 

bradykardia,

 

harvinainen

 

 

 

kammioperäinen takykardia

 

 

 

 

 

ja eteisvärinä)

 

 

 

 

 

Sydäninfarkti

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

Verisuonisto

Punoitus

--

Yleinen

--

--

 

Hypotensio

Yleinen

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Ortostaattinen hypotensio

Melko

--

--

Yleinen

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Laskimotulehdus,

Melko

--

--

--

 

laskimotukkotulehdus

harvinainen

 

 

 

 

Verisuonitulehdus

--

Hyvin

Tuntematon

--

 

 

 

harvinainen

 

 

Hengityselimet,

Yskä

Melko

Hyvin

Melko

--

rintakehä ja

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

 

välikarsina

Hengenahdistus

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Hengitysvaikeus,

--

--

--

Hyvin

 

keuhkoedeema, pneumoniitti

 

 

 

harvinainen

 

Nuha

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Kurkun ärsytys

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

Ruoansulatus-

Epämiellyttävä tunne

Melko

Yleinen

Melko

Harvinainen

elimistö

vatsassa, ylävatsakipu

harvinainen

 

harvinainen

 

 

Hengityksen haju

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Suolentoiminnan muutokset

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Ummetus

--

--

--

Harvinainen

 

Ruokahalun väheneminen

--

--

--

Yleinen

 

Ripuli

Melko

Melko

--

Harvinainen

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Suun kuivuminen

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Dyspepsia

Yleinen

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Mahatulehdus

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Ienten liikakasvu

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Pahoinvointi

Melko

Yleinen

--

Yleinen

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Haimatulehdus

--

Hyvin

--

Hyvin

 

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

Oksentelu

Melko

Melko

--

Yleinen

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

Maksa ja sappi

Maksan toimintakokeen

--

Hyvin

Tuntematon

--

 

poikkeavuudet, myös

 

harvinainen

 

 

 

seerumin

 

**

 

 

 

bilirubiinipitoisuuden

 

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

 

Hepatiitti

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Intrahepaattinen kolestaasi,

--

Hyvin

--

Harvinainen

 

ikterus

 

harvinainen

 

 

Iho ja

Alopesia

--

Melko

--

 

ihonalainen

 

 

harvinainen

 

 

kudos

Angioedeema

--

Hyvin

Tuntematon

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Rakkulaihottuma

--

--

Tuntematon

--

 

Lupus erythematosuksen

--

--

--

Hyvin

 

kaltaiset reaktiot ihossa,

 

 

 

harvinainen

 

ihon lupus

 

 

 

 

 

erythematosuksen uudelleen

 

 

 

 

 

aktivoituminen

 

 

 

 

 

Erythema multiforme

--

Hyvin

--

Tuntematon

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Eksanteema

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Liikahikoilu

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Valoyliherkkyysreaktiot*

--

Hyvin

--

Harvinainen

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Kutina

Melko

Melko

Tuntematon

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Purppura

--

Melko

--

Harvinainen

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Ihottuma

--

Melko

Tuntematon

Yleinen

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Ihon värimuutos

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Nokkosihottuma ja muut

--

Hyvin

--

Yleinen

 

ihottumamuodot

 

harvinainen

 

 

 

Nekrotisoiva vaskuliitti ja

--

--

--

Hyvin

 

toksinen epidermaalinen

 

 

 

harvinainen

 

nekrolyysi

 

 

 

 

 

Eksfoliatiivinen dermatiitti

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Stevens-Johnsonin

--

Hyvin

--

--

 

oireyhtymä

 

harvinainen

 

 

 

Quincken edeema

--

Hyvin

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

Luusto, lihakset

Nivelkipu

--

Melko

--

--

ja sidekudos

 

 

harvinainen

 

 

 

Selkäkipu

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Nivelturvotus

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Lihaskouristukset

Melko

Melko

--

Tuntematon

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Lihasheikkous

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Lihassärky

Melko

Melko

Tuntematon

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Raajojen kipu

Melko

--

--

--

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Nilkkojen turvotus

--

Yleinen

--

--

Munuaiset ja

Veren kreatiniinipitoisuuden

Melko

--

Tuntematon

--

virtsatiet

suureneminen

harvinainen

 

 

 

 

Virtsaamishäiriöt

 

Melko

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Tihentynyt virtsaamistarve

--

Melko

--

--

 

yöllä

 

harvinainen

 

 

 

Tiheävirtsaisuus

Yleinen

Melko

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Munuaisten toimintahäiriö

--

--

--

Tuntematon

 

Äkillinen munuaisten

Melko

--

--

Tuntematon

 

vajaatoiminta

harvinainen

 

 

 

 

Munuaisten vajaatoiminta ja

--

--

Tuntematon

Harvinainen

 

toiminnan heikkeneminen

 

 

 

 

Sukupuolielimet

Impotenssi

Melko

Melko

--

Yleinen

ja rinnat

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Gynekomastia

 

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

Yleisoireet ja

Kävelykyvyttömyys,

Melko

--

--

--

antopaikassa

kävelyn häiriöt

harvinainen

 

 

 

todettavat haitat

Astenia

Melko

Melko

--

Tuntematon

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Epämiellyttävä olo,

Melko

Melko

--

--

 

huonovointisuus

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Uupumus

Yleinen

Yleinen

Melko

--

 

 

 

 

harvinainen

 

 

Muu kuin sydänperäinen

Melko

Melko

--

--

 

rintakipu

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Turvotus

Yleinen

Yleinen

--

--

 

Kipu

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

 

Kuume

--

--

--

Tuntematon

Tutkimukset

Lipidipitoisuuden

 

--

 

Hyvin

 

suureneminen

 

 

 

yleinen

 

Veren ureatyppipitoisuuden

Melko

--

--

--

 

suureneminen

harvinainen

 

 

 

 

Veren

Melko

--

--

 

 

virtsahappopitoisuuden

harvinainen

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

 

Glukoosivirtsaisuus

 

 

 

Harvinainen

 

Veren kaliumpitoisuuden

Melko

--

--

--

 

pieneneminen

harvinainen

 

 

 

 

Veren kaliumpitoisuuden

--

--

Tuntematon

--

 

suureneminen

 

 

 

 

 

Painon nousu

Melko

Melko

--

--

 

 

harvinainen

harvinainen

 

 

 

Painon lasku

--

Melko

--

--

 

 

 

harvinainen

 

 

*Ks. kohta 4.4 Valoyliherkkyys

**Viittaa useimmiten kolestaasiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Dafiro HCT -valmisteen yliannostuksesta ei ole kokemuksia. Valsartaanin yliannostuksen yleisin oire on mahdollisesti korostunut hypotensio, johon liittyy heitehuimausta. Amlodipiinin yliannostus voi johtaa perifeeristen verisuonten liialliseen laajenemiseen ja mahdollisesti reflektoriseen takykardiaan. Joissakin tapauksissa amlodipiinin käytön yhteydessä on raportoitu tuntuvaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota, kuten kuolemaan johtava sokki.

Hoito

Amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi

Dafiro HCT -valmisteen aiheuttama kliinisesti merkitsevä hypotensio vaatii aktiivista kardiovaskulaarista hoitoa mukaan lukien tiheä sydän- ja hengitystoimintojen tarkkailu, raajojen nostaminen sekä verenkierron nestemäärän ja erittyvän virtsamäärän seuranta. Verisuonia supistava lääkeaine voi olla avuksi verisuonitonuksen ja verenpaineen palauttamisessa entiselleen, jos sen käytölle ei ole esteitä. Laskimoon annettu kalsiumglukonaatti voi auttaa hoidettaessa kalsiuminestäjien vaikutuksia.

Amlodipiini

Jos tabletti on juuri otettu, oksentamista tai vatsahuuhtelua voidaan harkita. On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen terveille vapaaehtoisille kahden tunnin kuluessa amlodipiinitabletin ottamisen jälkeen hidastaa merkitsevästi amlodipiinin imeytymistä.

Amlodipiini ei todennäköisesti poistu elimistöstä hemodialyysin avulla.

Valsartaani

Valsartaani ei todennäköisesti poistu elimistöstä hemodialyysin avulla.

Hydroklooritiatsidi

Hydroklooritiatsidin yliannokseen liittyy elektrolyyttivajetta (hypokalemia, hypokloremia) sekä liiallisesta diureesista aiheutuvaa hypovolemiaa. Yliannoksen yleisimmät oireet ja merkit ovat pahoinvointi ja uneliaisuus. Hypokalemia voi aiheuttaa lihaskouristuksia ja/tai voimistaa samanaikaisesti käytettyihin digitalisglykosideihin tai tiettyihin sydämen rytmihäiriölääkkeisiin liittyviä rytmihäiriöitä.

Ei tiedetä, missä määrin hydroklooritiatsidi poistuu elimistöstä hemodialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet, angiotensiini II -antagonistit, muut yhdistelmät, ATC-koodi: C09DX01.

Vaikutusmekanismi

Dafiro HCT -valmisteessa on yhdistettynä kolme verenpainetta alentavaa yhdistettä, joiden toisiaan täydentävät mekanismit auttavat hallitsemaan essentiaalista verenpainetta: amlodipiini kuuluu kalsiuminestäjien, valsartaani angiotensiini II -antagonistien ja hydroklooritiatsidi tiatsididiureettien lääkeryhmään. Näiden aineiden yhdistelmä lisää antihypertensiivistä vaikutusta.

Amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi

Kliininen teho ja turvallisuus

Dafiro HCT -valmistetta tutkittiin hypertensiivisillä potilailla kaksoissokkoutetussa, aktiiviaineella vertaillussa tutkimuksessa. Yhteensä 2 271 kohtalaista tai vaikeaa verenpainetautia sairastavaa potilasta (keskimääräinen lähtötilanteen systolinen/diastolinen verenpaine oli 170/107 mmHg) sai hoitoa yhdistelmillä amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi 10 mg/320 mg/25 mg, valsartaani/hydroklooritiatsidi 320 mg/25 mg, amlodipiini/valsartaani 10 mg/320 mg tai hydroklooritiatsidi/amlodipiini 25 mg/10 mg. Potilaiden hoito aloitettiin tutkimuksen alussa heidän hoitoyhdistelmänsä pienemmillä annoksilla, ja annos titrattiin varsinaiseen hoitoannokseen viikkoon 2 mennessä.

Viikolla 8 todettiin systolisen/diastolisen verenpaineen alentuneen keskimäärin 39,7/24,7 mmHg Dafiro HCT -hoidon yhteydessä, 32,0/19,7 mmHg yhdistelmällä valsartaani/hydroklooritiatsidi, 33,5/21,5 mmHg yhdistelmällä amlodipiini/valsartaani ja 31,5/19,5 mmHg yhdistelmällä amlodipiini/hydroklooritiatsidi. Kolmesta lääkeaineesta koostuva yhdistelmähoito alensi diastolista ja systolista verenpainetta tilastollisesti tehokkaimmin verrattuna kolmeen kahdesta lääkeaineesta koostuvaan yhdistelmähoitoon. Systolinen/diastolinen verenpaine aleni Dafiro HCT -hoidon yhteydessä 7,6/5,0 mmHg enemmän kuin yhdistelmällä valsartaani/hydroklooritiatsidi, 6,2/3,3 mmHg enemmän kuin yhdistelmällä amlodipiini/valsartaani ja 8,2/5,3 mmHg enemmän kuin yhdistelmällä amlodipiini/hydroklooritiatsidi. Verenpainetta alentava kokonaisteho saavutettiin, kun suurinta Dafiro HCT -annosta oli käytetty kahden viikon ajan. Potilaista tilastollisesti suurempi osa sai verenpaineen hallintaan (< 140/90 mmHg) Dafiro HCT -hoidolla (71 %) verrattuna kolmeen kahdesta lääkeaineesta koostuvaan yhdistelmähoitoon (45-54 %) (p < 0,0001).

283 potilaan alaryhmässä, jossa keskityttiin verenpaineen ambulatoriseen seurantaan, 24 tunnin aikana mitatussa systolisessa ja diastolisessa verenpaineessa havaittiin kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi parempi verenpaineen aleneminen kolmesta lääkeaineesta koostuvalla yhdistelmällä kuin yhdistelmillä valsartaani/hydroklooritiatsidi, valsartaani/amlodipiini ja hydroklooritiatsidi/amlodipiini.

Amlodipiini

Vaikutusmekanismi

Dafiro HCT -valmisteen amlodipiinikomponentti estää kalsiumioneja läpäisemästä sydämen ja verisuoniston sileän lihaskudoksen kalvoa. Amlodipiinin antihypertensiivinen mekanismi perustuu sen verisuonten sileää lihaskudosta relaksoivaan vaikutukseen, mikä vähentää ääreissuonten vastusta ja verenpainetta. Kokeelliset tiedot näyttävät viittaavan siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä paikkoihin, joissa on dihydropyridiiniä että paikkoihin, joissa sitä ei ole. Sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä soluihin erityisten ionikanavien läpi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Amlodipiinin hoitoannos laajentaa hypertensiopotilaiden verisuonia, mikä alentaa verenpainetta sekä makuu- että seisoma-asennossa. Pitkäaikaisen käytön aiheuttama verenpaineen aleneminen ei muuta merkitsevästi sydämen lyöntitiheyttä eikä plasman katekoliamiinitasoja.

Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla.

Hypertensiopotilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset vähensivät munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja munuaisten plasmavir- tausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai valkuaisainevirtsaisuuteen.

Kuten muillakin kalsiuminestäjillä, myös amlodipiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on normaali kammion toiminta, sydämen toiminnan hemodynaamiset mittaukset levossa ja rasituksessa (tai tahdis- tuksessa) ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman mainittavia vaikutuksia dP/dt- arvoihin tai vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen tai volyymiin. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiini ei ole vaikuttanut negatiivisesti lihassupistuksen voimaan, kun sitä on annettu terapeuttisia annoksia hyväkuntoisille eläimille ja ihmisille, ihmisille jopa samaan aikaan beetasalpaajien kanssa.

Amlodipiini ei muuta hyväkuntoisten eläinten eikä ihmisten sinussolmukkeen toimintoja eikä eteiskammiojohtumista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa angina pectoris– tai verenpainepotilaille, ei havaittu EKG-muutoksia.

Amlodipiinia on tutkittu kroonista stabiilia rasitusrintakipua, vasospastista rintakipua ja angiografisesti todennettua sepelvaltimotautia sairastaneilla potilailla.

Kliininen teho ja turvallisuus Hypertensiiviset potilaat

Uudempien hoitovaihtoehtojen, eli 2,5 - 10 mg/vrk amlodipiinin (kalsiumkanavan salpaaja) sekä 10 - 40 mg/vrk lisinopriilin (ACE:n estäjä), vertailemiseksi tiatsididiureetti klooritalidoniin

(12,5 - 25 mg/vrk) ensilinjan hoitona lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tehtiin satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus ”Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT).

Yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Näillä potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin lisäriskitekijä, kuten aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottoa) tai jokin toinen ateroskleroottinen kardiovaskulaarisairaus (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL- kolesteroli < 35 mg/dl tai < 0,906 mmol/l (11,6 %), EKG:n tai kaikukuvauksen avulla todettu vasemman kammion hypertrofia (20,9 %) tai edelleen jatkuva tupakointi (21,9 %).

Tutkimuksen ensisijaisena päätemuuttujana oli sepelvaltimotautikuolemien ja ei-fataalien sydäninfarktien yhdistelmä. Ensisijaisessa päätemuuttujassa ei ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä: riskisuhde (RR) oli 0,98; 95 %:n luottamusväli 0,90 - 1,07 ja p = 0,65. Sekundaaristen päätemuuttujien osalta sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn kardiovaskulaarisen päätemuuttujan osatekijä) oli merkitsevästi suurempaa amlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38; 95 %:n luottamusväli 1,25 - 1,52 ja p < 0,001). Kokonaiskuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä; RR = 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,89 - 1,02, p = 0,20.

Valsartaani

Vaikutusmekanismi

Valsartaani on suun kautta annettaessa tehokas ja spesifinen angiotensiini II -reseptorin antagonisti. Se salpaa selektiivisesti tyypin AT1-reseptoria, jonka kautta välittyy angiotensiini II:n tunnetut vaikutukset.

Kliininen teho ja turvallisuus

Valsartaani laskee hypertensiopotilaiden verenpainetta vaikuttamatta pulssitasoon.

Suurimmalla osalla potilaista yksi suun kautta otettu annos laskee verenpainetta kahden tunnin kuluessa, ja alhaisimmat verenpainearvot saavutetaan 4-6 tunnin kuluessa. Verenpainetta alentava vaikutus kestää > 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Säännöllisessä käytössä maksimaalinen verenpainetta laskeva teho saavutetaan yleensä 2-4 viikon kuluessa millä tahansa annoksella.

Hydroklooritiatsidi

Vaikutusmekanismi

Tiatsididiureetit vaikuttavat ensisijaisesti munuaisten distaalisessa kiemuratiehyessä. Munuais- kuoressa on osoitettu olevan suuriaffiniteettisia reseptoreja, jotka ovat tiatsididiureettien ensisijainen sitoutumiskohta ja estävät natriumkloridin kuljetusta distaalisessa kiemuratiehyessä. Tiatsidit vaikuttavat estämällä Na+:n Cl-:n kuljetusmolekyylin toimintaa, mahdollisesti kilpailemalla Cl- -sitoutumiskohdasta. Tämä vaikuttaa elektrolyyttien takaisinimeytymismekanismeihin sekä suoraan (lisäämällä sekä natriumin että kloridin erittymistä suurin piirtein yhtä suuressa määrin) että epäsuorasti (lisäämällä virtsaneritystä ja pienentämällä plasmatilavuutta). Tällöin plasman reniiniaktiivisuus suurenee, aldosteronin eritys lisääntyy, virtsaan erittyy enemmän kaliumia ja seerumin kaliumpitoisuus pienenee.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Dafiro HCT-valmisteen käytöstä essentiaaliseen verenpaineeseen kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Muuta: Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja ATR-salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin ollut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D - tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja ATR-salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja ATR- salpaajia samanaikaisesti (ks. kohta 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) -tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäjää tai ATR-salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

5.2Farmakokinetiikka

Lineaarisuus

Amlodipiinilla, valsartaanilla ja hydroklooritiatsidilla on lineaarinen farmakokinetiikka.

Amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi

Kun Dafiro HCT -valmistetta annettiin normaaleille, terveille aikuisille suun kautta, amlodipiinin huippupitoisuus saavutettiin 6-8 tunnissa, valsartaanin huippupitoisuus 3 tunnissa ja hydroklooritiatsidin huippupitoisuus 2 tunnissa. Dafiro HCT -valmisteen sisältämän amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin imeytymisnopeus ja -laajuus ovat samat kuin silloin, jos lääkeaineet annetaan erillisinä.

Amlodipiini

Imeytyminen

Suun kautta otettujen terapeuttisten amlodipiiniannosten jälkeen amlodipiinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 6-12 tunnin kuluttua. Absoluuttisen hyötyosuuden on laskettu olevan 64-80 %. Ruoan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin hyötyosuuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -amlodipiinitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Amlodipiini metaboloituu suurelta osin (noin 90-prosenttisesti) maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi.

Eliminaatio

Amlodipiini eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti, ja sen terminaalinen eliminaation puoliin- tumisaika on noin 30-50 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7-8 vuorokauden jatkuvan käytön jälkeen. Amlodipiinista kulkeutuu virtsaan 10 % kanta-aineena ja 60 % metaboliitteina.

Valsartaani

Imeytyminen

Suun kautta otetun valsartaaniannoksen jälkeen valsartaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2-4 tunnin kuluessa. Keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on 23 %. Ruoka vähentää valsartaanialtistusta (mitattuna AUC:llä) noin 40 % ja huippupitoisuuksia plasmassa (Cmax) noin 50 %, vaikka 8 tuntia annoksen jälkeen ruokaa nauttineen ja paastonneen ryhmän valsartaanipitoisuudet ovat samanlaisia. AUC:n vähenemiseen ei kuitenkaan liity kliinisesti merkitsevää hoitotehon heikkenemistä, ja valsartaania voidaan sen vuoksi ottaa joko ruuan kanssa tai ilman ruokaa.

Jakautuminen

Valsartaanin vakaan tilan jakautumistilavuus laskimoannon jälkeen on noin 17 litraa, mikä tarkoittaa sitä, ettei valsartaani jakaudu laajalti kudoksiin. Valsartaani sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin (94-97 %), pääasiassa seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Valsartaani ei metaboloidu suuressa määrin, koska vain noin 20 % annoksesta havaitaan meta- boliitteina. Hydroksimetaboliittia, joka on farmakologisesti inaktiivinen, on löydetty plasmasta alhaisina pitoisuuksina (alle 10 % valsartaanin AUC:stä).

Eliminaatio

Valsartaanilla on multieksponentiaalinen hajoamiskinetiikka (t½α < 1 h ja t½ß noin 9 h). Valsartaani eliminoituu pääasiallisesti muuttumattomana ensisijaisesti ulosteeseen (noin 83 % annoksesta) ja virtsaan (noin 13 % annoksesta). Laskimoannon jälkeen valsartaanin plasmapuhdistuma on noin 2 l/h ja munuaispuhdistuma 0,62 l/h (noin 30 % kokonaispuhdistumasta). Valsartaanin puoliintumisaika on kuusi tuntia.

Hydroklooritiatsidi

Imeytyminen

Suun kautta otettu hydroklooritiatsidi imeytyy nopeasti (tmax noin 2 tuntia). Keskimääräinen AUC- arvo suurenee lineaarisesti ja suhteessa annokseen.

Ruokailulla on vähäinen kliininen merkitys hydroklooritiatsidin imeytymiselle, jos sitäkään. Suun kautta otetun hydroklooritiatsidin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 70 %.

Jakautuminen

Näennäinen jakautumistilavuus on 4-8 l/kg. Verenkierrossa oleva hydroklooritiatsidi sitoutuu 40-70- prosenttisesti seerumin proteiineihin, lähinnä albumiiniin. Hydroklooritiatsidi kertyy myös erytrosyytteihin, joissa sen pitoisuus on noin kolminkertainen verrattuna plasmapitoisuuksiin.

Biotransformaatio

Hydroklooritiatsidi eliminoituu lähinnä muuttumattomana yhdisteenä.

Eliminaatio

Hydroklooritiatsidin eliminaation terminaalinen puoliintumisaika plasmasta on keskimäärin 6-15 tuntia. Hydroklooritiatsidin kinetiikka ei muutu toistuvan annostelun yhteydessä ja kumuloituminen on minimaalista kerran päivässä annosteltaessa. Yli 95 % imeytyneestä hydroklooritiatsidiannoksesta erittyy kanta-aineen muodossa virtsaan. Lääke eliminoituu munuaisteitse sekä passiivisesti suodattumalla että munuaistubuluksissa tapahtuvan aktiivisen erityksen avulla.

Erikoisryhmät

Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat)

Lapsipotilaista ei ole farmakokineettisiä tietoja.

Iäkkäät (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Plasman huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluu sama aika nuorilla ja iäkkäillä potilailla. Iäkkäillä potilailla amlodipiinin puhdistuma näyttää heikkenevän, mikä nostaa käyrän alapuolisen alueen (AUC) arvoja ja pidentää eliminaation puoliintumisaikaa. Valsartaanin systeeminen AUC-keskiarvo on iäkkäillä 70 % suurempi kuin nuorilla, minkä vuoksi annosta nostettaessa on noudatettava varovaisuutta.

Iäkkäillä systeeminen altistus valsartaanille on hieman suurentunut nuoriin verrattuna, mutta tällä ei ole osoitettu olevan kliinistä merkitystä.

Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että hydroklooritiatsidin systeeminen puhdistuma on iäkkäillä (sekä terveillä henkilöillä että hypertensiopotilailla) pienempi kuin terveillä nuorilla vapaaehtoisilla.

Koska nuoret ja iäkkäät sietävät kolmesta lääkeaineesta koostuvan yhdistelmähoidon yhtä hyvin, normaaleja annostuksia suositellaan käytettäväksi (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Kuten voidaan odottaa yhdisteeltä, jossa munuaispuhdistuman osuus on vain 30 % plasman kokonaispuhdistumasta, munuaistoiminnan ja systeemisen valsartaanialtistuksen välillä ei ole korrelaatiota.

Lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat voivat siksi saada tavanomaisen aloitusannoksen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminnassa hydroklooritiatsidin keskimääräiset plasman huippupitoisuudet ja AUC- arvo ovat suurentuneet ja erittyminen virtsaan on hidastunut. Lievästä tai kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on havaittu hydroklooritiatsidin AUC-arvon kolminkertaistuneen. Vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on todettu AUC:n suurentuneen kahdeksankertaiseksi. Dafiro HCT-hoito on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikeaa munuaisten vajaatoiminta tai anuria tai jos potilas saa dialyysihoitoa (ks. kohta 4.3).

Maksan vajaatoiminta

Kliinistä tietoa amlodipiinin antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille on hyvin vähän. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä vuoksi AUC lisääntyy noin 40 60 %. Keskimäärin lievää tai kohtalaista kroonista maksasairautta sairastavien potilaiden valsartaanialtistus (mitattuna AUC-arvoilla) on kaksi kertaa suurempi kuin terveillä

vapaaehtoisilla (iän, sukupuolen ja painon suhteen samanlaisilla verrokeilla). Valsartaanikomponentin vuoksi Dafiro HCT:n käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (katso kohdat 4.2 ja 4.3).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Amlodipiini/Valsartaani/Hydroklooritiatsidi

Amlodipiinilla, valsartaanilla, hydroklooritiatsidilla, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmällä, amlodipiinin ja valsartaanin yhdistelmällä sekä amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmällä (Dafiro HCT) useilla eläinlajeilla tehdyissä prekliinistä turvallisuutta selvittävissä erilaisissa tutkimuksissa ei todettu viitteitä systeemisestä tai kohde- elintoksisuudesta, joka vaikuttaisi haitallisesti Dafiro HCT -valmisteen kliiniseen käyttöön ihmisellä.

Amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmää tutkittiin rotilla enintään 13 viikkoa kestäneissä prekliinisissä turvallisuustutkimuksissa. Kuten osattiin odottaa, yhdistelmä aiheutti veren punasolumassan pienenemistä (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti ja retikulosyytit), seerumin ureapitoisuuden suurenemista, seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista, seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista, munuaisten jukstaglomerulaarista (JG) hyperplasiaa ja rotan rauhasmahan fokaalista eroosiota. Kaikki nämä muutokset korjautuivat 4 viikon toipumisjakson jälkeen, ja kaikkien niiden katsottiin olevan korostuneita farmakologisia vaikutuksia.

Yhdistelmän amlodipiini/valsartaani/hydroklooritiatsidi geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta ei tutkittu, koska näiden pitkään markkinoilla olleiden valmisteiden välisistä yhteisvaikutuksista ei ollut viitteitä. Amlodipiinin, valsartaanin ja hydroklooritiatsidin geenitoksisuus ja karsinogeenisuus on kuitenkin tutkittu erikseen, eikä tällaisia vaikutuksia ole havaittu.

Amlodipiini

Lisääntymistoksisuus

Rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin synnytyksen viivästymistä, synnytyksen pidentymistä ja poikasten eloonjäännin heikkenemistä, kun käytetyt annokset olivat noin 50-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/kg) nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Amlodipiinia saaneiden rottien (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua) hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 8* kertaa ihmiselle suositeltu ihon pinta-alaan perustuva [mg/m2] enimmäisannos 10 mg). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa uroksille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 päivän ajan ja käytetyt annokset olivat verrannolliset ihmisen elimistön pinta-alaan (mg/m2) perustuvaan annokseen, todettiin follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin pitoisuuden plasmassa pienentyneen samoin kuin siemennesteen tiheyden ja kypsien spermatidien ja Sertolin solujen lukumäärän vähentyneen.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Rotilla ja hiirillä, jotka saivat amlodipiinia ravinnon mukana 2 vuoden ajan pitoisuuksilla, joiden laskettiin vastaavan 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk vuorokausiannostasoa, karsinogeenisuutta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava kuin ja rotilla 2-kertainen* suurimpaan suositeltuun ihon pinta-alaan perustuvaan [mg/m2] 10 mg:n hoitoannokseen nähden) oli lähellä suurinta siedettyä annosta hiirillä, mutta ei rotilla.

Mutageenisuustutkimuksissa ei ilmennyt lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeneissä eikä kromosomeissa.

*perustuu potilaan painoon 50 kg

Valsartaani

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotalla emolle toksiset annokset (600 mg/kg/vrk) tiineyden viimeisten päivien ja imetyksen aikana johtivat poikasten eloonjäämisprosentin pienenemiseen, poikasten painonnousun vähenemiseen ja niiden kehityksen (ulkokorvien ja korvakäytävän aukeaminen) viivästymiseen (ks. kohta 4.6). Nämä rotalle annetut annokset (600 mg/kg/vrk) ovat mg/m2 -vertailussa noin 18 kertaa ihmisen suurimpien suositusannosten suuruisia (laskelmissa oletetaan, että annos on 320 mg/vrk suun kautta ja potilaan paino 60 kg).

Ei-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa suuret valsartaaniannokset (200–600 mg/kg) johtivat rotilla veren punasoluarvojen (punasolut, hemoglobiini, hematokriitti) pienenemiseen ja munuaisten hemodynamiikassa havaittaviin muutoksiin (hieman suurentunut veren ureatyppipitoisuus, urosten munuaistubulusten hypoplasia ja basofilia). Nämä rotalle annetut annokset (200–600 mg/kg/vrk) ovat mg/m2 -vertailussa noin 6 ja 18 kertaa ihmisen suurimpien suositusannosten suuruisia (laskelmissa oletetaan, että annos on 320 mg/vrk suun kautta ja potilaan paino 60 kg).

Marmoseteilla todettiin vertailukelpoisilla annoksilla samankaltaisia, joskin vaikeampia muutoksia etenkin munuaisissa, joissa muutokset johtivat nefropatiaan, mukaan lukien veren ureatyppi- ja kreatiniiniarvojen suurenemiseen.

Molemmilla lajeilla todettiin myös munuaisten jukstaglomerulaaristen solujen hypertrofiaa. Kaikkien muutosten katsottiin johtuvan valsartaanin farmakologisista vaikutuksista, sillä lääke aiheuttaa etenkin marmoseteilla pitkittynyttä hypotensiota. Ihmisen terapeuttisia valsartaaniannoksia käytettäessä munuaisten jukstaglomerulaaristen solujen hypertrofialla ei nähtävästi ole lainkaan merkitystä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Päällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E 171)

Makrogoli 4000

Talkki

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Päällyste

Hypromelloosi

Makrogoli 4000

Talkki

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Punainen rautaoksidi (E 172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi Magnesiumstearaatti

Päällyste

Hypromelloosi

Makrogoli 4000

Talkki

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi Magnesiumstearaatti

Päällyste

Hypromelloosi

Makrogoli 4000

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa Krospovidoni

Vedetön kolloidinen piidioksidi Magnesiumstearaatti

Päällyste

Hypromelloosi

Makrogoli 4000

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E 172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PVDC-läpipainopakkaukset. Yhdessä läpipainopakkauksessa on 7, 10 tai 14 kalvopäällysteistä tablettia.

Pakkauskoot: 14, 28, 30, 56, 90, 98 tai 280 kalvopäällysteistä tablettia.

280 tabletin monipakkaukset, joissa 20 kartonkipakkausta, joissa kussakin 14 tablettia.

Perforoidut PVC/PVDC-yksittäisannosläpipainopakkaukset sairaalakäyttöön: Pakkauskoot: 56, 98 tai 280 kalvopäällysteistä tablettia

280 tabletin monipakkaukset, joissa 4 kartonkipakkausta, joissa kussakin 70 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/09/574/049-060

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 04. marraskuuta 2009

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 06. marraskuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä