Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Valmisteyhteenveto - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiDaklinza
ATC-koodiJ05AX14
Lääkeainedaclatasvir dihydrochloride
ValmistajaBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Daklinza 30 mg kalvopäällysteiset tabletit

Daklinza 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Daklinza 30 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daklatasviiridihydrokloridia vastaten 30 mg:aa daklatasviiria.

Daklinza 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daklatasviiridihydrokloridia vastaten 60 mg:aa daklatasviiria.

Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daklatasviiridihydrokloridia vastaten 90 mg:aa daklatasviiria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 30 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 58 mg laktoosia (vedetöntä). Yksi 60 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 116 mg laktoosia (vedetöntä). Yksi 90 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 173 mg laktoosia (vedetöntä).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Daklinza 30 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vihreä, kaksoiskupera, viisikulmainen tabletti, jonka mitat ovat 7,2 mm x 7,0 mm ja jonka toisella puolella on uppopainatus ”BMS” ja toisella puolella ”213”.

Daklinza 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanvihreä, kaksoiskupera, viisikulmainen tabletti, jonka mitat ovat 9,1 mm x 8,9 mm ja jonka toisella puolella on uppopainatus ”BMS” ja toisella puolella ”215”.

Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanvihreä, kaksoiskupera, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 10,16 mm ja jonka toisella puolella on kohokuvio ”BMS”ja toisella puolella ”011”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Daklinza on tarkoitettu yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa C-hepatiittiviruksen (HCV) aiheuttaman kroonisen infektion hoitoon aikuisille (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).

Teho HCV:n eri genotyyppien suhteen, ks. kohdat 4.4 ja 5.1.

4.2Annostus ja antotapa

Daklinza-hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.

Annostus

Daklinzan suositusannos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Annos otetaan suun kautta joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Daklinza on annettava yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Ennen Daklinza-hoidon aloittamista on katsottava myös hoito-ohjelmaan kuuluvien muiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Taulukko 1:

Suositeltu Daklinza-yhdistelmähoito ilman interferonia

 

 

 

 

Potilasryhmä*

 

 

Hoito-ohjelma ja hoidon kesto

 

 

 

 

 

 

HCV GT 1 tai 4

Potilaat, joilla ei ole kirroosia

 

Daklinza + sofosbuviiri 12 viikon ajan

 

 

 

Potilaat, joilla on kirroosi

 

 

CP A tai B

 

 

Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan

 

 

 

tai

 

 

 

Daklinza + sofosbuviiri (ilman ribaviriinia) 24 viikon

 

 

 

ajan

CP C

 

 

Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini 24 viikon ajan

 

 

 

(ks. kohdat 4.4 ja 5.1)

 

 

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Potilaat, joilla ei ole kirroosia

 

Daklinza + sofosbuviiri 12 viikon ajan

 

 

 

Potilaat, joilla on kirroosi

 

Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini 24 viikon ajan

 

 

 

(ks. kohta 5.1)

 

 

Maksansiirtopotilaat, joilla on toistuvia HCV-infektioita(GT 1, 3 tai 4)

Potilaat, jotka ei ole kirroosia

 

Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan

 

 

 

(ks. kohta 5.1)

 

 

 

Potilaat, joilla on CP A tai B-kirroosi

 

 

GT 1 tai 4

 

 

Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan

GT 3

 

 

Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini 24 viikon ajan

 

 

 

Potilaat, joilla on CP C -kirroosi

 

Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini 24 viikon ajan

 

 

 

(ks. kohdat 4.4 ja 5.1)

 

 

 

 

 

 

GT: Genotyyppi; CP: Child–Pugh

*Mukana potilaat, joilla myös HIV (ihmisen immuunikatovirus)-infektio. Annossuositukset HIV- viruslääkkeille, ks. kohta 4.5.

Daklinza + pegyloitu alfainterferoni + ribaviriini

Tämä on vaihtoehtoinen suositeltu hoito genotyypin 4 potilaille, joilla on infektio ilman kirroosia tai kompensaatiossa oleva kirroosi. Daklinza-hoitoa annetaan 24 viikon ajan yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, joita annetaan 24–48 viikkoa:

-Jos HCV RNA on mittaamattoman alhainen sekä hoitoviikolla 4 että 12, kaikkia kolmea hoitoon kuuluvaa lääkettä annetaan yhteensä 24 viikkoa.

-Jos mittaamattoman alhainen HCV RNA -taso saavutetaan, muttei molemmilla viikoilla 4 ja 12, Daklinza pitää lopettaa ja pegyloituaa alfainterferonia ja ribaviriinia jatkaa yhteensä 48 viikkoa.

Ribaviriinin annosteluohjeet

Daklinza-hoitoon yhdistettävä ribaviriiniannos määräytyy ruumiinpainon perusteella (1 000 mg, jos potilas painaa < 75 kg, tai 1 200 mg, jos potilas painaa ≥ 75 kg). Katso ribaviriinin valmisteyhteenveto.

Potilaille, joiden kirroosi on luokkaa Child–Pugh A, B tai C tai maksansiirron jälkeen toistuvia HCV- infektioita sairastaville potilaille suositeltu ribaviriinin aloitusannos on 600 mg päivässä ruoan kanssa. Jos potilas sietää aloitusannoksen hyvin, annosta voidaan nostaa maksimissaan 1 000–1 200 mg:aan päivässä (raja-arvo 75 kg). Jos potilas ei siedä aloitusannosta hyvin, annosta tulee laskea kliinisen tilaan mukaan hemoglobiini- ja kreatiniinipuhdistuma-arvojen perusteella (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Ribaviriinin annosteluohjeet Daklinza-yhdistelmähoidossa kirroosi- tai maksansiirtopotilaille

Laboratorioarvo / Kliininen kriteeri

Ribaviriinin annosteluohje

Hemoglobiini

 

>12 g/dl

600 mg päivässä

> 10, ≤12 g/dl

400 mg päivässä

> 8,5, ≤10 g/dl

200 mg päivässä

≤8,5 g/dl

Keskeytä ribaviriini

Kreatiniinipuhdistuma

 

>50 ml/min

Noudata ylläolevia hemoglobiiniohjeita

>30, ≤50 ml/min

200 mg joka toinen päivä

≤30 ml/min tai hemodialyysi

Keskeytä ribaviriini

 

 

Annoksen muuttaminen, hoidon keskeyttäminen ja lopettaminen

Daklinza-annoksen muuttamista haittavaikutusten hoitamiseksi ei suositella. Jos hoito-ohjelmaan kuuluvien lääkkeiden käyttö on keskeytettävä haittavaikutusten vuoksi, Daklinzaa ei saa antaa yksinään.

Daklinzan ja sofosbuviriinin yhdistelmää eivät koske mitkään virologisen hoidon lopettamista koskevat säännöt.

Hoidon lopettaminen, jos potilaan hoidonaikainen virologinen vaste on riittämätön Daklinzan, pegyloidyn alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana

Potilas, jonka virologinen vaste hoidon aikana on riittämätön, ei todennäköisesti saavuta pitkäkestoista virologista vastetta (SVR); siksi tällaisen potilaan hoito suositellaan lopetettavaksi. Taulukossa 3 on esitetty HCV RNA -kynnysarvot, joiden perusteella hoito lopetetaan (eli hoidon lopettamissäännöt).

Taulukko 3: Daklinzan, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon lopettamissäännöt, jos potilaan virologinen vaste hoidon aikana on riittämätön

HCV RNA

Toimenpide

 

 

Hoitoviikko 4: > 1 000 IU/ml

Lopeta Daklinza, pegyloitu alfainterferoni ja ribaviriini

 

 

Hoitoviikko 12: ≥ 25 IU/ml

Lopeta Daklinza, pegyloitu alfainterferoni ja ribaviriini

 

 

Hoitoviikko 24: ≥ 25 IU/ml

Lopeta pegyloitu alfainterferoni ja ribaviriini (Daklinza-hoito

 

päättyy viikolla 24)

 

 

Suositeltu annos käytettäessä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin voimakkaat estäjät

Daklinza-annos on pienennettävä 30 mg:aan kerran vuorokaudessa annettaessa samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4-estäjän kanssa.

CYP3A4-entsyymin kohtalaiset induktorit

Daklinza-annos on suurennettava 90 mg:aan kerran vuorokaudessa annettaessa samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4-induktorin kanssa. Katso kohta 4.5

Annoksen unohtaminen

Potilasta on ohjeistettava ottamaan unohtunut Daklinza-annos mahdollisimman pian, jos asia muistuu mieleen 20 tunnin kuluessa aikataulun mukaisesta ottamishetkestä. Jos unohtunut annos muistuu mieleen, vasta kun aikataulun mukaisesta ottamishetkestä on yli 20 tuntia, annos jätetään väliin ja seuraava annos otetaan asianmukaiseen aikaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65-vuotiaalle potilaalle (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa minkä tahansa asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa potilaalle, jonka maksan vajaatoiminta on lievä (Child–Pugh A, pisteet 5–6), keskivaikea (Child–Pugh B, pisteet 7–9) tai vaikea (Child–Pugh C, pisteet ≥ 10) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Daklinzan turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Daklinza otetaan suun kautta joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Potilasta on ohjeistettava nielemään tabletti kokonaisena. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella eikä murskata, koska vaikuttava aine maistuu epämiellyttävältä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen anto yhdessä vahvojen sytokromi P450 3A:n (CYP3A4) ja P-glykoproteiinin kuljettajan (P-gp) induktoreiden kanssa voi pienentää altistusta Daklinzalle tai viedä sen tehon.

Tällaisia vaikuttavia aineita ovat mm. fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, systeeminen deksametasoni ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät kasvirohdosvalmisteet.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Daklinzaa ei saa antaa yksinään. Daklinza on annettava yhdessä muiden kroonisen HCV-infektion hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.1 ja 4.2).

Vakava bradykardia ja johtumishäiriö

Vakavia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Daklinza-valmistetta käytetään yhdessä sofosbuviiri-valmisteen ja samanaikaisesti amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä. Vaikutusmekanismi on epäselvä.

Sofosbuviirin ja suoravaikutteisten viruslääkkeiden kliinisen kehityksen aikana amiodaronin samanaikainen käyttö oli vähäistä. Koska tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Daklinza- ja sofosbuviiri-valmisteilla, vain silloin, kun potilaat eivät voi käyttää muita rytmihäiriölääkkeitä tai, kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan tiiviisti Daklinza-lääkitystä aloitettaessa yhdessä sofosbuviirin kanssa. Potilaita, joilla on todettu olevan suuri bradyarytmian riski, on seurattava 48 tunnin ajan asianmukaisessa hoitopaikassa.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukainen seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja, joille aloitetaan Daklinza-hoito yhdessa sofosbuviirin kanssa.

Kaikkia potilaita, jotka saavat Daklinza- ja sofosbuviiri-valmisteita amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä, on varoitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Teho eri genotyyppien suhteen

Suositellut hoito-ohjelmat HCV:n eri genotyypeille, ks. kohta 4.2. Virologinen ja kliininen teho eri genotyyppien suhteen, ks. kohta 5.1.

Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmähoidosta genotyypin 2 infektiossa on saatavilla vain vähän tietoa.

ALLY-3 (AI444218) -tutkimustulokset tukevat 12 viikon pituista hoitojaksoa Daklinzalla ja sofosbuviirilla aiemmin hoitamattomille sekä aiemmin hoidetuille genotyypin 3 infektiopotilaille, joilla ei ole kirroosia. Kirroosipotilailla havaittiin matalampia SVR-arvoja (ks. kohta 5.1). Erityisluvalliset tutkimukset tukevat Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmän käyttöä 24 viikon ajan kirroosia sairastavilla genotyypin 3 infektiopotilailla. Ribaviriinin lisäämisen merkitys kyseiseen hoito-ohjelmaan on epäselvä (ks. kohta 5.1).

Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmähoidon käytöstä genotyyppien 4 ja 6 HCV-infektiopotilaille on saatavilla vain vähän kliinistä tietoa. Genotyypin 5 potilaiden hoidosta ei ole saatavilla kliinistä tietoa (ks. kohta 5.1).

Potilaat, joiden maksasairaus on luokkaa Child–Pugh C

Daklinzan turvallisuus ja teho on varmistettu ALLY-1-tutkimuksessa (AI444215, Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan) sellaisen HCV-infektiopotilaan hoidossa, jonka maksasairaus on luokkaa Child–Pugh C. SVR-arvot olivat kuitenkin matalammat kuin potilailla, joiden sairaus oli luokkaa Child–Pugh A ja B. Siksi Child–Pugh C -potilaille ehdotetaan konservatiivista 24 viikon hoitoa yhdistelmällä Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Ribaviriini voidaan yhdistää hoitoon potilaan kliinisen tilan arvion perusteella.

Samanaikainen HCV/HBV (hepatiitti B -virus)-infektio

Suoravaikutteisten viruslääkkeiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista joissakin tapauksissa, joista osa on johtanut kuolemaan. Kaikille

potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. HBV/HCV-koinfektiopotilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hallittava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Uusintahoito daklatasviirilla

Daklinzan tehoa osana uusintahoitoa ei ole varmistettu tilanteessa, jossa potilas on aiemmin saanut ei- rakenteellisen replikaatioproteiini 5A:n (NS5A) estäjää.

Raskaus ja ehkäisyvaatimukset

Daklinzaa ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Hyvin luotettavan ehkäisyn käyttöä on jatkettava 5 viikon ajan Daklinza- hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.6).

Daklinzan ja ribaviriinin yhteiskäytössä noudatetaan ribaviriinivalmisteen vasta-aiheita ja varoituksia. Kaikille ribaviriinille altistetuilla eläinlajeilla on osoitettu merkittäviä teratogeenisiä ja/tai alkion kuolemaan johtavia vaikutuksia. Siksi naispotilaan ja miespotilaan naiskumppanin on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta raskauden välttämiseksi (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Daklinzan samanaikainen anto voi muuttaa muiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia ja muut lääkevalmisteet voivat muuttaa daklatasviiripitoisuutta. Katso kohdasta 4.3 luettelo lääkevalmisteista, joita ei saa käyttää yhdessä Daklinzan kanssa hoitovaikutuksen mahdollisen menettämisen vuoksi. Katso kohdasta 4.5 vahvistetut ja muut mahdollisesti merkitsevät lääke-lääkeyhteisvaikutukset.

Pediatriset potilaat

Daklinzaa ei suositella alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoitoon, koska sen käytön turvallisuutta ja tehoa näille potilaille ei ole varmistettu.

Tärkeää tietoa Daklinzan sisältämästä aineesta

Daklinza sisältää laktoosia. Tämä lääke ei sovi potilaalle, jolla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikaisen käytön vasta-aiheet (ks. kohta 4.3)

Daklinzaa ei saa antaa yhdessä vahvojen sekä CYP3A4:n että P-gp:n induktoreiden kanssa. Näitä ovat esimerkiksi fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, systeeminen deksametasoni ja mäkikuisma (Hypericum perforatum). Yhteiskäyttö voisi pienentää altistusta Daklinzalle ja viedä sen tehon.

Mahdollinen yhteisvaikutus muiden lääkevalmisteiden kanssa

Daklatasviiri on CYP3A4:n, P-gp:n ja orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 1:n substraatti. Vahvat tai keskivahvat CYP3A4:n ja P-gp:n induktorit voivat pienentää plasman daklatasviiripitoisuutta ja heikentää daklatasviirin hoitovaikutusta. Daklinzaa ei saa antaa yhdessä vahvojen CYP3A4:n ja P-gp:n induktoreiden kanssa; toisaalta suositellaan Daklinza-annoksen muuttamista, jos potilas saa samanaikaisesti CYP3A4:n ja P-gp:n keskivahvoja induktoreita (ks. taulukko 4). Vahvat CYP3A4:n estäjät voivat suurentaa plasman daklatasviiripitoisuutta. Daklinza-annoksen muuttamista suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti vahvoja CYP3A4:n estäjiä (ks. taulukko 4). P-gp- tai OCT1-aktiivisuutta estävien lääkkeiden samanaikainen anto vaikuttaa daklatasviirialtistukseen todennäköisesti vain vähän.

Daklatasviiri estää P-gp:tä, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidiä (OATP) 1B1, OCT 1:tä ja BCRP-proteiinia (breast cancer resistance protein). Daklinzan anto voi suurentaa systeemistä altistusta lääkeaineille, jotka ovat P-gp:n, OATP 1B1:n, OCT1:n tai BCRP:n substraatteja, jolloin näiden lääkeaineiden hoitovaikutus ja haittavaikutukset voivat lisääntyä tai pitkittyä. Varovaisuutta on noudatettava, jos lääkeaineen terapeuttinen alue on kapea (ks. taulukko 4).

Daklatasviiri indusoi CYP3A4:ää hyvin vähän, ja se pienensi altistusta midatsolaamille 13 %. Koska tämä vaikutus on vähäinen, samanaikaisesti annettujen CYP3A4-substraattien annosta ei tarvitse muuttaa.

Katso hoito-ohjelman muiden lääkevalmisteiden lääkeyhteisvaikutukset kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoista.

K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat

Koska maksan toiminta voi muuttua Daklinza-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.

Yhteisvaikutusten taulukko

Taulukossa 4 on tietoa daklatasviirilla tehdyistä lääkeyhteisvaikutustutkimuksista ja kliinisiä suosituksia, jotka koskevat vahvistettuja tai mahdollisesti merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia. Kliinisesti merkityksellinen pitoisuuden suureneminen on merkitty ”↑”, kliinisesti merkityksellinen pitoisuuden pieneneminen ”↓” ja kliinisesti merkityksetön muutos ”↔”. Saatavilla olevat geometriset keskiarvot on ilmoitettu sulkeissa 90 %:n luottamusvälillä. Taulukossa 4 mainitut tutkimukset on tehty terveille aikuisille, jollei muuta ole mainittu. Taulukon tiedot eivät ole tyhjentäviä.

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

VIRUSLÄÄKKEET, HCV

 

 

 

 

Nukleotidianaloginen polymeraasinestäjä

 

 

 

 

Sofosbuviiri 400 mg kerran

↔ Daklatasviiri*

Daklinzan tai sofosbuviirin

vuorokaudessa

AUC: 0,95 (0,82–1,10)

annosta ei tarvitse muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 0,88 (0,78–0,99)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 0,91 (0,71–1,16)

 

Tutkimus tehty kroonista

GS-331007**

 

HCV-infektiota sairastaneille

AUC: 1,0 (0,95–1,08)

 

potilaille

Cmax: 0,8 (0,77–0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35–1,53)

 

 

*Daklatasviiria verrattiin aiempiin

 

 

tutkimustuloksiin (3 tutkimuksesta,

 

 

joissa daklatasviiria annettiin 60 mg

 

 

kerran vuorokaudessa pegyloidun

 

 

alfainterferonin ja ribaviriinin

 

 

kanssa).

 

 

**GS-331007 on sofosbuviiri-

 

 

aihiolääkkeen päämetaboliitti

 

 

verenkierrossa.

 

 

 

 

Proteaasinestäjät (PI)

 

 

 

 

 

Bosepreviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinza-annos on

 

Odotettavissa, koska bosepreviiri

pienennettävä 30 mg:aan

 

estää CYP3A4:ää:

kerran vuorokaudessa

 

↑ Daklatasviiri

yhteisannossa bosepreviirin tai

 

 

muiden vahvojen CYP3A4:n

 

 

estäjien kanssa.

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Simepreviiri 150 mg kerran

↑ Daklatasviiri

Daklinzan tai simepreviirin

vuorokaudessa

AUC: 1,96 (1,84‒2,10)

annosta ei tarvitse muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,50 (1,39‒1,62)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 2,68 (2,42‒2,98)

 

 

↑ Simepreviiri

 

 

AUC: 1,44 (1,32‒1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27‒1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33‒1,67)

 

Telapreviiri 500 mg 12 tunnin

↑ Daklatasviiri

Daklinza annos on

välein

AUC: 2,32 (2,06‒2,62)

pienennettävä 30 mg:aan

(daklatasviiri 20 mg kerran

Cmax: 1,46 (1,28‒1,66)

kerran vuorokaudessa

vuorokaudessa)

 

yhteisannossa telapreviirin tai

 

↔ Telapreviiri

muiden vahvojen CYP3A4:n

 

AUC: 0,94 (0,84‒1,04)

estäjien kanssa.

 

Cmax: 1,01 (0,89‒1,14)

 

 

↑ Daklatasviiri

 

Telapreviiri 750 mg 8 tunnin

AUC: 2,15 (1,87‒2,48)

 

Cmax: 1,22 (1,04‒1,44)

 

välein

 

 

(daklatasviiri 20 mg kerran

↔ Telapreviiri

 

vuorokaudessa)

AUC: 0,99 (0,95‒1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95‒1,09)

 

 

Telapreviiri estää CYP3A4:ää.

 

Muut HCV-viruslääkkeet

 

 

 

 

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Pegyloitu alfainterferoni

↔ Daklatasviiri

Daklinzan, pegyloidun

180 mikrog kerran viikossa ja

AUC: ↔

alfainterferonin tai ribaviriinin

ribaviriini 1 000 mg tai

Cmax: ↔

annosta ei tarvitse muuttaa.

1 200 mg/vrk jaettuna kahteen

Cmin: ↔

 

annokseen

 

 

(daklatasviiri 60 mg kerran

↔ Pegyloitu alfainterferoni

 

vuorokaudessa)

Cmin: ↔

 

Tutkimus kroonista HCV-infektiota

↔ Ribaviriini

 

sairastaneilla potilailla

AUC: 0,94 (0,80‒1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79–1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82–1,17)

 

 

*Daklatasviirin farmakokineettiset

 

 

parametrit yhteisannossa

 

 

pegyloidun alfainterferonin ja

 

 

ribaviriinin kanssa olivat tässä

 

 

tutkimuksessa samankaltaiset kuin

 

 

mitä havaittiin tutkimuksessa, jossa

 

 

HCV-infektiopotilaille annettiin

 

 

pelkkää daklatasviiria 14 päivää.

 

 

Pegyloidun alfainterferonin

 

 

pienimmät farmakokineettiset

 

 

pitoisuudet sitä, ribaviriinia ja

 

 

daklatasviiria saaneilla potilailla

 

 

olivat samaa luokkaa kuin potilailla,

 

 

jotka saivat pegyloitua

 

 

alfainterferonia, ribaviriinia ja

 

 

lumelääkettä.

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

VIRUSLÄÄKKEET, HIV tai HBV

 

 

 

 

 

Proteaasinestäjät (PI)

 

 

 

 

 

Atatsanaviiri 300 mg / ritonaviiri

↑ Daklatasviiri

Daklinza-annos on

100 mg kerran vuorokaudessa

AUC*: 2,10 (1,95–2,26)

pienennettävä 30 mg:aan

(daklatasviiri 20 mg kerran

Cmax*: 1,35 (1,24–1,47)

kerran vuorokaudessa

vuorokaudessa)

Cmin*: 3,65 (3,25–4,11)

yhteisannossa

 

 

atatsanaviirin/ritonaviirin,

 

Ritonaviiri estää CYP3A4:ää.

atatsanaviirin/kobisistaatin tai

 

 

muiden vahvojen CYP3A4:n

 

*tulokset on normalisoitu annoksen

estäjien kanssa.

 

60 mg:n mukaan.

 

Atatsanaviiri/kobisistaatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

 

Odotettavissa, koska

 

 

atatsanaviiri/kobisistaatti estää

 

 

CYP3A4:ää:

 

 

↑ Daklatasviiri

 

Darunaviiri 800 mg/ritonaviiri

↔ Daklatasviiri

Daklinzan 60 mg kerran

100 mg kerran vuorokaudessa

AUC: 1,41 (1,32–1,50)

vuorokaudessa,

(daklatasviiri 30 mg kerran

Cmax: 0,77 (0,70–0,85)

darunaviirin/ritonaviirin

vuorokaudessa)

 

(800/100 mg kerran

 

↔ Darunaviiri

vuorokaudessa tai 600/100 mg

 

AUC: 0,90 (0,73–1,11)

kaksi kertaa vuorokaudessa) tai

 

Cmax: 0,97 (0,80–1,17)

darunaviirin/kobisistaatin

 

Cmin: 0,98 (0,67–1,44)

annosta ei tarvitse muuttaa.

Darunaviiri/kobisistaatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

 

Odotettavissa:

 

 

↔ Daklatasviiri

 

Lopinaviiri 400 mg/ritonaviiri

↔ Daklatasviiri

Daklinzan 60 mg kerran

100 mg kaksi kertaa

AUC: 1,15 (1,07–1,24)

vuorokaudessa tai

vuorokaudessa

Cmax: 0,67 (0,61–0,74)

lopinaviirin/ritonaviirin annosta

(daklatasviiri 30 mg kerran

↔ Lopinaviiri*

ei tarvitse muuttaa.

vuorokaudessa)

 

 

AUC: 1,15 (0,77–1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06–1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46–5,07)

 

 

* Daklatasviiri 60 mg:n vaikutus

 

 

lopinaviiriin voi olla suurempi.

 

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset

käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-

lääkkeet)

 

 

 

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

↔ Daklatasviiri

Daklinzan tai tenofoviirin

300 mg kerran vuorokaudessa

AUC: 1,10 (1,01–1,21)

annosta ei tarvitse muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,06 (0,98–1,15)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 1,15 (1,02–1,30)

 

 

↔ Tenofoviiri

 

 

AUC: 1,10 (1,05–1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89–1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10–1,24)

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Lamivudiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai NRTI-lääkkeen

Tsidovudiini

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

Emtrisitabiini

↔ Daklatasviiri

 

Abakaviiri

↔ NRTI

 

Didanosiini

 

 

Stavudiini

 

 

Muut kuin nukleosidirakenteiset

käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-

lääkkeet)

 

 

 

Efavirentsi 600 mg kerran

↓ Daklatasviiri

Daklinza-annos on

vuorokaudessa

AUC*: 0,68 (0,60–0,78)

suurennettava 90 mg:aan

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax*: 0,83 (0,76–0,92)

kerran vuorokaudessa

vuorokaudessa / 120 mg kerran

Cmin*: 0,41 (0,34–0,50)

yhteisannossa efavirentsin

vuorokaudessa)

Efavirentsi indusoi CYP3A4:ää.

kanssa.

 

 

 

*tulokset on normalisoitu annoksen

 

 

60 mg:n mukaan.

 

Etraviriini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Tutkimustietojen puutteen

Nevirapiini

Odotettavissa, koska etraviriini ja

vuoksi Daklinzan yhteisanto

 

nevirapiini indusoivat CYP3A4:ää:

etraviriinin tai nevirapiinin

 

↓ Daklatasviiri

kanssa ei ole suositeltavaa.

 

 

 

Rilpiviriini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai rilpiviriinin

 

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

 

↔ Daklatasviiri

 

 

↔ Rilpiviriini

 

Integraasinestäjät

 

 

Dolutegraviiri 50 mg kerran

↔ Daklatasviiri

Daklinzan tai dolutegraviirin

vuorokaudessa

AUC: 0,98 (0,83–1,15)

annosta ei tarvitse muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,03 (0,84–1,25)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 1,06 (0,88–1,29)

 

 

↑ Dolutegraviiri

 

 

AUC: 1,33 (1,11–1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07–1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25–1,68)

 

 

Daklatasviiri estää P-gp:tä ja

 

 

BCRP:tä

 

Raltegraviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai raltegraviirin

 

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

 

↔ Daklatasviiri

 

 

↔ Raltegraviiri

 

Elvitegraviiri, kobisistaatti,

Yhteisvaikutuksia tälle

Daklinza-annos on

emtrisitabiini, tenofoviiri,

yhdistelmälääketabletille ei ole

pienennettävä 30 mg:aan

disoproksiilifumaraatti

tutkittu.

kerran vuorokaudessa, silloin

 

Odotettavissa, koska kobisistaatti

kun potilas saa samanaikaisesti

 

estää CYP3A4:ää:

kobisistaattia tai muita vahvoja

 

↑ Daklatasviiri

CYP3A4:n estäjiä.

 

 

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Fuusionestäjä

 

 

Enfuvirtidi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai enfuvirtidin

 

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

 

↔ Daklatasviiri

 

 

↔ Enfuvirtidi

 

 

 

 

CCR5-antagonisti

 

 

Maraviroki

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai maravirokin

 

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

 

↔ Daklatasviiri

 

 

↔ Maraviroki

 

LIIKAHAPPOISUUDEN HOITOON

TARKOITETUT LÄÄKKEET

 

 

 

 

Histamiinin H2-reseptorin salpaajat

 

 

 

 

 

Famotidiini 40 mg kerta-

↔ Daklatasviiri

Daklinzan annosta ei tarvitse

annoksena

AUC: 0,82 (0,70–0,96)

muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerta-

Cmax: 0,56 (0,46–0,67)

 

annoksena)

Cmin: 0,89 (0,75–1,06)

 

 

Mahalaukun pH-arvon

 

 

suureneminen

 

Protonipumpun estäjät

 

 

 

 

 

Omepratsoli 40 mg kerran

↔ Daklatasviiri

Daklinzan annosta ei tarvitse

vuorokaudessa

AUC: 0,84 (0,73–0,96)

muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerta-

Cmax: 0,64 (0,54–0,77)

 

annoksena)

Cmin: 0,92 (0,80–1,05)

 

 

Mahalaukun pH-arvon

 

 

suureneminen

 

BAKTEERILÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Klaritromysiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinza-annos on

Telitromysiini

Odotettavissa, koska

pienennettävä 30 mg:aan

 

bakteerilääkkeet estävät

kerran vuorokaudessa, silloin

 

CYP3A4:ää:

kun potilas saa samanaikaisesti

 

↑ Daklatasviiri

klaritromysiiniä, telitromysiiniä

 

 

tai muita vahvoja CYP3A4:n

 

 

estäjiä.

Erytromysiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan anto erytromysiinin

 

Odotettavissa, koska

kanssa voi suurentaa

 

bakteerilääkkeet estävät

daklatasviiripitoisuutta.

 

CYP3A4:ää:

Varovaisuutta on noudatettava.

 

↑ Daklatasviiri

 

Atsitromysiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai atsitromysiinin

Siprofloksasiini

Odotettavissa:

tai siprofloksasiinin annosta ei

 

↔ Daklatasviiri

tarvitse muuttaa.

 

↔ Atsitromysiini tai

 

 

siprofloksasiini

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

 

 

 

Dabigatraanieteksilaatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Hoidon turvallisuutta

 

Odotettavissa, koska daklatasviiri

kehotetaan seuraamaan, silloin

 

estää P-gp:tä:

kun Daklinza-hoito aloitetaan

 

↑ Dabigatraanieteksilaatti

potilaalle, joka saa

 

 

samanaikaisesti

 

 

dabigatraanieteksilaattia tai

 

 

muita suoliston P-gp:n

 

 

substaatteja, joiden

 

 

terapeuttinen alue on kapea.

Varfariini ja muut K-vitamiinin

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan tai varfariinin

antagonistit

Odotettavissa:

annosta ei tarvitse muuttaa.

 

↔ Daklatasviiri

INR-arvoja on syytä seurata

 

↔ Varfariini

kaikkien K-vitamiinien

 

 

antagonistien yhteydessä. Tämä

 

 

johtuu siitä, että maksan

 

 

toiminta voi muuttua Daklinza-

 

 

hoidon aikana.

KOURISTUSKOHTAUKSIA ESTÄVÄT LÄÄKKEET

 

 

 

 

Karbamatsepiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzaa ei saa antaa

Okskarbatsepiini

Odotettavissa, koska

samanaikaisesti

Fenobarbitaali

kouristuskohtauksia estävät

karbamatsepiinin,

Fenytoiini

lääkkeet indusoivat CYP3A4:ää:

okskarbatsepiinin,

 

↓ Daklatasviiri

fenobarbitaalin, fenytoiinin tai

 

 

muiden vahvojen CYP3A4:n

 

 

induktoreiden kanssa (ks.

 

 

kohta 4.3).

MASENNUSLÄÄKKEET

 

 

 

 

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät

 

 

 

 

Essitalopraami 10 mg kerran

↔ Daklatasviiri

Daklinzan tai essitalopraamin

vuorokaudessa

AUC: 1,12 (1,01–1,26)

annosta ei tarvitse muuttaa.

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,14 (0,98–1,32)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 1,23 (1,09–1,38)

 

 

↔Essitalopraami

 

 

AUC: 1,05 (1,02–1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92–1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04–1,16)

 

SIENILÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Ketokonatsoli 400 mg kerran

↑ Daklatasviiri

Daklinza-annos on

vuorokaudessa

AUC: 3,00 (2,62–3,44)

pienennettävä 30 mg:aan

(daklatasviiri 10 mg kerta-

Cmax: 1,57 (1,31–1,88)

kerran vuorokaudessa

annoksena)

 

yhteisannossa ketokonatsolin

 

Ketokonatsoli estää CYP3A4:ää.

tai muiden vahvojen

Itrakonatsoli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

CYP3A4:n estäjien kanssa.

Posakonatsoli

Odotettavissa, koska sienilääkkeet

 

Vorikonatsoli

estävät CYP3A4:ää:

 

 

↑ Daklatasviiri

 

 

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Flukonatsoli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklatasviiripitoisuuden

 

Odotettavissa, koska sienilääkkeet

vähäinen suureneminen on

 

estävät CYP3A4:ää:

odotettavaa, mutta Daklinzan

 

↑ Daklatasviiri

tai flukonatsolin annosta ei

 

↔ Flukonatsoli

tarvitse muuttaa.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Rifampisiini 600 mg kerran

↓ Daklatasviiri

Daklinzaa ei saa antaa yhdessä

vuorokaudessa

AUC: 0,21 (0,19–0,23)

rifampisiinin, rifabutiinin,

(daklatasviiri 60 mg kerta-

Cmax: 0,44 (0,40–0,48)

rifapentiinin tai muiden

annoksena)

 

vahvojen CYP3A4:n

 

Rifampisiini indusoi CYP3A4:ää.

induktoreiden kanssa (ks.

Rifabutiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

kohta 4.3).

Rifapentiini

Odotettavissa, koska

 

 

mykobakteerilääkkeet indusoivat

 

 

CYP3A4:ää:

 

 

↓ Daklatasviiri

 

SYDÄN- JA VERISUONISAIRAUKSIEN

LÄÄKKEET

 

 

 

 

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

 

 

 

Digoksiini 0,125 mg kerran

↑ Digoksiini

Varovaisuutta on noudatettava

vuorokaudessa

AUC: 1,27 (1,20–1,34)

digoksiinin yhteisannossa

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,65 (1,52–1,80)

Daklinzan kanssa. Aluksi on

vuorokaudessa)

Cmin: 1,18 (1,09–1,28)

määrättävä pienin mahdollinen

 

 

digoksiiniannos. Seerumin

 

 

digoksiinipitoisuutta on

 

Daklatasviiri estää P-gp:tä.

seurattava ja digoksiiniannosta

 

 

muutettava tulosten mukaan

 

 

halutun kliinisen vaikutuksen

 

 

saavuttamiseksi.

Amiodaroni

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

Käytettävä vain, jos

 

 

vaihtoehtoja ei ole saatavilla.

 

 

Tiivistä seurantaa suositellaan,

 

 

jos tätä lääkevalmistetta

 

 

annetaan Daklinza-ja

 

 

sofosbuviiri-valmisteiden

 

 

kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Kalsiuminestäjät

 

 

 

 

 

Diltiatseemi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan anto näistä minkä

Nifedipiini

Odotettavissa, koska

tahansa kalsiuminestäjän

Amlodipiini

kalsiuminestäjät estävät

kanssa voi suurentaa

 

CYP3A4:ää:

daklatasviiripitoisuutta.

 

↑ Daklatasviiri

Varovaisuutta on noudatettava.

Verapamiili

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzan anto verapamiilin

 

Odotettavissa, koska verapamiili

kanssa voi suurentaa

 

estää CYP3A4:ää ja P-gp:tä:

daklatasviiripitoisuutta.

 

↑ Daklatasviiri

Varovaisuutta on noudatettava.

KORTIKOSTEROIDIT

 

 

 

 

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Systeeminen deksametasoni

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzaa ei saa antaa

 

Odotettavissa, koska deksametasoni

samanaikaisesti systeemisen

 

indusoi CYP3A4:ää:

deksametasonin tai muiden

 

↓ Daklatasviiri

vahvojen CYP3A4:n

 

 

induktoreiden kanssa (ks.

 

 

kohta 4.3).

KASVIPERÄISET LISÄAINEVALMISTEET

 

 

 

 

Mäkikuisma (Hypericum

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Daklinzaa ei saa antaa

perforatum)

Odotettavissa, koska mäkikuisma

samanaikaisesti mäkikuisman

 

indusoi CYP3A4:ää:

tai muiden vahvojen

 

↓ Daklatasviiri

CYP3A4:n induktoreiden

 

 

kanssa (ks. kohta 4.3).

HORMONAALISET EHKÄISYVALMISTEET

 

 

 

 

Etinyyliestradioli 35 mikrog

↔ Etinyyliestradioli

Daklinzan kanssa suositellaan

kerran vuorokaudessa 21 päivän

AUC: 1,01 (0,95–1,07)

suun kautta otettavaa

ajan + norgestimaatti

Cmax: 1,11 (1,02–1,20)

ehkäisyvalmistetta, joka

0,180/0,215/0,250 mg kerran

 

sisältää 35 mikrog

vuorokaudessa 7/7/7 päivän ajan

↔ Norelgestromiini

etinyyliestradiolia ja

(daklatasviiri 60 mg kerran

AUC: 1,12 (1,06–1,17)

0,180/0,215/0,250 mg

vuorokaudessa)

Cmax: 1,06 (0,99–1,14)

norgestimaattia. Muita suun

 

 

kautta otettavia

 

↔ Norgestreeli

ehkäisyvalmisteita ei ole

 

AUC: 1,12 (1,02–1,23)

tutkittu.

 

Cmax: 1,07 (0,99–1,16)

 

IMMUNOSUPPRESSANTIT

 

 

 

 

 

Siklosporiini 400 mg kerta-

↔ Daklatasviiri

Kummankaan lääkeaineen

annoksena

AUC: 1,40 (1,29–1,53)

annosta ei tarvitse muuttaa,

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,04 (0,94–1,15)

silloin kun Daklinzaa annetaan

vuorokaudessa)

Cmin: 1,56 (1,41–1,71)

yhdessä siklosporiinin,

 

 

takrolimuusin, sirolimuusin tai

 

↔ Siklosporiini

mykofenolaattimofetiilin

 

AUC: 1,03 (0,97–1,09)

kanssa.

 

Cmax: 0,96 (0,91–1,02)

 

Takrolimuusi 5 mg kerta-

↔ Daklatasviiri

 

annoksena

AUC: 1,05 (1,03–1,07)

 

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 1,07 (1,02–1,12)

 

vuorokaudessa)

Cmin: 1,10 (1,03–1,19)

 

 

↔ Takrolimuusi

 

 

AUC: 1,00 (0,88–1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90–1,23)

 

Sirolimuusi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

Mykofenolaattimofetiili

Odotettavissa:

 

 

↔ Daklatasviiri

 

 

↔ Immunosuppressantti

 

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

LIPIDEJÄ MUUNTAVAT LÄÄKKEET

 

 

 

 

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

 

 

 

 

 

Rosuvastatiini 10 mg kerta-

↑ Rosuvastatiini

Varovaisuutta on noudatettava,

annoksena

AUC: 1,58 (1,44–1,74)

jos Daklinzaa annetaan yhdessä

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 2,04 (1,83–2,26)

rosuvastatiinin tai muiden

vuorokaudessa)

 

OATP1B1:n tai BCRP:n

 

Daklatasviiri estää OATP1B1:tä ja

substraattien kanssa.

 

BCRP:tä.

 

Atorvastatiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

Fluvastatiini

Odotettavissa, koska daklatasviiri

 

Simvastatiini

estää OATB 1B1:tä ja/tai BCRP:tä:

 

Pitavastatiini

↑ Statiinipitoisuus

 

Pravastatiini

 

 

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Buprenorfiini/naloksoni,

↔ Daklatasviiri

Daklinzan tai buprenorfiinin

8/2‒24/6 mg kerran

AUC: ↔*

annosmuutoksia ei välttämättä

vuorokaudessa yksilöllisenä

Cmax: ↔*

tarvita, mutta on suositeltavaa

annoksena*

Cmin: ↔*

seurata potilaita

(daklatasviiri 60 mg kerran

 

opiaattitoksisuuden merkkien

vuorokaudessa)

↑ Buprenorfiini

varalta.

*Arvioitu opioidiriippuvaisilla

AUC: 1,37 (1,24–1,52)

 

Cmax: 1,30 (1,03–1,64)

 

aikuisilla, jotka saivat vakiintunutta

Cmin: 1,17 (1,03–1,32)

 

ylläpitohoitoa

 

 

buprenorfiinilla/naloksonilla.

↑ Norbuprenorfiini

 

 

AUC: 1,62 (1,30–2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38–1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12–1,89)

 

 

*Aiempiin tietoihin verrattuna

 

Metadoni 40‒120 mg kerran

↔ Daklatasviiri

Daklinzan tai metadonin

vuorokaudessa yksilöllisenä

AUC: ↔*

annosta ei tarvitse muuttaa.

annoksena*

Cmax: ↔*

 

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmin: ↔*

 

vuorokaudessa)

R-metadoni

 

*Arvioitu opioidiriippuvaisilla

 

AUC: 1,08 (0,94–1,24)

 

aikuisilla, jotka saivat vakiintunutta

Cmax: 1,07 (1,97–1,18)

 

ylläpitohoitoa metadonilla.

Cmin: 1,08 (0,93–1,26)

 

 

*Aiempiin tietoihin verrattuna

 

RAUHOITTAVAT LÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

Midatsolaami 5 mg kerta-

↔ Midatsolaami

annoksena

AUC: 0,87 (0,83–0,92)

(daklatasviiri 60 mg kerran

Cmax: 0,95 (0,88–1,04)

vuorokaudessa)

 

Midatsolaamin, muiden bentsodiatsepiinien tai muiden CYP3A4-substraattien annosta ei tarvitse muuttaa, silloin kun

Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa

Lääkeaineet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Yhteisantoa koskeva suositus

ryhmän mukaan

 

 

 

 

 

Triatsolaami

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

potilas saa samanaikaisesti

Alpratsolaami

Odotettavissa:

Daklinzaa.

 

↔ Triatsolaami

 

 

↔ Alpratsolaami

 

Kummallakaan lääkevalmisteella ei odoteta kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä vaikutuksia, silloin kun daklatasviiria annetaan yhdessä jonkin seuraavan lääkeaineen kanssa: PDE-5:n estäjät, ACE:n estäjiin kuuluvat lääkeaineet (esim. enalapriili), angiotensiinireseptori II:n salpaajiin kuuluvat lääkeaineet (esim. losartaani, irbesartaani, olmesartaani, kandesartaani, valsartaani), disopyramidi, propafenoni, flekainidi, meksiletiini, kinidiini tai liikahappoisuuden hoitoon tarkoitetut lääkkeet.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja daklatasviirin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläimillä tehdyissä daklatasviiritutkimuksissä on osoitettu alkiotoksisia ja teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta.

Daklinzaa ei pidä käyttöä raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta 4.4). Hyvin luotettavan ehkäisymenetelmän käyttöä on jatkettava 5 viikon ajan Daklinza-hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.5).

Koska Daklinzaa käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, niiden vasta-aiheet ja varoitukset on otettava huomioon.

Katso ribaviriinin ja pegyloidun alfainterferonin valmisteyhteenvedoista yksityiskohtaiset suositukset näiden lääkeaineiden käytöstä raskauden aikana ja ehkäisystä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö daklatasviiri ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevien eläimiä koskevien farmakokineettisten ja toksikologisten tietojen mukaan daklatasviiri ja sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. Äitiä on kehotettava olemaan imettämättä Daklinzan käytön aikana.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoja Daklinzan vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen.

Rotilla ei todettu mitään vaikutusta paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Heitehuimausta on ilmoitettu esiintyneen Daklinza-hoidon aikana, jonka yhteydessä potilas on saanut myös sofosbuviiria. Samoin Daklinzan, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana on ilmoitettu esiintyneen heitehuimausta, tarkkaavuushäiriöitä, näkökyvyn sumenemista ja näöntarkkuuden heikkenemistä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Daklatasviirin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yhteensä 14 kliinisen tutkimuksen tietoihin 2 215 potilaasta, joilla oli krooninen HCV-infektio ja jotka saivat kerran vuorokaudessa annetun

Daklinza-annoksen lisäksi joko sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä (n = 679, yhdistetyt

tulokset) tai pegyloitua alfainterferonia ja ribaviriinia (n = 1536, yhdistetyt tulokset).

Daklinza yhdessä sofosbuviirin kanssa

Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat väsymys, päänsärky ja pahoinvointi.

Asteen 3haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 1 %:lla potilaista, eikä yhdelläkään potilaalla ollut asteen 4 haittavaikutuksia. Neljä potilasta keskeytti Daklinza-hoidon haittatapahtumien vuoksi. Näistä haittatapahtumista vain yhden katsottiin liittyvän tutkimushoitoon.

Daklinza yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa

Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat väsymys, päänsärky, kutina, anemia, influenssan kaltainen sairaus, pahoinvointi, unettomuus, neutropenia, voimattomuus, ihottuma, ruokahalun heikkeneminen, ihon kuivuminen, hiustenlähtö, kuume, lihaskipu, ärtyneisyys, yskä, ripuli, hengenahdistus ja nivelkipu. Useimmin (esiintymistiheys vähintään 1 %) ilmoitetut vähintään asteen 3 haittavaikutukset olivat neutropenia, anemia, lymfopenia ja trombosytopenia. Daklatasviirin turvallisuusprofiili yhteiskäytössä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa oli samankaltainen kuin pelkällä pegyloidulla alfainterferonilla ja ribaviriinilla todettu, mukaan lukien kirroosipotilaat.

Haittavaikutukset taulukoituina

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 5 hoito-ohjelmittain, elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysluokassa vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5: Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa

Elinluokka

Haittavaikutukset

Esiintymistiheys

Daklinza + sofosbuviiri +

Daklinza + sofosbuviiri

 

ribaviriini

 

 

N=203

N=476

Veri ja imukudos

 

 

hyvin yleinen

anemia

 

Aineenvaihdunta

ja ravitsemus

 

yleinen

ruokahalun heikkeneminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

yleinen

unettomuus, ärtyneisyys

unettomuus

Hermosto

 

 

hyvin yleinen

päänsärky

päänsärky

yleinen

heitehuimaus, migreeni

heitehuimaus, migreeni

Verisuonisto

 

 

yleinen

kuumat aallot

 

Hengityselimet,

rintakehä ja välikarsina

 

yleinen

hengenahdistus, rasitukseen liittyvä

 

 

hengenahdistus, yskä, nenän tukkoisuus

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

hyvin yleinen

pahoinvointi

 

yleinen

ripuli, oksentelu, vatsakipu,

pahoinvointi, ripuli, vatsakipu

 

ruokatorven refluksitauti, ummetus

 

 

suun kuivuminen, ilmavaivat

 

Iho ja ihonalainen

kudos

 

yleinen

ihottuma, hiustenlähtö, kutina, ihon

 

 

kuivuminen

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

yleinen

nivelkipu, lihaskipu

nivelkipu, lihaskipu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

hyvin yleinen

väsymys

väsymys

 

 

Laboratorioarvojen poikkeamat

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Daklinzaa käytettiin yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia, 2 %:lla potilaista hemoglobiinipitoisuus laski asteen 3 tasoisesti. Näistä potilaista kaikki saivat Daklinzaa yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa. Kokonaisbilirubiini suureni asteen 3/4 tasoisesti 5 %:lla potilaista (kaikilla potilailla oli jokin seuraavista: HIV-infektio ja samanaikainen atatsanaviirilääkitys, Child–Pugh A, B, tai C -tason kirroosi tai aiempi maksansiirto).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt

Vakavia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Daklinza-valmistetta käytetään yhdessä sofosbuviiri-valmisteen ja samanaikaisesti amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Daklinzan turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta*.

4.9Yliannostus

Daklatasviirin tahattomista yliannostuksista kliinisissä tutkimuksissa on vain vähän kokemusta. Ensimmäisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt odottamattomia haittavaikutuksia terveillä tutkittavilla, jotka saivat enintään 100 mg kerran vuorokaudessa enintään 14 päivän ajan tai enintään 200 mg:n kerta-annoksia.

Daklatasviirin yliannostukseen ei tunneta mitään vastalääkettä. Daklatasviirin yliannostusta hoidetaan yleisin tukitoimin, joihin kuuluvat myös peruselintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Dialyysi ei todennäköisesti pienennä plasman daklatasviiripitoisuutta merkitsevästi, koska daklatasviiri sitoutuu proteiineihin suuressa määrin (99 %) ja sen molekyylipaino on > 500.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AX14

Vaikutusmekanismi

Daklatasviiri on ei-rakenteellisen replikaatioproteiini 5A:n (NS5A) estäjä. NS5A-proteiinilla on monia eri tehtäviä, ja se on olennainen osa HCV-replikaatiokompleksia. Daklatasviiri estää sekä viruksen RNA:n monistumista että virionin kokoamista.

Antiviraalinen teho soluviljelyssä

Daklatasviiri estää HCV:n genotyyppien 1a ja 1b monistumista solupohjaisissa replikonimääritysmenetelmissä; sen efektiivinen pitoisuus (50 %:n pieneneminen, EC50) on määritysmenetelmän mukaan 0,003–0,050 nM genotyypille 1a ja 0,001–0,009 nM genotyypille 1b. Daklatasviirin EC50-arvo replikonimäärityksessä oli 0,003–1,25 nM genotyypeille 3a, 4a, 5a ja 6a, 0,034–19 nM genotyypille 2a ja 0,020 nM genotyypin 2a (JFH-1) infektiiviselle virukselle. Daklatasviirilla osoitettiin solupohjaista HCV-replikonijärjestelmää käyttäneissä yhdistelmätutkimuksissa sekä additiivisia että synergistisiä yhteisvaikutuksia alfainterferonin, HCV:n ei-rakenteellisen proteiini 3:n (NS3) proteaasinestäjien (PI), HCV:n ei-rakenteellisen proteiini 5B:n

(NS5B) ei-nukleosidirakenteisten estäjien ja HCV NS5B:n nukleosidianalogien kanssa. Antiviraalisen tehon antagonismia ei havaittu.

Daklatasviirilla ei havaittu kliinisesti merkityksellistä antiviraalista tehoa useita erilaisia RNA- ja DNA-viruksia, ei myöskään HI-virusta, vastaan. Tämä vahvistaa, että HCV-spesifistä kohdetta estävä daklatasviiri on HCV:n suhteen erittäin selektiivinen.

Resistenssi soluviljelyssä

Solupohjaisessa replikonimääritysmenetelmässä havaittiin genotyypeissä 1–4 daklatasviiriresistenssiä aiheuttavia substituutioita NS5A:n aminoterminaalisen pään aminohappoalueella 100. Usein havaittuja resistenssiä aiheuttavia substituutioita genotyypissä 1b olivat L31V ja Y93H ja genotyypissä 1a puolestaan M28T, L31V/M, Q30E/H/R ja Y93C/H/N. Nämä substituutiot tuottivat vähäistä resistenssiä (EC50 < 1 nM) genotyypin 1b suhteen ja suurempaa resistenssiä genotyypin 1a suhteen (EC50 enintään 350 nM). Vastustuskykyisimmät variantit, joissa oli yhden aminohapon substituutio, olivat genotyypissä 2a F28S (EC50 > 300 nM) ja genotyypissä 3a Y93H (EC50 > 1 000 nM). Genotyypissä 4 substituutiot kohdissa 30 ja 93 (EC50 < 16 nM) valikoituivat usein.

Ristiresistenssi

HCV-replikonit, jotka ilmensivät daklatasviiriin liittyviä resistenssiä aiheuttavia substituutioita, pysyivät täysin herkkinä alfainterferonille ja muille vaikutusmekanismiltaan erilaisille HCV-lääkkeille, kuten NS3-proteaasinestäjille ja NS5B-polymeraasin (nukleosidi- ja ei- nukleosidirakenteisille) estäjille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa daklatasviiria käytettiin yhdessä sofosbuviirin tai pegyloidyn alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, plasman HCV RNA -pitoisuus määritettiin COBAS TaqMan HCV -testillä (versio 2.0), jota käytetään High Pure System -järjestelmän kanssa ja jossa alempi mittausraja (lower level of quantification, LLOQ) on 25 IU/ml. HCV:n paranemisen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden lukumäärä, joilla saavutettiin SVR. SVR:n määritelmä AI444040-, ALLY-1 (AI444215)-, ALLY-2 (AI444216)-, ALLY-3 (AI444218)-, AI444042- ja AI444043-tutkimuksissa oli HCV RNA -pitoisuus alle alemman mittausrajan 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (SVR12) ja AI444010-tutkimuksessa HCV RNA:ta ei saanut olla havaittavissa 24 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (SVR24).

Daklatasviiri yhdessä sofosbuviirin kanssa

Kerran vuorokaudessa annetun 60 mg:n daklatasviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n sofosburiiviannoksen yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta kroonista HCV-infektiota

sairastavilla potilailla arvioitiin neljässä avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa (AI444040, ALLY- 1, ALLY-2 ja ALLY-3).

AI444040-tutkimuksessa 211 aikuista, joilla oli genotyypin 1, 2 tai 3 HCV-infektio eikä kirroosia, sai daklatasviiria ja sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä. Genotyypin 1 HCV-infektiopotilaita oli 167, joista 126 ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 41:llä aiempi hoito proteaasinestäjällä (PI) (bosepreviiri tai telapreviiri) oli epäonnistunut. Yksikään 44 potilaasta, joilla oli genotyypin 2 ( = 26) tai 3 (n = 18) HCV-infektio, ei ollut saanut aiempaa hoitoa. Hoito kesti 12 viikkoa 82:lla aiemmin hoitamattomalla genotyypin 1 HCV-infektiopotilaalla ja 24 viikkoa tutkimuksen kaikilla muilla potilailla. Potilaiden (n = 211) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli 20–70 v). Potilaista 83 % oli valkoihoisia, 12 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia, 2 % aasialaisia ja 20 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen pistemäärä FibroTestistä (validoitu, kajoamaton diagnostinen määritys) oli 0,460 (vaihteluväli 0,03–0,89). FibroTest-pistemäärän muuntaminen vastaavaksi Metavir-pistemääräksi viittaa siihen, että 35 %:lla kaikista potilaista

(49 %:lla potilaista, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut; 30 %:lla genotyypin 2 tai 3 potilaista) oli ≥ vaikeusasteen F3 maksafibroosi. Useimmilla potilaista (71 %:lla, mukaan lukien 98 % potilaista, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut) oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.

SVR12:n saavutti 99 % genotyypin 1 HCV-potilaista, 96 % genotyypin 2 HCV-potilaista ja 89 % genotyypin 3 potilaista (ks. taulukot 6 ja 7). Vaste oli nopea (viruskuorma viikolla 4 osoitti, että yli 97 % potilaista vastasi hoitoon), eivätkä siihen vaikuttaneet HCV-alatyyppi (1a/1b), IL-28B-

genotyyppi tai ribaviriinin käyttö. Niillä aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilta HCV RNA -pitoisuudet saatiin määritettyä molemmilla seurantaviikoilla 12 ja 24, SVR12:n ja SVR24:n konkordanssi oli 99,45 % hoidon kestosta riippumatta.

Hoitovaste oli aiemmin hoitamattomilla genotyypin 1 HCV-potilailla samankaltainen riippumatta siitä, kestikö hoito 12 vai 24 viikkoa (taulukko 6).

Taulukko 6: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä genotyypin 1 HCV-potilaille AI444040-tutkimuksessa

 

Aiemmin hoitamattomat

Aiempi telapreviiri- tai bosepreviirihoito

 

 

epäonnistunut

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasviiri

daklatasviiri

 

daklatasviiri

daklatasviir

 

 

+

 

i +

Yhteensä

 

+

Yhteensä

+

 

sofosbuviiri

sofosbuviiri

 

sofosbuviiri

 

sofosbuviiri

 

 

+ ribaviriini

n = 126

+ ribaviriini

n = 41

 

n = 70

n = 21

 

n = 56

 

n = 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

 

 

 

 

 

 

HCV RNA ei

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

havaittavissa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (yhteensä)*

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

12 viikon hoito

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

--

--

--

 

(100 %)

 

 

 

 

 

 

24 viikon hoito

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

 

(100 %)

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

≥ F3

--

--

41/41

--

--

20/20

maksafibroosi

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ. Yhdeltä aiemmin hoitamattomalta potilaalta puuttuivat tiedot molemmilta hoidon jälkeisiltä seurantaviikoilta 12 ja 24.

Taulukko 7: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä 24 viikon ajan aiemmin hoitamattomille genotyypin 2 tai 3 HCV-potilaille AI444040-tutkimuksessa

 

 

Genotyyppi 2

 

 

Genotyyppi 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasviiri

daklatasviiri

Genotyypin

daklatasviiri

daklatasviir

Genotyypin

 

+

2 potilaita

i +

3 potilaita

 

+

sofosbuviiri

yhteensä

+

sofosbuviiri

yhteensä

 

sofosbuviiri

+ ribaviriini

 

sofosbuviiri

+ ribaviriini

 

 

n = 17

 

n = 13

 

 

n = 9

n = 26

n = 5

n = 18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

 

 

 

 

 

 

HCV RNA ei

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

havaittavissa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

≥ F3

 

 

8/8 (100 %)

 

 

5/5 (100 %)

maksafibroosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologinen epäonnistuminen

Virologisen

 

1 (6 %)

vasteen

1 (8 %)

menettäminen**

 

 

 

 

 

 

Relapsi**

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ. Yhdeltä genotyypin 2 HCV-potilaalta puuttuivat tiedot molemmilta hoidon jälkeisiltä seurantaviikoilta 12 ja 24.

**Virologisen vasteen menettänyt potilas täytti alkuperäisen tutkimussuunnitelman määritelmän, jonka mukaan HCV RNA -arvon oli vahvistetusti oltava < LLOQ ja havaittavissa viikolla 8. Relapsi määriteltiin HCV RNA -pitoisuudeksi ≥ LLOQ seurannassa, sen jälkeen kun HCV RNA oli < LLOQ hoidon loputtua. Relapsi sisältää havainnot seurantaviikon 24 loppuun saakka.

Pitkälle edennyt kirroosi ja maksansiirto (ALLY-1)

ALLY-1-tutkimuksessa daklatasviiria, sofosbuviiria ja ribaviriinia annosteltiin 12 viikon ajan. Hoitoa arvioitiin 113 aikuisella, joilla oli krooninen hepatiitti C sekä Child–Plugh A, B tai C -kirroosi (n=60) tai toistuva HCV-infektio maksansiirron jälkeen (n=53). Tutkimukseen soveltuvia potilaita olivat genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 HCV-infektiopotilaat. Potilaat saivat kerran päivässä 60 mg daklatasviiria, kerran päivässä 400 mg sofosbuviiria sekä ribaviriinia (aloitusannos 600 mg) 12 viikon ajan, ja heitä seurattiin 24 viikon ajan hoidon jälkeen. Potilaiden demografiset tiedot ja sairauksien pääpiirteet on koottu taulukkoon 8.

Taulukko 8:

Demografiset tiedot ja sairauksien pääpiirteet ALLY-1-tutkimuksessa

 

 

 

 

 

 

Kirroosikohortti

Maksansiirtopotilaat

 

 

N = 60

N = 53

Ikä (vuosia): mediaani (vaihteluväli)

58 (19–75)

59 (22–82)

Rotu: valkoihoinen

57 (95 %)

51 (96 %)

mustaihoinen/afroamerikkalainen

3 (5 %)

1 (2 %)

muu

 

 

1 (2 %)

HCV-genotyyppi:

 

34 (57 %)

31 (58 %)

1a

 

1b

 

11 (18 %)

10 (19 %)

 

(8 %)

 

(10 %)

11 (21 %)

 

(7 %)

 

 

1 (2 %)

Fibroosin aste

Taulukko 8:

Demografiset tiedot ja sairauksien pääpiirteet ALLY-1-tutkimuksessa

 

 

 

 

Kirroosikohortti

Maksansiirtopotilaat

 

N = 60

N = 53

F0

 

6 (11 %)

F1

(2 %)

10 (19 %)

F2

(5 %)

7 (13 %)

F3

(13 %)

13 (25 %)

F4

48 (80 %)

16 (30 %)

Ei raportoitu

 

1 (2 %)

CP-luokat

 

 

EM

CP A

12 (20 %)

 

CP B

32 (53 %)

 

CP C

16 (27 %)

 

MELD-pisteet

 

 

EM

keskiarvo

13,3

 

mediaani

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

min, max

8, 27

 

EM: Ei määritetty

83 % (50/60) kirroosikohortin ja 94 % maksansiirtokohortin potilaista saavutti SVR12:n. Child– Pugh A tai B -potilaiden (92–94 %) ja Child–Pugh C -potilaiden välillä oli ilmeinen ero (taulukko 9). SVR-arvot olivat vertailukelpoisia iästä, rodusta, sukupuolesta, IL28B-alleelistatuksesta tai lähtötilanteen HCV RNA -tasosta riippumatta. Kirroosikohortissa 4 hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavaa potilasta sai maksansiirron 1–71 päivää hoidosta, 4:stä potilaasta 3 sai 12 viikon laajennetun hoidon maksansiirron jälkeen ja 1 potilas (hoidon kesto 23 päivää ennen siirtoa) ei saanut laajennettua hoitoa. Kaikki 4 potilasta saavuttivat SVR12:n.

Taulukko 9: Hoidon tulokset, daklatasviiria sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa 12 viikon ajan saaneet kirroosipotilaat tai potilaat, joilla maksansiirron jälkeen on ollut toistuvia HCV-infektioita, ALLY-1-tutkimus

 

Kirroosikohortti

Maksansiirtopotilaat

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

 

 

 

 

HCV RNA ei

58/60 (97 %)

53/53 (100 %)

havaittavissa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relapsi

SVR12

Relapsi

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat

50/60 (83 %)

9/58* (16 %)

50/53 (94 %)

3/53 (6 %)

Kirroosi

 

 

EM

EM

CP A

11/12 (92 %)

1/12 (8 %)

 

 

CP B

30/32 (94 %)

2/32 (6 %)

 

 

CP C

9/16 (56 %)

6/14 (43 %)

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi 1

37/45 (82 %)

7/45 (16 %)

39/41 (95 %)

2/41 (5 %)

1a

26/34 (77 %)

7/33 (21 %)

30/31 (97 %)

1/31 (3 %)

1b

11/11 (100 %)

0 %

9/10 (90 %)

1/10 (10 %)

Genotyyppi 2

4/5 (80 %)

1/5 (20 %)

--

--

Genotyyppi 3

5/6 (83%)

1/6 (17 %)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotyyppi 4

4/4 (100 %)

0 %

--

--

 

 

 

 

Taulukko 9: Hoidon tulokset, daklatasviiria sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa 12 viikon ajan saaneet kirroosipotilaat tai potilaat, joilla maksansiirron jälkeen on ollut toistuvia HCV-infektioita, ALLY-1-tutkimus

 

Kirroosikohortti

 

Maksansiirtopotilaat

 

N=60

 

 

N=53

 

 

 

 

 

Genotyyppi 6

--

--

1/1 (100 %)

0 %

EM: Ei määritetty

* 2 potilaalla oli HCV RNA:ta määritettävissä hoidon päättyessä. 1 näistä potilaista saavutti SVR:n.

Samanaikainen HCV/HIV-infektio (ALLY-2)

ALLY-2-tutkimuksessa 153 aikuista potilasta, joilla oli sekä krooninen hepatiitti C että HIV-infektio, hoidettiin 12 viikon ajan daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmällä. Potilaista 101 ei ollut aiemmin saanut HCV-hoitoa ja 52 potilasta oli saanut aiemmin HCV-hoitoa, joka oli epäonnistunut.

Tutkimukseen soveltuvia potilaita olivat genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 HCV-potilaat, mukaan lukien sellaiset potilaat, joilla kirroosi oli kompensaatiossa (Child–Pugh A). Daklatasviiriannosta säädettiin sopimaan samanaikaiseen antiretroviraaliseen lääkitykseen. Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen sairaustiedot on koottu taulukkoon 10.

Taulukko 10: Demografiset tiedot ja lähtötilannetiedot ALLY-2- tutkimuksessa

 

daklatasviiri + sofosbuviiri

Tiedot potilaista

12 viikkoa

 

N = 153

Ikä (vuosina): mediaani (vaihteluväli)

(24–71)

Rotu:

(63 %)

valkoihoinen

mustaihoinen/afroamerikkalainen

(33 %)

muu

6 (4 %)

HCV-genotyyppi:

104 (68 %)

1a

1b

(15 %)

(8 %)

(7 %)

3 (2 %)

Kompensaatiossa oleva kirroosi

(16 %)

 

 

 

Samanaikainen HIV-hoito:

(46 %)

PI-pohjainen

NNRTI-pohjainen

(26 %)

Muu

(27 %)

Ei mikään

2 (1 %)

SVR12:n saavutti 97 % (149/153) potilaista, jotka saivat daklatasviiria ja sofosbuviiria 12 viikon ajan ALLY-2-tutkimuksessa. SVR-arvot olivat >94% kaikissa antiretroviraalisissa yhdistelmähoidoissa (cART), PI- ja NNRTI-hoidoissa sekä integraasin estäjähoidoissa (INSTI). SVR-arvot olivat verrannollisia HIV-hoidosta, potilaan iästä, rodusta, sukupuolesta, IL28B-alleelistatuksesta tai lähtötilanteen HCV RNA -tasosta riippumatta. Tulokset aiemman hoidon mukaan ryhmiteltynä ovat taulukossa 11.

ALLY-2-tutkimuksen kolmanteen hoitoryhmään kuului 50 HCV-potilasta, joilla oli myös HIV- infektio ja jotka eivät olleet saaneet aiempaa HCV-hoitoa. Potilaat saivat daklatasviiria ja sofosbuviiria 8 viikon ajan. Näiden 50 potilaan demografiset tiedot ja lähtötilannetiedot olivat yleisesti ottaen verrannollisia 12 viikkoa tutkimushoitoa saaneisiin potilaisiin. 8 viikkoa hoitoa saaneiden potilaiden SVR-arvo oli tällä hoidon kestolla matalampi, yhteenveto esitetään taulukossa 11.

Taulukko 11: Hoidon tulokset, daklatasviiria yhdessä sofosbuviirin kanssa saaneet HCV/HIV-potilaat, ALLY-2-tutkimus

 

8 viikon hoito

12 viikon hoito

 

HCV-potilaat, ei

HCV-potilaat, ei

HCV-potilaat,

 

aiempaa hoitoa

saaneet aiempaa

 

aiempaa hoitoa

 

N=50

hoitoa*

 

N=101

 

N=52

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

50/50 (100 %)

100/101 (99 %)

52/52 (100 %)

HCV RNA ei havaittavissa

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76 %)

98/101 (97 %)

51/52 (98 %)

Ei kirroosia**

34/44 (77 %)

88/90 (98 %)

34/34 (100 %)

Kirroosi**

3/5 (60 %)

8/9 (89 %)

14/15 (93 %)

Genotyyppi 1

31/41 (76 %)

80/83 (96 %)

43/44 (98 %)

1a

28/35 (80 %)

68/71 (96 %)

32/33 (97 %)

1b

3/6 (50 %)

12/12 (100 %)

11/11 (100 %)

Genotyyppi 2

5/6 (83 %)

11/11 (100 %)

2/2 (100 %)

Genotyyppi 3

2/3 (67 %)

6/6 (100 %)

4/4 (100 %)

Genotyyppi 4

1/1 (100 %)

2/2 (100 %)

 

 

 

 

Virologinen

 

 

 

epäonnistuminen

 

 

 

HCV RNA havaittavissa

1/101 (1 %)

hoidon lopussa

 

 

 

Relapsi

10/50 (20 %)

1/100 (1 %)

1/52 (2 %)

Hoidon jälkeinen tieto

2/50 (4 %)

1/101 (1 %)

puuttuu

 

 

 

*Pääasiassa interferonipohjainen hoito +/-NS3/4 PI.

**Kirroosi määritettiin maksabiopsialla, FibroScanilla (>14,6 kPa) tai FibroTest-pistemäärällä (≥0,75) ja aspartaattiaminotransferaasi: verihiutaleiden määrä -suhdeluvulla [(ASAT): platelet ratio index (APRI) >2]. 5 potilaan kirroosistatusta ei voitu määrittää.

HCV genotyyppi 3 (ALLY-3)

ALLY-3-tutkimuksessa 12 viikon ajan annetun daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää arvioitiin 152 aikuisella, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio; potilaista 101 oli aiemmin hoitamattomia ja 51 potilaan aiempi antiviraalinen hoito oli epäonnistunut. Mediaani-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli 24-73); 90 % potilaista oli valkoihoisia; 4 % oli mustaihoisia/afroamerikkalaisia; 5 % oli aasialaisia; 16 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Mediaani

viruskuorma oli 6,42 log10 IU/ml, ja 21 %:lla potilaista oli kompensoitu kirroosi. Useimmilla potilaista (61 %) oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.

SVR12:n saavutti 90 % aiemmin hoitamattomista potilaista ja 86 % aiemmin hoidetuista potilaista. Vaste oli nopea (viruskuorma viikolla 4 osoitti, että yli 95 % potilaista vastasi hoitoon) eikä IL-28B- genotyyppi vaikuttanut siihen. SVR12-arvot olivat matalampia kirroosipotilailla (ks. taulukko 12).

Taulukko 12: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä 12 viikon ajan genotyypin 3 HCV-potilaille ALLY-3-tutkimuksessa

 

Aiemmin

Aiemmin hoidetut*

Yhteensä

 

hoitamattomat

 

N=51

N=152

 

N=101

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

100 (99 %)

51 (100 %)

151 (99 %)

HCV RNA ei havaittavissa

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90 %)

44 (86 %)

135 (89 %)

Ei kirroosia**

73/75 (97 %)

32/34 (94 %)

105/109 (96 %)

Kirroosi**

11/19 (58 %)

9/13 (69 %)

20/32 (63 %)

Virologinen epäonnistuminen

 

 

 

Virologisen vasteen menettäminen

HCV RNA havaittavissa hoidon

1 (1 %)

1 (0,7 %)

loputtua

 

 

 

Relapsi

9/100 (9 %)

7/51 (14 %)

16/151 (11 %)

*Pääasiassa interferonipohjainen hoito, mutta 7 potilasta sai sofosbuviiria + ribaviirinia ja 2 potilasta sai syklofiliinin estäjää.

**Kirroosi määritettiin 14 potilaalla maksabiopsialla (METAVIR F4), 11 potilaalla FibroScanilla (>14,6 kPa) ja 7 potilaalla FibroTest-pistemäärällä (≥0,75) ja aspartaattiaminotransferaasi: verihiutaleiden määrä – suhdeluvulla [(ASAT): platelet ratio index (APRI) >2]. Kirroosistatus ei ollut tiedossa tai sen määritys oli tulokseton (FibroTest-pistemäärä >0,48 - <0,75 tai APRI >1 - ≤2) 11 potilaalla.

Erityisluvallinen käyttö

Erityisluvallisissa tutkimuksissa hoidettiin HCV-infektiopotilaat (kaikki genotyypit), joilla oli suuri dekompensaation tai kuoleman riski ilman hoitoa seuraavan 12 kuukauden aikana. Genotyypin 3 infektiopotilaita hoidettin daklatasviirilla + sofosbuviirilla +/- ribaviriinilla 12 tai 24 viikon ajan. Alustavassa analyysissä pidempi hoidon kesto oli yhteydessä pienempään (noin 5 %) relapsin riskiin. Ribaviriinin lisäämisen merkittävyydestä 24 viikon hoito-ohjelmaan ei ole saatavilla tietoa. Yhdessä kohortissa suurinta osaa potilaista hoidettiin daklatasviirilla + sofosbuviirilla + ribaviriinilla 12 viikon ajan. Relapsien esiintyvyys oli noin 15 %, ja samankaltainen kuin Child-Pugh A, B ja C –luokituksen potilailla.Tehokkuusvertailu 12 ja 24 viikon hoito-ohjelmien kesken ei ole mahdollista erityisluvallisissa tutkimuksissa.

Daklatasviiri yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa

AI444042 ja AI444010 olivat satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia, joissa arvioitiin daklatasviirin, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin (PEG-IFN/RBV) yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta kroonisen HCV-infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, joilla oli jokin kompensoitu maksasairaus (mukaan lukien kirroosi). AI444042-tutkimukseen otettiin genotyypin 4 HCV-potilaita ja AI444010-tutkimukseen sekä genotyypin 1 että 4 HCV-potilaita. AI444043 oli avoin, yhden hoitoryhmän tutkimus, jossa arvioitiin daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV-yhdistelmähoitoa kroonisen genotyypin 1 HCV-infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, joilla oli myös HIV.

AI444042: Potilaat saivat joko daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa (n = 82) tai lumelääkettä (n = 42) yhdessä PEG-IFN/RBV:n kanssa 24 viikon ajan. PEG-IFN/RBV-hoitoa jatkettiin vielä

24 viikon ajan niillä daklatasviirilla hoidetuilla potilailla, joilla havaittiin HCV RNA:ta joko viikolla 4 tai 12, sekä kaikilla lumelääkettä saaneilla potilailla. Hoidettujen potilaiden mediaani-ikä oli 49 vuotta (vaihteluväli 20‒71); 77 % potilaista oli valkoihoisia; 19 % oli mustaihoisia/afroamerikkalaisia; 4 % oli latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Kymmenellä prosentilla potilaista oli kompensoitu kirroosi, ja 75 %:lla potilaista oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC- genotyyppi. AI444042-tutkimuksen hoitotulokset on esitetty taulukossa 13. Vaste oli nopea

(HCV RNA oli viikolla 4 < LLOQ 91 %:lla daklatasviirilla hoidetuista potilaista). SVR12:n

saavuttivat useammin ne potilaat, joilla oli IL-28B ja CC-genotyyppi, kuin ne, joilla oli muu kuin CC-genotyyppi, tai ne, joiden lähtötilanteen HCV RNA -pitoisuus oli alle 800 000 IU/ml. Daklatasviirilla hoidetut potilaat saavuttivat kuitenkin SVR12:n useammin kuin lumelääkkeellä hoidetut potilaat yhdenmukaisesti kaikissa alaryhmissä.

AI444010: Potilaat saivat joko daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa (n = 158) tai lumelääkettä (n = 78) yhdessä PEG-IFN/RBV:n kanssa viikon 12 loppuun asti. Ne potilaat, jotka saivat daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa ja joiden HCV RNA oli < LLOQ viikolla 4 eikä enää havaittavissa viikolla 10, satunnaistettiin saamaan vielä 12 viikon ajan joko 60 mg daklatasviiria + PEG-IFN/RBV:tä tai lumelääkettä + PEG-IFN/RBV:tä, jolloin hoidon kokonaiskesto oli 24 viikkoa. Alun perin lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat ja ne daklatasviiriryhmään kuuluneet, joiden HCV RNA ei ollut < LLOQ viikolla 4 ja joilla HCV RNA:ta oli havaittavissa viikolla 10, jatkoivat PEG-IFN/RBV-hoitoa 48 viikon ajan. Hoidettujen potilaiden mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 18–67). Potilaista 79 % oli valkoihoisia, 13 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia, 1 % aasialaisia ja 9 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Potilaista 7 %:lla oli kompensoitu kirroosi; 92 %:lla oli genotyypin 1 HCV (72 %:lla 1a ja 20 %:lla 1b) ja 8 %:lla genotyypin 4 HCV. Potilaista 65 %:lla oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.

Taulukossa 13 on esitetty AI444010-tutkimuksen hoitotulokset genotyypin 4 HCV-potilailla. SVR12:n saavutti 64 % genotyypin 1 HCV-potilaista (54 %:lla 1a ja 84 %:lla 1b), jotka saivat daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmää, ja 36 % potilaista, jotka saivat lumelääkkeen ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmää. Niillä daklatasviirilla hoidetuilla potilailla, joilta saatiin HCV RNA -tulokset molemmilla seurantaviikoilla 12 ja 24, SVR12:n ja SVR24:n konkordanssi oli 97 % HCV:n genotyypin 1 suhteen ja 100 % HCV:n genotyypin 4 suhteen.

Taulukko 13: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin (PEG-IFN/RBV) yhdistelmä aiemmin hoitamattomille genotyypin 4 HCV-potilaille

 

Tutkimus AI444042

Tutkimus AI444010

 

 

 

 

 

 

daklatasviiri +

PEG-IFN/R

daklatasviiri +

PEG-IFN/R

 

PEG-IFN/RBV

BV

PEG-IFN/RBV

BV

 

n = 82

n = 42

n = 12

n = 6

 

 

 

 

 

Hoidon loputtua

 

 

 

 

HCV RNA ei

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

havaittavissa

 

 

 

 

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

Ei kirroosia

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

Kirroosi

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

Virologinen epäonnistuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisen vasteen

8 (10 %)

15 (36 %)

menettäminen hoidon

 

 

 

 

aikana

 

 

 

 

Relapsi

2/74 (3 %)

8/27 (30 %)

1/4 (25 %)

*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ.

**Neljän daklatasviiri + PEG-IFN/RBV -ryhmään kuuluneen potilaan kirroosistatusta ei ilmoitettu.

AI444043: 301:ä aikaisemmin hoitamatonta genotyypin 1 HCV-potilasta, joilla oli myös HIV (10 %:lla kompensoitu kirroosi) hoidettiin daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV-yhdistelmähoidolla. Daklatasviirin annos oli 60 mg kerran vuorokaudessa; tarvittaessa sitä muutettiin samanaikaisesti

käytettävien viruslääkkeiden vuoksi (ks. kohta 4.5). Potilaat, jotka saivat virologista vastetta [HCV RNA ei havaittavissa viikoilla 4 ja 12], lopettivat lääkehoidon 24 viikon jälkeen, kun taas ne potilaat, jotka eivät saaneet virologista vastetta, saivat 24 viikon PEG-IFN/RBV-lisähoidon saaden yhteensä 48 viikkoa tutkimuslääkehoitoa. SVR12:n saavutti 74 % tämän tutkimuksen potilaista (genotyyppi 1a: 70 %, genotyyppi 1b: 79 %).

Tehoa koskevat pitkäaikaistulokset

Saatavilla on vain vähän tietoja käynnissä olevasta seurantatutkimuksesta, jossa arvioidaan vasteen pysyvyyttä pisimmillään 3 vuoden ajan daklatasviirihoidon jälkeen. Yhtään relapsia ei ilmennyt niillä daklatasviiria ja sofosbuviiria (± ribaviriinia) saaneilla potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ja joita seurattiin tämän jälkeen 15 kuukauden (mediaani) ajan. Niistä daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmähoitoa saaneista potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n ja joita seurattiin tämän jälkeen

22 kuukautta (mediaani), 1 % potilasta relapsoitui.

Resistenssi kliinisissä tutkimuksissa

Lähtötilanteessa ilmenevien NS5A-resistenssiin liittyvien varianttien (RAV) esiintyvyys

Lähtötilanteessa ilmeneviä NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja havaittiin kliinisissä tutkimuksissa daklatasviirista useasti. Yhdeksässä vaiheen 2/3 tutkimuksessa, joissa daklatasviiria annettiin yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa tai yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia, tällaisia NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja havaittiin lähtötilanteessa seuraavasti:7 % oli genotyypin 1a infektioita (M28T, Q30, L31 ja/tai Y93), 11 % genotyypin 1b infektioita (L31 ja/tai Y93H),51 % genotyypin 2 infektioita (L31M), 8 % genotyypin 3 infektioita (Y93H) ja 64 % genotyypin 4 infektioita (L28 ja/tai L30).

Daklatasviiri yhdessä sofosbuviirin kanssa

Lähtötilanteen NS5A-resistenssiin liittyvien varianttien (RAV) vaikutus parantuneiden osuuteen

Yllä kuvatuilla lähtötilanteen NS5A-resistenssiin liittyvillä varianteilla ei ollut merkittävää vaikutusta parantuneiden osuuteen, kun potilaita hoidettiin yhdistelmällä sofosbuviiri + daklatasviiri +/- ribaviriini, poikkeuksena Y93H RAV genotyypin 3 infektiopotilailla (havaittiin 16/192 [8 %] potilaalla). SVR12-arvo genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli kyseinen RAV, oli alentunut (käytännössä relapsina hoitovasteen loppumisen jälkeen), etenkin kirroosipotilailla. Yleinen paranemisaste 12 viikkoa sofosbuviiria ja daklatasviiria (ilman ribaviriinia) saaneilla genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli Y93H RAV, oli 7/13 (54 %), kun se potilailla ilman Y93H RAV:a oli 134/145 (92 %). 12 viikkoa sofosbuviiria, daklatasviiria ja ribaviriinia saaneilla genotyypin 3 infektiopotilailla ei ollut lähtötilanteessa Y93H RAV:a, minkä takia SVR-tuloksia ei voida arvioida.

Resistenssin kehittyminen

Yhdistetyssä analyysissa daklatasviiria ja sofosbuviiria ribanaviirin kanssa tai ilman sitä vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa saaneita potilaita oli 629 ja he saivat hoitoa 12 tai 24 viikkoa. Näistä

potilaista34 täyttivät resistenssianalyysin kriteerit virologisen epäonnistumisen tai tutkimuksen aikaisen keskeyttämisen takia tai siksi, että HCV RNA oli yli 1,000 IU/ml. Havaitut kehittyvät NS5A- resistenssiin liittyvät variantit on raportoitu taulukossa 14.

Taulukko 14: Yhteenveto havaituista tuoreista HCV NS5A -substituutioista hoidon tai seurannan aikana genotyypin 1–3 HCV-infektiopotilailla ilman SVR12:a

 

Genotyyppi

Genotyyppi

Genotyyppi 2

Genotyyppi

Kategoria/ Substituutio n (%)

1a

1b

 

 

N=301

N=79

N=44

N=197

Hoitoon vastaamattomat potilaat

14*

2*

21**

(ei-SVR12)

 

 

 

 

joilla sekvenssi

lähtötilanteessa ja sen jälkeen

 

 

 

 

joilla kehittynyt

10 (83 %)

1 (100 %)

16 (80 %)

NS5A RAV***

 

 

 

 

M28: T

2 (17 %)

--

--

 

 

 

 

Taulukko 14: Yhteenveto havaituista tuoreista HCV NS5A -substituutioista hoidon tai seurannan aikana genotyypin 1–3 HCV-infektiopotilailla ilman SVR12:a

 

Genotyyppi

Genotyyppi

Genotyyppi 2

Genotyyppi

Kategoria/ Substituutio n (%)

1a

1b

 

 

N=301

N=79

N=44

N=197

Q30: H, K, R

9 (75 %)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17 %)

1 (5 %)

P32-deleetio

1 (100 %)

H58: D, P

2 (17 %)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10 %)

Y93: C, H, N

2 (17 %)

11 (55 %)

*Potilas/potilaita menetettyseurannassa

**Yksi protokollavirheeksi katsottu potilas (ei-SVR) saavutti SVR:n

***Seuratut NS5A RAV-aminohappopositiot ovat 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, ja 93

Sofosbuviiriresistenssiin liittyvä substituutio S282T havaittiin vain yhdellä genotyypin 3 potilaalla ilman SVR12:a.

Ei ole tietoa daklatasviiriresistenssiin liittyvien substituutioiden pysyvyydestä 6 kuukautta hoidon jälkeen daklatasviiria ja sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä saaneilla potilailla. Muita daklatasviiripohjaisia hoitoja saaneilla potilailla daklatasviiriresistenssiin liittyvien substituutioiden on osoitettu kestävän 2 vuotta hoidon jälkeen ja sitä kauemmin.

Daklatasviiri yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa

NS5A-resistenssiin liittyvät variantit (kohdissa M28T, Q30, L31 ja Y93 genotyypin 1a osalta sekä Y93 genotyypin 1b osalta) lisäävät hoitoon vastaamattomuuden riskiä potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa ja joilla on genotyypin 1a ja 1b infektio. Lähtötilanteessa ilmenevillä NS5A-resistenssiin liittyvillä varianteilla ei ole ilmeistä vaikutusta parantuneiden osuuteen potilailla, joilla on genotyypin 4 infektio.

Kun daklatasviiria annettiin yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa eikä hoitovastetta todettu, NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja ilmeni yleisesti epäonnistumisen yhteydessä (139/153 genotyypin 1a potilailla ja 49/57 genotyypin 1b potilailla). Useimmin todetut NS5A-resistenssiin liittyvät variantit olivat Q30E tai Q30R yhdessä L31M:n kanssa. Suurimmalla osalla genotyypin 1a potilaista, joiden hoito epäonnistui, todettiin kehittyviä NS5A-variantteja kohdassa Q30 (127/139 [91 %]). Suurimmalla osalla genotyypin 1b potilaista, joiden hoito epäonnistui, todettiin kehittyviä NS5A-variantteja kohdassa L31 (37/49 [76 %]) ja/tai kohdassa Y93H (34/49 [69 %]). Pienellä määrällä potilaita, joilla oli genotyypin 4 infektio ja jotka eivät vastanneet hoitoon, havaittiin substituutioita L28M ja L30H/S epäonnistumisen yhteydessä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset daklatasviirin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Daklatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista HCV-infektiota sairastaneilla potilailla. Kun aiemmin hoitamattomille potilaille, joilla oli krooninen genotyypin 1 HCV-infektio, annettiin toistuvasti daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, daklatasviirin Cmax-arvon geometrinen keskiarvo (CV%) oli 1 534 (58) ng/ml, AUC0-24h oli 1 4122 (70) ng•h/ml ja Cmin oli 232 (83) ng/ml.

Imeytyminen

Tablettina annettu daklatasviiri imeytyi nopeasti toistuvassa annossa suun kautta, ja huippupitoisuus

plasmassa saavutettiin 1–2 tunnissa.

Daklatasviirin Cmax-, AUC- ja Cmin-arvot suurenivat lähes suhteessa annokseen. Kun daklatasviiria annettiin kerran vuorokaudessa, vakaa tila saavutettiin neljän päivän kuluttua. Daklatasviirialtistus oli 60 mg:n annoksella samaa luokkaa terveillä tutkittavilla ja HCV-infektiota sairastaneilla potilailla. In vitro- ja in vivo -tutkimukset osoittivat, että daklatasviiri on P-gp:n substraatti. Tablettimuodon absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 67 %.

Ruoan vaikutus suun kautta annetun lääkkeen imeytymiseen

Kun terveille tutkittaville annettiin 60 mg:n daklatasviiritabletti hyvin rasvaisen aterian jälkeen, daklatasviirin Cmax-arvo pieneni 28 % ja AUC-arvo 23 % verrattuna paastoarvoihin. Kevyen aterian jälkeen annettu 60 mg:n daklatasviiritabletti ei pienentänyt daklatasviirialtistusta.

Jakautuminen

Daklatasviiri sitoutui vakaassa tilassa HCV-infektiopotilailla proteiineihin noin 99-prosenttisesti riippumatta annoksesta tutkitulla annosvälillä (1–100 mg). Niillä potilailla, jotka saivat 60 mg:n daklatasviiritabletin suun kautta ja sen jälkeen 100 mikrog [13C, 15N]-daklatasviiria laskimoon, arvioitu vakaan tilan jakautumistilavuus oli 47 litraa. In vitro –tutkimukset osoittavat, että daklatasviiri kulkeutuu maksasoluihin aktiivisesti ja passiivisesti. Aktiivisen kuljetuksen välittäjinä toimivat OCT1 ja muut tuntemattomat takaisinottoon osallistuvat kuljettajaproteiinit, mutta eivät orgaanisten anionien kuljettaja (OAT) 2, natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajapolypeptidi (NTCP) tai OATP:t.

Daklatasviiri estää P-gp:tä, OATP 1B1:tä ja BCRP:tä. Daklatasviiri estää munuaisten takaisinoton kuljettajia, OAT 1:tä ja 3:a ja OCT2:a, mutta sillä ei odotettavasti ole kliinistä vaikutusta näiden kuljettajien substraattien farmakokinetiikkaan.

Biotransformaatio

In vitro- ja in vivo -tutkimusten mukaan daklatasviiri on CYP3A:n substraatti, ja CYP3A4 on tärkein metaboliasta vastaava CYP-isoentsyymi. Metaboliittien pitoisuus verenkierrossa oli enintään 5 % kanta-aineen pitoisuudesta. Daklatasviiri ei estänyt in vitro (IC50 > 40 mikroM) CYP-entsyymejä 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6.

Eliminaatio

Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta kerta-annos 14C-daklatasviiria, 88 % koko radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteista (53 % muuttumattomana lääkeaineena) ja 6,6 % erittyi virtsaan (pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena). Nämä tutkimustulokset osoittavat, että maksa on pääasiallinen daklatasviiria puhdistava elin ihmisillä. In vitro –tutkimukset osoittavat, että daklatasviiri kulkeutuu maksasoluihin aktiivisesti ja passiivisesti. Aktiivisen kuljetuksen välittäjinä toimivat OCT1 ja muut tuntemattomat takaisinottoon osallistuvat kuljettajaproteiinit. Kun HCV-infektiopotilaille annettiin daklatasviiria toistuvasti, eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli 12–15 tuntia. Kokonaispuhdistuma oli 4,24 l/ h niillä potilailla, jotka saivat 60 mg:n daklatasviiritabletin suun kautta ja sen jälkeen 100 mikrog [13C, 15N]-daklatasviiria laskimoon.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Daklatasviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu suun kautta annetun 60 mg:n kerta-annoksen jälkeen tutkittavilla, joilla ei ollut HCV-infektiota mutta joilla oli munuaisten vajatoiminta. Sitoutumattoman daklatasviirin AUC-arvo arvioitiin 18 % suuremmaksi niillä, joiden glomerulussuodosnopeus (GFRe- CGr) oli 60 ml/min; 39 % suuremmaksi niillä, joiden GFRe-CGr oli 30 ml/min ja 51 % suuremmaksi niillä, joiden GFRe-CGr oli 15 ml/min. Verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti, hemodialyysia tarvinneilla loppuvaiheen munuaissairautta sairastaneilla daklatasviirin AUC-arvo suureni 27 % ja sitoutumattoman daklatasviirin AUC-arvo 20 % (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

Daklatasviirin farmakokinetiikkaa suun kautta annetun 30 mg:n kerta-annoksen jälkeen on tutkittu vertaamalla tutkittavia, joilla ei ollut HCV-infektiota mutta joista osalla oli lievä (Child–Pugh A), keskivaikea (Child–Pugh B) tai vaikea (Child–Pugh C) maksan vajaatoiminta ja joista osalla maksantoiminta oli normaalia. Daklatasviirin Cmax- ja AUC-arvot (sekä sitoutumaton että proteiineihin

sitoutunut lääkeaine) olivat pienemmät tutkittavilla, joilla oli maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta ei kuitenkaan vaikuttanut kliinisesti merkittävästi sitoutumattoman daklatasviirin pitoisuuteen (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät

Kliinisten tutkimustulosten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei iällä ole ilmeistä vaikutusta daklatasviirin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Daklatasviirin farmakokinetiikkaa pediatrisissa potilaissa ei ole arvioitu.

Sukupuoli

Sukupuoli tunnistettiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissa tilastollisesti merkitseväksi kovariaatiksi suun kautta annetun daklatasviirin näennäisessä puhdistumassa (CL/F): naistutkittavien CL/F oli hieman pienempi kuin miehillä. Daklatasviirialtistukseen kohdistuvan vaikutuksen suuruusluokka ei ollut kliinisesti tärkeä.

Rotu

Kliinisten tutkimustulosten populaatiofarmakokineettisessa analyysissa rotu (luokat ”muut” [potilaat, jotka eivät ole valkoihoisia, mustaihoisia eivätkä aasialaisia] ja ”mustaihoiset”) tunnistettiin tilastollisesti merkitseväksi kovariaatiksi daklatasviirin näennäisessä puhdistumassa suun kautta (CL/F) ja näennäisessä jakautumistilavuudessa (Vc/F); tämän vuoksi altistus on hieman suurempi kuin valkoihoisilla potilailla. Vaikutus daklatasviirialtistukseen ei ole kuitenkaan suuruudeltaan kliinisesti merkittävä.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksikologia

Eläimille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa havaittiin maksaan (Kupffer-solujen hypertrofia/hyperplasia, mononukleaarisolujen infiltraatit ja sappitiehyiden hyperplasia) ja lisämunuaisiin (sytoplasman vakuolisaatiomuutokset ja lisämunuaisten kuorikerroksen hypertrofia/hyperplasia) kohdistuvia vaikutuksia altistustasoilla, jotka olivat samaa luokkaa tai hieman suuremmat kuin kliininen AUC-altistus. Koirilla havaittiin solumäärän vähenemistä luuytimessä ja tähän korreloivia kliinis-patologisia muutoksia, kun altistus oli 9 kertaa suurempi kuin kliininen AUC- altistus. Mitään näistä vaikutuksista ei ole havaittu ihmisillä.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Daklatasviiri ei ollut karsinogeeninen hiirelle, kun altistus oli 8 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus, eikä rotalle, kun altistus oli 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Näyttöä mutageenisestä tai klastogeenisestä aktiivisuudesta ei havaittu in vitro -mutageenisuustesteissä (Amesin testi), nisäkkään mutaatiotesteissä kiinanhamsterin munasarjasoluilla eikä in vivo suun kautta annossa rotan mikrotumatesteissä.

Hedelmällisyys

Yhdelläkään tutkitulla daklatasviiriannoksella ei ollut vaikutuksia naarasrottien hedelmällisyyteen. Naarailla, joilla ei ilmennyt mitään vaikutuksia, suurin AUC-arvo oli 18 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Urosrotilla ainoat lisääntymisen päätetapahtumiin kohdistuneet vaikutukset olivat eturauhasen/rakkularauhasen painonmuutokset ja epämuodostuneiden siittiöiden hyvin vähäinen lisääntyminen annoksella 200 mg/kg/vrk. Kumpikaan näistä löydöksistä ei kuitenkaan heikentänyt hedelmällisyyttä eikä vähentänyt uroksen siittämien elinkelpoisten sikiöiden lukumäärää. Tähän annokseen liittyvä AUC-arvo oli uroksilla 19 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.

Alkioiden ja sikiöiden kehitys

Daklatasviiri on alkiotoksinen ja teratogeeninen rotalle, kun altistus on vähintään 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus, ja kaniinille, kun altistus on vähintään 16 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Kehitystoksisuus ilmeni alkioiden ja sikiöiden letaliteetin lisääntymisenä, sikiöpainon pienenemisenä ja sikiön epämuodostumien ja erilaisten variaatioiden ilmaantuvuuden lisääntymisenä.

Epämuodostumat kohdistuivat rotalla lähinnä aivoihin, kalloon, silmiin, korviin, nenään, huuliin, suulakeen tai raajoihin ja kaniinilla kylkiluihin ja verenkiertoelimistöön. Näillä kummallakin eläinlajilla havaittiin emotoksisuutta, joka ilmeni kuolemina, keskenmenoina, haitallisina kliinisinä merkkeinä, laihtumisena ja ruoankulutuksen vähenemisenä, silloin kun altistus rotalla oli 25 kertaa suurempi ja kaniinilla 72 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.

Rotan pre- ja postnataalista kehitystä selvittäneessä tutkimuksessa ei ilmennyt emo- eikä kehitystoksisuutta, kun annos oli enintään 50 mg/kg/vrk ja siihen liittynyt AUC-arvo 2 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Suurimman annoksen (100 mg/kg/vrk) aiheuttama emotoksisuus ilmeni kuolemina ja dystokiana; kehitystoksisuus ilmeni jälkeläisten elinkelpoisuuden lievänä heikkenemisenä peri- ja neonataalisina kausina sekä syntymäpainon pienenemisenä, joka säilyi täyskasvuisuuteen asti. Tähän annokseen liittyvä AUC-arvo on 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.

Erittyminen maitoon

Daklatasviiri erittyi imettävän rotan maitoon pitoisuutena, joka on 1,7–2 kertaa suurempi kuin daklatasviiripitoisuus emon plasmassa.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosi, vedetön

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Piidioksidi (E551)

Magnesiumstearaatti

Tabletin kalvopäällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 400

Indigokarmiinialumiini (E132)

Rautaoksidi, keltainen (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

Daklinza 30 mg ja 60 mg kalvopäällysteiset tabletit 30 kuukautta.

Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit 2 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Polyvinyylikloridi/polyklooritrifluorieteeni (PVC/PCTFE), läpinäkyvä läpipainokuoppa/alumiinifoliotausta.

Pakkauskoko 28 kalvopäällysteistä tablettia yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa, joissa on repäisylinjat.

Pakkauskoko 28 kalvopäällysteistä tablettia kalenteripakkauksissa, joissa ei ole repäisylinjoja.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 22. elokuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä