Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Docefrez (docetaxel) – Valmisteyhteenveto - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiDocefrez
ATC-koodiL01CD02
Lääkeainedocetaxel
ValmistajaSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Docefrez 20 mg kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen infuusiokuiva-aineen kerta-annosinjektiopullo sisältää 20 mg dosetakselia (vedetön). Laimennettuna 1 ml konsentraattia sisältää 24 mg dosetakselia.

Apuaineet: Liuotin sisältää 35,4 % (w/w) etanolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Valkoinen kylmäkuivattu infuusiokuiva-aine.

3. LÄÄKEMUOTO

lõppenud

Liuotin on viskoosi, kirkas ja väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Rintasyöpä

müügiluba

 

Dosetakseli yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

• leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

 

on

• leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

Ravimil

 

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).Dosetakseli yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

Dosetakseli monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

Dosetakseli yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Dosetakseli yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Suositeltu annos:

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Dosetakseli on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

Dosetakseli yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

lõppenud

 

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Pään ja kaulan alueen syöpä

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksenmüügilubaantoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnass (ks. kohta 6.6).

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin vähentämiseksi. on

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen

Dosetakselia annetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiotaRavimil(ks. kohta 4.4).

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2

tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3.. viikko kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen mukauttaminen hoidon aikana). Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiini-tabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30-60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

lõppenud

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 - 3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks.

müügiluba

myös Annoksen mukauttaminen hoidon aikana).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/mjonkapäivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

RavimilInduktiokemoterapia, jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin - 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1 - 4 ajan. Tämä hoito annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten mukauttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen mukauttaminen hoidon aikana

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on > 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2, ja/tai 75 mg:sta/m2

60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on

Annoksen mukauttaminen
Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.
Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.
Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU- annoksia 20
%:lla.
Toinen kerta: keskeytä hoito.
Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU- annosta 20 %:lla. Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa jaksoissa. Kolmas kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.
Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa
5

keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen

neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4

stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

 

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja

 

 

 

lõppenud

joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai

potilaiden, joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei-

hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää

 

65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava

valmisteyhteenveto.

 

 

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

 

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan

 

dosetakseli/kapesitabiini- hoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0 -

 

 

müügiluba

 

 

1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

 

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

 

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät

 

gradus 0 - 1:ksi, ja jatka sen jälkeen hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä

 

dosetakseliannos.

 

 

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus

4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa

RavimilToksisuus

 

uudelleen dosetakselilla seuraavillaon

hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle >

1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Ripuli gradus 3

Ripuli gradus 4

Stomatiitti/mukosiitti gradus 3

Stomatiitti/mukosiitti gradus 4

seuraavissa jaksoissa.
Toinen kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.
Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen mukauttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot
SCCHN rekisteröintitutkimuksissa potilaille, joille kehittyi komplisoitunut neutropenia (mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6- 15) kaikissa seuraavissa sykleissä.
Erikoispotilasryhmät:

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Dosetakseli 100 mg/m2-monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot (ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkaalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT-arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkaalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen

dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää

ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun

adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa,

jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x lõppenudULN sekä alkaalinen fosfataasi >

2,5 x ULN, ja bilirubiini > 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä

karsinoomaa.

müügiluba

Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissa käyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat:

Docefrezn turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu lasten nenänielun karsinoomassa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla. Docefrezä ei ole relevanttia käyttää lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun

Vanhukseton

Populaatiofarmakokinetiikan perusteella vanhuspotilaita varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. YhdistelmänäRavimilkapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Dosetakselia ei saa antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm3.

Dosetakselia ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa

saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2).

kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän,lõppenudkun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon

aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa,

Yliherkkyysreaktiotmüügiluba

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC)

kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutopeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat

primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat

liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin

kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on

varauduttava. Mikäli yliherkkyysreaktioitaon

esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset

ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio,

bronkospasmiRavimiltai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä dosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja

samanaikaisesti alkaalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi 75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkaalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkaalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja bilirubiini > 1 x UNL; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Sydäntoksisuus

Hermosto

 

lõppenud

 

 

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. Kohta

4.2).

müügiluba

 

 

 

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla,

erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä

lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka

3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan

 

on

häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Muut

 

Ravimil

 

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana, ja miesten sitä seuraavien vähintään kuuden (6) kuukauden aikana (ks. Kohta 4.6).

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Ruoansulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropenia, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan.

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidi-hoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myeloidisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

TAC-hoidon hyöty/haitta-suhdetta ei voitu täysin määritellä välianalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Vanhukset

Tietoa on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksian ja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla verrattuna alle 65- vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi vanhuksilla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot, oli ≥10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. TCF:llä hoidettuja vanhuksia tulee tarkkailla huolellisesti.

Etanoli

 

Tämä lääke sisältää pieniä määriä etanolia (alkoholi), vähemmän kuin 100 mg/annos.

 

lõppenud

4.5 Yhteisvaikutukset muidenmüügilubalääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta, tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, terfenadiini, ketokonatsoli, erytromysiini ja troleandomysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa.

Dosetakseli sitoutuu runsaastionproteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkkeen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -

interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivätRavimilvaikuta dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ole ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti. Rajoitettu aineisto yhdestä avoimesta tutkimuksesta viittaa dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 %:a suurempi verrattuna karboplatiinille aiemmin raportoituihin arvoihin yksin käytettynä.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4 entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4 entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakselia on annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4 - inhibiittoreita (esim. proteaasi-inhibiittoreita kuten ritonaviiria, atsolijohdosten ryhmään kuuluvia sienilääkkeitä kuten ketokonatsolia tai itrakonatsolia). Ketokonatsolia ja dosetakselia saaville

Tehokasta ehkäisymenetelmää on käytettävä hoidon aikana.
Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja ehkäisy:

potilaille tehdyssä lääkeinteraktiotutkimuksessa osoitettiin, että dosetakselin poistuminen elimistöstä pieneni puoleen ketokonatsolin vaikutuksesta todennäköisesti, koska CYP3A4 on dosetakselin (ainoa) päämetaboliareitti. Dosetakselin siedettävyys voi laskea jopa pienillä annoksilla.

4.6Raskaus ja imetys

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksinen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, jollei sitä selvästi määrätä.

E-kliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on toksisia vaikutuksia ja saattaa muuttaa miesten hedelmällisyyttä (ks. Kohta 5.3).

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoalõppenudvälttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Tämän takia dosetakselilla hoidettuja miehiä neuvotaan siittämästä lapsia hoitojakson aikana ja kuuden kuukauden ajan hoitojaksonmüügilubapäättymisestä, ja hakemaan neuvoa siemennesteen talteenotosta ennen hoitoa.

Imetys:

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8

Haittavaikutukset

Haittavaikutukset, joiden katsotaanon johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti dosetakselista on saatu:

 

1312 potilaasta, jotka saivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia

 

 

monoterapiana.

 

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

 

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

 

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.

 

255 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa.

 

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa

 

Ravimil(kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

1276 potilaasta (744 TAX 316 -tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa) jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilaasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79 potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat

on lueteltu).

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criteria:n (gradus 3=G3, gradus 3-4=G3/4 ja gradus 4=G4) ja COSTART ja MedDRA luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,< 1/1000), erittäin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopekia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. Dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

lõppenud Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa

ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oli epäonnistunut (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät

raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu,

hengenahdistus ja kuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista

 

 

müügiluba

hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt ihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

Hermosto

on

 

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat

4.2Ravimilja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoille on tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä=palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteen kerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapiana

MedDRA luokitus

Hyvin yleiset

 

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

 

Haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

 

 

Infektiot, joihin liittyy G4

 

 

 

mukaan lukien sepsis ja

 

 

neutropenia (G3/4: 4,6 %)

 

 

 

pneumonia, joka on

 

 

 

 

 

 

 

kuolemaan johtava 1,7

 

 

 

 

 

 

 

%:ssa)

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 76,4 %);

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

Anemia (G3/4: 8,9 %);

 

0,2 %)

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 5,3 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

 

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea

 

 

 

 

 

 

 

0,07 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

Sydämen vajaatoiminta

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

 

 

Verisuonisto

 

on

 

 

 

Hypotensio;

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vernevuoto

 

 

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus (vaikea:

 

 

 

 

 

 

Ravimil

2,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

rintakehä ja

 

 

 

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 5,3 %);

 

 

Ummetus (vaikea: 0,2 %); Esofagiitti (vaikea:

 

Ripuli (G3/4: 4 %);

 

 

Vatsakipu (vaikea: 1 %);

0,4 %)

 

Pahoinvointi (G3/4: 4 %);

 

 

Maha-suolikanavan

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 3 %);

 

 

verenvuoto (vaikea: 0,3

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia;

 

 

 

 

 

 

 

kudos

Iho-oireet (G3/4: 5,9 %);

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

 

 

 

 

2,6 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea: 1,4 %)

 

 

Nivelsärky

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

Infuusiopaikan reaktiot;

 

antopaikassa

6,5 %)

Ei-sydänperäinen

 

todettavat haitat

Astenia (vaikea: 11,2 %);

rintakipu (vaikea: 0,4 %)

 

 

Kipu

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

 

kohoaminen (< 5 %);

 

 

 

G3/4 Veren alkaalisen

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

 

kohoaminen (< 3 %);

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

 

kohoaminen (< 2 %)

 

 

 

 

lõppenud

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto:

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus

dosetakselihoidossa, kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3

kuukauden kuluessa.

müügiluba

 

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopekiasta, joka ei ollut korjaantunut tutkimuksen lopussa. Ihoreaktioista 73 % korjaantui 21 vuorokaudessa.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0-42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi

esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos

 

on

489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä

raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojen aikana.

Ravimil

 

 

Dosetakseli 75 mg/m2 monoterapiana

MedDRA luokitus

Infektiot

Veri ja imukudos

Immuunijärjestelmä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hermosto

Sydän

Verisuonisto

Ruoansulatuselimistö

Iho ja ihonalainen kudos

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Tutkimukset

Ravimil

on

 

 

Hyvin yleiset haittavaikutukset

 

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

 

 

 

 

Neutropenia (G4: 54,2 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Anemia (G3/4: 10,8 %);

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G4: 1,7 %)

 

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

 

 

Anoreksia

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

Perifeerinen sensorinen neuropatia

 

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

 

(G3/4: 0,8 %)

 

 

(G3/4: 2,5 %)

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-vakava);

 

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

 

 

Ummetus

 

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %);

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

 

Alopekia;

 

 

Kynsimuutokset (vaikea: 0,8 %)

 

 

Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Lihassärky

 

 

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

 

 

 

 

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %);

 

 

 

 

 

Kipu

 

 

G3/4 Veren bilirubiinin kohoaminen

 

 

 

 

(< 2 %)

 

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G4: 91,7

 

 

 

 

%);

 

 

 

 

Sydän

 

Anemia (G3/4: 9,4 %);

 

Sydämen vajaatoiminta;lõppenud

 

Kuumeinen neutropenia;

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G4: 0,8

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 1,2

 

 

 

 

 

%)

 

Aineenvaihdunta ja

 

 

 

 

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

Perifeerinen sensorinen

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

 

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

 

 

 

 

vaikea)

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopekia;

 

 

 

 

kudos

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

 

 

0,4 %); Iho-oireet (ei-

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

vaikea)

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

Lihassärky

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Astenia (vaikea: 8,1 %);

 

Infuusiokohdan reaktiot

 

antopaikassa todettavat

 

Nesteretentio (vaikea: 1,2

 

 

 

haitat

 

%); Kipu

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

 

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

kohoaminen(< 1 %);

 

 

 

 

 

G3/4 Veren alkaalisen

G3/4 ALAT:n

 

 

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

kohoaminen (< 1 %)

 

 

 

 

(< 2,5 %)

 

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset

 

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 5,7 %)

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G4: 51,5 %);

 

Kuumeinen

 

 

Sydän

 

Anemia (G3/4: 6,9 %);

 

neutropenia

 

 

 

Trombosytopenia (G4: 0,5

 

Sydämen rytmihäiriötlõppenudSydämen vajaatoiminta

 

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 2,5 %)

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

 

 

 

0,2 %)

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

Hypotensio (G3/4: 0,7

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4: 9,6 %);

 

Ummetus

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4:7,6 %);

 

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4:6,4 %);

 

 

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4:2 %)

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopekia;

 

 

 

 

 

kudos

 

Kynsimuutokset (vaikea

 

 

 

 

 

 

0,7 %); Iho-oireet (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

on

 

 

 

 

 

 

Lihassärky (vaikea 0,5 %)

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

Astenia (vaikea 9,9 %);

 

Infuusiokohdan

 

 

Yleisoireet ja

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

 

Nesteretentio (vaikea 0,7

 

reaktiot;

 

 

haitat

%);

 

 

Kipu

 

 

 

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

G3/4 Veren

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

 

 

bilirubiinin

 

kohoaminen (0,5 %);

 

 

 

 

 

kohoaminen (2,1 %);

 

G3/4 Veren alkaalisen

 

 

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

 

 

kohoaminen (1,3 %)

(0,3 %)

Dosetakseli 100 mg/m2 yhdistelmänä trastutsumabin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

haittavaikutukset

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

(sisältäen neutropeniat,

 

 

 

joihin liittyvät kuume ja

 

 

 

antibioottien käyttö) tai

 

 

 

neutropeninen sepsis;

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

 

 

Hermosto

 

Parestesiat; Päänsärky;

 

 

 

Makuhäiriöt; Heikentynyt

 

 

 

tunto

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

 

Konjunktiviitti

 

 

Sydän

 

 

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

 

Lymfedeema

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

müügilubaLihassärky; Nivelsärky;

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Nenäverenvuoto;

lõppenud

 

 

Nielun/kurkunpään kipu;

 

 

 

Nasofaryngiitti;

 

 

 

 

Hengenahdistus; Yskä;

 

 

 

Nuha

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi; Ripuli;

 

 

 

Oksentelu; Ummetus;

 

 

 

Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

 

Vatsakipu

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Alopekia; Eryteema;

 

 

 

 

Ihottuma; Kynsimuutokset

 

 

 

Raajasärky; Luukipu;

 

 

 

Selkäsärky

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassaontodettavat haitat

Astenia; Perifeerinen

Letargia

 

 

turvotus; Kuume;

 

 

 

 

Uupumus;

 

 

 

 

Limakalvotulehdus; Kipu;

 

 

 

Influenssan tyyppiset

 

 

 

oireet; Rintakipu;

 

 

 

 

Vilunväristykset

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

 

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli ja trastutsumabiryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 % potilaista.

Veri ja imukudos

Erittäin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC kriteerejä).

Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4) 76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä dosetakselilla hoidetut potilaat).

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

Suun sienitulehdus (G3/4:< 1 %)

Veri ja imukudos

 

 

Neutropenia (G3/4: 63 %);

 

Trombosytopenia (G3/4: 3 %)

 

 

 

Anemia (G3/4: 10 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia (G3/4: 1 %);

 

Kuivuminen (G3/4: 2 %);

 

 

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

 

Hermosto

 

 

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

 

Heitehuimaus;

 

 

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

 

Päänsärky (G3/4: < 1 %);

 

 

 

 

 

Perifeerinen neuropatia

Silmät

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

lõppenud

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nielun/kurkunpään kipu (G3/4:

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

 

2 %)

 

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

 

 

 

Nenäverenvuoto (G3/4: < 1 %)

Ruoansulatuselimistö

 

 

Stomatiitti (G3/4: 18 %);

 

Ylävatsakipu;

 

 

 

Ripuli (G3/4: 14 %);

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 6 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %);

 

 

 

 

 

Vatsakipu (G3/4: 2 %);

 

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4: 24

Dermatiitti;

 

 

%)

 

Ihottuma (G3/4:< 1 %); Kynsien

 

 

müügiluba

 

värjäytymät;

 

 

 

Alopekia (G3/4: 6 %);

 

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4: 2 %)

 

Kynsien irtoaminen (G3/4: 1 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky (G3/4: 2 %);

 

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

on

 

Nivelsärky (G3/4: 1 %)

 

Selkäsärky (G3/4: 1 %);

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Astenia (G3/4: 3 %);

 

Letargia;

todettavat haitat

 

 

Kuume (G3/4: 1 %);

 

Kipu

 

 

 

Uupumus/ voimattomuus

 

 

 

 

 

(G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

Perifeerinen turvotus (G3/4:1

 

 

 

 

%);

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

Painon lasku;

Ravimil

 

 

 

 

G3/4 veren bilirubiinin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kohoamin

 

 

 

 

 

en (9 %)

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

 

Veri ja imukudos

 

 

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

Trombosytopenia; (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

 

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

 

välikarsina

 

 

 

 

Hengenahdistuslõppenud(G3/4: 0,6 %);

Hermosto

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

 

(G3/4: 0 %)

 

 

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

 

Silmät

 

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto (G3/4: 0,6

 

 

 

 

%)

Sydän

 

 

 

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminen (G3/4:0,3

 

 

 

 

%)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

müügiluba

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

 

 

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

 

 

0,9 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Alopekia;

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

 

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

 

on

 

Uupumus (G3/4: 3,9 %);

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

 

 

todettavat haitat

 

 

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Docefrez 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot:

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,7 %)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

59,2 %); Trombosytopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: ei sovellettavissa)

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4:0,6

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

müügiluba

 

 

 

 

Makuhäiriöt (G3/4:

 

 

Perifeerinen motorinen Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %);

 

 

 

neuropatia

 

0 %)

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

(G3/4: 0 %);

 

 

Neurotoksisuus (G3/4:

 

 

neuropatia (G3/4:

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uneliaisuus (G3/4: 0%)

Silmät

 

Konjunktiviitti (G3/4: <0,1

 

 

Lisääntynyt

 

 

 

 

%)

 

 

 

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,1 %);

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,2 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

on

 

 

 

Hypotensio (G3/4: 0

 

Lymfedeema (G3/4: 0

 

Kuumat aallot (G3/4: 0,5

 

 

 

 

%)

 

%)

 

%)

Ravimil

 

 

 

 

 

Laskimotulehdus

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

 

 

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

 

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4: 5,0 %); Vatsakipu (G3/4:

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 6,0 %);

0,4 %)

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,5 %)

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopesia (G3/4: < 0,1%);

 

 

 

 

 

 

kudos

 

Ihotoksisuus (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4: 0,4

 

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky (G3/4: 0,7 %);

 

 

 

 

 

 

sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,2 %)

 

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

Amenorrea (G 3/4: ei

 

 

 

 

 

 

rinnat

 

sovellettavissa)

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

 

Kuume (G3/4: ei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4: 0

 

 

 

%)

 

 

 

Painon lasku (G3/4:

 

 

 

0,2 %

 

Hermosto:

Niistä 83 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 12 potilaalla seuranta-aikana.

Sydän:

Sukupuolielimet ja rinnat:

lõppenud

Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu seuranta-aikana 18:lla potilaalla 1276:sta. Paikallisiin imusolmukkeisiin levinneessä rintasyöpätutkimuksessa (TAX 316) yksi potilas jokaisessa tutkimusryhmässä kuoli sydämen vajaatoimintaan.

Iho ja ihonalainen kudos:

Niistä 736 potilaasta, joilla todettiin alopesiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 25 potilaalla seuranta-aikana.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Niistä 251 potilaasta, joilla todettiinmüügilubaamenorreaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 140 potilaalla seuranta-aikana.

Niistä 112 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä turvotusta kemoterapiahoidon lopussa TAX 316 tutkimuksessa, oireet jatkuivat edelleen 18 potilaalla seuranta-aikana. GEICAM 9805 –tutkimuksessa puolestaan niistä 5 potilaasta, joilla todettiin lymfedeema kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 4 potilaalla seuranta-aikana.

Akuutti leukemia / Myelodysplastinen oireyhtymä

Akuuttia leukemiaa esiintyionkeskimäärin 77 kuukauden seuranta-aikana yhdellä potilaalla (0,2 %:lla) 532 potilaasta, jotka saivat dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofofamidia GEICAM 9805 - tutkimuksessa. Yhtään tapausta ei raportoitu potilaista, jotka saivat fluorourasiiliä, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia.RavimilKummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian sen jälkeen, kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

Ilman primääriä G-CSF

 

 

Primääri

 

 

 

 

 

 

profylaksiaa

 

 

G-CSF profylaksia

 

 

 

 

 

 

(n = 111)

 

 

(n = 421)

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

n (%)

 

Neutropenia (Gradus 4)

 

 

 

104 (93.7)

 

135 (32.1)

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

28 (25.2)

 

23 (5.5)

 

Neutropeeninen infektio

 

 

 

14 (12.6)

 

21 (5.0)

 

Neutropeeninen infektio

 

 

 

2 (1.8)

 

5 (1.2)

 

(Gradus 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa mahalaukun

 

adenokarsinoomassa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset haittavaikutukset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Neutropeeniset infektiot; Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 11,7 %).

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

 

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4: 8,8 %);

 

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia.

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %).

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia (G3/4: 11,7 %).

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %).

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 1,3 %).

 

Silmät

on

 

 

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0 %).

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Kuulon heikkeneminen (G3/4:

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

pu (G3/4: 0,7 %).

 

 

 

 

 

 

 

0 %).

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

1,0 %).

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

 

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

 

 

Gastrointestinaalinen kipu

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

 

 

(G3/4: 1,0 %);

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %).

 

 

Esofagiitti/dysfagia/nielemiski

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Alopekia (G3/4: 4,0 %).

 

 

Ihottuma, kutina (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,7 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4: 0,7 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0 %).

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä

 

 

 

 

 

 

 

 

uhkaava: 1 %).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääriprofylaksiassa 19,3 %:lla potilaista (10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:lla ja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa pään ja kaulan alueen syövässä

 

 

 

 

lõppenud

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX 323)

 

MedDRA luokitus

Erittäin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

 

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 6,3 %)

 

 

 

 

Neutropeniset infektiot

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

müügiluba

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 76,3

Kuumeinen neutropenia

 

 

%); Anemia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

 

5,2 %)

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus

 

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

on

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

Silmät

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

 

Konjunktiviitti

 

 

Ravimil

 

 

Kuulon heikkeneminen

 

Kuulo ja

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Sydänlihasiskemia (G3/4: 1,7

Sydämen

 

 

 

%)

 

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

 

Laskimoiden häiriö (G3/4:

 

 

 

 

0,6 %)

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 0,6

Ummetus;

 

 

 

%);

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

Stomatiitti (G3/4: 4,0 %);

nielemiskipu (G3/4: 0,6 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,6 %);

Vatsakipu;

 

 

 

Ripuli (G3/4: 2,9 %);

Dyspepsia;

 

 

 

 

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

0,6 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia (G3/4: 10,9 %);

Kutiava ihottuma

 

kudos

 

 

Kuiva iho;

 

 

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

%)

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 0,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio

 

 

 

Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

 

Anemia (G3/4: 12,4 %);

 

 

lõppenud

MedDRA luokitus

Erittäin yleiset

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

 

Neutropeniset infektiot

 

 

Hyvän- ja

 

 

 

 

Syöpäkipu (G3/4: 1,2 %)

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 83,5 %);

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

 

Heitehuimaus (G3/4: 2,0

 

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

%); Perifeerinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

 

motorinen neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Silmät

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

Konjunktiviitti

Kuulo ja tasapainoelin

 

heikkeneminen

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

 

Ravimil

Esofagiitti/nielemisvaikeus/ni

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Sydämen

Sydän

Kuulon

 

 

Rytmihäiriöt (G3/4: 2,0

 

 

 

 

 

%)

 

 

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 13,9 %);

 

Dyspepsia (G3/4: 0,8

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 20,7 %);

%);

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 8,4 %);

 

Vatsakipu (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,8 %);

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

 

elemiskipu (G3/4: 12,0 %);

 

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,4 %)

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia (G3/4: 4,0 %);

 

Kuiva iho;

 

 

 

kudos

Kutiava ihottuma

 

Hilseilevä ihottuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

Lihaskipu (G3/4: 0,4 %)

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

 

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

Turvotus (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

Painon nousu

Markkinoilletulon jälkeinen seuranta

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Erittäin harvoja ilmoituksia akuutista myeloidista leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

lõppenud

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselin annon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvätmüügilubajoskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin. Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaen runsaaseen kyynelvuotoon.

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydänon

SydäninfarkteistaRavimilon raportoitu harvoin.

Verisuonisto

Laskimoperäisiä tromboembolioita on raportoitu harvoin.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa ja keuhkofibroosia on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatiotapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista tai perforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

5.1 Farmakodynamiikka

4.9 Yliannostus

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineillä potilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu. Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumista ja keuhkoedeemaa on raportoitulõppenudharvoin.

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa. Yliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen

toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluviamüügilubaoireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Taksaanit, ATC-koodi: L01CD 02

Prekliiniset tiedot

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuleiksi ja estää tubuliinin eroamista viimeonmainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

DosetakselinRavimilon osoitettu in vitro hajottavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille.

Dosetakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliiniset tiedot

Rintasyöpä

Dosetakseli - doksorubisiini ja syklofosfamidi yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18-70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1-3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa suun kautta 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5 vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC- hoitoa ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Välianalyysi suoritettiin seurantajakson ollessa pituudeltaan keskimäärin 55 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC- ryhmässä verrattuna FAC- ryhmään. TAC- hoidetuilla potilailla 5 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC-

ryhmään (25 % vs. 32 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 7 % (p=0,001). Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

5 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (87 %

vs. 81 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 6 % (p=0,008). TAC-potilaiden

 

mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöiden analyysi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tautivapaa elossaolo

Kokonaiselossaoloaika

Potilasjoukko

Potilaiden

 

Riski-

95 % CI

p=

Riski-

95 % CI

 

p=

 

lukumäärä

 

suhde*

 

 

suhde*

 

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keiden määrä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

 

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

 

0,008

 

müügiluba

0,45

0,29-0,70

 

0,0002

 

0,61

0,46-0,82

0,0009

 

4+

 

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

 

0,72

*riskisuhde alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

 

ja kokonaiselossaoloaika verrattuna FAC-hoitoon.

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Välianalyysivaiheessa TAC-hoidon suotuisaa tehoa ei voitu osoittaa potilailla, joiden imusolmuke- status oli 4 tai suurempi (37 % potilaista). Näyttö tehosta ei ole niin vahva kuin 1-3 positiivisen imusolmukkeen potilailla. Tässä analyysin vaiheessa ei riski/hyötysuhdetta ollut täysin määritelty potilaille, joilla oli 4 tai useampia positiivisia imusolmukkeita.

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselikäyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan. 1060 potilasta satunnaistettiin saamaan liitännäishoitona joko

dosetakseli 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2 , jota seurasi

fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin

imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cm ja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2-3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin 3 viikon välein yhteensä 6 sykliä.

Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkkeet annettiin laskimonsisäisesti päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC ryhmässä 230 potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeeniä 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan.

Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Keskimääräinen seuranta-aika oli 77 kuukautta. TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (riskisuhde = 0.68, 95% CI (0.49-0.93), = 0.01). Kokonaiselossaoloaika oli myös pidempi TAC-haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (riskisuhde = 0,76, 95% CI (0.46-1.26, p = 0.29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (Intent-to-treat -analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden lukumäärä

Tautivapaa elossaolo

 

TAC-ryhmässä

 

 

 

 

Riskisuhde*

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat

 

0.68

 

0.49-0.93

 

 

 

 

 

 

Ikäkategoria 2

 

 

 

 

 

<50 vuotta

 

0.67

 

0.43-1.05

≥50 vuotta

 

0.67

 

0.43-1.05

 

 

 

 

 

 

Ikäkategoria 2

 

 

 

 

 

<35 vuotta

 

0.31

 

0.11-0.89

≥35 vuotta

 

 

 

0.73

 

0.52-1.01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hormonalinen

 

 

 

lõppenud

reseptoristatus

 

 

 

Negatiivinen

 

 

 

 

0.7

 

0.45-1.1

Positiivinen

 

 

 

0.62

 

0.4-0.97

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuumorin koko

 

 

 

 

 

≤2 cm

 

0.69

 

0.43-1.1

>2 cm

 

0.68

 

0.45-1.04

 

 

 

 

 

 

Histologinen gradus

 

 

 

 

 

Gradus 1 (sisältää

 

0.79

 

0.24-2.6

Luokittelemattoman

on

müügiluba

 

 

 

 

 

 

graduksen)

0.77

 

0.46-1.3

Gradus 2

 

0.59

 

0.39-0.9

Gradus 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Menopausalinen

 

 

 

 

 

status

 

0.64

 

Premenopausalinen

 

 

 

0.72

 

0.47-1.12

Postmenopausalinen

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

* riskisuhde (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Dosetakseli monoterapiana

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat -analyysi) on esitetty alla

 

 

 

Riskisuhde

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

 

 

 

 

 

Alaryhmät

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-arvo

 

 

 

 

 

Relatiivinen

 

 

 

 

indikaatio

 

 

 

 

Kemoterapialle on

 

 

 

 

olemassa a

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

0.796

0.4593

 

(8.4%)

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

 

 

 

 

 

Kyllä

48/325

69/294

0.606

0.0072

 

(14.8%)

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

 

 

 

lõppenud

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi

 

 

FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi

 

 

CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

 

 

 

PR = progesteronireseptori

 

 

 

 

aER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

 

 

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

müügiluba

Dosetakselilla on tehty kaksionsatunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoineessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla

antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmenRavimilviikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p=0,01) ja lyhensi vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p=0,007) vaikuttamatta kokonaiselossaoloaikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p=0,38) tai taudin etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p=0,54). Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kun taas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolme fataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:n ja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m2 kuuden viikon välein ja 6 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p=0,0004) ja pidensi kokonaiselossaoloaikaa (11 kk vs. 9 kk, p=0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p=0,10), dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p=0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseliryhmään (23,0 %).

Dosetakseli - doksorubisiini yhdistelmähoito

tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini (50 mg/m2) yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa

viikkoa (95 % CI: 27,4- 36,0) AC-ryhmässä.

lõppenud

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC-

 

ryhmässä, p=0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4- 42,1) AT-ryhmässä ja 31,9

müügiluba

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä,

p=0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8- 65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8- 53,2) AC-ryhmässä.

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyi enemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %), asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksi vakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30

% (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ja 4 potilastaonAC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmella oli

kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon ja sitäRavimilseuraavan seurantavaiheen aikana.

Dosetakseli - trastutsumabi yhdistelmähoito

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia (100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakseli ja trastutsumabi yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin atrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2-positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset on

koottu alla olevaan taulukkoon:

Parametri

 

Dosetakseli + trastutsumabi1

Dosetakseli1

 

 

n=92

n=94

Vaste

 

61 %

34 %

(95 % CI)

 

(50-71)

(25-45)

Mediaani vasteen keston

 

11,4

5,1

pituus (kk)

 

(95 % CI)

 

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediaani TTP (kk)

 

10,6

5,7

(95 % CI)

 

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

30,52

22,12

(95 % CI)

 

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

(TTP)=Aika taudin uudelleen etenemiseen: "ne" tarkoittaa, että sitä ei voitu määrittää tai sitä ei ollut vielä saavutettu.

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

 

 

2 Arvioitu mediaani elossaoloaika

 

 

Dosetakseli- kapesitabiini yhdistelmähoitolõppenud

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p=0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää (dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p=0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää (dosetakseli yksinään).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

müügiluba

 

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja kokonaiselossaolo olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %). Morfiinianalgeetin

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman

sitä.

on

Ravimil

 

(p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p=0,06) ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

Dosetakseli yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joilla KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin

infuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30 - 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko (TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin (AUC 6 mg/ml-min) 30-60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna 6- 10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaani-aika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmille on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

 

TCis

VCis

 

Tilastollinen analyysi

 

 

n=408

n=404

 

 

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

11,3

10,1

 

Riskisuhde: 1,122

1-vuoden elossaolo (%)

 

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

 

 

Hoitojen välinen ero: 5,4 %

2-vuoden elossaolo (%)

 

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

 

 

Hoitojen välinen ero: 6,2 %

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaani-aika taudin etenemiseen

 

 

 

 

 

(viikkoa):

 

22,0

23,0

 

Riskisuhde: 1,032

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

 

 

 

 

 

lõppenud

Kokonaisvaste (%):

 

31,6

24,5

 

Hoitojen välinen ero: 7,1 %

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

 

 

 

 

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin

aste ja hoidon

alue), jotka perustuivat

arvioituun potilasjoukkoon.

müügiluba

 

 

 

 

 

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n

mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn suorituskyvyssä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

Dosetaksel/karboplatiini -yhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä non-inferiorista

 

on

tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Ravimil

 

Eturauhassyöpä

 

Randomoidussa faasi III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistentti metastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60, randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

• Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

• Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

• Mitoksantroni 12 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi kokonaiselossaoloaika kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseli -ryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka 3.

Dosetakseli

Mitoksantroni joka

 

viikko

viikoittain

3. viikko

Potilaiden lukumäärä

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riskisuhde

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-arvo †*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

 

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-arvo*

0,0005

< 0,0001

--

 

 

 

lõppenud

Potilaiden lukumäärä

 

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

 

Kasvainten vaste (%)

12,1

8,2

 

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

Stratifioitu log rank testi

*Kynnys tilastolliselle merkittävvydelle=0.0175müügiluba **PSA: prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakselihoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimuson suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi niiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaaRavimilmetastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiin joko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmän hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1-16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1- 12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p=0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös kokonaiselossaoloaika, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä 22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p=0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi. Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCF

 

CF

 

n=221

 

n=224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

 

3,7

(95 % CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Riskisuhde

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189-1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Riskisuhde

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041-1,606)

*p-arvo

 

0,0201

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu log rank –testi

 

lõppenud

 

 

Alaryhmä analyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempia TCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, ei enää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF-

hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18-30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat

müügiluba

johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmän paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä

 

on

 

 

hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30 kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan

huonontumiseen 5 %:lla (p=0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn suorituskyvyn lopulliseen

 

huononemiseen (p=0,0088).

 

 

Ravimil

 

Pään ja kaulan alueen syöpä

 

 

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX323)

Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m yhdistettynä sisplatiiniin (P) 75 mg/m ja 5- fluorourasiiliin (F) 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4 - 7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa (SH) 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti (TPF/SH). Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m2 yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (F) 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4 - 7 viikkoa kemoterapian

loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa (SH) 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti (PF/SH).

Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8-2,0 Gy kerran päivässä, 5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66-70 Gy), tai kiihdytettynä/hyperfraktioituna hoitona (kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositeltiin 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa.

Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TPF- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana 500 mg siprofloksasiinia tai vastaavaa suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p=0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen

kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös merkitsevästi lõppenud

pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p=0,0128.

Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoidossa (Intent-to-Treat -analyysi)

Päätetapahtuma

 

 

Dosetakseli +

Cis + 5-FU

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

 

n=177

 

 

 

n=181

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

 

11,4

 

 

 

8,3

(95 % CI)

 

 

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Mukautettu riskisuhde

 

 

 

 

 

0,70

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(0,55-0,89)

*p-arvo

 

 

 

 

 

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

 

 

14,5

(95 % CI)

 

 

(15,7-24,0)

 

 

(11,6-18,7)

Riskisuhde

 

 

 

 

 

0,72

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(0,56-0,93)

**p-arvo

 

 

 

 

 

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

 

 

53,6

(95 % CI)

on

 

(60,4-74,6)

 

 

(46,0-61,0)

 

 

 

 

***p-arvo

 

 

 

 

 

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

72,3

 

 

 

58,6

[kemoterapia+/- sädehoito] (%)

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

(65,1-78,8)

 

 

(51,0-65,8)

*** p-arvo

 

 

 

 

 

0,006

 

Mediaani asteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n=128

 

 

 

n=106

(kuukausia)

 

 

15,7

 

 

 

11,7

(95 % CI)

 

 

(13,4-24,6)

 

 

(10,2-17,4)

Riskisuhde

 

 

 

 

 

0,72

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(0,52-0,99)

**p-arvo

 

 

 

 

 

0,0457

 

Riskisuhde alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini +5 FU:n kombinaation hyödyllisyyttä

*Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekä WHO-suorituskyvyn mukaan)

**Log-rank-testi

***Chi:n neliötesti

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissä verrattuna PF-hoitoryhmään (p=0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavan pään- ja kaulan (PSS-HN)-testeissä, jotka on suunniteltu mittaamaan puheen ymmärrettävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille, joilla on paikallisesti

kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita, joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainoastaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m2 laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30 minuutin - 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F) 1000 mg/m2/vrk päivien 1 - 4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut

levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskykylõppenudoli 0 tai 1, satunnaistettiin

päivien 1 - 5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa.

etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30müügilubaminuutin - 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F) 1000 mg/m2/vrk

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeen annettiin induktiokemoterapiaa 3 - 8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22 - 56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1.5) viikoittain yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivää viikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70-72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansa kemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti. Tutkimuksenonensisijainen päätetapahtuma oli elossaolo (OS, overall survival), joka oli merkittävästi pidempi (log-rank testi, p = 0.0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verrattuna PF:ään

(mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (riskisuhdeRavimil(HR) = 0,70, 95 % luottamusväli (CI) = 0,54-0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta- aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni

29 % ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank testi p = 0,004).

Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa:

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla,

joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to-Treat Analyysi)

Päätetapahtuma

 

 

Dosetakseli + Cis +

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

5-FU

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 255

 

 

 

n = 246

Mediaani kokonaiselossaoloaika (kk)

 

70,6

 

 

 

30,1

(95 % CI)

 

 

 

(49,0-NA)

 

 

 

(20.9-51,5)

Riskisuhde:

 

 

 

 

0,70

 

(95 % CI)

 

 

 

(0,54-0,90)

 

*p-arvo

 

 

 

 

0,0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

 

35,5

 

 

 

13,1

(95 % CI)

 

 

 

(19,3-NA)

 

 

 

(10,6 - 20,2)

Riskisuhde:

 

 

 

 

0,71

 

(95 % CI)

 

 

 

(0,56 - 0,90)

 

**p-arvo

 

 

 

 

0,004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

 

 

71,8

 

 

 

64,2

kemoterapiaan (%) (95 % CI)

 

 

(65,8-77,2)

 

 

 

(57,9-70,2)

***p-arvo

 

 

 

 

0,070

 

 

 

 

 

 

lõppenud

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

 

 

76,5

 

 

 

71,5

tutkimushoitoon [kemoterapia +/-

 

 

(70,8-81,5)

 

 

 

(65,5-77,1)

kemosädehoito] (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

***p-arvo

 

 

 

 

 

0,209

 

 

 

Riskisuhde pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + fluorourasiilihoitoa

*Adjustoimaton log-rank testi

 

 

 

 

 

 

**Adjustoimaton log-rank testi, ei adjustoit

monimuuttujille

 

 

 

 

***Chi-neliötesti, ei adjustoitu monimuuttujille

 

 

 

 

NA-ei sovellettavissa (not applicable)

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiikka

 

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20-115 mg/m -

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α, β ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta. Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin 113,1 . Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin.

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 20 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa. Pienessä potilasmäärässä (n=23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkaalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2). Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin

(doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin ja sysklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti.lõppenud

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5'-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli- infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilinmüügilubayhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla. Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevanonmutageeninen in vitro mikronukleus ja kromosomi aberraatio-testissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleus-testissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut

mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT geenimutaatio-määrityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselinRavimilfarmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä.

6 FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Liuotin:

Etanoli, vedetön

Polysorbaatti 80

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka

mainitaan kohdassa 6.6.

Älä käytä PVC:tä sisältävää laitetta tai varustetta. Docefrez ei ole yhteensopiva PVC-laitteen tai - varusteen kanssa.

6.3 Kestoaika

 

Injektiopullo

 

24 kuukautta

 

Käyttövalmiiksi valmistettu liuos

lõppenud

Käyttövalmis konsentraattiliuos sisältää dosetakselia 24 mg/ml, ja s tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen.

Käyttövalmiin konsentraattiliuoksen on osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään 2 - 8 °C:ssa tai alle 25 °C:ssa ja valmis infuusioliuos 4 tuntia alle 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta katsoen käyttövalmiiksi valmistettu liuos tulisi käyttää välittömästi. Jollei käyttövalmista konsentraattiliuosta käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä niiden normaalioloissa pitäisi ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa, jollei käyttöön valmistusta ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4

Säilytys

 

müügiluba

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

 

Ei saa jäätyä.

 

 

Säilytä pullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

 

 

on

 

Käyttövalmiiksi sekoitetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Ravimil

 

 

Docefrez 20 mg Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Kuiva-aineinjektiopullo:

5 ml väritön tyyppi 1 lasinen injektiopullo, jossa on harmaa bromibutyylikumitulppa ja tummanvihreä alumiininen repäisykansi.

Liuotininjektiopullo:

1 ml väritön tyyppi 1 lasinen injektiopullo, jossa on harmaa bromibutyylikumitulppa , ja tummansininen alumiininen repäisykansi.

Kukin pakkaus sisältää:

• yhden kerta-annoskuiva-aineinjektiopullon, jossa 20 mg dosetakselia (sekä 22 % ylitäyttöä: 24,4 mg), ja

• yhden 1 ml Docefrez-liuottimen kerta-annosliuotinpullon

Ylitäytöt varmistavat sen, että kun laimennus on suoritettu mukana seuraavaan liuotinpullon koko tilavuutta käyttäen, pienin injektiopullosta saatava määrä käyttövalmista konsentraattia sisältää joko 20 mg tai 80mg dosetakselia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Dosetakseli on antineoplastinen aine ja kuten muutkin potentiaalisesti sytotoksiset yhdisteet,

varovaisuutta on noudatettava dosetakseli-liuoksia valmistettaessa. Tarkoituksenmukaista aseptista

tekniikkaa on käytettävä joka vaiheessa.

lõppenud

 

Pese välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä, jos dosetakseli-infuusiokuiva-ainetta, käyttövalmiiksi valmistettua konsentraattia tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen ihon kanssa. Pese välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä, jos dosetakseli-infuusiokuiva-ainetta, käyttövalmiiksi valmistettua konsentraattia tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen limakalvojen kanssa.

Ennen käyttöä, sekä käyttövalmiiksi valmistettu konsentraatti että infuusioliuos on tarkistettava silmämääräisesti. Sakkaa sisältävä liuosmüügilubaon hävitettävä.

Älä käytä PVC:tä sisältävää laitetta tai varustetta. Docefrez ei ole yhteensopiva PVC-laitteen tai -varusteen kanssa.

Docefrez -Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, on kertakäyttöinen

Käyttöohje käyttövalmiiksi valmistamiseen

Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia yhtä useampaa injektiopulloa. 140 mg dosetakseli-annos vaatii esimerkiksi yhtä 80 mg pakkausta ja kolmea 20 mg pakkausta. Tarvittavan määrän Docefrez kuiva-aineinjektiopulloa tulisionolla huoneenlämmössä (15 °C -25 °C) 5 minuuttia.

Vedä neulalla varustettuun ruiskuun oikeaa liuotinta sisältävän injektiopullon koko sisältö ja injisoi kuhunkin Docefrez kuiva-aineinjektiopulloon.

SekoitaRavimilhyvin, jotta infuusiokuiva-aine liukenisi (infuusiokuiva-aine liukenee alle 90 sekunnissa). Käyttövalmis konsentraattiliuos sisältää noin 24 mg/ml dosetakselia, ja sitä tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen.

Infuusioliuoksen valmistaminen

Käyttövalmis injektiopullo sisältää noin 0,84 ml konsentraattia, joka vastaa noin 20 mg dosetakselia.

Konsentraatin määrä (24 mg/ml dosetakselia), joka vastaa potilaan tarvitsemaa annosta (mg), on vedettävä (sopivasta injektiopullojen määrästä) käyttäen asteikolla ja neulalla varustettuja ruiskuja.

Injisoi tämä konsentraattimäärä 250 ml infuusiopussiin tai –pulloon, jossa on joko 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuos tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuos infuusiota varten.

Jos tarvitaan 200 mg suurempaa dosetakseli-annosta, on käytettävä suurempaa infuusionestemäärää, jottei valmiin infuusioliuoksen dosetakseli-pitoisuus ylittäisi 0,74 mg/ml.

Infuusiopussin tai -pullon liuos on sekoitettava käsin heiluttamalla sitä edestakaisin.

Antotapa

Dosetakseli-infuusioliuosta on käytettävä 4 tunnin sisällä ja annettava aseptisesti 1 tunnin infuusiona huoneenlämmössä ja normaaleissa valaistusolosuhteissa.

Hävittäminen

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

lõppenud

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

Polarisavenue 87

 

 

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

Alankomaat

 

 

 

puh:

+31-23-5685501

 

 

faksi:

+31-23-5685505

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO

 

EU/1/10/630/001

 

müügiluba

 

 

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivä: 10 toukokuu 2010

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

 

on

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA) kotisivuilta

http://www.ema.europa.eu.

 

 

Ravimil

 

 

 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Docefrez 80 mg kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen infuusiokuiva-aineen kerta-annosinjektiopullo sisältää 80 mg dosetakselia (vedetön). Laimennettuna 1ml konsentraattia sisältää 24 mg dosetakselia.

Apuaineet: Liuotin sisältää 35,4 % (w/w) etanolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Valkoinen kylmäkuivattu infuusiokuiva-aine.

Liuotin on viskoosi, kirkas ja väritön liuos.

lõppenud

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Rintasyöpä

Dosetakseli yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

• leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

 

müügiluba

• leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

on

 

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiinRavimilimusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

Dosetakseli yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

Dosetakseli monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

Dosetakseli yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Dosetakseli yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Pään ja kaulan alueen syöpä
Mahalaukun adenokarsinooma

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Dosetakseli on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

Dosetakseli yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

Dosetakseli yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettulõppenudniiden potilaiden

4.2Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Suositeltu annos

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin

vähentämiseksi.

 

müügiluba

 

 

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen

annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli-

infuusiota (ks. kohta 4.4).

 

 

on

 

DosetakseliaRavimilannetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3. viikko

kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen mukauttaminen hoidon aikana). Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiini-tabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30-60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

lõppenud

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 - 3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin

annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks.

myös Annoksen mukauttaminen hoidon aikana).

müügiluba

Pään ja kaulan alueen syöpä

 

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/mjonkapäivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

RavimilInduktiokemoterapia, jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin - 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1 - 4 ajan. Tämä hoito annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten mukauttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen mukauttaminen hoidon aikana

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on > 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2, ja/tai 75 mg:sta/m2

60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on

Annoksen mukauttaminen
Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.
Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.
Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU- annoksia
20 %:lla.
Toinen kerta: keskeytä hoito.
Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU- annosta 20 %:lla. Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa jaksoissa.
Kolmas kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.
46

keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen

neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4

stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

 

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja

 

 

 

lõppenud

joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai

potilaiden, joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei-

hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää

 

65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava

valmisteyhteenveto.

 

 

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

 

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan

 

dosetakseli/kapesitabiini- hoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0 -

 

 

müügiluba

 

 

1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

 

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

 

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät

 

gradus 0 - 1:ksi, ja jatka sen jälkeen hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä

 

dosetakseliannos.

 

 

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus

4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa

RavimilToksisuus

 

uudelleen dosetakselilla seuraavillaon

hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle >

1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Ripuli gradus 3

Ripuli gradus 4

Stomatiitti/mukosiitti gradus 3

Stomatiitti/mukosiitti gradus 4 Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa jaksoissa.

Toinen kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen mukauttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot

SCCHN rekisteröintitutkimuksissa potilaille, joille kehittyi komplisoitunut neutropenia (mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6- 15) kaikissa seuraavissa sykleissä.

Erikoispotilasryhmät:

lõppenud

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

 

Dosetakseli 100 mg/m2-monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot (ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkaalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT-arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkaalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen

ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossamüügilubayhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa,

jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkaalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja bilirubiini > 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissa käyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat:

Docefrezn turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu lasten nenänielun karsinoomassa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla. Docefrezä ei ole relevanttia käyttää lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa.

Populaatiofarmakokinetiikanonperusteella vanhuspotilaita varten ei ole erityisiä käyttöohjeita.

Vanhukset

Ravimil

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Dosetakselia ei saa antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm .

Dosetakselia ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa

aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2). lõppenud Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksimüügiluba(kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutopeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksion potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on varauduttava.RavimilMikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio, bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä dosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja

samanaikaisesti alkaalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi 75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkaalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkaalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja bilirubiini > 1 x UNL; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Sydäntoksisuus

Hermosto

 

lõppenud

 

 

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. Kohta

4.2).

müügiluba

 

 

 

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla,

erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä

lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka

3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan

 

on

häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Muut

 

Ravimil

 

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana, ja miesten sitä seuraavien vähintään kuuden (6) kuukauden aikana (ks. Kohta 4.6) .

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Ruoansulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropenia, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan.

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidi-hoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myeloidisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

TAC-hoidon hyöty/haitta-suhdetta ei voitu täysin määritellä välianalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Vanhukset

Tietoa on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksian ja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla verrattuna alle 65- vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta

faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli

4.5

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekälõppenudmuut yhteisvaikutukset

65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi vanhuksilla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot, oli ≥10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. TCF:llä hoidettuja vanhuksia tulee tarkkailla huolellisesti.

Etanoli

Tämä lääke sisältää pieniä määriä etanolia (alkoholi), vähemmän kuin 100 mg/annos.

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet,müügilubaettä dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset

samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta, tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, terfenadiini, ketokonatsoli, erytromysiini ja troleandomysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa.

Dosetakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkkeen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -

interaktiot vahvasti proteiineihinonsitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin, difenhydramiinin,

propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuta dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut

dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ole ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.Ravimil

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti. Rajoitettu aineisto yhdestä avoimesta tutkimuksesta viittaa dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 %:a suurempi verrattuna karboplatiinille aiemmin raportoituihin arvoihin yksin käytettynä.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4 entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4 entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakselia on annettava varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4 - inhibiittoreita (esim. proteaasi-inhibiittoreita kuten ritonaviiria, atsolijohdosten ryhmään kuuluvia sienilääkkeitä kuten ketokonatsolia tai itrakonatsolia). Ketokonatsolia ja dosetakselia saaville potilaille tehdyssä lääkeinteraktiotutkimuksessa osoitettiin, että dosetakselin poistuminen elimistöstä

pieneni puoleen ketokonatsolin vaikutuksesta todennäköisesti, koska CYP3A4 on dosetakselin (ainoa) päämetaboliareitti. Dosetakselin siedettävyys voi laskea jopa pienillä annoksilla.

4.6 Raskaus ja imetys

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksinen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, jollei sitä selvästi määrätä.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja ehkäisy:

Tehokasta ehkäisymenetelmää on käytettävä hoidon aikana.

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja

mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

ennen hoitoa.

lõppenud

E-kliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on toksisia vaikutuksia ja saattaa muuttaa miesten hedelmällisyyttä (ks. Kohta 5.3).

Tämän takia dosetakselilla hoidettuja miehiä neuvotaan siittämästä lapsia hoitojakson aikana ja

kuuden kuukauden ajan hoitojakson päättymisestä, ja hakemaan neuvoa siemennesteen talteenotosta

Imetys:

müügiluba

 

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8 Haittavaikutukset

Haittavaikutukset, joiden katsotaan johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti dosetakselista on saatu:

Ravimil1276 potilaasta (744 TAX 316 -tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa), jotka

1312 potilaasta, jotkaonsaivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia

 

monoterapiana.

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.255 potilaasta, jotka

saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa.

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa

 

(kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

 

saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti

 

merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilaasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79

 

potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin

 

kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä

 

sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat

 

on lueteltu).

 

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criteria:n (gradus 3=G3, gradus 3-4=G3/4 ja gradus 4=G4) ja COSTART ja MedDRA luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,< 1/1000), erittäin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopekia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. Dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa

ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oli epäonnistunut

(ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

lõppenud

 

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu,

hengenahdistus ja kuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista

hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt ihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

 

on

müügiluba

Hermosto

 

 

 

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat

4.2 ja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat

Ravimil

 

 

luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoille on tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä=palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteen kerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapiana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

MedDRA luokitus

Hyvin yleiset

 

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

 

Haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

 

 

Infektiot, joihin liittyy G4

 

 

 

mukaan lukien sepsis ja

 

 

neutropenia (G3/4: 4,6 %)

 

 

 

pneumonia, joka on

 

 

 

 

 

 

 

kuolemaan johtava 1,7

 

 

 

 

 

 

 

%:ssa)

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 76,4 %);

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

Anemia (G3/4: 8,9 %);

 

0,2 %)

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 5,3 %)

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anorexia

 

 

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

 

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea

 

 

 

 

 

 

 

0,07 %)

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

on

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

Sydämen vajaatoiminta

 

 

 

 

 

(G3/4:0,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

Hypotensio;

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

 

 

 

 

 

Verenvuoto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus (vaikea:

 

 

 

 

 

 

rintakehä ja

2,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 5,3 %);

 

 

Ummetus (vaikea: 0,2 %); Esofagiitti (vaikea:

 

Ripuli (G3/4: 4 %);

 

 

Vatsakipu (vaikea: 1 %);

0,4 %)

 

Pahoinvointi (G3/4: 4 %);

 

 

Maha-suolikanavan

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 3 %);

 

 

verenvuoto (vaikea: 0,3

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia;

 

 

 

 

 

 

 

kudos

Iho-oireet (G3/4: 5,9 %);

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

 

 

 

 

2,6 %)

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea: 1,4 %)

 

 

Nivelsärky

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

 

 

Infuusiopaikan reaktiot;

 

 

antopaikassa

6,5 %)

 

 

 

Ei-sydänperäinen

 

 

todettavat haitat

Astenia (vaikea: 11,2 %);

 

 

rintakipu (vaikea: 0,4 %)

 

 

Tutkimukset

Kipu

G3/4 Veren bilirubiinin kohoaminen (< 5 %); G3/4 Veren alkaalisen fosfataasin kohoaminen (< 4 %);

G3/4 ASAT:n kohoaminen (< 3 %); G3/4 ALAT:n kohoaminen (< 2 %)

Veri ja imukudos

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus dosetakselihoidossa, kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3 kuukauden kuluessa.

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopekiasta, joka ei ollut korjaantunut tutkimuksen lopussa.

Ihoreaktioista 73 % korjaantui 21 vuorokaudessa.

lõppenud

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0-42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi

esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos

489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä on raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojen aikana.

 

on

müügiluba

Ravimil

 

 

 

Dosetakseli 75 mg/m2 monoterapiana

MedDRA luokitus

Infektiot

Veri ja imukudos

Immuunijärjestelmä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hermosto

Sydän

Verisuonisto

Ruoansulatuselimistö

Iho ja ihonalainen kudos

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Tutkimukset

Ravimil

on

 

 

Hyvin yleiset haittavaikutukset

 

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

 

 

 

 

Neutropenia (G4: 54,2 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Anemia (G3/4: 10,8 %);

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G4: 1,7 %)

 

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

 

 

Anoreksia

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

Perifeerinen sensorinen neuropatia

 

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

 

(G3/4: 0,8 %)

 

 

(G3/4: 2,5 %)

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-vakava);

 

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

 

 

Ummetus

 

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %);

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

 

Alopekia;

 

 

Kynsimuutokset (vaikea: 0,8 %)

 

 

Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Lihassärky

 

 

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

 

 

 

 

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %);

 

 

 

 

 

Kipu

 

 

G3/4 Veren bilirubiinin kohoaminen

 

 

 

 

(< 2 %)

 

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset

 

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G4: 91,7

 

 

 

 

 

%);

 

 

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia;

 

Sydämen rytmihäiriötlõppenud(ei-

 

 

Trombosytopenia (G4: 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 1,2

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

 

 

 

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

Perifeerinen sensorinen

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

 

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

 

Sydän

 

 

 

 

Sydämen vajaatoiminta;

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

vaikea)

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopekia;

 

 

 

 

 

kudos

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

 

 

 

0,4 %); Iho-oireet (ei-

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

 

 

vaikea)

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

Lihassärky

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

Astenia (vaikea: 8,1 %);

 

Infuusiokohdan reaktiot

 

 

Yleisoireet ja

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

 

Nesteretentio (vaikea: 1,2

 

 

 

 

haitat

 

%); Kipu

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

 

kohoaminen(< 1 %);

 

 

 

 

 

G3/4 Veren alkaalisen

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

kohoaminen (< 1 %)

 

 

 

 

(< 2,5 %)

 

 

Docetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 5,7 %)

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G4: 51,5 %);

 

Kuumeinen

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 6,9 %);

 

neutropenia

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G4: 0,5

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 2,5 %)

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

Sydämen vajaatoiminta

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

 

Verisuonisto

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

Hypotensio (G3/4: 0,7

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4: 9,6 %);

 

Ummetus

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4:7,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4:6,4 %);

 

 

 

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4:2 %)

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopekia;

 

 

 

 

 

 

kudos

 

Kynsimuutokset (vaikea

 

 

 

 

 

 

 

0,7 %); Iho-oireet (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,2 %)

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky (vaikea 0,5 %)

 

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

on

 

 

Infuusiokohdan

 

 

 

Astenia (vaikea 9,9 %);

 

 

 

antopaikassa todettavat

 

Nesteretentio (vaikea 0,7

 

reaktiot;

 

 

 

haitat

%);

 

 

Kipu

 

 

 

Ravimil

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

G3/4 Veren

 

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

 

 

bilirubiinin

 

 

kohoaminen (0,5 %);

 

 

 

 

 

kohoaminen (2,1 %);

 

G3/4 Veren alkaalisen

 

 

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

 

 

kohoaminen (1,3 %)

(0,3 %)

Docetakseli 100 mg/m2 yhdistelmänä trastutsumabin kanssa

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

haittavaikutukset

 

 

Veri ja imukudos

 

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

(sisältäen neutropeniat,

 

 

 

joihin liittyvät kuume ja

 

 

 

antibioottien käyttö) tai

 

 

 

neutropeninen sepsis;

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

 

 

Hermosto

 

Parestesiat; Päänsärky;

 

 

 

Makuhäiriöt; Heikentynyt

 

 

 

tunto

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

 

Konjunktiviitti

 

 

Sydän

 

 

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

 

Lymfedeema

lõppenud

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Nenäverenvuoto;

 

 

 

Nielun/kurkunpään kipu;

 

 

 

Nasofaryngiitti;

 

 

 

 

Hengenahdistus; Yskä;

 

 

 

Nuha

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi; Ripuli;

 

 

 

Oksentelu; Ummetus;

 

 

 

Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

 

Vatsakipu

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Alopekia; Eryteema;

 

 

 

 

Ihottuma; Kynsimuutokset

 

 

müügiluba

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky; Nivelsärky;

 

on

Raajasärky; Luukipu;

 

Selkäsärky

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Astenia; Perifeerinen

Letargia

 

 

turvotus; Kuume;

 

 

 

 

Uupumus;

 

 

 

 

Limakalvotulehdus; Kipu;

 

 

 

Influenssan tyyppiset

 

 

 

oireet; Rintakipu;

 

 

 

 

Vilunväristykset

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli ja trastutsumabiryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 % potilaista.

Veri ja imukudos

Erittäin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC kriteerejä).

Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4) 76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä dosetakselilla hoidetut potilaat).

Docetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset

 

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

Suun sienitulehdus (G3/4:< 1 %)

 

 

 

 

 

lõppenudNenäverenvuoto (G3/4: < 1 %)

Veri ja imukudos

 

 

Neutropenia (G3/4: 63 %);

 

 

Trombosytopenia (G3/4: 3 %)

 

 

 

Anemia (G3/4: 10 %)

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia (G3/4: 1 %);

 

 

Kuivuminen (G3/4: 2 %);

 

 

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

 

 

Hermosto

 

 

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

 

 

Heitehuimaus;

 

 

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

 

 

Päänsärky (G3/4: < 1 %);

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen neuropatia

Silmät

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nielun/kurkunpään kipu (G3/4:

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

 

2 %)

 

 

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

müügilubaKynsimuutokset (G3/4: 2 %)

 

 

Kynsien irtoaminen (G3/4: 1 %)

 

 

Stomatiitti (G3/4: 18 %);

 

 

Ylävatsakipu;

 

 

 

Ripuli (G3/4: 14 %);

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 6 %);

 

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %);

 

 

 

 

 

 

Vatsakipu (G3/4: 2 %);

 

 

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4: 24

Dermatiitti;

 

 

%)

 

 

Ihottuma (G3/4:< 1 %); Kynsien

 

 

 

Alopekia (G3/4: 6 %);

 

 

värjäytymät;

 

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky (G3/4: 2 %);

 

 

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

 

 

Nivelsärky (G3/4: 1 %)

 

 

Selkäsärky (G3/4: 1 %);

Ravimil

 

 

Astenia (G3/4: 3 %);

 

 

Letargia;

Yleisoireet ja antopaikassa

 

 

 

todettavat haitat

 

 

Kuume (G3/4: 1 %);

 

 

Kipu

 

 

 

Uupumus/ voimattomuus

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 5 %);

 

 

 

 

 

 

Perifeerinen turvotus (G3/4:1

 

 

 

 

 

%);

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

 

Painon lasku;

 

 

 

 

 

 

G3/4 veren bilirubiinin

 

 

 

 

 

 

kohoamin

 

 

 

 

 

 

en (9 %)

Docetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

 

Veri ja imukudos

 

 

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

Trombosytopenia; (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

 

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

välikarsina

 

 

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

Hengenahdistuslõppenud(G3/4: 0,6 %);

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

 

Hermosto

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

 

(G3/4: 0 %)

 

 

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

 

Silmät

 

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto (G3/4: 0,6

 

 

 

 

%)

Sydän

 

 

 

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminen (G3/4:0,3

 

 

 

 

%)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Uupumusmüügiluba(G3/4: 3,9 %);

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

Yleisoireet ja antopaikassa

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

 

 

0,9 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Alopekia;

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

 

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

todettavat haitat

on

 

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Docefrez 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot:

MedDRA luokitus

 

Hyvin yleiset

 

Yleiset

 

 

Melko harvinaiset

 

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Infektiot (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

 

 

ravitsemus

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

lõppenud

 

(G3/4: 2,7%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

59,2 %); Trombosytopenia

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: ei sovellettavissa)

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys (G3/4:0,6

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

müügiluba(G3/4: 0,2 %);

 

 

 

Makuhäiriöt (G3/4:

 

Perifeerinen motorinen Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %);

 

 

neuropatia

 

0 %)

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

(G3/4: 0 %);

 

 

Neurotoksisuus (G3/4:

 

 

neuropatia (G3/4: < 0,1%)

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uneliaisuus (G3/4: 0%)

Silmät

 

Konjunktiviitti (G3/4: <0,1

 

Lisääntynyt

 

 

 

 

%)

 

 

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,1 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

Kuumat aallot (G3/4: 0,5

 

Hypotensio (G3:4:0

 

Lymfedeema (G3/4: 0

Ravimil

 

%)on

 

%)

 

%)

 

 

 

 

 

Laskimotulehdus

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

 

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

 

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Pahoinvointi (G3/4:

 

Vatsakipu (G3/4:

 

Koliitti/enteriitti/

 

5,0 %);

 

0,5 %)

 

 

paksusuolen perforaatio

 

 

Stomatiitti (G3/4: 6,0 %);

 

 

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

 

 

 

 

Ripuli (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,5 %)

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

Alopesia (G3/4:<0,1%);

 

 

 

 

 

kudos

 

Ihotoksisuus (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4: 0,4

 

 

 

 

 

 

%)

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky (G3/4: 0,7 %);

 

 

 

 

 

sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

Amenorrea (G3/4: ei

 

 

rinnat

sovellettavissa)

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

antopaikassa todettavat

Kuume (G3/4: ei

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

 

Painon lasku (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Hermosto:

lõppenud

 

Niistä 83 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 12 potilaalla seuranta-aikana.

Sydän:

Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu seuranta-aikana 18:lla potilaalla 1276:sta. Paikallisiin imusolmukkeisiin levinneessä rintasyöpätutkimuksessa (TAX 316) yksi potilas jokaisessa tutkimusryhmässä kuoli sydämen vajaatoimintaan.

Iho ja ihonalainen kudos: müügiluba

Niistä 736 potilaasta, joilla todettiin alopekiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 25 potilaalla seuranta-aikana.

Sukupuolielimet ja rinnat:

Niistä 251 potilaasta, joilla todettiin amenorreaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 140 potilaalla seuranta-aikana.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Niistä 112 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä turvotusta kemoterapiahoidon lopussa TAX 316 tutkimuksessa, oireet jatkuivat edelleen 18 potilaalla seuranta-aikana.GEICAM 9805 –tutkimuksessa puolestaan niistä 5 potilaasta, joilla todettiin lymfedeema kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 4 potilaalla seuranta-aikana.

Akuutti leukemia / Myelodysplastinenon

oireyhtymä

Akuuttia leukemiaa esiintyi keskimäärin 77 kuukauden seuranta-aikana yhdellä potilaalla (0,2 %:lla)

syklofosfamidia. Kummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

532Ravimilpotilaasta, jotka saivat dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofofamidia GEICAM 9805 - tutkimuksessa. Yhtään tapausta ei raportoitu potilaista, jotka saivat fluorourasiiliä, doksorubisiiniä ja

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian sen jälkeen, kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

Ilman primääriä G-CSF

 

 

Primääri

 

 

 

 

 

 

profylaksiaa

 

 

G-CSF profylaksia

 

 

 

 

 

 

(n = 111)

 

 

(n = 421)

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

n (%)

 

Neutropenia (Gradus 4)

 

 

 

104 (93.7)

 

 

135 (32.1)

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

28 (25.2)

 

 

23 (5.5)

 

Neutropeeninen infektio

 

 

 

14 (12.6)

 

 

21 (5.0)

 

Neutropeeninen infektio

 

 

 

2 (1.8)

 

 

5 (1.2)

 

(Gradus 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

Docetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa mahalaukun

 

 

adenokarsinoomassa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA luokitus

 

 

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Neutropeeniset infektiot; Infektiot

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 11,7 %).

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

 

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4: 8,8 %);

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia.

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %).

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Anoreksia (G3/4: 11,7 %).

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %).

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 1,3 %).

 

 

Silmät

 

 

 

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0 %).

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

on

 

 

 

 

 

Kuulon heikkeneminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0 %).

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0 %).

 

 

Ravimil

 

 

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

 

 

Gastrointestinaalinen kipu

 

 

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

 

 

(G3/4: 1,0 %);

 

 

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %).

 

 

Esofagiitti/dysfagia/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nielemiskipu (G3/4: 0,7 %).

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Alopekia (G3/4: 4,0 %).

 

 

Ihottuma, kutina (G3/4:0,7 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:0,7 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 %).

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä

 

 

 

 

 

 

 

 

uhkaava: 1 %).

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääri profylaksiassa 19,3 %:lla potilaista

(10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:lla ja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Dosetakseli 75 mg/m2 yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa pään ja kaulan alueen syövässä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX323)

MedDRA luokitus

Erittäin yleiset

 

Yleiset haittavaikutukset

 

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

 

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 6,3 %)

 

lõppenud

 

 

 

 

Neutropeniset infektiot

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 76,3

Kuumeinen neutropenia

 

 

%); Anemia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

 

5,2 %)

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

Aineenvaihdunta ja Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus

 

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

 

neuropatia (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

Silmät

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

 

 

Konjunktiviitti

 

 

Kuulo ja

 

 

 

Kuulon heikkeneminen

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

on

 

Sydänlihasiskemia (G3/4: 1,7

Sydämen

 

 

 

 

 

 

 

%)

 

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,6 %)

Ravimil

 

 

Laskimoiden häiriö (G3/4:

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6 %)

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 0,6

Ummetus;

 

 

 

%);

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

Stomatiitti (G3/4: 4,0 %);

nielemiskipu (G3/4: 0,6 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,6 %);

Vatsakipu;

 

 

 

Ripuli (G3/4: 2,9 %);

Dyspepsia;

 

 

 

 

 

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,6 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia (G3/4: 10,9 %);

Kutiava ihottuma

 

kudos

 

 

 

Kuiva iho;

 

 

 

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:0,6

 

 

 

 

 

%)

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

Lihaskipu (G3/4: 0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 0,6 %);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio

 

 

 

Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

MedDRA luokitus

Erittäin yleiset

 

Yleiset

 

Melko harvinaiset

 

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

 

Neutropeniset infektiot

 

Hyvän- ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

Syöpäkipu (G3/4: 1,2 %)

 

Aineenvaihdunta ja

 

 

lõppenud

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 83,5 %);

 

 

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

Yliherkkyys

ravitsemus

 

müügiluba

 

0,6 %)

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

 

Heitehuimaus (G3/4: 2,0

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

%); Perifeerinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

 

motorinen neuropatia

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Silmät

 

 

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

Konjunktiviitti

Kuulo ja tasapainoelin

Kuulon heikkeneminen

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

Rytmihäiriöt (G3/4: 2,0

Sydämen

 

 

 

%)

 

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 13,9 %);

 

Dyspepsia (G3/4: 0,8

 

Ravimil

 

(G3/4: 20,7 %);

%);

 

 

 

Stomatiittion

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 8,4 %);

 

Vatsakipu (G3/4: 1,2 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 6,8 %);

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/ni

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

elemiskipu (G3/4: 12,0 %);

 

 

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,4 %)

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopekia (G3/4: 4,0 %);

 

Kuiva iho;

 

 

kudos

Kutiava ihottuma

 

Hilseilevä ihottuma

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

Lihaskipu (G3/4: 0,4 %)

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

 

 

Turvotus (G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

 

 

Painon nousu

Markkinoilletulon jälkeinen seuranta

Kuulo ja tasapainoelin

Hyvän- ja pahanlaatuiset (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Erittäin harvoja ilmoituksia akuutista myeloidista leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

lõppenud

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselin annon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvät joskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä

lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin.

Verisuonisto

müügiluba

Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaen runsaaseen kyynelvuotoon.

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydän

Sydäninfarkteista on raportoitu harvoin.

Laskimoperäisiä tromboembolioitaon on raportoitu harvoin.

Hengityselimet,Ravimilrintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa ja keuhkofibroosia on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatiotapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista tai perforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineillä potilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin

Prekliiniset tiedot

oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu. Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumista ja keuhkoedeemaa on raportoitu harvoin.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa.lõppenudYliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluvia oireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Taxaanit,müügilubaATC-koodi: L01CD 02

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuleiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

Dosetakselin on osoitettu in vitro hajottavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille.

Dosetakselin on havaittu olevanonsytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja

tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa,Ravimilmutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliiniset tiedot

Rintasyöpä

Dosetakseli - doksorubisiini ja syklofosfamidi yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18-70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1-3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaan joko

dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä.

Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa suun kautta10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5 vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-

hoitoa ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

lõppenud

Välianalyysi suoritettiin seurantajakson ollessa pituudeltaan keskimäärin 55 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC- ryhmässä verrattuna FAC- ryhmään. TAC- hoidetuilla potilailla 5 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC- ryhmään (25 % vs. 32 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 7 % (p=0,001). Kokonaiselossaoloaika 5 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (87 % vs. 81 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 6 % (p=0,008). TAC-potilaiden mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöiden analyysi:

 

 

Tautivapaa elossaolo

Kokonaiselossaoloaika

Potilasjoukko

Potilaiden

Riski-

95 % CI

p=

Riski-

95 % CI

p=

 

lukumäärä

suhde*

 

 

suhde*

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

keiden määrä

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

0,72

0,59-0,88

0,001

0,70

0,53-0,91

0,008

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

4+

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

 

 

müügiluba

 

 

 

*riskisuhde alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo

ja kokonaiselossaoloaika verrattuna FAC-hoitoon.

imusolmukkeen potilailla.hoidonTässä analyysin vaiheessa ei riski/hyötysuhdetta ollut täysin määritelty potilaille,Ravimiljoilla oli 4 tai useampia positiivisia imusolmukkeita.

Välianalyysivaiheessa TAC- suotuisaa tehoa ei voitu osoittaa potilailla, joiden imusolmuke- status oli 4 tai suurempi (37 % potilaista). Näyttö tehosta ei ole niin vahva kuin 1-3 positiivisen

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakseli käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan. 1060 potilasta satunnaistettiin saamaan

liitännäishoitona joko dosetakseli 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja

syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2 ,

jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cm ja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2-3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin 3 viikon välein yhteensä 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkkeet annettiin laskimonsisäisesti päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC ryhmässä 230

potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeeniä 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan.

Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Keskimääräinen seuranta-aika oli 77 kuukautta. TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (riskisuhde = 0.68, 95% CI (0.49-0.93), p = 0.01). Kokonaiselossaoloaika oli myös pidempi TAC-haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (riskisuhde = 0,76, 95% CI (0.46-1.26, p = 0.29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (Intent-to-treat -analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden lukumäärä TAC-ryhmässä

Tautivapaa elossaolo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde*

95% CI

 

 

 

lõppenud

Kaikki potilaat

 

 

0.68

0.49-0.93

Ikäkategoria 1

 

 

 

 

 

<50 vuotta

 

 

0.67

0.43-1.05

≥50 vuotta

 

 

0.67

0.43-1.05

Ikäkategoria 2

 

 

 

 

 

<35 vuotta

 

 

0.31

0.11-0.89

≥35 vuotta

 

 

0.73

0.52-1.01

Hormonalinen

 

 

 

 

 

reseptoristatus

 

 

0.7

0.45-1.1

Negatiivinen

 

 

Positiivinen

 

 

0.62

0.4-0.97

 

 

müügiluba

 

 

 

Tuumorin koko

on

 

 

 

 

≤2 cm

 

0.69

0.43-1.1

>2 cm

 

0.68

0.45-1.04

Histologinen gradus

 

 

 

 

 

Gradus 1 (sisältää

 

 

0.79

0.24-2.6

luokittelemattoman

 

 

 

 

 

graduksen)

 

 

0.77

0.46-1.3

Gradus 2

 

 

0.59

0.39-0.9

Gradus 3

 

 

 

 

 

Menopausa inen

 

 

 

 

 

status

 

 

 

 

 

PremenopausaalinenRavimil

 

 

0.64

Postmenopausaalinen

 

 

0.72

0.47-1.12

* riskisuhde (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat -analyysi) on esitetty alla

 

TAC

FAC

 

Riskisuhde

 

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

 

 

 

 

 

 

Alaryhmät

(n=539)

(n=521)

 

(95% CI)

p-arvo

 

 

 

 

 

 

Relatiivinen

 

 

 

 

 

indikaatio

 

 

 

 

 

kemoterapialle on

 

 

 

lõppenud

olemassaa

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

 

0.796

0.4593

 

(8.4%)

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

Kyllä

48/325

69/294

 

0.606

0.0072

 

(14.8%)

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi

 

 

 

FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi

 

 

 

CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

 

 

 

PR = progesteronireseptori

 

müügiluba

 

 

aER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

 

 

 

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

Dosetakseli monoterapiana

Dosetakselilla on tehty kaksi satunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoineessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmen viikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75

mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p=0,01) ja lyhensi

 

on

 

vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p=0,007) vaikuttamatta

kokonaiselossaoloaikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p=0,38) tai taudin

Ravimil

etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p=0,54). Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kun taas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolme fataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:n ja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m kuuden viikon välein ja 6 mg/m kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p=0,0004) ja pidensi kokonaiselossaoloaikaa (11 kk vs. 9 kk, p=0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaan joko

pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p=0,10), dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p=0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseliryhmään (23,0 %).

Dosetakseli - doksorubisiini yhdistelmähoito

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini

(50 mg/m2)yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC-

 

ryhmässä, p=0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4- 42,1) AT-ryhmässä ja 31,9

 

viikkoa (95 % CI: 27,4- 36,0) AC-ryhmässä.

 

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä,

 

p=0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8- 65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8- 53,2)

 

AC-ryhmässä.

lõppenud

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyimüügilubaenemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %),

asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi

puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksi vakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %),

absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30

% (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen

vajaatoiminta) ja 4 potilasta AC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmella oli

kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon

 

on

ja sitä seuraavan seurantavaiheen aikana.

Dosetaksel - trastutsumabi yhdistelmähoito

Ravimil

 

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia (100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakseli ja trastutsumabi yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin atrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2-positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset on

koottu alla olevaan taulukkoon:

Dosetakseli - kapesitabiini yhdistelmähoito

Parametri

 

Dosetakseli + trastutsumabi1

Dosetakseli1

 

 

 

n=92

n=94

 

Vaste

 

61 %

34 %

 

(95 % CI)

 

(50-71)

(25-45)

 

Mediaani vasteen keston

 

11,4

5,1

 

pituus (kk)

 

 

(95 % CI)

 

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

 

Mediaani TTP (kk)

 

10,6

5,7

 

(95 % CI)

 

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

30,52

22,12

 

(95 % CI)

 

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

 

(TTP)=Aika taudin uudelleen

etenemiseen: "ne" tarkoittaa, että sitä

ei voitu määrittää tai sitä ei ollut

vielä saavutettu.

 

lõppenud

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

2 Arvioitu mediaani elossaoloaika

 

 

 

 

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille,

joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p=0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää (dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p=0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja kokonaiselossaolo olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %). Morfiinianalgeetin

(dosetakseli yksinään).

 

müügiluba

 

 

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

 

 

on

 

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman

sitä.

 

 

Ravimil

 

 

(p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p=0,06) ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

Dosetakseli yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joilla KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet

tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30 - 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin (AUC 6 mg/ml-min) 30-60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna 6- 10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaani-aika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmille on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

 

TCis

VCis

 

Tilastollinen analyysi

 

 

n=408

n=404

 

 

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

11,3

10,1

 

Riskisuhde: 1,122

1-vuoden elossaolo (%)

 

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

 

 

Hoitojen välinen ero: 5,4 %

2-vuoden elossaolo (%)

 

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

 

 

Hoitojen välinen ero: 6,2 %

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaani-aika taudin etenemiseen

 

 

 

 

 

(viikkoa):

 

22,0

23,0

 

Riskisuhde: 1,032

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Kokonaisvaste (%):

 

31,6

24,5

 

Hoitojen välinen ero: 7,1 %

 

 

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

 

 

 

 

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin

aste ja hoidon

alue), jotka perustuivat

arvioituun potilasjoukkoon.

müügiluba

 

 

 

 

 

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn suorituskyvyssä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

 

on

Dosetakseli/karboplatiini -yhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä non-inferiorista

tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Ravimil

Eturauhassyöpä

 

Randomoidussa faasi III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistentti metastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60,randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

• Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

• Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

• Mitoksantroni 12 mg/m joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi kokonaiselossaoloaika kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseli -ryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka 3.

Dosetakseli

Mitoksantroni joka

 

viikko

viikoittain

3. viikko

Potilaiden lukumäärä

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riskisuhde

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-arvo †*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

 

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

†Stratifioitu log rank testi

0,0005

 

lõppenud

p-arvo*

< 0,0001

--

Potilaiden lukumäärä

 

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

 

Kasvainten vaste (%)

12,1

8,2

 

6,6

95 % CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

*Kynnys tilastolliselle merkittävvydelle=0.0175 **PSA: prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakselihoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

on

müügiluba

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimus suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksiRavimilniiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiin joko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmän hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1-16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1- 12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p=0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös kokonaiselossaoloaika, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä 22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p=0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi.

Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCF

 

CF

 

n=221

 

n=224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

 

3,7

(95 % CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Riskisuhde

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189-1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Riskisuhde

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041-1,606)

*p-arvo

 

0,0201

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu log rank -testi

 

lõppenud

 

 

Alaryhmä analyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempia TCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, ei enää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF- hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18-30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

müügiluba

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmänon paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30 kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan huonontumiseen 5 %:lla (p=0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn suorituskyvyn lopulliseen huononemiseenRavimil(p=0,0088).

Pään ja kaulan alueen syöpä

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX323)

Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiiniin (P) 75 mg/m2 ja 5- fluorourasiiliin (F) 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4 - 7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa (SH) 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti (TPF/SH). Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m2 yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (F) 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4 - 7 viikkoa kemoterapian

loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa (SH) 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti (PF/SH).

Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8-2,0 Gy kerran päivässä, 5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66-70 Gy), tai kiihdytettynä/hyperfraktioituna hoitona (kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositeltiin 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa.

Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TPF- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana 500 mg siprofloksasiinia tai vastaavaa suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p=0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen

kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös merkitsevästi lõppenud

pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p=0,0128.

Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoidossa (Intent-to-Treat -analyysi)

Päätetapahtuma

 

 

Dosetakseli +

Cis + 5-FU

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

 

n=177

 

 

 

n=181

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

 

11,4

 

 

 

8,3

(95 % CI)

 

 

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Mukautettu riskisuhde

 

 

 

 

 

0,70

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(0,55-0,89)

*p-arvo

 

 

 

 

 

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

 

 

14,5

(95 % CI)

 

 

(15,7-24,0)

 

 

(11,6-18,7)

Riskisuhde

 

 

 

 

 

0,72

 

(95 % CI)

 

 

 

 

(0,56-0,93)

**p-arvo

 

 

 

 

 

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

 

 

53,6

(95 % CI)

on

 

(60,4-74,6)

 

 

(46,0-61,0)

 

 

 

 

***p-arvo

 

 

 

 

 

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

(0,52-0,99)

Ravimil

 

 

72,3

[kemoterapia+/- sädehoito] (%)

 

 

 

 

58,6

(95 % CI)

 

 

(65,1-78,8)

 

 

(51,0-65,8)

*** p-arvo

 

 

 

 

 

0,006

 

Mediaani asteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n=128

 

 

 

n=106

(kuukausia)

 

 

15,7

 

 

 

11,7

(95 % CI)

 

 

(13,4-24,6)

 

 

(10,2-17,4)

Riskisuhde

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

0,72

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p-arvo

 

 

 

 

 

0,0457

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini +5 FU:n kombinaation hyödyllisyyttä

*Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekä WHO-suorituskyvyn mukaan)

**Log-rank -testi

***Chi:n neliötesti

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissä verrattuna PF-hoitoryhmään (p=0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavan pään- ja kaulan (PSS-HN)-testeissä, jotka on suunniteltu mittaamaan puheen ymmärrettävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille,lõppenudjoilla on paikallisesti

levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskyky oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita, joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainoastaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m2 laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30 minuutin - 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvanamüügilubalaskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m2/vrk päivien 1 - 4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30 minuutin - 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F) 1000 mg/m2/vrk päivien 1 - 5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa.

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeen annettiin induktiokemoterapiaa 3 - 8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22 - 56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1.5) viikoittain yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivääonviikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70-72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansa kemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.RavimilTutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli elossaolo (OS, overall survival), joka oli merkittävästi pidempi (log-rank testi, p = 0.0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verrattuna PF:ään (mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (riskisuhde (HR) = 0,70, 95 % luottamusväli (CI) = 0,54-0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta- aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni

29 % ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank testi p = 0,004).

Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa:

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla,

joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to-Treat Analyysi)

Päätetapahtuma

 

 

Dosetakseli + Cis +

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

5-FU

 

 

 

 

 

 

 

n = 255

 

 

 

n = 246

Mediaani kokonaiselossaoloaika (kk)

70,6

 

 

 

30,1

(95 % CI)

 

 

(49,0-NA)

 

 

 

(20.9-51,5)

Riskisuhde:

 

 

 

0,70

 

(95 % CI)

 

 

(0,54-0,90)

 

*p-arvo

 

 

 

0,0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

35,5

 

 

 

13,1

(95 % CI)

 

 

(19,3-NA)

 

 

 

(10,6 - 20,2)

Riskisuhde:

 

 

 

0,71

 

(95 % CI)

 

 

(0,56 - 0,90)

 

**p-arvo

 

 

 

0,004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

 

71,8

 

 

 

64,2

kemoterapiaan (%) (95 % CI)

 

(65,8-77,2)

 

 

 

(57,9-70,2)

***p-arvo

 

 

 

0,070

 

 

 

 

 

lõppenud

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

 

76,5

 

 

 

71,5

tutkimushoitoon [kemoterapia +/-

 

(70,8-81,5)

 

 

 

(65,5-77,1)

kemosädehoito] (%)

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

***p-arvo

 

 

 

 

0,209

 

 

 

Riskisuhde pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + fluorourasiilihoitoa

*Adjustoimaton log-rank testi

 

 

 

 

 

**Adjustoimaton log-rank testi, ei adjustoitu monimuuttujille

 

 

 

 

***Chi-neliötesti, ei adjustoitu monimuuttujille

 

 

 

 

NA-ei sovellettavissa (not applicable)

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiikka

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20-115 mg/m -

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α, β ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta. Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin 113,1 . Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin.

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa. Pienessä potilasmäärässä (n=23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkaalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2). Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin

(doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin ja sysklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti.lõppenud

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5'-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli- infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilinmüügilubayhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla. Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevanonmutageeninen in vitro mikronukleus ja kromosomi aberraatio-testissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleus-testissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut

mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT geenimutaatio-määrityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselinRavimilfarmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä.

6 FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Liuotin:

Etanoli, vedetön

Polysorbaatti 80

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka

mainitaan kohdassa 6.6.

Älä käytä PVC:tä sisältävää laitetta tai varustetta. Docefrez ei ole yhteensopiva PVC-laitteen tai - varusteen kanssa.

6.3 Kestoaika

 

Injektiopullo

 

24 kuukautta

 

Käyttövalmiiksi valmistettu liuos

lõppenud

Käyttövalmis konsentraattiliuos sisältää dosetakselia 24 mg/ml, ja s tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen.

Käyttövalmiin konsentraattiliuoksen on osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään 2 - 8 °C:ssa tai alle 25 °C:ssa ja valmis infuusioliuos 4 tuntia alle 25 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta katsoen käyttövalmiiksi valmistettua liuosta tulisi käyttää välittömästi. Jollei käyttövalmista konsentraattliuosta käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä niiden normaalioloissa pitäisi ylittää 24 tuntia 2-8 °C:ssa, jollei käyttöön valmistusta ole suoritettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4

Säilytys

 

müügiluba

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).

 

Ei saa jäätyä.

 

 

Säilytä pullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

 

 

on

 

Käyttövalmiiksi sekoitetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Ravimil

 

 

Docefrez 80 mg kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Kuiva-aineinjektiopullo:

15 ml väritön tyyppi 1 lasinen injektiopullo, jossa on harmaa bromibutyylikumitulppa ja verenpunainen alumiininen repäisykansi.

Liuotininjektiopullo:

5 ml väritön tyyppi 1 lasinen injektiopullo, jossa on harmaa bromibutyylikumitulppa ja ruskea alumiininen repäisykansi.

Kukin pakkaus sisältää:

yhden kerta-annoskuiva-aineinjektiopullon, jossa 80 mg dosetakselia (sekä 18 % ylitäyttöä: 94,4 mg), ja

yhden 1 ml Docefrez-liuottimen (35,4 % (w/w) etanolia polysorbaatti 80:ssa) kerta- annosliuotinpullon

Ylitäytöt varmistavat sen, että kun laimennus on suoritettu mukana seuraavaan liuotinpullon koko tilavuutta käyttäen, pienin injektiopullosta saatava määrä käyttövalmista konsentraattia sisältää joko 20 mg tai 80mg dosetakselia.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Dosetakseli on antineoplastinen aine ja kuten muutkin potentiaalisesti sytotoksiset yhdisteet, varovaisuutta on noudatettava dosetakseli-liuoksia valmistettaessa. Tarkoituksenmukaista aseptista tekniikkaa on käytettävä joka vaiheessa.

käyttövalmiiksi valmistettua konsentraattia tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen ihon kanssa. Pese välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä, jos dosetakseli-infuusiokuiva-ainetta, käyttövalmiiksi valmistettua konsentraattia tai infuusioliuosta joutuu kosketukseen limakalvojen kanssa.

Ennen käyttöä, sekä käyttövalmiiksi valmistettu konsentraatti että infuusioliuos on tarkistettava

silmämääräisesti. Sakkaa sisältävä liuos on hävitettävä.

Pese välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä, jos dosetakselilõppenud-infuusiokuiva-ainetta,

Docefrez- Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos, on kertakäyttöinen, on kertakäyttöinen

Käyttöohje käyttövalmiiksi valmistamiseen

Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia yhtä useampaa injektiopulloa. 140 mg dosetakseli-annos vaatii esimerkiksi yhtä 80 mg pakkausta ja kolmea 20 mg pakkausta. Tarvittavan määrän Docefrez kuiva-aineinjektiopulloa tulisionolla huoneenlämmössä (15 °C -25 °C) 5 minuuttia.

Älä käytä PVC:tä sisältävää laitettamüügilubatai varustetta. Docefrez ei ole yhteensopiva PVC-laitteen tai -varusteen kanssa.

Vedä neulalla varustettuun ruiskuun oikeaa liuotinta sisältävän injektiopullon koko sisältö ja injisoi kuhunkin Docefrez kuiva-aineinjektiopulloon.

SekoitaRavimilhyvin jotta infuusiokuiva-aine liukenisi (infuusiokuiva-aine liukenee alle 90 sekunnissa). Käyttövalmis konsentraattiliuos sisältää noin 24 mg/ml dosetakselia, ja sitä tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen.

Infuusioliuoksen valmistaminen

Käyttövalmis injektiopullo sisältää noin 3,36 ml konsentraattia, joka vastaa noin 80 mg dosetakselia.

Konsentraatin määrä (24 mg/ml dosetakselia), joka vastaa potilaan tarvitsemaa annosta (mg), on vedettävä (sopivasta injektiopullojen määrästä) käyttäen asteikolla ja neulalla varustettuja ruiskuja.

Injisoi tämä konsentraattimäärä 250 ml infuusiopussiin tai–pulloon, jossa on joko 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuos tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuos infuusiota varten.

Jos tarvitaan 200 mg suurempaa dosetakseli-annosta, on käytettävä suurempaa infuusionestemäärää, jottei valmiin infuusioliuoksen dosetakseli-pitoisuus ylittäisi 0,74 mg/ml.

Infuusiopussin tai -pullon liuos on sekoitettava käsin heiluttamalla sitä edestakaisin.

Antotapa

Dosetakseli-infuusioliuosta on käytettävä 4 tunnin sisällä ja annettava aseptisesti 1 tunnin infuusiona huoneenlämmössä ja normaaleissa valaistusolosuhteissa.

Hävittäminen

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

lõppenud

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

Polarisavenue 87

 

 

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

Alankomaat

 

 

 

puh:

+31-23-5685501

 

 

faksi:

+31-23-5685505

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO

 

EU/1/10/630/002

 

müügiluba

 

 

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivä: 10 toukokuu 2010

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

 

on

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA) kotisivuilta

http://www.ema.europa.eu.

 

 

Ravimil

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä