Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Valmisteyhteenveto - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEbymect
ATC-koodiA10BD15
Lääkeainedapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ValmistajaAstraZeneca AB

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ebymect 5 mg/850 mg kalvopäällysteinen tabletti

Ebymect 5 mg/1 000 mg kalvopäällysteinen tabletti

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Ebymect 5 mg/850 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi tabletti sisältää dapagliflotsiinipropaanidiolimonohydraattia määrän, joka vastaa 5 mg dapagliflotsiinia ja 850 mg metformiinihydrokloridia.

Ebymect 5 mg/1 000 mg kalvopäällysteinen tabletti

Yksi tabletti sisältää dapagliflotsiinipropaanidiolimonohydraattia määrän, joka vastaa 5 mg dapagliflotsiinia ja 1 000 mg metformiinihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Ebymect 5 mg/850 mg kalvopäällysteinen tabletti

Ruskea, kaksoiskupera, 9,5 x 20 mm:n kokoinen soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "5/850" ja toisella puolella merkintä "1067".

Ebymect 5 mg/1 000 mg kalvopäällysteinen tabletti

Keltainen, kaksoiskupera, 10,5 x 21,5 mm:n kokoinen soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä "5/1000" ja toisella puolella merkintä "1069".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Ebymect on tarkoitettu ruokavaliohoidon ja liikunnan lisänä parantamaan vähintään 18-vuotiaiden aikuisten tyypin 2 diabetesta sairastavien glukoositasapainoa:

kun hoitotasapaino on riittämätön, vaikka potilas käyttää suurinta siedettyä annosta pelkkää metformiinia

yhdistettynä muihin verensokeria alentaviin lääkevalmisteisiin, mukaan lukien insuliini, kun metformiinin ja näiden lääkevalmisteiden käytöllä ei saavuteta riittävää hoitotasapainoa (lisätietoja eri yhdistelmistä on kohdissa 4.4, 4.5 ja 5.1)

kun potilasta hoidetaan jo samanaikaisesti dapagliflotsiinilla ja metformiinilla, jotka otetaan erillisinä tabletteina.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset, joiden munuaistoiminta on normaali (GFR ≥ 90 ml/min)

Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön pelkällä metformiinihoidolla tai metformiinin ja verensokeria alentavien lääkevalmisteiden, kuten insuliinin, yhdistelmähoidolla

Suositusannos on yksi tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa. Yksi tabletti sisältää kiinteän annoksen dapagliflotsiinia ja metformiinia (ks. kohta 2). Potilaille, joiden hoitotasapaino on riittämätön pelkällä metformiinihoidolla tai metformiinin ja verensokeria alentavien lääkevalmisteiden, kuten insuliinin, yhdistelmähoidolla, annetaan Ebymect-valmistetta kokonaisannos, joka vastaa 10 mg:aa dapagliflotsiinia vuorokaudessa ja entuudestaan käytössä olevaa metformiinin kokonaisvuorokausiannosta tai sitä lähinnä olevaa terapeuttisesti asianmukaista annosta. Kun Ebymect-valmistetta käytetään yhdessä insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkkeen, kuten sulfonyyliurean kanssa, voidaan harkita insuliinin tai sulfonyyliurean annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Potilaat, jotka käyttävät erillisiä dapagliflotsiini- ja metformiinitabletteja

Potilaille, jotka vaihtavat erilliset dapagliflotsiini- (kokonaisvuorokausiannos 10 mg) ja metformiinitabletit Ebymect-valmisteeseen, käytetään entuudestaan käytössä olevaa dapagliflotsiinin ja metformiinin vuorokausiannosta tai metformiinin sitä lähinnä olevaa terapeuttisesti asianmukaista annosta.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Annosmuutoksia ei suositella, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta, GFR 60–89 ml/min. Metformiinin enimmäisvuorokausiannos on 3 000 mg ja se on hyvä jakaa 2–3 annokseen vuorokaudessa. Annoksen pienentämistä voidaan kuitenkin harkita munuaisten toiminnan heikentymisen mukaan. Mikäli Ebymect-valmisteesta ei ole saatavilla asianmukaista vahvuutta, vaikuttavia aineita on käytettävä erillisinä valmisteina kiinteän yhdistelmävalmisteen sijasta.

GFR-arvo on arvioitava ennen metformiinia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen. Jos munuaisten vajaatoiminnan etenemisriski on suurentunut tai kyseessä on iäkäs potilas, munuaistoiminta on arvioitava tiheämmin, esim. 3–6 kuukauden välein.

Ebymect-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joiden GFR on < 60 ml/min (ks. kohta 4.4). Dapagliflotsiinin teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Tätä lääkevalmistetta ei saa käyttää potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2).

Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)

Metformiini poistuu osittain munuaisten kautta ja iäkkäillä potilailla heikentyneen munuaisten toiminnan todennäköisyys kasvaa, joten tämän lääkevalmisteen käytössä iäkkäiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Munuaistoimintaa on seurattava metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin ehkäisemiseksi etenkin iäkkäillä potilailla (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Dapagliflotsiiniin liittyvä tilavuusvajeen riski on myös otettava huomioon (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Koska kokemusta 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän, hoidon aloittamista tälle potilasryhmälle ei suositella.

Pediatriset potilaat

Ebymect-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ebymect otetaan kahdesti vuorokaudessa aterioiden yhteydessä metformiinin käyttöön liittyvien ruuansulatuskanavan haittojen vähentämiseksi.

4.3Vasta-aiheet

Ebymect on vasta-aiheinen, jos potilaalla on jokin seuraavista:

yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

akuutti metabolinen asidoosi tyypistä riippumatta (esim. maitohappoasidoosi, diabeettinen ketoasidoosi)

diabeettisen kooman esivaihe (prekooma)

vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2)

akuutti tila, joka saattaa vaikuttaa munuaisten toimintaan, kuten:

-nestehukka

-vaikea infektio

-sokki

akuutti tai krooninen sairaus, joka voi aiheuttaa kudoshypoksiaa, kuten:

-sydämen vajaatoiminta tai hengitysvajaus

-hiljattain sairastettu sydäninfarkti

-sokki

maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2)

akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Ebymect-valmistetta ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta tai diabeettista ketoasidoosia sairastavien hoitoon.

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoosi on hyvin harvinainen mutta vakava metabolinen komplikaatio, jota ilmenee useimmiten munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä tai kardiorespiratorisen sairauden tai sepsiksen yhteydessä. Munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä metformiinia kertyy elimistöön, mikä suurentaa maitohappoasidoosin riskiä.

Nestehukan (vaikea ripuli tai oksentelu, kuume tai vähentynyt nesteen saanti) yhteydessä Ebymect- valmisteen käyttö on tauotettava, ja on suositeltavaa ottaa yhteys terveydenhuoltohenkilöstöön.

Jos potilas saa metformiinihoitoa, munuaistoimintaa potentiaalisesti heikentävien lääkevalmisteiden (kuten verenpainelääkkeiden, diureettien ja tulehduskipulääkkeiden) käyttö on aloitettava varoen. Muita maitohappoasidoosin riskitekijöitä ovat liiallinen alkoholinkäyttö, maksan vajaatoiminta, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto ja kaikki tilat, joihin liittyy hypoksiaa, sekä maitohappoasidoosia potentiaalisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Potilaille ja/tai hoitajille on kerrottava maitohappoasidoosin riskistä. Maitohappoasidoosin tyyppioireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu, lihaskrampit, voimattomuus ja hypotermia. Tilan edetessä kehittyy kooma. Jos potilaalla epäillään näitä oireita, hänen on lopetettava Ebymect-valmisteen käyttö ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat veren matala pH

(< 7,35), suurentunut plasman laktaattipitoisuus (> 5 mmol/l), suurentunut anionivaje ja suurentunut laktaatti-pyruvaattisuhde.

Munuaistoiminta

Dapagliflotsiinin, tämän lääkevalmisteen aineosan, teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Siksi tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (potilaat, joiden GFR on < 60 ml/min) (ks. kohta 4.2).

Metformiini erittyy munuaisten kautta, ja kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta suurentaa maitohappoasidoosin riskiä (ks. kohta 4.4).

Munuaisten toiminta on arvioitava:

ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen (ks. kohdat 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2)

vähintään 2–4 kertaa vuodessa, jos munuaisten toiminta lähestyy GFR-arvojen perusteella kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa, ja iäkkäiltä potilailta

ennen sellaisten lääkkeiden samanaikaisen annon aloittamista, jotka saattavat heikentää munuaisten toimintaa, ja säännöllisesti sen jälkeen

jos munuaisten toiminta heikkenee niin, että GFR on < 60 ml/min, hoito on keskeytettävä

metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila (ks. kohta 4.3).

Munuaistoiminnan heikkeneminen on iäkkäillä potilailla yleistä ja oireetonta. Erityinen varovaisuus on tarpeen tilanteissa, joissa munuaistoiminta saattaa huonontua, esim. verenpainelääkitystä, diureettihoitoa tai tulehduskipulääkitystä aloitettaessa.

Käyttö nestehukan, hypotension ja/tai elektrolyyttitasapainon häiriön riskiryhmään kuuluville potilaille Vaikutusmekanisminsa vuoksi dapagliflotsiini lisää virtsaneritystä, johon liittyy vähäinen verenpaineen lasku (ks. kohta 5.1). Lasku voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on korkea veren glukoosipitoisuus.

Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat loop-diureetteja (ks. kohta 4.5) tai joiden nestetilavuus on vähentynyt esimerkiksi akuutin sairauden (kuten maha-suolikanavan sairauden) vuoksi.

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joille dapagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen lasku saattaa olla riski, kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän-verisuonisairaus, potilailla, joilla on ollut hypotensiota verenpainelääkityksen yhteydessä, tai iäkkäillä potilailla.

Kun tätä lääkevalmistetta käyttävillä potilailla on lisäksi muita sairaustiloja, jotka saattavat johtaa nestetilavuuden vähenemiseen, suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset, mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa. Tämän lääkevalmisteen käytön tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle kehittyy nestehukka, kunnes nestehukka on korjaantunut (ks. kohta 4.8).

Diabeettinen ketoasidoosi

Harvinaisia diabeettisen ketoasidoosin tapauksia, myös henkeä uhkaavia, on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, dapagliflotsiini mukaan lukien. Useissa tapauksissa sairaustila ilmeni epätyypillisenä sikäli, että veren glukoosipitoisuudet olivat vain jonkin verran koholla, alle 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei tiedetä, ilmeneekö diabeettista ketoasidoosia todennäköisemmin käytettäessä suuria dapagliflotsiiniannoksia.

Diabeettisen ketoasidoosin riski täytyy ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, epänormaalin voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista väsymystä tai uneliaisuutta. Jos tällaisia oireita ilmenee, potilas on tutkittava ketoasidoosin varalta välittömästi veren glukoosipitoisuudesta riippumatta.

Dapagliflotsiinihoito on lopetettava välittömästi, jos potilaalla epäillään olevan tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi.

Hoito on keskeytettävä potilailta, jotka ovat sairaalahoidossa suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Molemmissa tapauksissa dapagliflotsiinihoito voidaan aloittaa uudelleen sen jälkeen, kun potilaan tila on jälleen vakaa.

Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista on otettava huomioon potilaalla aiemmin ilmenneet tekijät, jotka saattavat altistaa ketoasidoosille.

Suurentuneen diabeettisen ketoasidoosin riskiryhmään saattavat kuulua potilaat, joiden toiminnallisten beetasolujen määrä on vähentynyt (kuten tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joiden C-peptidiarvot ovat pienet, tai potilaat, joilla on aikuisiällä alkava autoimmuunityyppinen diabetes (LADA) tai joilla on aiemmin ollut haimatulehdus), potilaat, joilla on rajoittuneeseen ravinnonsaantiin tai vaikeaan nestehukkaan johtava tila, potilaat, joiden insuliiniannosta on pienennetty, ja potilaat, joiden insuliinin tarve on lisääntynyt akuutin sairauden, leikkauksen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi. SGLT2:n estäjiä on käytettävä varoen tällaisille potilaille.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloittamaan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2-hoidon aikana eikä diabeettiselle ketoasidoosille ole löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Dapagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ei ole varmistettu eikä dapagliflotsiinia pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon. Kliinisistä tutkimuksista saadut vähäiset tiedot viittaavat siihen, että diabeettista ketoasidoosia ilmenee yleisenä haittavaikutuksena tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saavat SGLT2:n estäjiä.

Virtsatieinfektiot

Yhdistetyssä analyysissa 24 viikon ajalta virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinille kuin lumelääkkeelle (ks. kohta 4.8). Pyelonefriitti oli melko harvinainen, ja sitä ilmeni yhtä usein kuin verrokkiryhmässä. Glukoosin erittyminen virtsaan saattaa lisätä virtsatieinfektion riskiä. Siksi hoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava hoidettaessa pyelonefriittiä tai urosepsista.

Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)

Munuaisten vajaatoiminta ja/tai munuaisten toimintaan mahdollisesti vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE-I) ja angiotensiinireseptorin (tyypin 1) salpaajien (ATR-salpaajien), käyttö on todennäköisempää iäkkäillä potilailla. Kaikille potilaille munuaisten toiminnasta annetut suositukset koskevat myös iäkkäitä potilaita (ks. kohdat 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Vähintään 65-vuotiaista tutkittavista dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia kuin lumeryhmään kuuluneilla. Yleisin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen, joka oli pääosin ohimenevää ja palautuvaa (ks. kohta 4.8).

Iäkkäillä potilailla voi olla suurempi nestehukan riski, ja heitä hoidetaan todennäköisemmin diureeteilla. Vähintään 65-vuotiaista tutkittavista dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8).

Kokemusta vähintään 75-vuotiaiden potilaiden hoidosta on vähän. Hoidon aloittamista tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Sydämen vajaatoiminta

Kokemusta NYHA-luokkien I-II potilaiden hoidosta on vähän, eikä kokemusta NYHA-luokkien III-IV potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista dapagliflotsiinilla ole lainkaan.

Käyttö potilaille, joita hoidetaan pioglitatsonilla

Vaikka syy-yhteys dapagliflotsiinin ja virtsarakkosyövän välillä on epätodennäköinen (ks. kohdat 4.8 ja 5.3), tämän lääkevalmisteen käyttöä ei varmuuden vuoksi suositella samanaikaisesti pioglitatsonia saaville potilaille. Pioglitatsonista saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat hieman kohonneeseen virtsarakkosyövän riskiin diabetespotilailla, joita hoidetaan pioglitasonilla.

Suurentunut hematokriitti

Dapagliflotsiinihoidon yhteydessä on havaittu hematokriittiarvon suurenemista (ks. kohta 4.8), ja tästä syystä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on jo suurentunut hematokriitti.

Alaraajojen amputaatiot

Käynnissä olevissa toisella SGLT2:n estäjällä tehdyissä pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu alaraaja-amputaatioiden (pääasiassa varvasamputaatioiden) määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä luokkavaikutus. Kuten kaikkien diabetespotilaiden kohdalla, on tärkeää antaa potilaalle ohjeita rutiininomaisesta ennaltaehkäisevästä jalkojenhoidosta.

Virtsan laboratoriotutkimukset

Tämän lääkevalmisteen vaikutusmekanismin vuoksi potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Jodivarjoaineiden anto

Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa metformiinin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Ebymect-hoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Leikkaushoito

Ebymect-hoito on tauotettava yleisanestesiassa tai spinaali- tai epiduraalianestesiassa tehtävän leikkauksen yhteydessä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksesta tai peroraalisen ravitsemuksen aloittamisesta, mikäli munuaistoiminta on arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi.

Kliinisen tilan muutokset potilailla, joilla on aiemmin hyvässä hoitotasapainossa ollut tyypin 2 diabetes Tämä lääkevalmiste sisältää metformiinia. Mikäli potilaalle, jonka tyypin 2 diabetes on aiemmin ollut hyvässä hoitotasapainossa tämän lääkevalmisteen käytön aikana, kehittyy laboratorioarvojen poikkeavuuksia tai kliininen sairaus (etenkin oireiltaan epäselvä sairaus, jonka diagnosointi on vaikeaa), on tutkimukset ketoasidoosin ja maitohappoasidoosin toteamiseksi aloitettava viipymättä. Tutkimuksiin on liitettävä seerumin elektrolyytti- ja ketoainearvot, verensokeri ja, mikäli aiheellista, veren pH:n ja laktaatti-, pyruvaatti- ja metformiinipitoisuuksien määritykset. Jos potilaalla todetaan jompikumpi asidoosimuoto, hoito on lopetettava heti ja on ryhdyttävä asianmukaisiin toimiin tilanteen korjaamiseksi.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Dapagliflotsiinin ja metformiinin samanaikainen toistuva anto ei muuttanut merkittävästi dapagliflotsiinin eikä metformiinin farmakokinetiikkaa terveillä tutkittavilla.

Ebymect-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Seuraavassa kerrotaan saatavilla olevat tiedot molemmista vaikuttavista aineista.

Dapagliflotsiini

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Diureetit

Tämä lääkevalmiste voi lisätä tiatsidi- ja loop-diureettien diureettisia vaikutuksia, ja nestehukan ja hypotension riski voi suurentua (ks. kohta 4.4).

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, aiheuttavat hypoglykemiaa. Siksi insuliiniannosta tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi, kun niitä käytetään samanaikaisesti dapagliflotsiinin kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Dapagliflotsiini metaboloituu pääasiassa UDP-glukuronosyylitransferaasi 1A9 -entsyymin (UGT1A9) välittämän glukuronidikonjugaation kautta.

In vitro -tutkimuksissa dapagliflotsiini ei estänyt sytokromi P450 (CYP) 1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymejä eikä indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä. Tämän vuoksi tämän lääkevalmisteen ei odoteta muuttavan näiden entsyymien kautta metaboloituvien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden metabolista puhdistumaa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset dapagliflotsiiniin

Terveillä tutkittavilla pääasiassa kerta-annosta käyttämällä tehdyt yhteisvaikutustutkimukset viittaavat siihen, että pioglitatsoni, sitagliptiini, glimepiridi, vogliboosi, hydroklooritiatsidi, bumetanidi, valsartaani tai simvastatiini eivät muuta dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaa.

Kun rifampisiinia (useiden aktiivisten kuljettajaproteiinien ja lääkkeitä metaboloivien entsyymien indusori) annettiin samanaikaisesti dapagliflotsiinin kanssa, dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa (AUC) havaittiin rifampisiinin annon jälkeen 22 %:n pieneneminen, mutta kliinisesti merkittävää vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana ei todettu. Annoksen muuttamista ei suositella. Kliinisesti merkityksellistä vaikutusta ei odoteta muiden indusorien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) samanaikaisen annon yhteydessä.

Dapagliflotsiinin ja mefenaamihapon (UGT1A9:n estäjä) samanaikaisen annon jälkeen havaittiin 55 %:n suureneminen dapagliflotsiinin systeemisessä altistuksessa, mutta ei kliinisesti merkityksellistä vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana. Annoksen muuttamista ei suositella.

Dapagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Terveillä tutkittavilla pääasiassa kerta-annoksia käyttämällä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa dapagliflotsiinin ei todettu muuttavan pioglitatsonin, sitagliptiinin, glimepiridin, hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin, digoksiinin (Pgp-substraatti) tai varfariinin (S-varfariini, CYP2C9-substraatti) farmakokinetiikkaa tai varfariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia INR-lukemilla mitattuna. Dapagliflotsiinin 20 mg kerta-annoksen ja simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) samanaikainen käyttö suurensi simvastatiinin AUC-arvoa 19 % ja simvastatiinihapon AUC-arvoa 31 %. Suurentunutta simvastatiini- ja simvastatiinihappoaltistusta ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Muut yhteisvaikutukset

Tupakoinnin, ruokavalion, rohdosvalmisteiden ja alkoholin käytön vaikutuksia dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Häiriöt 1,5-anhydroglusitolin (1,5-AG) määrityksessä

Glukoositasapainon seurantaa 1,5-AG-määrityksellä ei suositella, koska SGLT2:n estäjiä käyttäviltä potilailta 1,5-AG-määrityksellä mitatut arvot eivät luotettavasti kuvaa glukoositasapainoa. Käytä vaihtoehtoisia menetelmiä glukoositasapainon seurantaan.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Metformiini

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Kationisilla lääkeaineilla, jotka eliminoituvat erittymällä munuaisten kautta tubulussekreetion välityksellä (esim. simetidiini) voi olla yhteisvaikutuksia metformiinin kanssa, sillä ne kilpailevat munuaistubuluksessa samoista kuljetusmekanismeista. Tutkimus, johon osallistui seitsemän tervettä vapaaehtoista, osoitti, että simetidiini (400 mg x 2) suurensi systeemistä metformiinialtistusta (AUC) 50 % ja maksimipitoisuutta (Cmax) 81 %. Siksi glukoositasapainon tarkkaa seurantaa, annosten muuttamista annostussuosituksen puitteissa ja diabeteshoitojen muuttamista on harkittava, jos potilas käyttää samanaikaisesti kationisia lääkevalmisteita, jotka eliminoituvat erittymällä munuaistiehyistä.

Alkoholi

Metformiinin, tämän lääkevalmisteen vaikuttavan aineen, vuoksi alkoholi-intoksikaatioon liittyy suurentunut maitohappoasidoosin riski etenkin paaston, vajaaravitsemuksen tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä (ks. kohta 4.4). Alkoholin ja alkoholia sisältävien lääkevalmisteiden käyttöä tulee välttää.

Jodivarjoaineet

Jodivarjoaineiden anto verisuoneen saattaa johtaa varjoaineen aiheuttamaan nefropatiaan, joka saa aikaan metformiinin kertymistä elimistöön ja suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Ebymect-hoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään

48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Varotoimia vaativat yhdistelmät

Glukokortikoideilla (sekä systeemisesti että paikallisesti käytettäessä), beeta2-agonisteilla ja diureeteilla on luonnostaan verensokeriarvoja suurentava vaikutus. Potilaalle on ilmoitettava asiasta, ja verensokeriarvojen seurantaa on tehostettava etenkin tällaisten lääkevalmisteiden käytön alkuvaiheessa. Verensokeriarvoja pienentävän lääkevalmisteen annosta on tarvittaessa muutettava sekä toisen lääkevalmisteen käytön aikana että sen käytön lopettamisen yhteydessä.

Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi [COX] II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä metformiinin kanssa.

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet

Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, aiheuttavat hypoglykemiaa. Siksi insuliiniannosta tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi, kun niitä käytetään samanaikaisesti metformiinin kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Ebymect-valmisteen tai dapagliflotsiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Dapagliflotsiinia saaneilla rotilla tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu toksisia vaikutuksia kehittyvään munuaiseen ajanjaksolla, joka vastaa ihmisen toista ja kolmatta raskauskolmannesta (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Vähäiset tiedot metformiinin käytöstä raskauden aikana eivät viittaa synnynnäisten epämuodostumien riskin suurenemiseen. Metformiinilla tehtyjen eläinkokeiden tulokset eivät viittaa siihen, että lääkeaineella olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3).

Jos potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana, tätä lääkevalmistetta ei suositella hänelle diabeteksen hoitoon. Sen sijaan suositellaan insuliinihoitoa verensokeriarvojen pitämiseen mahdollisimman normaaleina poikkeaviin verensokeriarvoihin liittyvän sikiön epämuodostumien riskin pienentämiseksi.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö tämä lääkevalmiste tai dapagliflotsiini (ja/tai sen metaboliitit) ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dapagliflotsiinin/metaboliittien erittyvän maitoon sekä farmakologisesti välittyviä vaikutuksia imeväisiin (ks. kohta 5.3). Metformiini erittyy pieninä määrinä ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tämän lääkevalmisteen tai dapagliflotsiinin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Millään tutkitulla dapagliflotsiiniannoksella ei ollut vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen. Metformiinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dapagliflotsiinilla tai metformiinilla ei ole haitallista vaikutusta tai on erittäin vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Potilaita on varoitettava hypoglykemian riskistä, kun tätä lääkevalmistetta käytetään samanaikaisesti muiden verensokeria alentavien lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa.

4.8Haittavaikutukset

Ebymect-tablettien biologinen samanarvoisuus samanaikaisesti käytettävien dapagliflotsiini- ja metformiinivalmisteiden kanssa on osoitettu (ks. kohta 5.2). Ebymect-tableteilla ei ole tehty kliinisiä hoitotutkimuksia.

Dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmä

Haittavaikutusprofiilin yhteenveto

Viidestä lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta, joissa dapagliflotsiinia käytettiin metformiinin lisälääkkeenä, saatujen tulosten analyysissä todettiin, että turvallisuutta koskevat tulokset olivat vastaavat kuin ennalta määritellyssä kahdentoista lumelääkekontrolloidun dapagliflotsiinitutkimuksen yhdistetyssä analyysissä (ks. kohta Dapagliflotsiini, Haittavaikutusprofiilin yhteenveto jäljempänä). Sekä dapagliflotsiinia että metformiinia saaneiden ryhmässä ei todettu enempää haittavaikutuksia kuin oli ilmoitettu yksittäisille aineille. Erillisessä yhdistetyssä analyysissä, jossa käytettiin dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä, 623 tutkittavaa sai 10 mg dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä ja 523 tutkittavaa sai lumelääkettä yhdessä metformiinin kanssa.

Dapagliflotsiini

Haittavaikutusprofiilin yhteenveto

Ennalta määritellyssä kolmentoista lumelääkekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa 2 360 tutkittavaa sai 10 mg dapagliflotsiinia ja 2 295 tutkittavaa sai lumelääkettä.

Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus oli hypoglykemia, jonka ilmeneminen riippui kussakin tutkimuksessa käytetystä taustahoidosta. Lievien hypoglykemioiden esiintyvyys oli samanlainen kaikissa hoitoryhmissä, mukaan lukien lumelääkeryhmä, lukuun ottamatta tutkimuksia, joissa käytettiin lisähoitona sulfonyyliureaa ja insuliinia. Hypoglykemia oli yleisempää yhdistelmähoidoissa sulfonyyliurean ja insuliinin kanssa (ks. kohta Hypoglykemia jäljempänä).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmällä tehdyissä lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, dapagliflotsiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja metformiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeen. Minkään niistä ei todettu riippuvan annoksesta. Seuraavassa luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Dapagliflotsiinia ja metformiinia välittömästi vapauttavien valmisteiden kliinisessä tutkimuksessa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen havaitut haittavaikutukseta

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

 

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

Vulvovaginiitti,

Sieni-infektio**

 

 

 

 

balaniitti ja

 

 

 

 

 

vastaavat

 

 

 

 

 

genitaali-

 

 

 

 

 

infektiot*,b,c

 

 

 

 

 

Virtsatieinfek-

 

 

 

 

 

tiot*,b,d

 

 

 

Aineenvaihdunta

Hypoglykemia

 

Nestehukkab,e

Diabeettinen

Maitohappo-

ja ravitsemus

(kun käytettiin

 

Jano**

ketoasidoosi

asidoosi

 

yhdessä

 

 

k

B12-vitamiinin

 

sulfonyyliurean

 

 

 

puutosh,§

 

tai insuliinin

 

 

 

 

 

kanssa)b

 

 

 

 

Hermosto

 

Makuhäiriö§

 

 

 

 

 

Huimaus

 

 

 

Ruoansulatus-

Maha-

 

Ummetus**

 

 

elimistö

suolikanava-

 

Suun kuivuus**

 

 

 

oireeti,§

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

Maksan

 

 

 

 

 

toimintahäiriöt§

 

 

 

 

 

Hepatiitti§

Iho ja

 

Ihottuma1

 

 

Nokkos-

ihonalainen

 

 

 

 

ihottuma§

kudos

 

 

 

 

Punoitus§

 

 

 

 

 

Kutina§

Luusto, lihakset

 

Selkäkipu*

 

 

 

Elinjärjestelmä Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

ja sidekudos

 

 

 

 

Munuaiset ja

Dysuria

Nokturia**

 

 

virtsatiet

Polyuria*,f

Munuaisten

 

 

 

 

vajaatoiminta**,

 

 

Sukupuolielimet

 

Vulvovaginaa-

 

 

ja rinnat

 

linen kutina**

 

 

 

 

Sukupuolielin-

 

 

 

 

ten kutina**

 

 

Tutkimukset

Hematokriitti-

Veren

 

 

 

arvon

kreatiniini-

 

 

 

kohoamineng

pitoisuuden

 

 

 

Pienentynyt

kohoaminen**,b

 

 

 

kreatiniinin

Veren urea-

 

 

 

munuaispuhdis-

pitoisuuden

 

 

 

tumab

kohoaminen**

 

 

 

Dyslipidemiaj

Painon lasku**

 

 

aTaulukossa näkyvät haittavaikutukset viikolle 24 saakka (lyhytkestoinen) glukoositasapainon palauttamisesta (glycaemic rescue) riippumatta, lukuun ottamatta §:lla merkittyjä haittavaikutuksia, joiden esiintymisluokittelu perustuu Euroopan unionissa hyväksyttyyn metformiinin valmisteyhteenvetoon.

bLisätietoja on vastaavassa alakohdassa.

cVulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot sisältävät esim. seuraavat ennalta määritellyt termit: vulvovaginaalinen mykoottinen infektio, vaginaalinen infektio, balaniitti, genitaalialueen sieni-infektio, vulvovaginaalinen kandidiaasi, vulvovaginiitti, Candidan aiheuttama balaniitti, genitaalialueen kandidiaasi, sukupuolielinten infektio, miehen sukupuolielinten infektio, penistulehdus, vulviitti, bakteerin aiheuttama vaginiitti, vulvan absessi.

dVirtsatieinfektio sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu ilmoitetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: virtsatieinfektio, virtsarakkotulehdus, Escherichia colin aiheuttama virtsatieinfektio, virtsa- ja sukupuolielinten infektio, pyelonefriitti, trigoniitti, virtsaputkitulehdus, munuaisinfektio ja eturauhastulehdus.

eVähentynyt nestetilavuus sisältää esim. seuraavat ennalta määritellyt termit: dehydraatio, hypovolemia, alhainen verenpaine. fPolyuria sisältää seuraavat termit: pollakisuria, polyuria, lisääntynyt virtsantuotanto.

gHematokriittiarvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 2,30 % 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja -0,33 % lumelääkeryhmässä. Yli 55 %:n hematokriittiarvoja raportoitiin 1,3 %:lla tutkittavista 10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,4 %:lla tutkittavista lumelääkeryhmässä.

hPitkäaikaiseen metformiinihoitoon on liittynyt B12-vitamiinin imeytymisen heikkeneminen, joka voi hyvin harvoin johtaa kliinisesti merkittävään B12-vitamiinin puutokseen (esim. megaloblastianemia).

iRuuansulatuskanavan oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia, vatsakipua ja ruokahaluttomuutta esiintyy tiheimmin hoidon alussa, ja ne menevät useimmiten ohi itsestään.

jKeskimääräiset prosentuaaliset muutokset lähtötilanteesta 10 mg dapagliflotsiinia saaneilla verrattuna lumelääkettä saaneisiin olivat: kokonaiskolesteroli 2,5 % (lumelääke: 0,0 %); HDL-kolesteroli 6,0 % (lumelääke: 2,7 %); LDL-kolesteroli 2,9 % (lumelääke: -1,0 %); triglyseridit -2,7 % (lumelääke: -0,7 %).

kKs. kohta 4.4

1Haittavaikutus havaittiin myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa. Ihottuma sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu kliinisisissä tutkimuksissa todetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: ihottuma, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, vesrirakkulainen ihottuma ja punoittava ihottuma. Aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (dapagliflotsiini n = 5 936, verrokkiryhmät n = 3 403) ihottuman esiitymistiheys oli samanlainen dapagliflotsiini- (1,4 %) ja verrokkiryhmissä (1,4 %).

*Raportoitiin ≥ 2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.

**Tutkija ilmoitti mahdollisesti tutkimushoitoon liittyvänä, todennäköisesti tutkimushoitoon liittyvänä tai tutkimushoitoon liittyvänä haittavaikutuksena, jota raportoitiin ≥ 0,2 %:lla tutkittavista ja lumelääkkeeseen verrattuna ≥ 0,1 % useammin ja vähintään 3 tutkittavalla enemmän niistä tutkittavista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmä

Hypoglykemia

Tutkimuksissa, joissa dapagliflotsiinia arvioitiin metformiinin lisälääkkeenä, lievien hypoglykemiatapahtumien esiintymistiheydet olivat samanlaisia ryhmissä, joissa käytettiin dapagliflotsiinia 10 mg ja metformiinia (6,9 %), ja ryhmissä, joissa käytettiin lumelääkettä ja metformiinia (5,5 %). Merkittäviä hypoglykemiatapahtumia ei ilmoitettu.

24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa dapagliflotsiinia arvioitiin metformiinin ja sulfonyyliurean lisälääkkeenä, lieviä hypoglygemiatapahtumia raportoitiin 12,8 %:lla dapagliflotsiinia 10 mg, metformiinia ja sulfonyyliureaa saaneista tutkittavista ja 3,7 %:lla lumelääkettä, metformiinia ja sulfonyyliureaa saaneista tutkittavista. Merkittäviä hypoglykemiatapahtumia ei ilmoitettu.

Dapagliflotsiini

Hypoglykemia

Hypoglykemian ilmeneminen riippui kussakin tutkimuksessa käytetystä taustahoidosta.

Tutkimuksissa, joissa dapagliflotsiinia arvioitiin metformiinin lisälääkkeenä tai sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), lievien hypoglykemiatapahtumien esiintymistiheys oli samanlainen (< 5 %) hoitoryhmien välillä, lumelääkeryhmä mukaan lukien, kun hoitoa jatkettiin 102 viikkoon asti. Kaikissa tutkimuksissa merkittävät hypoglykemiatapahtumat olivat melko harvinaisia ja niitä oli saman verran dapagliflotsiini- ja lumelääkeryhmässä. Hypoglykemiatapahtumien määrä oli korkeampi tutkimuksissa, joissa käytettiin insuliinia lisähoitona (ks. kohta 4.5).

104 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin insuliinin lisälääkkeitä, merkittäviä hypoglykemiatapahtumia ilmoitettiin dapagliflotsiinia 10 mg ja insuliinia saaneista tutkittavista 0,5 %:lla viikkoon 24 mennessä ja 1,0 %:lla viikkoon 104 mennessä ja 0,5 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet lumelääkettä ja insuliinia, viikkoihin 24 ja 104 mennessä. Lieviä hypoglykemiatapahtumia ilmoitettiin viikkoon 24 mennessä 40,3 %:lla ja viikkoon 104 mennessä 53,1 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet dapagliflotsiinia 10 mg ja insuliinia, ja 34,0 %:lla (viikkoon 24 mennessä) ja 41,6 %:lla (viikkoon 104 mennessä) tutkittavista, jotka olivat saaneet lumelääkettä ja insuliinia.

Nestehukka

Nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia (mm. dehydraatio, hypovolemia tai alhainen verenpaine) raportoitiin 1,1 %:lla tutkittavista, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella, ja 0,7 %:lla tutkittavista, jotka saivat lumelääkettä. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi < 0,2 %:lla tutkittavista ja niitä todettiin saman verran dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta ja lumelääkettä saaneilla potilailla (ks.

kohta 4.4).

Vulvovaginiitti, balaniitti ja niihin liittyvät genitaali-infektiot

Vulvovaginiittia, balaniittia ja niihin liittyviä genitaali-infektioita ilmoitettiin 5,5 %:lla dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneista tutkittavista ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista tutkittavista. Useimmat infektiot olivat lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla (dapagliflotsiinilla 8,4 % ja lumelääkkeellä 1,2 %), ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.

Virtsatieinfektiot

Virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinilla hoidetuilla (4,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (3,5 %) (ks. kohta 4.4). Useimmat infektiot olivat lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla, ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.

Suurentuneet kreatiniiniarvot

Suurentuneisiin kreatiniiniarvoihin liittyvät haittavaikutukset koottiin ryhmäksi (esim. pienentynyt kreatiniinin munuaispuhdistuma, munuaisten vajaatoiminta, kohonneet kreatiniiniarvot veressä ja pienentynyt glomerulusten suodatusnopeus). Tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin

3,2 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 1,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (lähtötilanteen eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2), tähän ryhmään kuuluvia haittavaikutuksia ilmoitettiin

1,3 %:lla potilaista, jotka saivat 10 mg dapagliflotsiinia, ja 0,8 %:lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Nämä haittavaikutukset olivat yleisempiä potilailla, joiden lähtötilanteen eGFR oli ≥ 30 ja

< 60 ml/min/1,73 m2 (10 mg dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä 18,5 % ja lumelääkeryhmässä 9,3 %).

Munuaisiin liittyneitä haittavaikutuksia saaneiden potilaiden tarkempi arviointi osoitti, että useimmilla seerumin kreatiniiniarvot olivat muuttuneet ≤ 0,5 mg/dl lähtötilanteesta. Kreatiniiniarvojen suureneminen oli yleensä tilapäistä jatkuvan hoidon aikana tai palautuvaa hoidon lopettamisen jälkeen.

Lisäkilpirauhashormoni (PTH)

Seerumin PTH-arvojen havaittiin suurentuneen jonkin verran, ja nousu oli suurempaa potilailla, joiden PTH-arvo oli lähtötilanteessa korkeampi. Luukatoa ei ilmennyt kahden vuoden hoitojakson aikana luun mineraalitiheyden mittauksissa potilailla, joilla oli normaali tai lievästi heikentynyt munuaisten toiminta.

Maligniteetit

Kliinisissä tutkimuksissa pahanlaatuisia tai määrittelemättömiä kasvaimia todettiin saman verran dapagliflotsiinilla hoidetuilla tutkittavilla (1,50 %) ja lumelääkkeellä tai vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla (1,50 %), eikä eläinkokeissa todettu merkkejä karsinogeenisuudesta tai mutageenisuudesta (ks. kohta 5.3). Kun tarkasteltiin eri elinjärjestelmissä esiintyviä kasvaimia, dapagliflotsiiniin liittyvä suhteellinen riski oli joillekin kasvaimille (virtsarakko-, eturauhas- ja rintakasvaimille) yli 1 ja joillekin (esim. veri- ja lymfaattisille, munasarja- ja munuaiskasvaimille) alle 1. Tämä ei aiheuttanut dapagliflotsiiniin liittyvän kasvainriskin kokonaiskasvua. Suurentunut tai pienentynyt riski ei ollut tilastollisesti merkitsevä minkään elinjärjestelmän osalta. Kun tarkastellaan kasvainlöydösten puuttumista ei-kliinisissä tutkimuksissa sekä lyhyttä latenssiaikaa lääkehoidon aloittamisen ja kasvaindiagnoosin välillä, syy-yhteys katsotaan epätodennäköiseksi. Koska rinta-, virtsarakko- ja eturauhaskasvainten lukumääräiseen epätasapainoon on suhtauduttava varoen, tätä asiaa tutkitaan tarkemmin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävissä tutkimuksissa.

Erityisryhmät

Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)

Vähintään 65-vuotiailla tutkittavilla raportoitiin munuaisten toiminnan heikkenemiseen tai vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia 7,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 3,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta 4.4). Yleisimmin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli seerumin suurentunut kreatiniinipitoisuus. Nämä reaktiot olivat pääosin ohimeneviä ja palautuvia. Vähintään 65-vuotiailla tutkittavilla raportoitiin nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, jotka ilmoitettiin useimmiten hypotensiona, 1,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 0,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Dapagliflotsiinin poistamista hemodialyysilla ei ole tutkittu. Metformiinin ja laktaatin poistaminen elimistöstä onnistuu tehokkaimmin hemodialyysin avulla.

Dapagliflotsiini

Dapagliflotsiinin ei osoitettu aiheuttavan minkäänlaista toksisuutta terveillä tutkittavilla, kun se otettiin suun kautta enintään 500 mg:n kerta-annoksina (50-kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden). Näillä tutkittavilla havaittiin glukoosia virtsassa aikana, joka oli suhteessa annoksen suuruuteen (vähintään 5 vuorokauden ajan 500 mg:n annoksella), ilman ilmoituksia nestehukasta, hypotensiosta tai elektrolyyttihäiriöstä tai kliinisesti merkittävästä vaikutuksesta QTc-aikaan. Hypoglykemian esiintyvyys oli samankaltainen kuin lumelääkeryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkittaville ja tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkittaville annettiin kerran päivässä 2 viikon ajan enintään 100 mg:n annoksia (10-kertainen ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen nähden), hypoglykemiaa ilmaantui hieman useammin kuin lumelääkeryhmässä, eikä ilmaantuvuus ollut annoksesta riippuvainen. Haittavaikutusten määrät,nestehukka ja hypotensio mukaan lukien, olivat samankaltaiset kuin lumelääkeryhmässä. Laboratorioparametreissa, seerumin elektrolyytit ja munuaistoiminnan biomerkkiaineet mukaan lukien, ei ollut kliinisesti merkittäviä annoksesta riippuvia muutoksia.

Yliannostustapauksessa on aloitettava asianmukainen tukihoito potilaan kliinisen tilan mukaan.

Metformiini

Metformiinin suuri yliannostus tai muut samanaikaiset riskitekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin. Maitohappoasidoosi on lääketieteellinen hätätilanne, joka vaatii sairaalahoitoa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: A10BD15

Vaikutusmekanismi

Ebymect on yhdistelmävalmiste, joka sisältää kahta kohonneita verensokeripitoisuuksia pienentävää lääkettä. Niiden erilaiset vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan, mikä parantaa tyypin 2 diabeetikon glukoositasapainon hallintaa. Nämä lääkkeet ovat dapagliflotsiini, joka on natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjä, ja metformiinihydrokloridi, joka kuuluu biguanidien lääkeryhmään.

Dapagliflotsiini

Dapagliflotsiini on erittäin voimakas (Ki: 0,55 nM), selektiivinen ja reversiibeli natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjä.

Selektiivisesti munuaisessa esiintyvä SGLT2 on kuljettajaproteiini, jota ei ole havaittu yli 70 muussa kudoksessa, kuten maksassa, luustolihaksissa, rasvakudoksessa, rintarauhasissa, virtsarakossa ja aivoissa. SGLT2 on pääasiallisesti vastuussa glukoosin imeytymisestä glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Hyperglykemiasta huolimatta suodatetun glukoosin takaisinimeytyminen jatkuu tyypin 2 diabeteksessa. Dapagliflotsiini parantaa sekä plasman paastoglukoosia että aterian jälkeistä glukoosia vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, mikä johtaa glukoosin erittymiseen virtsaan. Tämä glukoosin erittyminen (glukosuurinen vaikutus) havaitaan ensimmäisen annoksen jälkeen, se jatkuu 24 tunnin annosvälien aikana ja kestää koko hoidon ajan. Munuaisten tällä mekanismilla poistaman glukoosin määrä riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja glomerulusten suodatusnopeudesta. Dapagliflotsiini ei heikennä normaalia hypoglykemian aiheuttamaa endogeenista glukoosin tuotantoa.

Dapagliflotsiini toimii insuliinin erityksestä ja toiminnasta riippumatta. Beetasolujen toiminnan on havaittu parantuneen homeostaasimallimäärityksessä (HOMA beta-cell) dapagliflotsiinin kliinisissä tutkimuksissa.

Dapagliflotsiinin indusoima glukoosin erittyminen virtsaan (glukosuria) aiheuttaa kalorien menetystä ja painonlaskua. Dapagliflotsiinin aikaansaama glukoosin ja natriumin yhteiskuljetuksen estyminen aiheuttaa myös lievää diureesia ja ohimenevää natriureesia.

Dapagliflotsiini ei estä muita glukoosin kuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljettamisessa perifeerisiin kudoksiin. Se on > 1 400 kertaa selektiivisempi SGLT2- kuin SGLT1-kuljettajaproteiinia kohtaan, joka on tärkein glukoosin imeytymisestä vastaava kuljettajaproteiini suolessa.

Metformiini

Metformiini on biguanidien ryhmään kuuluva lääke, joka pienentää kohonneita verensokeripitoisuuksia. Sen vaikutus kohdistuu sekä basaalisiin että aterianjälkeisiin plasman glukoosipitoisuuksiin. Se ei stimuloi insuliinieritystä eikä siten aiheuta hypoglykemiaa.

Metformiinilla on kolme mahdollista vaikutusmekanismia:

-maksan glukoosituotanto vähenee, kun glukoneogeneesi ja glykogenolyysi estyvät;

-lihasten insuliiniherkkyys paranee jonkin verran, mikä tehostaa glukoosin soluunottoa ja käyttöä lihaksessa;

-glukoosin imeytyminen suolesta viivästyy.

Metformiini stimuloi solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasientsyymiin. Metformiini parantaa solukalvon tiettyjen glukoosinkuljettajaproteiinien (GLUT 1 ja GLUT 4) kuljetuskapasiteettia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dapagliflotsiini

Virtsaan erittyvän glukoosin määrän havaittiin lisääntyneen terveillä tutkittavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla dapagliflotsiinin antamisen jälkeen. Kun tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkittaville annettiin 12 viikon ajan 10 mg:n vuorokausiannos dapagliflotsiinia, virtsaan erittyi noin 70 grammaa glukoosia vuorokaudessa (mikä vastaa 280 kcal:a vuorokaudessa). Jatkuvaa glukoosin

erittymistä havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla, joille annettiin 10 mg dapagliflotsiinia vuorokaudessa 2 vuoden ajan.

Tämä dapagliflotsiiniin aikaansaama glukoosin erittyminen virtsaan johtaa lisäksi osmoottiseen diureesiin ja virtsamäärän lisääntymiseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä. Virtsamäärän lisääntyminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla, joita hoidettiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella, oli pysyvää 12 viikon ajan, ja virtsamäärä lisääntyi noin 375 ml vuorokaudessa. Virtsan tilavuuden lisääntyminen lisäsi vähän ja ohimenevästi natriumin erittymistä virtsaan, mihin ei liittynyt seerumin natriumpitoisuuksien muutoksia.

Myös virtsahapon erittyminen virtsaan lisääntyi hetkellisesti (3–7 päivän ajaksi), mitä seurasi pysyvä lasku seerumin virtsahappopitoisuudessa. Viikolla 24 seerumin virtsahappopitoisuuden väheneminen vaihteli välillä -48,3-18,3 mikromoolia/l (-0,87-0,33 mg/dl).

Kaksi kertaa vuorokaudessa annettavan 5 mg:n dapagliflotsiiniannoksen ja kerran vuorokaudessa annettavan 10 mg dapagliflotsiiniannoksen farmakodynamiikkaa verrattiin terveillä tutkittavilla. Munuaisissa tapahtuvan glukoosin takaisin imeytymisen vakaan tilan estyminen ja glukoosin eritys virtsaan 24 tunnin aikana olivat samanlaiset molemmille lääkeannoksille.

Metformiini

Metformiinilla on suotuisa vaikutus ihmisen lipidiaineenvaihduntaan. Vaikutus ei riipu sen glukoosiarvoihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Tämä on todettu hoitoannoksilla kontrolloiduissa keskipitkissä ja pitkissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa metformiini pienensi kokonaiskolesterolin, LDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksia.

Kliinisissä tutkimuksissa metformiinin käytön yhteydessä paino joko säilyi ennallaan tai hiukan laski.

Kliininen teho ja turvallisuus

Dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää on arvioitu tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla, joiden hoitotasapaino on riittämätön käytettäessä pelkkää metformiinia tai metformiinin ja dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4:n) estäjän (sitagliptiinin), sulfonyyliurean tai insuliinin yhdistelmää. Dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmän kaikki annokset paransivat kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoja ja paastoglukoosiarvoja verrattuna lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmään. Nämä kliinisesti merkittävät glykeemiset vaikutukset säilyivät pitkäaikaisessa tutkimuksessa 104 viikkoon asti. HbA1c-arvo laski kaikissa alaryhmissä, kun ryhmittelyperusteena olivat sukupuoli, ikä, rotu, sairauden kesto ja lähtötilanteen painoindeksi. Lisäksi kehon painon keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta paranivat kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoidoilla verrokkiryhmään nähden. Painon väheneminen säilyi pitkäaikaisessa tutkimuksessa 208 viikkoon asti. Lisäksi metformiinin lisänä käytetyn kaksi kertaa vuorokaudessa annetun dapagliflotsiinihoidon todettiin olevan tehokas ja hyvin siedetty tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkittaville. Lisäksi tehtiin kaksi 12 viikon pituista lumelääkekontrolloitua tutkimusta potilailla, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti.

Glukoositasapaino

52 viikkoa kestäneessä aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa (52 ja 104 viikon pituiset jatkovaiheet mukaan lukien), jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vertailukelpoiseksi (non-inferior), verrattiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannosta metformiinin lisähoitona sulfonyyliureaan (glipitsidiin) metformiinin lisähoitona tutkittavilla, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c > 6,5 % ja < 10 %). Tulokset osoittivat HbA1c-arvon keskimääräisen pienenemisen lähtötilanteesta viikolle 52 olevan samankaltainen verrattuna glipitsidiin, mikä osoittaa vertailukelpoisuuden (taulukko 2). HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli -0,32 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä

ja -0,14 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 208 oli -0,10 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,20 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. Dapagliflotsiinilla hoidetun ryhmän tutkittavista huomattavasti pienempi osuus (3,5 % viikolla 52, 4,3 % viikolla 104 ja 5,0 % viikolla 208) koki vähintään yhden hypoglykemiatapahtuman verrattuna glipitsidilla hoidettuun ryhmään (40,8 % viikolla 52, 47,0 % viikolla 104 ja 50,0 % viikolla 208). Niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104 asti, oli 56,2 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 50,0 % glipitsidilla hoidettujen ryhmässä, ja niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 208 asti, oli 39,7 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 34,6 % glipitsidilla hoidettujen ryhmässä.

Taulukko 2. Tulokset viikolla 52 (LOCFa) aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin dapagliflotsiinia glipitsidiin metformiiniin lisähoitona

 

Dapagliflotsiini

Glipitsidi

Parametri

+ metformiini

+ metformiini

Nb

HbA1c (%)

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

7,69

7,74

Muutos lähtötilanteestac

-0,52

-0,52

Ero glipitsidiin + metformiiniin nähdenc

0,00d

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,11, 0,11)

 

 

Dapagliflotsiini

Glipitsidi

Parametri

+ metformiini

+ metformiini

Paino (kg)

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

88,44

87,60

Muutos lähtötilanteestac

-3,22

1,44

Ero glipitsidiin + metformiiniin nähdenc

-4,65*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: Viimeisestä havainnosta laskettu arvio (last observation carried forward)

bSatunnaistetut ja hoidetut tutkittavat, joilla teho mitattiin lähtötilanteessa ja ainakin kerran lähtötilanteen jälkeen cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon

dVertailukelpoinen glipitsidin + metformiinin kanssa *p-arvo < 0,0001

Dapagliflotsiini joko pelkän metformiinin tai metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmän, sulfonyyliurean tai insuliinin lisälääkkeenä (suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden, kuten metformiinin, kanssa tai ilman niitä) laski keskimääräisiä HbA1c-arvoja tilastollisesti merkitsevästi viikolla 24 verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin (p < 0,0001, taulukot 3, 4 ja 5). Kaksi kertaa vuorokaudessa annettu 5 mg:n dapagliflotsiiniannos pienensi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoja viikolla 16 verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin (p < 0,0001, taulukko 3).

Viikolla 24 todettu HbA1c-arvojen pieneneminen säilyi lisälääkeyhdistelmiä arvioineissa tutkimuksissa. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä, HbA1c-arvojen pieneneminen säilyi viikolle 102 saakka (korjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella 0,78 % ja lumelääkkeellä 0,02 %). Metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmää saaneilla korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 48 oli 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella 0,44 % ja lumelääkeryhmässä 0,15 %. Insuliinia (yhdessä suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden, kuten metformiinin, kanssa tai ilman niitä) saaneilla HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli -0,71 % dapagliflotsiiniryhmässä (10 mg:n annoksella) ja -0,06 % lumelääkeryhmässä. Viikoilla 48 ja 104 insuliiniannos oli pysynyt vakaana lähtötilanteeseen nähden tutkittavilla, joita hoidettiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella, joka tarkoittaa keskimäärin 76 IU:n annosta vuorokaudessa. Lumelääkettä saaneiden ryhmässä annos oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 10,5 IU/vrk viikolla 48 (keskimääräinen annos 84 IU/vrk) ja 18,3 IU/vrk viikolla 104 (keskimääräinen annos 92 IU/vrk). Niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104 asti, oli dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä 72,4 % ja lumelääkettä saaneiden ryhmässä 54,8 %.

Erillisessä insuliinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla tutkittavilla tehdyssä analyysissä dapagliflotsiinia ja insuliinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla todettiin samanlainen HbA1c-arvojen pieneneminen kuin kokonaistutkimuspopulaatiossa. Viikolla 24 HbA1c-arvojen muutos lähtötilanteesta oli dapagliflotsiinia ja insuliinia sekä metformiinia saaneilla tutkittavilla 0,93 %.

Taulukko 3. Tulokset 24 viikkoa kestäneistä (LOCFa) lumevertailututkimuksista, joissa dapagliflotsiini oli metformiinin tai metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmän lisälääkkeenä

 

 

 

Lisälääkeyhdistelmä

 

 

 

 

Metformiini1

Metformiini1, b

Metformiini1 + sitagliptiini2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflotsii

Lumelääk

Dapagliflotsii

Lumelää

Dapagliflotsiini

Lumelää

 

ni

e

ni

ke

10 mg QD

ke

Nc

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

 

QD

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanne

 

 

 

 

 

 

(keskiarvo)

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

Muutos

 

 

 

 

 

 

lähtötilanteestad

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

Ero

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattunad

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

(95 %:n

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Tutkittavat (%),

 

 

 

 

 

 

jotka saavuttivat

 

 

 

 

 

 

seuraavat arvot:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

Korjattuna

40,6**

 

38,2**

 

 

 

suhteessa

25,9

21,4

 

 

lähtötilanteeseen

 

 

(n = 90)

(n = 87)

 

 

Paino (kg)

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanne

 

 

 

 

 

 

(keskiarvo)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

Muutos

 

 

 

 

 

 

lähtötilanteestad

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

Ero

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattunad

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

(95 %:n

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Lyhenteet: QD: kerran vuorokaudessa; BID: kaksi kertaa vuorokaudessa 1Metformiini ≥ 1 500 mg/vrk; 2sitagliptiini 100 mg/vrk

aLOCF: Viimeisestä havainnosta (ennen glukoositason korjaamista (glycaemic rescue) sitä edellyttäneillä tutkittavilla) laskettu arvio (last observation carried forward)

b16 viikkoa kestänyt lumelääkekontrolloitu tutkimus

cKaikki satunnaistetut tutkittavat, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana

dPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon

*p-arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan glukoosipitoisuutta pienentävään lääkevalmisteeseen **p-arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan glukoosipitoisuutta pienentävään lääkevalmisteeseen

***Painon prosentuaalinen muutos analysoitiin keskeisenä toissijaisena päätemuuttujana (p < 0,0001); absoluuttinen painon muutos (kg) analysoitiin käyttämällä nimellistä p-arvoa (p < 0,0001).

Taulukko 4. Tulokset 24 viikkoa kestäneestä lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia metformiinin ja sulfonyyliurean lisälääkkeenä.

 

Lisälääkeyhdistelmä

 

 

Sulfonyyliurea

 

 

+ metformiini1

 

Dapagliflotsiini

Lumelääke

Na

10 mg

 

HbA1c (%)b

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,08

8,24

Muutos lähtötilanteestac

-0,86

-0,17

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

-0,69*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,89, -0,49)

 

Tutkittavat (%), jotka

 

 

saavuttivat seuraavat arvot:

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

Korjattuna suhteessa

31,8*

 

lähtötilanteeseen

11,1

Paino (kg)

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

88,57

90,07

Muutos lähtötilanteestac

-2,65

-0,58

Ero lumelääkkeeseen verrattunac

-2,07*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-2,79, -1,35)

 

1Metformiini (välittömästi tai hitaasti vapautuvat lääkemuodot) ≥ 1 500 mg/vrk; lisäksi suurin siedetty annos sulfonyyliureaa, joka oli kuitenkin vähintään puolet enimmäisannoksesta ja jota annettiin vähintään 8 viikon ajan ennen osallistumista

a Satunnaistetut ja hoidetut tutkittavat, joilla teho mitattiin lähtötilanteessa ja ainakin kerran lähtötilanteen jälkeen bHbA1c analysoitiin käyttäen pitkittäistä toistomittausten analyysia

cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon

*p-arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeen ja suun kautta otettavan glukoosipitoisuutta pienentävän lääkevalmisteen yhdistelmään

Taulukko 5. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja insuliinin yhdistelmää (yksin tai yhdessä suun kautta annettavien glukoosipitoisuutta pienentävien lääkevalmisteiden, kuten metformiinin, kanssa)

 

Dapagliflotsiini 10 mg

Lumelääke

 

+ insuliini

+ insuliini

 

± suun kautta otettavat

± suun kautta otettavat

 

glukoosipitoisuutta

glukoosipitoisuutta

Parametri

pienentävät lääkevalmisteet2

pienentävät lääkevalmisteet2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,58

8,46

Muutos lähtötilanteestac

-0,90

-0,30

Ero lumelääkkeeseen

 

 

verrattunac

-0,60*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,74, -0,45)

 

Paino (kg)

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

94,63

94,21

Muutos lähtötilanteestac

-1,67

0,02

Ero lumelääkkeeseen

 

 

verrattunac

-1,68*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-2,19, -1,18)

 

Insuliinin keskimääräinen

 

 

vuorokausiannos (IU)1

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

77,96

73,96

Muutos lähtötilanteestac

-1,16

5,08

Ero lumelääkkeeseen

 

 

verrattunac

-6,23*

 

(95 %:n luottamusväli)

(-8,84, -3,63)

 

Tutkittavat (%), joiden

 

 

insuliiniin

 

 

vuorokausiannos on

 

 

pienentynyt keskimäärin

19,7**

 

vähintään 10 %

11,0

 

Dapagliflotsiini 10 mg

Lumelääke

 

+ insuliini

+ insuliini

 

± suun kautta otettavat

± suun kautta otettavat

 

glukoosipitoisuutta

glukoosipitoisuutta

Parametri

pienentävät lääkevalmisteet2

pienentävät lääkevalmisteet2

aLOCF: Viimeisestä havainnosta laskettu arvo (juuri ennen tai sinä päivänä kuin insuliiniannosta on ensimmäisen kerran nostettu, mikäli tarpeen; last observation carried forward)

bKaikki satunnaistetut tutkittavat, jotka saivat vähintään yhden annoksen kaksoissokkoutettua tutkimuslääkettä lyhytkestoisen kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana

cPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon ja suun kautta otettavan glukoosipitoisuutta pienentävän lääkevalmisteen käyttö

*p-arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan glukoosipitoisuutta pienentävään lääkevalmisteeseen

**p-arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + insuliiniin ± suun kautta otettavaan glukoosipitoisuutta pienentävään lääkevalmisteeseen

1Insuliinihoitojen (lyhytvaikutteisen, keskipitkävaikutteisen ja perusinsuliinin) titraus ylöspäin sallittiin vain tutkittavilla, jotka täyttivät paastoverensokeria koskevat ennalta asetetut kriteerit.

250 % tutkittavista sai insuliinia monoterapiana lähtötilanteessa; 50 % sai yhtä tai kahta suun kautta otettavaa glukoosipitoisuutta pienentävää lääkevalmistetta insuliinin lisäksi: Jälkimmäisestä ryhmästä 80 % sai pelkästään metformiinia, 12 % metformiinia ja sulfonyyliureaa ja loput muita suun kautta otettavia glukoosipitoisuutta pienentäviä lääkevalmisteita.

Yhdistelmähoito depotmuotoisen eksenatidin kanssa

28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa dapagliflotsiinin ja depotmuotoisen eksenatidin (GLP-1-reseptoriagonisti) yhdistelmää verrattiin pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin pelkästään metformiinia saaneilla tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c ≥ 8 % ja ≤ 12 %). HbA1c-arvo pieneni kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteeseen verrattuna. Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla pienensi HbA1c-arvoa lähtötilanteesta enemmän kuin pelkkä dapagliflotsiini tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (taulukko 6).

Taulukko 6. Tulokset 28 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta, jossa verrattiin dapagliflotsiinia ja depotmuotoista eksenatidia pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin yhdistelmänä metformiinin kanssa (intent to treat -potilaat)

 

Dapagliflotsiini 10 mg

 

Depotmuotoinen

 

kerran vuorokaudessa

Dapagliflotsiini 10 mg

eksenatidi 2 mg kerran

 

+

kerran vuorokaudessa

viikossa

 

depotmuotoinen

+

+

 

eksenatidi 2 mg kerran

lumelääke kerran

lumelääke kerran

Parametri

viikossa

viikossa

vuorokaudessa

N

HbA1c (%)

9,29

9,25

9,26

Lähtötilanne

(keskiarvo)

 

 

 

Muutos

-1,98

-1,39

-1,60

lähtötilanteestaa

Keskimääräinen ero

 

 

 

muutoksessa

 

 

 

lähtötilanteesta

 

-0,59*

-0,38**

yhdistelmän ja

 

yksittäisen

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

vaikuttavan aineen

 

 

 

välillä (95 %:n

 

 

 

luottamusväli)

 

 

 

Tutkimushenkilöt

44,7

19,1

26,9

(%), jotka

saavuttivat alle

 

 

 

7 %:n HbA1c-arvon

 

 

 

Paino (kg)

92,13

90,87

89,12

Lähtötilanne

(keskiarvo)

-3,55

-2,22

-1,56

Muutos

lähtötilanteestaa

 

 

 

Keskimääräinen ero

 

 

 

muutoksessa

 

-1,33*

-2,00*

lähtötilanteesta

 

yhdistelmän ja

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

yksittäisen vaikuttavan aineen välillä (95 %:n luottamusväli)

N = potilaiden määrä

aKorjatut pienimmän neliösumman keskiarvot ja tutkimusryhmien ero(t) lähtötilanteessa todetuista arvoista tapahtuneen muutoksen suhteen viikolla 28 mallinnettiin käyttämällä toistettujen mittausten sekamallia. Malli sisälsi kiinteinä tekijöinä hoidon, alueen, lähtötilanteen HbA1c-ositteen (< 9,0 % tai ≥ 9,0 %), viikon sekä hoitoon liittyvät yhteisvaikutukset viikoittain. Kovariaattina oli lähtötilanteessa mitattu arvo.

*p < 0,001, **p < 0,01

Kaikki p-arvot ovat kerrannaisuuden suhteen korjattuja p-arvoja.

Analyysit eivät sisällä mittauksia, jotka on tehty hätälääkityksen käytön jälkeen tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen jälkeen.

Plasman paastoglukoosi

Dapagliflotsiini lisälääkkeenä joko pelkälle metformiinille (dapagliflotsiini 10 mg kerran vuorokaudessa tai dapagliflotsiini 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tai metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmälle,

sulfonyyliurealle tai insuliinille laski plasman paastoglukoosiarvoa tilastollisesti merkitsevästi (-1,90-1,20 mmol/l [-34,2-21,7 mg/dl]) verrattuna lumelääkkeeseen (-0,58 – 0,18 mmol/l [-10,4 – 3,3 mg/dl]) viikolla 16 (5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tai viikolla 24. Tämä vaikutus havaittiin hoitoviikolla 1, ja vaikutus säilyi niissä tutkimuksissa, joita jatkettiin viikolle 104.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt huomattavasti enemmän plasman paastoglukoosiarvoa viikolla 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), verrattuna pelkkään dapagliflotsiiniin: -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl), p < 0,001, tai pelkkään eksenatidiin: -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl), p < 0,001.

Aterianjälkeinen glukoosi

Dapagliflotsiinin 10 mg:n annos sitagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän lisälääkkeenä alensi kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 24, ja tämä tulos säilyi viikkoon 48 saakka.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli pienentänyt kaksi tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta viikolla 28 huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkeaine yksinään.

Paino

Dapagliflotsiini pelkän metformiinin tai metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmän, sulfonyyliurean tai insuliinin lisälääkkeenä (suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden, kuten metformiinin, kanssa tai ilman niitä) laski tutkittavien painoa tilastollisesti merkitsevästi viikkoon 24 saakka (p < 0,0001, taulukot 3, 4 ja 5). Nämä vaikutukset säilyivät pitkäaikaistutkimuksissa. Viikolla 48 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia metformiinin ja sitagliptiinin yhdistelmän lisälääkkeenä saaneilla -2,07 kg. Viikolla 102 ero lumelääkkeeseen verrattuna oli dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeenä saaneilla -2,14 kg ja insuliinin lisälääkkeenä saaneilla -2,88 kg.

Aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vertailukelpoiseksi (non- inferior) glipitsidiin verrattuna, dapagliflotsiini metformiinin lisälääkkeenä oli laskenut painoa glipitsidiin verrattuna tilastollisesti merkitsevästi 4,65 kg viikolla 52 (p < 0,0001, taulukko 2), ja tämä vaikutus oli säilynyt viikolla 104 (-5,06 kg) ja viikolla 208 (-4,38 kg).

Dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja depotmuotoisen eksenatidin yhdistelmän käyttö laski painoa huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkeaine yksinään (taulukko 6).

24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 182 diabetesta sairastavaa potilasta, kehon koostumusta tutkittiin kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla (DEXA). Tutkimus osoitti, että lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmään verrattuna dapagliflotsiini 10 mg yhdistettynä metformiiniin vähensi DEXA-mittausten mukaan kehon painoa ja kehon rasvakudosta eikä rasvatonta kudosta tai nestettä. Magneettikuvauksella tehty alatutkimus osoitti dapagliflotsiinin (10 mg) ja metformiinin yhdistelmähoidon vähentävän numeerisesti viskeraalisen rasvakudoksen määrää verrattuna lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmähoitoon.

Verenpaine

13 lumelääkekontrolloidun tutkimuksen ennalta määritellyssä yhdistetyssä analyysissä dapagliflotsiini annoksella 10 mg aiheutti systolisen verenpaineen muutoksen lähtötilanteesta -3,7 mmHg (lumelääkkeellä -0,5 mmHg) ja diastolisen verenpaineen muutoksen -1,8 mmHg

(lumelääkkeellä -0,5 mmHg) viikolla 24. Samanlaista verenpaineen alenemista todettiin viikolle 104 asti.

Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla oli laskenut systolista verenpainetta huomattavasti enemmän viikolla 28 (-4,3 mmHg) kuin pelkkä dapagliflotsiini (-1,8 mmHg, p < 0,05) tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Kahdessa 12 viikon pituisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä

1 062 potilasta, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti (siitä huolimatta, että he toisessa tutkimuksessa käyttivät jo tutkimuksen aloittaessaan pysyvänä lääkityksenä angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjää) tai angiotensiinireseptorin salpaajaa (ATR-salpaajaa) ja toisessa tutkimuksessa angiotensiinikonvertaasin estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajaa sekä lisäksi yhtä verenpainelääkettä), potilaille annettiin dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella tai

lumelääkettä.Viikon 12 kohdalla 10 mg:n dapagliflotsiiniannos yhdessä tavallisen diabeteshoidon kanssa oli parantanut HbA1c-arvoja ja pienentänyt lumelääkkeen suhteen korjattua systolista verenpainetta toisessa tutkimuksessa keskimäärin 3,1 mmHg ja toisessa tutkimuksessa 4,3 mmHg.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Kliinisessä tutkimusohjelmassa tehtiin sydän- ja verisuonitapahtumien meta-analyysi. Kliinisessä tutkimusohjelmassa 34,4 %:lla tutkittavista oli lähtötilanteessa aiemmin todettu sydän- ja verisuonisairaus (verenpainetautia lukuun ottamatta) ja 67,9 %:lla oli verenpainetauti. Riippumaton arviointikomitea arvioi sydän- ja verisuonitapahtumat. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika johonkin seuraavista tapahtumista: sydän- ja verisuonitautikuolema, aivohalvaus, sydäninfarkti tai epästabiilista angina pectoriksesta johtunut sairaalahoito. Ensisijaisia tapahtumia todettiin potilasvuotta kohti 1,62 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 2,06 % vertailuvalmisteella hoidettujen ryhmässä. Dapagliflotsiinin ja vertailuvalmisteen välinen riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli: 0,58; 1,07), mikä viittaa siihen, että tässä analyysissä dapagliflotsiinin käyttöön ei liittynyt sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntynyttä riskiä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes. Sydän- ja verisuonitautikuolemia, sydäninfarkteja ja aivohalvauksia havaittiin riskisuhteella 0,77 (95 %:n luottamusväli: 0,54; 1,10).

Potilaat, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %

Ennalta määritellyssä analyysissä tutkittavista, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9,0 %, todettiin, että hoito dapagliflotsiinilla 10 mg:n annoksella sai aikaan tilastollisesti merkitsevän HbA1c-arvojen pienenemisen viikolla 24 metformiinin lisälääkkeenä (korjattu keskimääräinen muutos

lähtötilanteesta: -1,32 % dapagliflotsiiniryhmässä ja -0,53 % lumelääkeryhmässä).

Metformiini

Tiukan glukoosikontrollin pitkäaikaiset edut tyypin 2 diabeteksen hoidossa on vahvistettu prospektiivisessa, satunnaistetussa UKPDS-tutkimuksessa. Kun ylipainoisia potilaita hoidettiin metformiinilla pelkän ruokavaliohoidon epäonnistuttua, analyysissä todettiin seuraavaa:

-minkä tahansa diabeteskomplikaation absoluuttinen riski oli metformiiniryhmässä merkitsevästi pienempi (29,8 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta) kuin pelkkää ruokavaliohoitoa käytettäessä (43,3 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta), p = 0,0023, ja merkitsevästi pienempi kuin pelkkää sulfonyyliureaa tai pelkkää insuliinia käyttäneissä ryhmissä yhteensä (40,1 tapahtumaa /

1000 potilasvuotta), p = 0,0034;

-diabetekseen liittyvän kuolleisuuden absoluuttinen riski pieneni merkitsevästi (metformiini: 7,5 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalio: 12,7 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, p = 0,017);

-kokonaiskuolleisuuden absoluuttinen riski oli metformiiniryhmässä merkitsevästi pienempi (13,5 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta) kuin pelkkää ruokavaliohoitoa käytettäessä

(20,6 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta), p = 0,011, ja merkitsevästi pienempi kuin pelkkää sulfonyyliureaa tai pelkkää insuliinia käyttäneissä ryhmissä yhteensä (18,9 tapahtumaa /

1000 potilasvuotta), p = 0,021;

-sydäninfarktin absoluuttinen riski pieneni merkitsevästi: metformiini: 11 tapahtumaa /

1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalio: 18 tapahtumaa / 1 000 potilasvuotta, p = 0,01.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Ebymect- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Ebymect-yhdistelmätabletit katsotaan biologisesti samanarvoisiksi kuin vastaavat dapagliflotsiini- ja metformiinihydrokloridiannokset yhtä aikaa erillisinä tabletteina käytettyinä.

Kaksi kertaa vuorokaudessa annettavan 5 mg dapagliflotsiiniannoksen ja kerran vuorokaudessa annettavan 10 mg dapagliflotsiiniannoksen farmakokinetiikkaa verrattiin terveissä tutkittavissa. Kaksi kertaa vuorokaudessa annetulle 5 mg:n dapagliflotsiiniannokselle todettiin samanlaiset kokonaisaltistukset (AUCss) 24 tunnin aikana kuin kerran vuorokaudessa annetulle 10 mg:n dapagliflotsiiniannokselle. Kaksi kertaa vuorokaudessa annettu 5 mg:n dapagliflotsiiniannos verrattuna kerran vuorokaudessa annettuun

10 mg:n dapagliflotsiiniannokseen pienensi dapagliflotsiinin huippupitoisuuksia plasmassa (Cmax) ja suurensi dapagliflotsiinin minimipitoisuuksia plasmassa (Cmin) odotetulla tavalla.

Yhteisvaikutukset ruuan kanssa

Tämän lääkevalmisteen antaminen terveille vapaaehtoisille runsasrasvaisen aterian jälkeen verrattuna antamiseen paastotilan jälkeen johti samansuuruiseen altistukseen sekä dapagliflotsiinille että metformiinille. Ruokailu pidensi huippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluvaa aikaa 1–2 tuntia ja pienensi dapagliflotsiinin maksimipitoisuutta plasmassa 29 % ja metformiinin maksimipitoisuutta plasmassa 17 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Tämän lääkevalmisteen molempien vaikuttavien aineiden farmakokineettisistä ominaisuuksista kerrotaan seuraavassa.

Dapagliflotsiini

Imeytyminen

Dapagliflotsiini imeytyi nopeasti ja tehokkaasti suun kautta annettuna. Dapagliflotsiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin paastotilassa yleensä kahdessa tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin geometrinen vakaan tilan Cmax-keskiarvo oli 158 ng/ml ja AUCτ-keskiarvo oli

628 ng h/ml kerran vuorokaudessa otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen jälkeen. Suun kautta otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen absoluuttinen hyötyosuus oli 78 %.

Jakautuminen

Dapagliflotsiini sitoutuu proteiineihin noin 91-prosenttisesti. Sitoutuminen proteiiniin ei vaihdellut eri sairaustiloissa (esim. munuaisen tai maksan vajaatoiminta). Dapagliflotsiinin keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli 118 litraa.

Biotransformaatio

Dapagliflotsiini metaboloituu suuressa määrin, ja sen päämetaboliitti on inaktiivinen dapagliflotsiini-3-O- glukuronidi. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidilla tai muilla metaboliiteilla ei ole glukoosipitoisuutta pienentävää vaikutusta. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidin muodostumiseen vaikuttaa UGT1A9-entsyymi, jota esiintyy maksassa ja munuaisissa. CYP välitteinen metabolia oli ihmisillä vähäisempi puhdistumareitti.

Eliminaatio

Dapagliflotsiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa oli terveillä tutkittavilla 12,9 tuntia yhden suun kautta otetun dapagliflotsiinin 10 mg annoksen jälkeen. Laskimoon annetun dapagliflotsiinin keskimääräinen systeeminen kokonaispuhdistuma oli 207 ml/min. Dapagliflotsiini ja sen metaboliitit poistuvat pääasiassa erittymällä virtsaan, jolloin alle 2 % erittyneestä lääkeaineesta on muuttumatonta dapagliflotsiinia. 50 mg:n [14C]-dapagliflotsiiniannoksesta 96 % voitiin jäljittää: 75 % virtsasta ja 21 % ulosteista. Noin 15 % annoksesta erittyi ulosteeseen metaboloitumattomana lääkkeenä.

Lineaarisuus

Dapagliflotsiinialtistus suureni dapagliflotsiiniannoksen mukaisesti alueella 0,1–500 mg, eikä sen farmakokinetiikka muuttunut ajan myötä, kun toistuvia vuorokausiannoksia jatkettiin viikolle 24.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Vakaassa tilassa (20 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan) olevilla tutkittavilla, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja munuaisten vajaatoimintaa (plasman ioheksolipuhdistumalla määritettynä), keskimääräinen systeeminen dapagliflotsiinialtistuma oli 32 % (lievä munuaisten vajaatoiminta), 60 % (kohtalainen munuaisten vajaatoiminta) ja 87 % (vaikea munuaisten vajaatoiminta) suurempi kuin tutkittavilla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta. Vakaassa tilassa glukoosin eritys virtsaan 24 tunnin aikana riippui voimakkaasti munuaisten toiminnasta: tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä glukoosia erittyi päivässä 85 g normaalissa munuaisten toiminnassa, 52 g lievässä vajaatoiminnassa, 18 g kohtalaisessa vajaatoiminnassa ja 11 g vaikeassa vajaatoiminnassa. Hemodialyysin vaikutusta dapagliflotsiinialtistukseen ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Tutkittavilla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokat A ja B), dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli enintään 12 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli enintään 36 % suurempi kuin kaltaistetuilla terveillä verrokeilla. Näitä eroja ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child-Pugh-luokka C) dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli 40 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli 67 % suurempi kuin terveillä kaltaistetuilla verrokeilla.

Iäkkäät (vähintään 65-vuotiaat)

Korkeintaan 70-vuotiailla tutkittavilla altistus ei lisääntynyt kliinisesti merkittävästi pelkästään iän perusteella. Altistumisen voidaan kuitenkin olettaa lisääntyvän ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi. Tutkimustuloksia ei ole riittävästi, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä yli 70-vuotiaiden potilaiden altistuksesta.

Sukupuoli

Dapagliflotsiinin AUCss-keskiarvon arvioitiin olevan naisilla noin 22 % korkeampi kuin miehillä.

Rotu

Systeemisessä altistumisessa ei ollut kliinisesti merkitseviä eroja valkoisten, mustien ja aasialaisten välillä.

Paino

Dapagliflotsiinialtistuksen havaittiin vähenevän painon noustessa. Tämän vuoksi hoikkien potilaiden altistuminen saattaa olla hieman lisääntynyt ja tavallista painavampien potilaiden altistuminen hieman vähentynyt. Näitä eroja ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkitsevinä.

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Metformiini

Imeytyminen

Kun metformiini otetaan suun kautta, tmax-aika on 2,5 tuntia. 500 mg:n tai 850 mg:n metformiinitablettien absoluuttinen hyötyosuus on terveillä henkilöillä noin 50–60 %. 20–30 % suun kautta otetusta annoksesta erittyi imeytymättömänä ulosteeseen.

Niellyn metformiinin imeytyminen on saturoituvaa ja epätäydellistä. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikan oletetaan olevan epälineaarinen. Kun metformiinia käytetään tavanomaisina annoksina ja ajankohtina, plasman vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 24–48 tunnissa ja ne ovat yleensä alle

1 mikrog/ml. Kliinisissä vertailututkimuksissa metformiinin maksimipitoisuudet plasmassa (Cmax) olivat maksimiannoksillakin enintään 5 mikrog/ml.

Jakautuminen

Sitoutuminen plasman proteiineihin on hyvin vähäistä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippupitoisuudet ovat pienemmät kuin plasman huippupitoisuudet, mutta ne saavutetaan suurin piirtein samaan aikaan. Punasolut ovat todennäköisesti toissijainen jakautumistila. Vd-keskiarvo vaihteli välillä 63–276 l.

Biotransformaatio

Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisestä ei ole havaittu metaboliitteja.

Eliminaatio

Metformiinin munuaispuhdistuma on > 400 ml/min, mikä viittaa siihen, että se poistuu sekä glomerulussuodatuksella että tubulaarisella erityksellä. Niellyn annoksen näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaan munuaistoiminta heikkenee (mitatun kreatiniinipuhdistuman perusteella), metformiinin puoliintumisaika plasmassa ja veressä pitenee ja munuaispuhdistuma pienenee suhteessa kreatiniinipuhdistuman pienenemiseen, jolloin plasman metformiinipitoisuudet suurenevat.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dapagliflotsiinin ja metformiinin samanaikainen käyttö

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Ebymect-valmisteen molempien vaikuttavien aineiden turvallisuutta koskevista prekliinisistä tiedoista kerrotaan seuraavassa.

Dapagliflotsiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä hedelmällisyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Dapagliflotsiini ei aiheuttanut kasvaimia hiirille tai rotille millään tutkitulla annoksella kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Dapagliflotsiinin suora antaminen vastavieroitetuille rotanpoikasille ja epäsuora altistus myöhäisen tiineyden (aika, joka vastaa raskauden toista ja kolmatta kolmannesta ihmisen munuaisten kehittymisen suhteen) ja imetyksen aikana johtivat jälkeläisten munuaisaltaan ja munuaistiehyiden laajenemisen esiintymistiheyden ja/tai vaikeusasteeseen kasvamiseen.

Nuorten eläinten toksisuustutkimuksessa dapagliflotsiinia annettiin suoraan rotanpoikasille 21.:stä syntymän jälkeisestä päivästä päivään 90 saakka. Munuaisaltaan ja munuaistiehyiden laajenemista raportoitiin kaikilla annoksilla. Poikasten altistukset pienimmällä tutkitulla annoksella olivat ≥ 15 kertaa ihmisille suositeltuja maksimiannoksia suurempia. Näihin löydöksiin liittyi annosriippuvaista munuaisen painon kasvua ja makroskooppista munuaisten suurenemista, jota havaittiin kaikilla annoksilla. Nuorilla eläimillä havaitut munuaisaltaan ja -tiehyiden laajenemiset eivät täysin palautuneet noin yhden kuukauden mittaisen palautumisjakson aikana.

Erillisessä synnytystä edeltävää ja synnytyksen jälkeistä kehitystä arvioineessa tutkimuksessa emorotille annettiin tutkimuslääkettä kuudennesta tiineyspäivästä 21. syntymänjälkeiseen päivään, ja poikaset altistuivat epäsuorasti in utero ja koko imetyksen ajan. (Satelliittitutkimuksessa arvioitiin dapagliflotsiinialtistusta maidossa ja poikasissa.) Munuaisaltaan laajenemisen esiintymistiheyden tai vaikeusasteen kasvua havaittiin käsiteltyjen emojen aikuisissa jälkeläisissä, kuitenkin vain suurimmilla tutkituilla annoksilla (emon dapagliflotsiinialtistukset olivat 1 415 kertaa ja poikasten altistukset

137 kertaa suurempia kuin ihmiselle saadut arvot ihmiselle suositellulla maksimiannoksella). Lisätoksisuus kehityksessä rajoittui poikasten annoksesta riippuvaiseen painon laskuun, ja sitä havaittiin vain annoksilla ≥ 15 mg/kg/vrk (poikasten altistuksen ollessa ≥ 29-kertaisia ihmiselle saatuihin arvoihin nähden ihmiselle suositellulla maksimiannoksella). Maternaalinen toksisuus oli ilmeistä vain suurimmalla tutkitulla annoksella, ja se rajoittui ohimenevään painonlaskuun ja ruuankulutuksen vähenemiseen. Kehitystoksisuuden suhteen suurin annos, jolla ei saada merkitsevää vastetta (NOAEL-arvo), pienin tutkittu annos, liittyy emon systeemiseen altistukseen, joka on noin 19-kertainen verrattuna ihmiselle saatuihin arvoihin ihmiselle suositellulla maksimiannoksella.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä alkioiden ja sikiöiden lisätutkimuksissa dapagliflotsiinia annettiin kyseisten lajien organogeneesin tärkeimpinä kehitysjaksoina. Kaneilla ei havaittu maternaalista toksisuutta tai kehitystoksisuutta millään tutkitulla annoksella; suurimpaan tutkittuun annokseen liittyy systeeminen altistus, joka on noin 1 191 kertaa ihmiselle suositeltu maksimiannos. Rotissa dapagliflotsiini ei ollut alkiolle letaali eikä teratogeeninen altistuksella, joka oli 1 441 kertaa ihmiselle suositeltava maksimiannos.

Metformiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Mikrokiteinen selluloosa (E460(i))

Magnesiumstearaatti (E470b)

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Kalvopäällyste:

Ebymect 5 mg/850 mg kalvopäällysteinen tabletti

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Makrogoli 3350 (E1520(iii))

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Ebymect 5 mg/1 000 mg kalvopäällysteinen tabletti

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Makrogoli 3350 (E1520(iii))

Talkki (E553b)

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PVC/PCTFE/Alu-läpipainopakkaus.

Pakkauskoot:

14, 28, 56 ja 60 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja. 60 x 1 kalvopäällysteistä tablettia kerta-annosläpipainopakkauksissa, joissa on repäisyviivat. Monipakkaus sisältää 196 (2 x 98) kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa, joissa ei ole repäisyviivoja.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Ruotsi

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

Ebymect 5 mg/850 mg kalvopäällysteinen tabletti EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tablettia EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tablettia EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tablettia EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tablettia

EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tablettia (annosyksikkö)

EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tablettia (monipakkaus)

Ebymect 5 mg/1 000 mg kalvopäällysteinen tabletti EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1 000 mg 14 tablettia EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1 000 mg 28 tablettia EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1 000 mg 56 tablettia EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1 000 mg 60 tablettia

EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1 000 mg 60 x 1 tablettia (annosyksikkö) EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1 000 mg 196 (2 x 98) tablettia (monipakkaus)

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

16.11.2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä