Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEdurant
ATC-koodiJ05AG05
Lääkeainerilpivirine hydrochloride
ValmistajaJanssen-Cilag International N.V.   

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EDURANT 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää rilpiviriinihydrokloridia vastaten 25 mg:aa rilpiviriiniä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 56 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, pyöreä, kaksoiskupera halkaisijaltaan 6,4 mm:n kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”TMC” ja vastakkaiselle puolelle ”25”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

EDURANT, yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa antiretroviruslääkkeillä ja joiden viruskuorma on

≤ 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml.

Genotyyppisen resistenssimäärityksen tulisi ohjata EDURANTin käyttöä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu EDURANT-annos on yksi 25 mg:n tabletti kerran vuorokaudessa. EDURANT on otettava aterian yhteydessä (ks. kohta 5.2).

Annoksen säätäminen

Jos potilas käyttää samanaikaisesti rifabutiinia, EDURANT-annos on suurennettava 50 mg:aan (kaksi 25 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa. Kun rifabutiinin samanaikainen käyttö lopetetaan, EDURANT-annos on pienennettävä 25 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohta 4.5).

Annoksen unohtuminen

Jos potilas unohtaa ottaa EDURANT-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa tavanomaisesta lääkkeenottoajankohdasta, potilaan on otettava lääke mahdollisimman pian aterian yhteydessä, minkä jälkeen palataan noudattamaan tavanomaista lääkkeenottoaikataulua. Jos potilas unohtaa ottaa EDURANT-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, potilas ei saa ottaa unohtunutta annosta, vaan hoitoa jatketaan tavanomaisen hoitoaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisen jälkeen, hänen on otettava uusi EDURANT-tabletti ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa, kun lääkkeen ottamisesta on kulunut yli neljä

tuntia, hänen ei tarvitse ottaa uutta EDURANT-annosta ennen seuraavaa tavanomaista lääkkeenottoajankohtaa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

EDURANT-tablettien käytöstä > 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vähän tietoa. EDURANT-annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2). EDURANT-hoitoa on annettava varoen tälle potilasryhmälle.

Munuaisten vajaatoiminta

EDURANT-hoitoa on tutkittu pääasiassa potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden rilpiviriiniannostusta ei tarvitse muuttaa. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti, rilpiviriinihoidossa on oltava varovainen. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaistauti, rilpiviriinihoitoa voi antaa yhdessä voimakkaiden CYP3A-estäjien (esim. ritonaviirilla tehostettujen HIV-proteaasinestäjien) kanssa vain, jos hyödyt ovat riskejä suuremmat (ks. kohta 5.2).

Rilpiviriinihoito aiheutti hoidon varhaisessa vaiheessa seerumin keskimääräisen kreatiniinipitoisuuden vähäistä suurenemista, joka pysyi ajan mittaan tasaisena ja jota ei katsota kliinisesti oleelliseksi (ks. kohta 4.8).

Maksan vajaatoiminta

EDURANTin käytöstä lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-pisteet A tai B) sairastaville potilaille on vähän tietoa. EDURANT-annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. EDURANT-tablettien käytössä on oltava varovainen, jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta. EDURANT-hoitoa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka C). EDURANT-hoitoa ei siksi suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

EDURANTin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

EDURANT on otettava suun kautta kerran päivässä aterian yhteydessä (ks. kohta 5.2). Kalvopäällysteiset tabletit suositellaan nielemään kokonaisena (pureskelematta ja murskaamatta tablettia) veden kanssa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

EDURANT-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, koska plasman rilpiviriinipitoisuus saattaa pienentyä huomattavasti (CYP3A-entsyymin induktion tai mahan pH-arvon suurenemisen seurauksena), minkä seurauksena EDURANT-valmisteen hoitoteho saattaa hävitä (ks. kohta 4.5):

-epilepsialääkkeet karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

-mykobakteerilääkkeet rifampisiini, rifapentiini

-protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli

-systeemisesti käytettävä glukokortikoidi deksametasoni, kerta-annosta lukuun ottamatta

-mäkikuisma (Hypericum perforatum).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen epäonnistuminen ja resistessin kehittyminen

EDURANT-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on tapahtunut virologinen epäonnistuminen jonkin toisen antiretroviruslääkehoidon yhteydessä. Kohdassa 5.1 luetellut rilpiviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot on mainittu vain ohjaamaan EDURANT-valmisteen käyttöä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa.

Vaiheen III aikuistutkimusten 96 viikon ajanjakson yhdistetyssä tehon analyysissä rilpiviriinihoitoa saaneilla potilailla, joiden viruskuorma oli > 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen riski (18,2 % rilpiviriinihoidossa vs 7,9 % efavirentsihoidossa) kuin potilailla, joiden viruskuorma oli lähtötilanteessa ≤ 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml (5,7 % rilpiviriinihoidossa vs 3,6 % efavirentsihoidossa). Rilpiviriiniryhmässä todettiin näiden tutkimusten 48 ensimmäisen viikon aikana suurempi virologisen epäonnistumisen riski (ks. kohta 5.1). Kun potilaan lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml ja hänelle oli tapahtunut virologinen epäonnistuminen, hoidosta aiheutuvaa resistenssiä ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI-lääkkeiden) luokkaan kuuluville lääkkeille esiintyi useammin. Jos potilaalle tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon yhteydessä, potilaalle kehittyi lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi useammin kuin efavirentsiä käytettäessä tapahtuneen virologisen epäonnistumisen yhteydessä (ks. kohta 5.1).

Nuorten (12-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin) löydökset tutkimuksessa C213 olivat yleensä yhdenmukaiset näiden tietojen kanssa (ks. kohta 5.1).

Rilpiviriinillä tulisi hoitaa vain sellaisia nuoria, joiden katsotaan todennäköisesti sitoutuvan hyvin antiretroviruslääkehoitoon, koska optimaalista heikompi hoitoon sitoutuminen voi johtaa resistenssin kehittymiseen ja jatkohoitovaihtoehtojen sulkeutumiseen pois käytöstä.

Kuten muidenkin antiretroviruslääkkeiden käytön yhteydessä, resistenssitestauksen on ohjattava rilpiviriinin käyttöä (ks. kohta 5.1).

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannoksia suurempiin rilpiviriiniannoksiin (75 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa) on liittynyt sydänsähkökäyrässä (EKG:ssä) havaittua QTc-ajan pitenemistä (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 5.2). Suositusannoksina 25 mg kerran vuorokaudessa käytettyyn EDURANT-hoitoon ei ole liittynyt kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia QTc-aikaan. EDURANT-valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, joiden käyttöön tiedetään liittyvän kääntyvien kärkien takykardiaa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Sellaisille HIV-infektiopotilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai piileviä opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Tärkeää tietoa EDURANTin sisältämistä aineista

EDURANT sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rilpiviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 (CYP)3A:n kautta. CYP3A-entsyymiä indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta 5.2). Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu pienentävän rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää rilpiviriinin hoitotehoa. Rilpiviriinin ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on havaittu suurentavan rilpiviriinipitoisuutta plasmassa.

Rilpiviriinin ja mahan pH-arvoa suurentavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa pienentää rilpiviriinipitoisuutta plasmassa, mikä saattaa heikentää EDURANT-valmisteen hoitotehoa.

Lääkevalmisteet, joihin rilpiviriinin käyttö vaikuttaa

Rilpiviriini annoksina 25 mg kerran vuorokaudessa käytettynä ei todennäköisesti vaikuta kliinisesti merkityksellisesti CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden altistukseen. Rilpiviriini estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 9,2 µM). Rilpiviriini ei vaikuttanut kliinisessä tutkimuksessa merkityksellisesti digoksiinin farmakokinetiikkaan. Sitä ei kuitenkaan välttämättä voida täysin sulkea pois, että rilpiviriini voi suurentaa altistusta muille P-glykoproteiinin kuljettamille lääkkeille, jotka ovat herkempiä P-glykoproteiinin estymiselle suolistossa, esim. dabigatraanieteksilaatille.

Rilpiviriini on MATE-2K-kuljettajaproteiinin estäjä in vitro (IC50 < 2,7 nM). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tiedetä.

Taulukossa 1 on lueteltu todetut ja teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviruslääkkeiden ja muiden kuin antiretroviruslääkkeiden kanssa.

Yhteisvaikutustaulukko

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Taulukossa 1 on lueteltu rilpiviriinin ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (käytetyt merkinnät: suureneminen “↑”, pieneneminen “↓”, ei muutosta “↔”, ei oleellinen “NA”, luottamusväli “CI”).

Taulukko 1: YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN

LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA KÄYTETTYNÄ

Lääkevalmisteet terapeuttisen

Yhteisvaikutukset

Suositukset

alueen mukaan

Muutoksen geometrinen keskiarvo

yhdistelmäkäyttöön

 

(%)

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Antiretroviruslääkkeet

 

 

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset HIV:n käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI/N[t]RTI-lääkkeet)

Didanosiini*#

didanosiini AUC ↑ 12 %

400 mg kerran vuorokaudessa

didanosiini Cmin NA

 

didanosiini Cmax

 

rilpiviriini AUC ↔

 

rilpiviriini Cmin

 

rilpiviriini Cmax

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Didanosiini pitää antaa vähintään kaksi tuntia ennen rilpiviriinin antamista tai aikaisintaan neljä tuntia sen jälkeen.

Tenofoviiridisoproksiili-

tenofoviiri AUC ↑ 23 %

Annoksen muuttaminen ei ole

fumaraatti*#

tenofoviiri Cmin ↑ 24 %

tarpeen.

300 mg kerran vuorokaudessa

tenofoviiri Cmax ↑ 19 %

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax

 

Muut NRTI-lääkkeet

Ei tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä

Annoksen muuttaminen ei ole

(abakaviiri, emtrisitabiini,

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei

tarpeen.

lamivudiini, stavudiini ja

odoteta esiintyvän.

 

tsidovudiini)

 

 

Non-nukleosidi-/non-nukleotidirakenteiset HIV:n käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

NNRTI-lääkkeet

Ei tutkittu.

Rilpiviriinin ja muiden NNRTI-

(delavirdiini, efavirentsi,

 

lääkkeiden käyttöä

etraviriini, nevirapiini)

 

yhdistelmänä ei suositella.

HIV-proteaasinestäjät – samanaikaisesti pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytettynä

Darunaviiri/ritonaviiri*#

darunaviiri AUC ↔

Rilpiviriinin ja ritonaviirilla

800/100 mg kerran

darunaviiri Cmin ↓ 11 %

tehostettujen proteaasinestäjien

vuorokaudessa

darunavir Cmax

samanaikainen käyttö suurentaa

 

rilpiviriini AUC ↑ 130 %

rilpiviriinipitoisuutta plasmassa,

 

rilpiviriini Cmin ↑ 178 %

mutta annosta ei ole tarpeen

 

rilpiviriini Cmax ↑ 79 %

muuttaa.

 

(CYP3A-entsyymien esto)

 

Lopinaviiri/ritonaviiri

lopinaviiri AUC ↔

 

(pehmeä geelikapseli)*#

lopinaviiri Cmin ↓ 11 %

 

400/100 mg kaksi kertaa

lopinaviiri Cmax

 

vuorokaudessa

rilpiviriini AUC ↑ 52 %

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 74 %

 

 

rilpiviriini Cmax ↑ 29 %

 

 

(CYP3A-entsyymien esto)

 

Muut tehostetut

Ei tutkittu.

 

proteaasinestäjät

 

 

(atatsanaviiri/ritonaviiri,

 

 

fosamprenaviiri/ ritonaviiri,

 

 

sakinaviiri/ritonaviiri,

 

 

tipranaviiri/ritonaviiri)

 

 

HIV-proteaasinestäjät – ilman samanaikaista pieniannoksista ritonaviiria

 

Tehostamattomat

Ei tutkittu. Altistuksen rilpiviriinille

Annoksen muuttaminen ei ole

proteaasinestäjät (atatsanaviiri,

odotetaan suurenevan.

tarpeen.

fosamprenaviiri, indinaviiri,

 

 

nelfinaviiri)

(CYP3A-entsyymien esto)

 

CCR5:n estäjät

 

 

Maraviroki

Ei tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä

Annoksen muuttaminen ei ole

 

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei

tarpeen.

 

odoteta esiintyvän.

 

HIV-integraasin estäjät

 

 

Raltegraviiri*

raltegraviiri AUC ↑ 9 %

Annoksen muuttaminen ei ole

 

raltegraviiri Cmin ↑ 27 %

tarpeen.

 

raltegraviiri Cmax ↑ 10 %

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax

 

Muut viruslääkkeet

 

 

Ribaviriini

Ei tutkittu. Kliinisesti merkityksellisiä

Annoksen muuttaminen ei ole

 

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei

tarpeen.

 

odoteta esiintyvän.

 

Telapreviiri*

telapreviiri AUC ↓ 5 %

Annoksen muuttaminen ei ole

750 mg 8 tunnin välein

telapreviiri Cmin ↓ 11 %

tarpeen.

 

telapreviiri Cmax ↓ 3 %

 

 

rilpiviriini AUC ↑ 78 %

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 93 %

 

 

rilpiviriini Cmax ↑ 49 %

 

MUUT LÄÄKEAINEET

 

 

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

Okskarbatsepiini

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

yhdistelmänä näiden

Fenobarbitaali

pienenevän merkittävästi.

epilepsialääkkeiden kanssa,

Fenytoiini

(CYP3A-entsyymien induktio)

koska niiden samanaikainen

 

käyttö saattaa johtaa rilpiviriinin

 

 

terapeuttisen vaikutuksen

 

 

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

ATSOLISIENILÄÄKKEET

 

 

Ketokonatsoli*#

ketokonatsoli AUC ↓ 24 %

Rilpiviriinin ja ketokonatsolin

400 mg kerran vuorokaudessa

ketokonatsoli Cmin ↓ 66 %

yhdistelmää voidaan käyttää

 

ketokonatsoli Cmax

suositusannoksina 25 mg kerran

 

(CYP3A-entsyymien induktio

vuorokaudessa ilman annoksen

 

muuttamista.

 

tutkimuksessa käytettyjen suurten

 

 

rilpiviriiniannosten seurauksena)

 

 

rilpiviriini AUC ↑ 49 %

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 76 %

 

 

rilpiviriini Cmax ↑ 30 %

 

 

(CYP3A-entsyymien esto)

 

Flukonatsoli

Ei tutkittu. EDURANTin ja

Annoksen muuttaminen ei ole

Itrakonatsoli

atsolisienilääkkeiden samanaikainen

tarpeen.

Posakonatsoli

käyttö saattaa suurentaa

 

Vorikonatsoli

rilpiviriinipitoisuutta plasmassa.

 

 

(CYP3A-entsyymien esto)

 

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

 

 

Rifabutiini*

rifabutiini AUC ↔

Rilpiviriiniannos on

300 mg kerran vuorokaudessa

rifabutiini Cmin

suurennettava rilpiviriinin ja

 

rifabutiini Cmax

rifabutiinin yhdistelmäkäytön

 

25-O-desasetyylirifabutiini AUC ↔

ajaksi 25 mg:sta kerran

 

25-O-desasetyylirifabutiini Cmin

vuorokaudessa 50 mg:aan

300 mg kerran vuorokaudessa

25-O-desasetyylirifabutiini Cmax

kerran vuorokaudessa. Kun

rilpiviriini AUC ↓ 42 %

rifabutiinin yhdistelmäkäyttö

(+ 25 mg rilpiviriiniä kerran

rilpiviriini Cmin ↓ 48 %

lopetetaan, rilpiviriiniannos on

vuorokaudessa)

rilpiviriini Cmax ↓ 31 %

pienennettävä 25 mg:aan kerran

300 mg kerran vuorokaudessa

rilpiviriini AUC ↑ 16 %*

vuorokaudessa.

 

(+ 50 mg rilpiviriiniä kerran

rilpiviriini Cmin ↔*

 

vuorokaudessa)

rilpiviriini Cmax ↑ 43 %*

 

 

* verrattuna 25 mg:aan pelkkää rilpiviriiniä

 

 

kerran vuorokaudessa

 

 

(CYP3A-entsyymien induktio)

 

Rifampisiini*#

rifampisiini AUC ↔

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

600 mg kerran vuorokaudessa

rifampisiini Cmin NA

yhdistelmänä rifampisiinin

 

rifampisiini Cmax

kanssa, koska niiden

 

25-desasetyylirifampisiini AUC ↓

samanaikainen käyttö johtaa

 

9 %

todennäköisesti rilpiviriinin

 

25-desasetyylirifampisiini Cmin NA

terapeuttisen vaikutuksen

 

25-desasetyylirifampisiini Cmax

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

 

rilpiviriini AUC ↓ 80 %

 

 

rilpiviriini Cmin ↓ 89 %

 

 

rilpiviriini Cmax ↓ 69 %

 

 

(CYP3A-entsyymien induktio)

 

Rifapentiini

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

 

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

yhdistelmänä rifapentiinin

 

pienenevän merkittävästi.

kanssa, koska niiden

 

(CYP3A-entsyymien induktio)

samanaikainen käyttö johtaa

 

todennäköisesti rilpiviriinin

 

 

terapeuttisen vaikutuksen

 

 

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

MAKROLIDIANTIBIOOTIT

 

 

Klaritromysiini

Ei tutkittu. Altistuksen rilpiviriinille

Muita vaihtoehtoja, esim.

Erytromysiini

odotetaan suurenevan.

atsitromysiiniä, on harkittava,

 

(CYP3A-entsyymien esto)

jos mahdollista.

 

 

GLUKOKORTIKOIDIT

 

 

Deksametasoni (systeeminen,

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

kerta-annosta lukuun ottamatta)

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

yhdistelmänä systeemisesti

 

pienenevän annosriippuvaisesti.

käytettävän deksametasonin

 

(CYP3A-entsyymien induktio)

kanssa (kerta-annosta lukuun

 

ottamatta), koska niiden

 

 

samanaikainen käyttö saattaa

 

 

johtaa rilpiviriinin terapeuttisen

 

 

vaikutuksen häviämiseen (ks.

 

 

kohta 4.3). Muita vaihtoehtoja

 

 

on harkittava, etenkin

 

 

pitkäaikaisen käytön

 

 

yhteydessä.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

 

 

Omepratsoli*#

omepratsoli AUC ↓ 14 %

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

20 mg kerran vuorokaudessa

omepratsoli Cmin NA

yhdistelmänä protonipumpun

 

omepratsoli Cmax ↓ 14 %

estäjien kanssa, koska niiden

 

rilpiviriini AUC ↓ 40 %

samanaikainen käyttö johtaa

 

rilpiviriini Cmin ↓ 33 %

todennäköisesti rilpiviriinin

 

rilpiviriini Cmax ↓ 40 %

terapeuttisen vaikutuksen

 

(imeytyminen vähenee mahan pH-

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

arvon nousun seurauksena)

 

Lansopratsoli

Ei tutkittu. Plasman

 

Rabepratsoli

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

 

Pantopratsoli

pienenevän merkittävästi.

 

Esomepratsoli

(imeytyminen vähenee mahan pH-

 

 

 

 

arvon nousun seurauksena)

 

H2-RESEPTORIN SALPAAJAT

 

 

Famotidiini*#

rilpiviriini AUC ↓ 9 %

Rilpiviriiniä on käytettävä

40 mg:n kerta-annos 12 tuntia

rilpiviriini Cmin NA

erityisen varoen yhdistelmänä

ennen rilpiviriiniä otettuna

rilpiviriini Cmax

H2-reseptorin salpaajien kanssa.

Famotidiini*#

rilpiviriini AUC ↓ 76 %

Ainoastaan H2-reseptorin

40 mg:n kerta-annos 2 tuntia

rilpiviriini Cmin NA

salpaajia, joita voidaan ottaa

ennen rilpiviriiniä otettuna

rilpiviriini Cmax ↓ 85 %

kerran vuorokaudessa, voidaan

 

 

käyttää.

 

(imeytyminen vähenee mahan pH-

Hoidossa on noudatettava

 

arvon nousun seurauksena)

tarkasti aikataulua, jossa H2-

Famotidiini*#

rilpiviriini AUC ↑ 13 %

reseptorin salpaaja otetaan

40 mg:n kerta-annos 4 tuntia

rilpiviriini Cmin NA

vähintään 12 tuntia ennen

rilpiviriinin jälkeen otettuna

rilpiviriini Cmax ↑ 2 %

rilpiviriiniä tai aikaisintaan

Simetidiini

Ei tutkittu.

4 tuntia sen ottamisen jälkeen.

Nitsatidiini

(imeytyminen vähenee mahan pH-

 

Ranitidiini

 

 

arvon nousun seurauksena)

 

ANTASIDIT

 

 

Antasidit (esim. alumiini- tai

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriiniäa on käytettävä

magnesiumhydroksidi,

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

erityisen varoen yhdistelmänä

kalsiumkarbonaatti)

pienenevän merkittävästi.

antasidien kanssa. Antasideja

 

(imeytyminen vähenee mahan pH-

saa käyttää vain vähintään

 

2 tuntia ennen rilpiviriiniä tai

 

arvon nousun seurauksena)

aikaisintaan 4 tuntia rilpiviriinin

 

 

jälkeen.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET

 

Metadoni*

R(-) metadoni AUC ↓ 16 %

Rilpiviriinin ja metadonin

60–100 mg kerran

R(-) metadoni Cmin ↓ 22 %

yhdistelmän käyttö voidaan

vuorokaudessa, yksilöllinen

R(-) metadoni Cmax ↓ 14 %

aloittaa ilman annosmuutoksia.

annos

rilpiviriini AUC ↔*

Kliinistä seurantaa kuitenkin

 

rilpiviriini Cmin ↔*

suositellaan, koska joidenkin

 

rilpiviriini Cmax ↔*

potilaiden metadoniannosta

 

* perustuu historiallisiin verrokkeihin

saattaa olla tarpeen muuttaa

 

 

ylläpitohoidon aikana.

SYDÄMEN RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

Digoksiini*

digoksiini AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

 

digoksiini Cmin NA

tarpeen.

 

digoksiini Cmax

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

Dabigatraanieteksilaatti

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriinin ja

 

dabigatraanipitoisuuden

dabigatraanieteksilaatin

 

suurenemisriskiä ei voida sulkea pois.

yhdistelmää on käytettävä

 

(suoliston P-gp:n esto)

varoen.

 

 

DIABETESLÄÄKKEET

 

 

Metformiini*

metformiini AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

850 mg:n kerta-annos

metformiini Cmin NA

tarpeen.

 

metformiini Cmax

 

ROHDOSVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma (Hypericum

Ei tutkittu. Plasman

Rilpiviriiniä ei saa käyttää

perforatum)

rilpiviriinipitoisuuksien odotetaan

yhdistelmänä mäkikuismaa

 

pienenevän merkittävästi.

sisältävien valmisteiden kanssa,

 

(CYP3A-entsyymien induktio)

koska niiden samanaikainen

 

käyttö saattaa johtaa rilpiviriinin

 

 

terapeuttisen vaikutuksen

 

 

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

SÄRKYLÄÄKKEET

 

 

Parasetamoli*#

parasetamoli AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

500 mg:n kerta-annos

parasetamoli Cmin NA

tarpeen.

 

parasetamoli Cmax

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin ↑ 26 %

 

 

rilpiviriini Cmax

 

EHKÄISYTABLETTIVALMISTEET

Etinyyliestradioli*

etinyyliestradioli AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

0,035 mg kerran vuorokaudessa

etinyyliestradioli Cmin

tarpeen.

Noretisteroni*

etinyyliestradioli Cmax ↑ 17 %

 

1 mg kerran vuorokaudessa

noretisteroni AUC ↔

 

 

noretisteroni Cmin

 

 

noretisteroni Cmax

 

 

rilpiviriini AUC ↔*

 

 

rilpiviriini Cmin ↔*

 

 

rilpiviriini Cmax ↔*

 

 

* perustuu historiallisiin verrokkeihin

 

HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Atorvastatiini*#

atorvastatiini AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

40 mg kerran vuorokaudessa

atorvastatiini Cmin ↓ 15 %

tarpeen.

 

atorvastatiini Cmax ↑ 35 %

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax ↓ 9 %

 

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE-5) ESTÄJÄT

 

Sildenafiili*#

sildenafiili AUC ↔

Annoksen muuttaminen ei ole

50 mg:n kerta-annos

sildenafiili Cmin NA

tarpeen.

 

sildenafiili Cmax

 

 

rilpiviriini AUC ↔

 

 

rilpiviriini Cmin

 

 

rilpiviriini Cmax

 

Vardenafiili

Ei tutkittu.

Annoksen muuttaminen ei ole

Tadalafiili

 

tarpeen.

*Rilpiviriinin ja lääkevalmisteen välisiä yhteisvaikutuksia tutkittiin kliinisessä tutkimuksessa. Kaikki muut osoitetut lääkeyhteisvaikutukset olivat ennakoituja.

#Tämä yhteisvaikutustutkimus on toteutettu suuremmilla kuin suositelluilla rilpiviriiniannoksilla, kun arvioitiin samanaikaisesti

annettujen lääkevalmisteiden suurinta vaikutusta. Annostussuositukset soveltuvat suositeltuun rilpiviriiniannokseen 25 mg kerran vuorokaudessa.

Tämä yhteisvaikutustutkimus on toteutettu suuremmalla kuin suositellulla rilpiviriiniannoksella.

QT-aikaa pidentävät lääkevalmisteet

Rilpiviriinin ja EKG:ssä havaittavaa QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden välisten farmakodynaamisten yhteisvaikutusten mahdollisuudesta on vähän tietoa. Terveillä tutkimushenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa hoitoannoksia suurempien rilpiviriiniannosten

(75 mg kerran vuorokaudessaja 300 mg kerran vuorokaudessa) on osoitettu EKG:ssä pidentävän QTc- aikaa (ks. kohta 5.1). EDURANTia on käytettävä varoen lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän (alle 300 raskauden lopputuloksesta) tietoja rilpiviriinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

EDURANT-valmisteen raskauden aikaista käyttöä on varotoimena suositeltavaa välttää.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini ihmisen rintamaitoon. Rilpiviriini erittyy rottien maitoon. HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi rilpiviriiniä saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä.

Hedelmällisyys

Rilpiviriinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EDURANT-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Joillakin EDURANTia käyttäneillä potilailla on kuitenkin raportoitu uupumusta, heitehuimausta ja uneliaisuutta, mikä on otettava huomioon, kun arvioidaan potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuustietojen yhteenveto

Kliinisen kehitysohjelman aikana (vaiheen III kontrolloituihin tutkimuksiin TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE) osallistui 1368 potilasta) 55,7 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus (ks. kohta 5.1). Yleisimmin (≥ 2 %) raportoituja vaikeusasteeltaan vähintään keskivaikeita haittavaikutuksia olivat masennus (4,1 %), päänsärky (3,5 %), unettomuus (3,5 %) ihottuma (2,3 %) ja vatsakipu (2,0 %). Yleisimpiä hoitoon liittyneitä vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 7 (1,0 %) rilpiviriiniä saaneella potilaalla. Rilpiviriinihoitoryhmän altistuksen keston mediaani oli 104,3 viikkoa ja efavirentsiä saaneessa ryhmässä se oli 104,1 viikkoa. Suurin osa haittavaikutuksista esiintyi 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Hoidosta aiheutuneita tiettyjä kliinisten laboratorioarvojen (luokan 3 tai luokan 4) poikkeavuuksia, joita raportoitiin EDURANT-hoitoa saaneilla potilailla ja jotka katsotaan haittavaikutuksiksi, olivat suurentunut haimaperäisen amylaasin pitoisuus (3,8 %), suurentunut ASAT-arvo (2,3 %), suurentunut ALAT-arvo (1,6 %), suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus (paastotilassa, 1,5 %), pienentynyt veren valkosolumäärä (1,2 %), suurentunut lipaasipitoisuus (0,9 %), suurentunut bilirubiinipitoisuus

(0,7 %), suurentunut triglyseridipitoisuus (paastotilassa, 0,6 %), pienentynyt hemoglobiinipitoisuus

(0,1 %), pienentynyt trombosyyttimäärä (0,1 %) ja suurentunut kokonaiskolesterolipitoisuus (paastotilassa, 0,1 %).

Haittavaikutustaulukko

Yhteenveto rilpiviriinihoitoa saaneilla aikuispotilailla raportoiduista haittavaikutuksista on esitetty taulukossa 2. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla aikuisilla HIV-1- infektiopotilailla, jotka saivat rilpiviriinihoitoa, raportoidut haittavaikutukset (vaiheen III tutkimusten ECHO ja THRIVE 96 viikon yhdistettyjen tietojen analyysi), N = 686

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

 

Haittavaikutukset

 

 

 

(rilpiviriini + peruslääkitys)

Veri ja imukudos

yleinen

 

vähentynyt veren valkosolumäärä

 

 

 

vähentynyt hemoglobiinipitoisuus

 

 

 

vähentynyt trombosyyttimäärä

Immuunijärjestelmä

melko harvinainen

 

elpyvän immuniteetin oireyhtymä

Aineenvaihdunta ja

hyvin yleinen

 

suurentunut kokonaiskolesterolipitoisuus

ravitsemus

 

 

(paastotilassa)

 

 

 

suurentunut LDL-kolesterolipitoisuus

 

 

 

(paastotilassa)

 

yleinen

 

heikentynyt ruokahalu

 

 

 

suurentunut triglyseridipitoisuus

 

 

 

(paastotilassa)

Psyykkiset häiriöt

hyvin yleinen

 

unettomuus

 

 

 

 

yleinen

poikkeavat unet

 

 

masennus

 

 

unihäiriöt

 

 

alakuloisuus

Hermosto

hyvin yleinen

päänsärky

 

 

heitehuimaus

 

yleinen

uneliaisuus

Ruoansulatus-

hyvin yleinen

pahoinvointi

elimistö

 

suurentunut haimaperäisen amylaasin

 

 

pitoisuus

 

yleinen

vatsakipu

 

 

oksentelu

 

 

suurentunut lipaasipitoisuus

 

 

epämiellyttävä tunne vatsassa

 

 

suun kuivuminen

Maksa ja sappi

hyvin yleinen

suurentunut transaminaasipitoisuus

 

yleinen

suurentunut bilirubiinipitoisuus

Iho ja ihonalainen

yleinen

ihottuma

kudos

 

 

Yleisoireet ja

yleinen

uupumus

antopaikassa

 

 

todettavat haitat

 

 

BR = peruslääkitys

 

 

N = tutkimuspotilaiden lukumäärä

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Vaiheen III tutkimusten ECHO ja THRIVE viikon 96 analyysissa rilpiviriiniryhmän kokonaiskolesterolipitoisuuden keskimuutos lähtötilanteesta (paastotilassa) oli 5 mg/dl, HDL- kolesterolipitoisuuden keskimuutos (paastotilassa) 4 mg/dl, LDL-kolesterolin keskimuutos (paastotilassa) 1 mg/dl ja triglyseridipitoisuuden keskimuutos (paastotilassa) -7 mg/dl.

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti- infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat (12-vuotiaat – alle 18-vuotiaat)

Turvallisuusarvio perustuu viikolla 48 tehtyyn analyysiin yhden hoitoryhmän avoimesta, vaiheen 2 tutkimuksesta TMC278-C213, jossa 36 nuorta vähintään 32 kg:n painoista HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa, saivat rilpiviriiniä (25 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta 5.1). Potilaiden altistuksen kestoajan mediaani oli 63,5 viikkoa. Yksikään potilaista ei keskeyttänyt osallistumistaan tutkimukseen haittavaikutusten vuoksi. Aikuisilla havaittuihin haittavaikutuksiin verrattuna ei tunnistettu uusia haittavaikutuksia.

Useimpien haittavaikutusten vaikeusasteluokka oli 1 tai 2. Yleisimmät haittavaikutukset (kaikki vaikeusasteluokat, esiintyvyys vähintään 10 %) olivat päänsärky (19,4 %), masennus (19,4 %), uneliaisuus (13,9 %) ja pahoinvointi (11,1 %). Laboratoriokokeissa ei raportoitu ASAT- ja ALAT- arvojen luokan 3–4 poikkeavuuksia eikä haittavaikutuksena luokan 3–4 transaminaasiarvojen suurenemista.

Rilpiviriinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

Jos rilpiviriinihoitoa saavalla potilaalla oli myös B- tai C-hepatiittivirusinfektio, maksaentsyymipitoisuuden suurenemista esiintyi useammin kuin rilpiviriinihoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ollut tällaista samanaikaista infektiota. Sama havaittiin myös efavirentsiryhmässä. Potilaiden farmakokineettinen altistus rilpiviriinille oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä samanaikaisesti tällainen infektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

EDURANT-yliannoksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Rilpiviriiniyliannoksesta ihmisellä on vähän kokemusta. Yliannoksen oireita voivat olla päänsärky, pahoinvointi, heitehuimaus ja/tai poikkeavat unet. Rilpiviriiniyliannoksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet, kuten vitaalitoimintojen ja EKG:n (QT-ajan) seurannan ja potilaan kliinisen tilan tarkkailun. Imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamiseksi elimistöstä voidaan antaa lääkehiiltä. Koska rilpiviriini sitoutuu tehokkaasti plasman proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti poista vaikuttavaa ainetta elimistöstä merkittävässä määrin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG05.

Vaikutusmekanismi

Rilpiviriini on HIV-1-viruksen diaryylipyrimidiini-NNRTI. Rilpiviriinin aktiivisuus perustuu HIV-1- käänteiskopioijaentsyymin ei-kilpailevaan estoon. Rilpiviriini ei estä ihmisen solujen DNA- polymeraaseja α, β ja γ.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Rilpiviriinillä on todettu aktiivisuutta villityypin HIV-1-laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoidussa T-solulinjassa, kun HIV-1/IIIB:n EC50-arvon mediaani oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Vaikka rilpiviriinillä on todettu vähäistä aktiivisuutta in vitro HIV-2:ta vastaan, kun EC50-arvot olivat 2510-10830 nM (920–3970 ng/ml), HIV-2-infektion hoitoa rilpiviriinillä ei suositella, koska kliiniset tiedot puuttuvat.

Rilpiviriinilla on osoitettu antiviraalista aktiivisuutta useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, F, G, H) primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC50-arvot olivat 0,07–1,01 nM (0,03–0,37 ng/ml), ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan, kun EC50-arvot olivat 2,88–8,45 nM (1,06–3,10 ng/ml).

Resistenssi

Soluviljelmässä

Soluviljelmän avulla valittiin rilpiviriinille resistenttejä kantoja eri lähteistä peräisin olevista villityypin HIV-1-kannoista ja sen alatyypeistä lähtien sekä NNRTI-lääkkeille resistentti HIV-1. Yleisimmin havaitut resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Resistenssi rilpiviriinille määriteltiin EC50-arvon kerrannaismuutokseksi, joka on määrityksen biologista raja-arvoa suurempi.

Aiemmin hoitamattomat aikuispotilaat

Virologisesta epäonnistumisesta käytettiin resistenssianalyysissa laajempaa määritelmää kuin ensisijaisessa tehon analyysissa. Vaiheen III tutkimusten viikon 48 yhdistetyssä resistenssianalyysissa 62:sta (kaikkiaan 72:sta) virologisesta epäonnistumisesta rilpiviriiniryhmässä oli olemassa resistenssitietoja lähtötilanteesta ja hoidon epäonnistumisajankohtana. Tässä analyysissa ainakin kahdessa rilpiviriinin käytön yhteydessä tapahtuneessa virologisessa epäonnistumisessa kehittyneitä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (resistance-associated mutations, RAMs) olivat: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Näissä tutkimuksissa mutaatioiden V90I ja V189I esiintyminen lähtötilanteessa ei vaikuttanut vasteeseen. E138K-substituutio tapahtui useimmin rilpiviriinihoidon aikana, yleensä yhdessä M184I-substituution kanssa. Viikon 48 analyysissä kaikkiaan 62:sta rilpiviriinin käytön yhteydessä tapahtuneesta virologisesta epäonnistumisesta 31 tapauksessa oli samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAMs). Näistä 31 tapauksesta 17:ssä oli E138K:n ja M184I:n yhdistelmä. Yleisimmät mutaatiot olivat samat sekä viikon 48 että viikon 96 analyyseissä.

Viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä havaittiin vähemmän virologisia epäonnistumisia toisen 48 viikon jakson aikana kuin ensimmäisen 48 viikon jakson aikana. Viikosta 48 viikkoon 96 tehdyssä analyysissä 24 (3,5 %) virologista epäonnistumista tapahtui rilpiviriiniryhmässä ja 14 (2,1 %) virologista epäonnistumista tapahtui efavirentsiryhmässä. Näissä virologisissa epäonnistumisissa

9 potilaalla 24:stä EDURANT-ryhmässä ja 4 potilaalla 14:stä efavirentsiryhmässä lähtötilanteen viruskuorma oli < 100 000 kopiota/ml.

Kun huomioidaan kaikki käytettävissä olevat aiemmin hoitamattomia potilaita koskevat in vitro- ja in vivo-tiedot, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot saattavat vaikuttaa rilpiviriinin aktiivisuuteen, kun niitä esiintyy lähtötilanteessa: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ja M230L. Näiden rilpiviriiniresistenssiin liittyvien mutaatioiden tulisi vain ohjata EDURANTin käyttöä aiemmin hoitamattomassa potilasjoukossa. Nämä resistenssiin liittyvät mutaatiot perustuvat aiemmin hoitamattomien tutkimuspotilaiden in vivo -tietoihin eikä niitä siksi voida käyttää ennakoimaan rilpiviriinin aktiivisuutta tutkimuspotilaissa, joilla on esiintynyt virologinen epäonnistuminen jonkun antiretroviruslääkitystä sisältäneen hoidon yhteydessä.

Kuten muidenkin antiretroviruslääkevalmisteiden käytön yhteydessä, resistenssitestauksen tulisi ohjata EDURANTin käyttöä.

Ristiresistenssi

Kohdennettu NNRTI-mutanttivirus

Kun paneeli koostui 67 HIV-1-rekombinantista laboratoriokannasta, joissa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijakohdissa (RT-kohdissa), kuten yleisimmin esiintyvät substituutiot K103N ja Y181C, rilpiviriinillä todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä kannoista 64:ää (96 %) kantaa vastaan. Yksittäisiä resistenssiin liittyviä mutaatioita, joihin liittyi herkkyyden häviäminen rilpiviriinille, olivat K101P, Y181I ja Y181V. K103N-substituutio ei yksinään aiheuttanut herkkyyden heikkenemistä rilpiviriinille, mutta K103N ja L100I yhdessä esiintyessään johtivat 7-kertaisesti heikentyneeseen herkkyyteen rilpiviriinille.

Rekombinantit kliiniset isolaatit

Rilpiviriini säilytti herkkyytensä (kerrannaismuutos ≤ biologinen raja-arvo) 62 %:a kohtaan näistä 4786 HIV-1-rekombinantista kliinisestä isolaatista, jotka olivat resistenttejä efavirentsille ja/tai nevirapiinille.

Aiemmin hoitamattomat aikuiset HIV-1-infektiopotilaat

Vaiheen III tutkimusten (ECHO ja THRIVE) viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä

42 potilaalla 86 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon aikana, oli

hoidosta aiheutuva resistenssi rilpiviriinille (genotyyppianalyysi). Näillä potilailla havaittiin fenotyyppiristiresistenssiä muille NNRTI-valmisteille seuraavasti:etraviriinille 32/42, efavirentsille 30/42 ja nevirapiinille 16/42. Kun potilaan lähtötilanteen viruskuorma oli

≤ 100 000 kopiota/ml, 9 potilaalla 27 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen rilpiviriinihoidon aikana, oli hoidosta aiheutuva resistenssi rilpiviriinille (genotyyppianalyysi), ja fenotyyppiristiresistenssiä havaittiin seuraavina esiintyvyyksinä: etraviriini 4/9, efavirentsi 3/9 ja nevirapiini 1/9.

Vaikutukset sydämen sähkökäyrään

Rilpiviriinin suositellun annoksen 25 mg kerran päivässä vaikutusta QTcF-aikaan selvitettiin satunnaistetussa lumelääkkeellä ja vaikuttavalla aineella (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa 60 terveellä aikuisella, joille tehtiin 13 rekisteröintiä

24 tunnin vakaan tilan aikana. EDURANT-valmisteeseen ei liity suositellulla annoksella 25 mg kerran päivässä kliinisesti merkityksellistä vaikutusta QTc-aikaan.

Kun terapeuttista annosta suurempia rilpiviriiniannoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräisen ajan suhteen kaltaistetut (95 %:n luottamusvälin yläraja) erot QTcF-ajassa lumelääkkeeseen verrattuna lähtötilanteen korjauksen jälkeen olivat 10,7 ms (15,3 ms) 75 mg:n annoksen yhteydessä ja 23,3 ms (28,4 ms) 300 mg:n annoksen yhteydessä. Rilpiviriiniannosten 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä antaminen vakaassa tilassa johti keskimääräisen Cmax-arvon suurenemiseen noin 2,6 kertaa (75 mg:n annos) ja 6,7 kertaa (300 mg:n annos) suuremmaksi kuin suositellun rilpiviriiniannoksen 25 mg kerran päivässä yhteydessä vakaassa tilassa havaittu keskimääräinen Cmax-arvo.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aiemmin hoitamattomat aikuiset HIV-1-infektiopotilaat

Näyttö rilpiviriinin tehosta perustuu kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, aktiivisella vertailuaineella kontrolloidusta, vaiheen III tutkimuksesta TMC278-C209 (ECHO) ja TMC278-C215 (THRIVE) 96 viikon ajalta saatujen tietojen analyysiin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen peruslääkitystä (background regimen, BR) lukuun ottamatta. Virologisen vasteen esiintyvyyttä [viruskuorman varmistettu olevan havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA kopiota/ml)] arvioitiin viikon 96 tehon analyysissa rilpiviriiniä 25 mg:n annoksina kerran päivässä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa saavilla potilailla verrattuna efavirentsiä 600 mg kerran päivässä yhdistelmänä peruslääkityksen kanssa saaneisiin potilaisiin. Rilpiviriinin tehon havaittiin olevan kummassakin tutkimuksessa samankaltainen, mikä osoitti sen samanarvoiseksi (non-inferiority) efavirentsihoitoon verrattuna.

Tutkimukseen otettiin mukaan antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomia HIV-1- infektiopotilaita, joiden plasman viruskuorma oli HIV-1 RNA ≥ 5000 kopiota/ml. Heidän herkkyytensä N(t)RTI-lääkkeille seulottiin ja tarkistettiin, ettei heillä esiintynyt erityisiä NNRTI- lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita. ECHO-tutkimuksessa peruslääkitykseksi oli määritelty N(t)RTI-lääkitys, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa. THRIVE- tutkimuksessa peruslääkityksenä käytettiin kahta tutkijan valitsemaa N(t)RTI-lääkitystä: tenofoviiridisoproksiilifumaraattia yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa tai tsidovudiinia yhdistelmänä lamivudiinin kanssa tai abakaviiria yhdistelmänä lamivudiinin kanssa. ECHO-tutkimuksessa satunnaistaminen ositettiin seulonnassa todetun viruskuorman mukaan. THRIVE-tutkimuksessa satunnaistaminen ositettiin seulonnassa todetun viruskuorman sekä peruslääkityksenä käytetyn N(t)RTI-lääkityksen mukaan.

Tässä analyysissä oli mukana 690 ECHO-tutkimukseen osallistunutta potilasta ja 678 THRIVE- tutkimukseen osallistunutta potilasta, jotka olivat olleet mukana koko 96 viikkoa kestäneen hoitojakson ajan tai vetäytyneet tutkimuksesta aikaisemmin.

ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet oli tasapainotettu rilpiviriiniryhmän ja efavirentsiryhmän kesken. Taulukossa 3 esitetään rilpiviriini- ja efavirentsiryhmien potilaiden tietyt sairauden ominaisuudet lähtötilanteessa.

Taulukko 3: Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomien aikuisten HIV-1-infektiopotilaiden sairauden ominaisuudet ECHO- ja THRIVE-tutkimusten lähtötilanteessa (yhdistetty analyysi)

 

Tutkimusten ECHO ja THRIVE yhdistetyt tiedot

 

Rilpiviriini + peruslääkitys

Efavirentsi +

 

(BR)

peruslääkitys (BR)

 

N = 686

N = 682

Sairauden ominaisuudet lähtötilanteessa

 

 

Plasman HIV-1 RNA (vaihteluväli),

5,0

5,0

log10 kopiota/ml lähtötilanteessa, mediaani

(2–7)

(3–7)

CD4+-solumäärän (vaihteluväli) mediaani

lähtötilanteessa, x 106 solua/l

(1–888)

(1–1137)

Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla

 

 

samanaikaisesti B/C-hepatiittivirusinfektio

7,3 %

9,5 %

Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka

 

 

käyttivät seuraavia peruslääkityksiä:

 

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

80,2 %

80,1 %

yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa

 

 

tsidovudiini yhdistelmänä lamivudiinin

14,7 %

15,1 %

kanssa

 

 

abakaviiri yhdistelmänä lamivudiinin kanssa

5,1 %

4,8 %

Peruslääkitys = BR, background regimen

Seuraavassa taulukossa 4 esitetään rilpiviriinihoitoa saaneiden ja efavirentsihoitoa saaneiden potilaiden hoidon viikon 48 ja viikon 96 tehon analyysin tulokset ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistettyjen tietojen perusteella. Vasteluku [viruskuorman varmistettu olevan havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA kopiota/ml)] viikolla 96 oli verrannollinen rilpiviriiniryhmän ja efavirentsiryhmän välillä. Virologisen epäonnistumisen ilmaantuvuus oli viikolla 96 suurempi rilpiviriiniryhmässä verrattuna efavirentsiryhmään, mutta suurin osa virologisista epäonnistumisista tapahtui 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana. Hoidon lopettaminen haittavaikutusten vuoksi oli viikolla 96 yleisempää efavirentsiryhmässä kuin rilpiviriiniryhmässä. Suurin osa näistä hoidon lopettamisista tapahtui 48 ensimmäisen hoitoviikon aikana.

Taulukko 4: Aikuisten tutkittavien virologinen hoitotulos ECHO- ja THRIVE-tutkimuksissa

(viikon 48 (ensisijainen) ja viikon 96 analyysin yhdistetyt tiedot; ITT-TLOVR*)

 

Hoitotulos viikon 48 analyysissa

Hoitotulos viikon 96 analyysissa

 

Rilpiviriini

Efa-

Havaittu

Rilpiviriini

Efa-

Havaittu

 

+ perus-

virentsi +

ero

+ perus-

virentsi +

ero

 

lääkitys

perus-

(95 %:n

lääkitys

perus-

(95 %:n

 

(BR)

lääkitys

luottamus

(BR)

lääkitys

luottamus-

 

N = 686

(BR)

-väli) ±

N = 686

(BR)

väli) ±

 

 

N = 682

 

 

N = 682

 

Vaste (varmistettu

84,3 %

82,3 %

2,0

77,6 %

77,6 %

< 50 HIV-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopiota/ml)§#

 

 

 

 

 

 

Ei vastetta

 

 

 

 

 

 

Virologinen

 

 

 

 

 

 

epäonnistuminen

 

 

 

 

 

 

Yhteensä

9,0 %

4,8 %

ND

11,5 %

5,9 %

ND

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

3,8 %

3,3 %

ND

5,7 %

3,6 %

ND

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

15,1 %

6,3 %

ND

18,2 %

7,9 %

ND

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Kuolema

0,1 %

0,4 %

ND

0,1 %

0,9 %

ND

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Vetäytynyt

2,0 %

6,7 %

ND

3,8 %

7,6 %

ND

tutkimuksesta

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

haittavaikutuksen

 

 

 

 

 

 

vuoksi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vetäytynyt

4,5 %

5,7 %

ND

7,0 %

8,1 %

 

ND

tutkimuksesta

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

 

muusta syystä kuin

 

 

 

 

 

 

 

haittavaikutuksen

 

 

 

 

 

 

 

vuoksi

 

 

 

 

 

 

 

Vaste alaluokittain

 

 

 

 

 

 

 

NRTI-peruslääkitys

 

 

 

 

 

 

 

Tenofoviiri /

83,5 %

82,4 %

1,0

76,9 %

77,3 %

 

-0,4 %

emtrisitabiini

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

 

(-5,4; 4,6)

Tsidovudiini /

87,1 %

80,6 %

6,5

81,2 %

76,7 %

 

4,5 %

lamivudiini

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

 

(-6,8; 15,7)

Abakaviiri /

88,6 %

84,8 %

3,7 (-12,7;

77,1 %

84,8 %

 

-7,7 %

lamivudiini

(31/35)

(28/33)

20,1)

(27/35)

(28/33)

 

(-26,7; 11,3)

Lähtötilanteen viruskuorman perusteella (kopiota/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

90,2 %

83,6 %

6,6

84,0 %

79,9 %

 

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

 

(-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4 %

81,0 %

-3,6

70,1 %

75,4 %

 

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

 

(-12,0;1,5)

Lähtötilanteen CD4-

solumäärän perusteella (x 106

solua/l)

 

 

 

 

< 50

58,8 %

80,6 %

-21,7

55,9 %

69,4 %

 

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -

(19/34)

(25/36)

 

(-36,4; 9,3)

 

 

 

0,5)

 

 

 

 

≥ 50 – < 200

80,4 %

81,7 %

-1,3

71,1 %

74,9 %

 

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

 

(-12,8; 5,4)

≥ 200 – < 350

86,9 %

82,4 %

4,5

80,5 %

79,5 %

 

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

 

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3 %

82,9 %

7,4

85,4 %

78,7 %

 

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

 

(-1,9; 15,4)

N = potilaiden lukumäärä hoitoryhmää kohden, ND = not determined (ei määritetty)

*Intent-to-treat-aika virologisen vasteen häviämiseen.

±Perustuu normaaliapproksimaatioon.

§Tutkimuspotilaat saivat virologisen vasteen (viruskuorma kahdella peräkkäisellä kerralla < 50 kopiota/ml), mikä säilyi viikkoon 48 saakka.

#Ennakoitu ero vasteen esiintyvyydessä (95 %:n luottamusväli): 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) viikon 48 analyysissa ja -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %) viikon 96 analyysissa; kummankin p-arvo < 0,0001 (samanarvoinen [non-inferior] 12 % marginaalilla) logistisessa regressiomallissa, ositustekijät ja tutkimus mukaan lukien.

Virologinen epäonnistuminen yhdistetyssä tehon analyysissä: sisältää tutkimuspotilaat, joiden viruskuorma kasvoi uudelleen (viruskuormaksi varmistettu ≥ 50 kopiota/ml vasteen saamisen jälkeen) tai joiden viruskuorma ei lainkaan pienentynyt (viruskuormaa < 50 kopiota/ml ei varmistettu enää tai sitä ei ole varmistettu lainkaan hoidon tehon puuttumisen tai häviämisen vuoksi).

esim. ei seurantatietoja, ei noudatettu annettuja ohjeita, suostumus peruttu.

Viikolla 96 CD4+-solumäärän keskimuutos lähtötilanteesta oli ECHO- ja THRIVE-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa rilpiviriiniryhmässä +228 x 106 solua/l ja efavirentsiryhmässä

+219 x 106 solua/l [hoitojen arvioitu ero (95 %:n luottamusväli): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Resistenssiin liittyvä hoitotulos viikon 96 jälkeisessä yhdistetyssä resistenssianalyysissa potilailla, joilla määriteltiin esiintyneen virologinen epäonnistuminen ja parittainen genotyyppi (lähtötilanteessa ja hoidon epäonnistuessa) on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Resistenssiin liittyvä hoitotulos käytetyn NRTI-peruslääkityksen mukaan

(tutkimusten ECHO ja THRIVE yhdistetyt tiedot viikon 96 resistenssianalyysissa)

 

tenofoviiri/

tsidovudiini/

abakaviiri/

Kaikki*

 

emtrisitabiini

lamivudiini

lamivudiini

 

Rilpiviriinihoitoa saaneet

 

 

 

 

Resistenssi#

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtrisitabiinille

 

 

 

 

/lamivudiinille

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistenssi rilpiviriinille

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Efavirentsihoitoa saaneet

 

 

 

 

Resistenssi

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtrisitabiinille

 

 

 

 

/lamivudiinille

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Resistenssi efavirentsille

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*Niiden potilaiden lukumäärä, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen ja parittainen genotyyppi (lähtötilanteessa ja hoidon

epäonnistuessa), oli tenofoviiri/emtrisitabiiniperuslääkityksen yhteydessä 71 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 30 efavirentsiä saanutta potilasta, tsidovudiini/lamivudiiniperuslääkityksen yhteydessä 11 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 10 efavirentsiä saanutta potilasta sekä abakaviiri/lamivudiiniperuslääkityksen yhteydessä 4 rilpiviriinihoitoa saanutta potilasta ja 2 efavirentsiä saanutta potilasta.

#Resistenssi määriteltiin jonkin resistenssiin liittyvän mutaation ilmaantumiseksi virologisen epäonnistumisen yhteydessä.

Kun potilaan rilpiviriinihoito epäonnistui ja hänelle kehittyi resistenssi rilpiviriinihoitoa vastaan, ristiresistenssiä havaittiin yleensä muille myyntiluvallisille NNRTI-valmisteille (etraviriini, efavirentsi, nevirapiini).

Tutkimus TMC278-C204 oli satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu, vaiheen IIb tutkimus antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla aikuisilla HIV-1-infektiopotilailla. Tutkimus koostui kahdesta osasta: alkuvaiheen osittain sokkoutetusta annoshakuvaiheesta [(rilpiviriini-)annokset sokkoutettu] viikkoon 96 saakka, mitä seurasi pitkäkestoinen avoin vaihe. Potilaat, jotka oli aluksi tutkimuksen avoimessa vaiheessa satunnaistettu saamaan yhtä kolmesta rilpiviriiniannoksesta, saivat kaikki rilpiviriiniannoksia 25 mg kerran päivässä sekä peruslääkitystä, kun vaiheen III tutkimuksen annostus oli valittu. Verrokkiryhmän potilaat saivat tutkimuksen kummassakin osassa 600 mg efavirentsiä kerran päivässä sekä peruslääkitystä. Peruslääkitys koostui kahdesta tutkijan valitsemasta N(t)RTI-lääkityksestä: tsidovudiini yhdistelmänä lamivudiinin kanssa tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatti yhdistelmänä emtrisitabiinin kanssa.

Tutkimukseen TMC278-C204 otettiin mukaan 368 antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamatonta aikuista HIV-1-infektiopotilasta, joiden plasman viruskuorma oli HIV-1 RNA ≥ 5000 kopiota/ml, jotka olivat aiemmin saaneet enintään 2 viikon ajan N(t)RTI-hoitoa tai proteaasinestäjähoitoa, jotka eivät olleet aiemmin käyttäneet NNRTI-lääkkeitä ja joiden herkkyys N(t)RTI-lääkkeille oli testattu ja samoin oli testattu, ettei heillä esiintynyt NNRTI-lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita.

Viikolla 96 niiden potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli < 50 HIV-1 RNA kopiota/ml, oli rilpiviriiniannoksia 25 mg saavassa ryhmässä (N = 93) 76 % verrattuna 71 %:iin efavirentsiä saaneessa ryhmässä (N = 89). CD4+-solumäärä suureni lähtötilanteesta 25 mg:n rilpiviriiniannoksia saaneilla potilailla keskimäärin 146 x 106 solua/l ja efavirentsiä saaneilla potilailla keskimäärin 160 x 106 solua/l.

74 %:lla niistä rilpiviriinihoitoa saaneista potilaista, joilla esiintyi vaste viikolla 96, viruskuorma oli edelleen havaitsemisrajan alapuolella (< 50 HIV-1 RNA kopiota/ml) viikolla 240 verrattuna 81 %:iin efavirentsiä saaneista potilaista. Viikolla 240 tehdyssä analyysissa ei todettu turvallisuuteen liittyviä ongelmia.

Pediatriset potilaat

Rilpiviriiniannosten 25 mg kerran vuorokaudessa farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa yhdistelmänä tutkijan valitseman kahta NRTI-lääkettä sisältävän peruslääkityksen kanssa arvioitiin tutkimuksessa TMC278-C213, joka oli yhden hoitoryhmän, avoin, vaiheen 2 tutkimus nuorilla vähintään 32 kg:n painoisilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa antiretrovirushoitoa. Tässä analyysissa oli mukana 36 potilasta, jotka olivat osallistuneet tutkimukseen vähintään 48 hoitoviikon ajan tai vetäytyivät tutkimuksesta aikaisemmin.

Näiden 36 tutkittavan iän mediaani oli 14,5 vuotta (vaihteluväli: 12–17 vuotta), heistä 55,6 % oli tyttöjä, 88,9 % oli mustaihoisia ja 11,1 % aasialaistaustaisia. Plasman HIV-1 RNA -määrän mediaani oli lähtötilanteessa 4,8 log10 kopiota/ml, ja CD4+-solumäärän mediaani lähtötilanteessa oli

414 x 106 solua/l (vaihteluväli: 25–983 x 106 solua/l).

Niiden tutkittavien osuus, joiden HIV-1 RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml viikolla 48 (TLOVR), oli 72,2 % (26/36). Vasteen saaneiden osuus oli suurempi niiden tutkittavien joukossa, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli ≤ 100 000 kopiota/ml (78,6 %, 22/28), verrattuna niihin tutkittaviin, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 kopiota/ml (50,0 %, 4/8). Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen, oli 22,2 % (8/36). Virologisten epäonnistumisten osuus oli pienempi siinä tutkittavien joukossa, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli ≤ 100 000 kopiota/ml (17,9 %, 5/28), verrattuna niihin, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli > 100 000 kopiota/ml (37,5 %, 3/8). Rilpiviriinille resistenttejä mutaatioita havaittiin 62,5 %:lla (5/8) tutkittavista, joilla esiintyi virologinen epäonnistuminen. Näistä viidestä potilaasta neljällä havaittiin myös NRTI-resistenssi. Yksi tutkittava vetäytyi tutkimuksesta haittatapahtuman vuoksi, ja yksi tutkittava vetäytyi tutkimuksesta muusta syystä kuin haittatapahtuman tai virologisen epäonnistumisen vuoksi. CD4+- solumäärä oli viikolla 48 lisääntynyt lähtötilanteesta keskimäärin 201,2 x 106 solua/l.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset rilpiviriinin käytöstä yhden tai useamman immuunikatovirusinfektiota (HIV-1) sairastavan pediatrisen potilasryhmän hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa on tutkittu terveillä aikuisilla tutkimuspotilailla ja antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla HIV-1- infektiopotilailla. Altistus rilpiviriinille oli yleensä vähäisempää HIV-1-infektiopotilailla verrattuna terveisiin tutkimuspotilaisiin.

Imeytyminen

Suurin rilpiviriinipitoisuus plasmassa saavutetaan suun kautta tapahtuneen annon jälkeen yleensä 4−5 tunnin kuluessa. EDURANTin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tiedetä.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

Altistus rilpiviriinille oli noin 40 % pienempi, kun EDURANT otettiin paastotilassa verrattuna kalorisisällöltään normaaliin ateriaan (533 kcal) tai runsasrasvaiseen runsaskaloriseen ateriaan (928 kcal). Kun EDURANT otettiin pelkästään runsaasti valkuaisaineita sisältävän ravintojuoman

kanssa, altistus oli 50 % pienempi kuin aterian yhteydessä otettuna. EDURANT on otettava aterian yhteydessä optimaalisen imeytymisen varmistamiseksi. EDURANTin ottaminen paastotilassa tai pelkästään ravintojuoman kanssa saattaa johtaa pienempään rilpiviriinipitoisuuteen plasmassa, mikä saattaa heikentää EDURANTin hoitotehoa (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Rilpiviriini sitoutuu noin 99,7-prosenttisesti plasman proteiineihin in vitro, lähinnä albumiiniin. Rilpiviriinin jakautumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole tutkittu ihmisellä.

Biotransformaatio

In vitro-tutkimukset viittaavat siihen, että rilpiviriini metaboloituu lähinnä sytokromi P450 (CYP) 3A -järjestelmävälitteisen oksidatiivisen metabolian kautta.

Eliminaatio

Rilpiviriinin eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun 14C-rilpiviriinikerta-annoksen jälkeen radioaktiivisuudesta keskimäärin 85 % on havaittavissa ulosteissa ja 6,1 % virtsassa. Ulosteissa havaitun muuttumattoman rilpiviriinin määrä oli keskimäärin

25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin vain pieniä jäämiä muuttumattomasta rilpiviriinistä (< 1 % annoksesta).

Lisätiedot erityisryhmistä

Pediatriset potilaat (alle 18-vuotiaat)

Rilpiviriinin farmakokinetiikka nuorilla HIV-1-infektiota sairastavilla tutkittavilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja jotka saivat EDURANT-valmistetta 25 mg kerran vuorokaudessa, oli verrannollinen sen farmakokinetiikkaan HIV-1-infektiota sairastavilla aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa ja jotka saivat EDURANT-annoksia 25 mg kerran vuorokaudessa. Pediatristen tutkittavien painolla (33–93 kg) ei ollut tutkimuksessa C213 vaikutusta rilpiviriinin farmakokinetiikkaan, kuten aikuisillakin oli havaittu.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa alle 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla tutkitaan parhaillaan. Alle 12-vuotiaille pediatrisille potilaille ei voida antaa annostussuosituksia, koska tiedot eivät ole riittäviä (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät

HIV-infektiopotilaiden populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että rilpiviriinin farmakokinetiikassa ei ollut eroja tutkitussa ikäryhmässä (18-78-vuotiailla), vain kolme tutkimuspotilaista oli 65-vuotiaita tai vanhempia. EDURANT-annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa. EDURANTia on annettava varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.2).

Sukupuoli

Rilpiviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja miesten ja naisten välillä.

Rotu

Rilpiviriinin populaatiofarmakokineettinen analyysi HIV-infektiopotilailla osoitti, ettei rodulla ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta rilpiviriinialtistukseen.

Maksan vajaatoiminta

Rilpiviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksassa. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastavaa potilasta 8 kaltaistettuun verrokkiin, ja

8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastavaa potilasta 8 kaltaistettuun verrokkiin, altistus oli useiden rilpiviriiniannosten jälkeen 47 % suurempi lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 5 % suurempi keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitä ei kuitenkaan voida välttämättä sulkea pois, että keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistus farmakologisesti aktiiviselle, sitoutumattomalle rilpiviriinille on huomattavasti suurentunut.

Annoksen muuttamista ei suositella, mutta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa kehotetaan noudattamaan varovaisuutta. EDURANTia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka C). EDURANTia ei siksi suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon (ks. kohta 4.2).

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-virusinfektio

Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektiolla ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta rilpiviriinialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Rilpiviriinin eliminaatio munuaisten kautta on hyvin vähäistä. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. EDURANTia on käytettävä varoen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon, koska munuaisten toimintahäiriön seurauksena esiintyvä vaihtelu lääkkeen imeytymisessä, jakaantumisessa ja/tai metaboliassa saattaa suurentaa pitoisuuksia plasmassa. EDURANTin ja

voimakkaiden CYP3A-estäjien yhdistelmää saa käyttää vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoitoon vain, jos hoidon hyödyt ovat riskejä suuremmat. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävästi hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen toksisuus

Jyrsijöillä havaittiin maksatoksisuutta, johon liittyi maksaentsyymien induktio. Koirilla havaittiin kolestaasin kaltaisia vaikutuksia.

Reproduktiotoksisuustutkimukset

Eläinkokeista ei saatu viitteitä olennaisesta alkio- tai sikiötoksisuudesta eikä vaikutuksista lisääntymistoimintoihin. Rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotille ja kaniineille. Altistus alkiolle ja sikiölle haitattomilla annoksilla (No Observed Adverse Effects Levels, NOAELs) oli rotilla 15 kertaa ja kaniineilla 70 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellusta annoksesta 25 mg kerran päivässä aiheutuva altistus.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Rilpiviriinin karsinogeenisuutta tutkittiin antamalla valmistetta hiirille ja rotille letkuruokintana suun kautta enintään 104 viikon ajan. Systeeminen altistus rilpiviriinille (AUC:n perusteella) oli pienimmillä karsinogeenisuustutkimuksissa tutkituilla annoksilla 21-kertainen (hiirellä) ja 3-kertainen (rotalla) ihmisellä suositusannoksella (25 mg kerran päivässä) havaittuun altistukseen verrattuna. Rotalla ei esiintynyt lääkkeeseen liittyviä neoplasmoja. Hiirellä rilpiviriini oli positiivinen sekä urosten että naaraiden hepatosellulaaristen neoplasmojen osalta. Hiirellä havaitut hepatosellulaariset löydökset saattavat olla jyrsijäspesifisiä.

Rilpiviriini on todettu negatiiviseksi metabolia-aktivaatiojärjestelmän puuttuessa ja läsnäollessa Amesin käänteismutaatiokokeessa in vitro ja klastogeenisessa hiiren lymfoomakokeessa in vitro. Rilpiviriini ei aiheuttanut kromosomivaurioita hiiren mikrotumakokeessa in vivo.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Kroskarmelloosinatrium

Povidoni K30

Polysorbaatti 20

Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällyste

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi 2910 6 mPa.s

Titaanidioksidi E 171

Makrogoli 3000

Triasetiini

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispurkissa. Herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

75 ml:n suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa polypropeeninen turvasuljin ja foliosinetti. Yksi kartonkikotelo sisältää yhden 30 tabletin purkin.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/736/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. marraskuuta 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: PP kuukausi VVVV

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä