Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Valmisteyhteenveto - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEliquis
ATC-koodiB01AF02
Lääkeaineapixaban
ValmistajaBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Eliquis 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2,5 mg apiksabaania.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 2,5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 51,43 mg laktoosia (ks. kohta 4.4).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Keltainen, pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu 893 ja toiselle puolelle 2½.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy aikuispotilaille, joille on tehty elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä ≥ 75 vuotta; kohonnut verenpaine; diabetes mellitus; oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II).

Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy aikuispotilaille (hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat, ks. kohta 4.4).

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy: elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus

Suositeltu apiksabaaniannos on yksi 2,5 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettuna. Aloitusannos tulee ottaa 12–24 tunnin kuluttua leikkauksesta.

Lääkkeen antoon tämän aikavälin sisällä vaikuttaa, lääkärin harkinnan mukaan, hyödyt joita laskimotromboembolioiden varhaisemmalla antikoagulaatiolla mahdollisesti saadaan, sekä leikkauksen jälkeisen verenvuodon riskit.

Potilaat, joille tehdään lonkan tekonivelleikkaus

Suositeltu hoitoaika on 32–38 vuorokautta.

Potilaat, joille tehdään polven tekonivelleikkaus

Suositeltu hoitoaika on 10–14 vuorokautta.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

Suositeltu apiksabaaniannos on yksi 5 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettuna.

Annoksen pienentäminen

Suositeltu apiksabaaniannos on yksi 2,5 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettuna potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään kaksi seuraavista ominaisuuksista: ikä ≥ 80 vuotta, paino ≤ 60 kg tai seerumin kreatiniini ≥ 133 mikromol/l (1,5 mg/dl).

Hoidon pitää olla pitkäkestoista.

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito sekä syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

Suositeltu apiksabaaniannos akuutin syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoidossa on 10 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta ensimmäisten 7 päivän ajan ja sitten 5 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Saatavilla olevien lääketieteellisten hoitosuositusten mukaan hoidon lyhyt kesto (vähintään 3 kuukautta) perustuu ohimeneviin riskitekijöihin (esim. äskettäinen leikkaus, trauma, immobilisaatio).

Suositeltu apiksabaaniannos syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä on 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä annostus 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa aloitetaan, kun potilasta on ensin hoidettu

6 kuukautta joko apiksabaaniannoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai jollakin muulla antikoagulantilla taulukon 1 mukaan (ks. myös kohta 5.1).

Taulukko 1:

 

 

 

Annostus

Enimmäisvuorokausiannos

 

 

 

Syvän laskimotukoksen tai

10 mg kahdesti vuorokaudessa

20 mg

keuhkoembolian hoito

ensimmäisten 7 päivän ajan

 

 

sitten 5 mg kahdesti vuorokaudessa

10 mg

 

 

 

Syvän laskimotukoksen ja/tai

2,5 mg kahdesti vuorokaudessa

5 mg

keuhkoembolian uusiutumisen

 

 

ehkäisy, kun potilas on ensin

 

 

saanut 6 kuukautta hoitoa syvään

 

 

laskimotukokseen tai

 

 

keuhkoemboliaan

 

 

Hoidon kesto arvioidaan yksilöllisesti ottaen perusteellisesti huomioon hoidosta saatava hyöty ja vastaavasti hoidon aiheuttama verenvuotoriski (ks. kohta 4.4).

Annoksen jääminen väliin

Jos Eliquis-annos unohtuu, potilaan pitää ottaa unohtunut tabletti välittömästi ja jatkaa sitten tablettien ottamista kahdesti vuorokaudessa kuten aikaisemmin.

Lääkkeen vaihtaminen

Vaihtaminen parenteraalisesti annostelluista antikoagulanteista Eliquis-valmisteeseen (ja päinvastoin) voidaan tehdä seuraavasta suunnitellusta annoksesta (ks. kohta 4.5). Näitä lääkeaineita ei saa antaa samanaikaisesti.

Vaihto K-vitamiiniantagonistista Eliquis-valmisteeseen

Kun K-vitamiiniantagonistihoito vaihdetaan Eliquis-valmisteeseen, varfariini tai muu K- vitamiiniantagonistihoito pitää lopetettaa ja Eliquis-hoito aloittaa, kun INR-arvo on < 2.

Vaihto Eliquis-valmisteesta K-vitamiiniantagonistiin

Kun Eliquis vaihdetaan K-vitamiiniantagonistiin, Eliquis-valmistetta pitää antaa vielä vähintään 2 päivän ajan K-vitamiiniantagonistihoidon aloittamisen jälkeen. Kun Eliquis-valmistetta ja K-vitamiiniantagonistia on annettu samanaikaisesti 2 päivän ajan, potilaan INR-arvo pitää mitata

ennen seuraavaa suunniteltua Eliquis-annosta. Eliquis-valmisteen ja K-vitamiiniantagonistin samanaikaista antoa pitää jatkaa, kunnes INR-arvo on ≥ 2.

Munuaisten vajaatoiminta

Seuraavat suositukset koskevat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia:

-laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2)

-aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joiden seerumin kreatiniiniarvo on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ja ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg: Annoksen pienentäminen on tarpeen edellä kuvatulla tavalla. Jos muut kriteerit annoksen pienentämiseksi (ikä, paino) eivät täyty, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Seuraavat suositukset koskevat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 15– 29 ml/min) sairastavia (ks. kohdat 4.4 ja 5.2):

-varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyyn elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, syvän laskimotukoksen hoitoon, keuhkoembolian hoitoon tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn

-aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, käytetään apiksabaaniannoksista pienempää eli 2,5 mg:aa kahdesti vuorokaudessa.

Apiksabaania ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilaille, koska näistä potilaista ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Eliquis on vasta-aiheista potilaille, joiden maksasairauteen liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Eliquis-valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla, alaniiniaminotransferaasi (ALAT)/aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) > 2 x ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Eliquis-valmistetta tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan toiminta on tutkittava ennen Eliquis-hoidon aloittamista.

Kehonpaino

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy ja syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, elleivät annoksen pienentämisen perusteet täyty (ks. Annoksen pienentäminen, kohdan 4.2 alussa).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy ja syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, elleivät annoksen pienentämisen perusteet täyty (ks. Annoksen pienentäminen, kohdan 4.2 alussa).

Rytminsiirto (ei-läppäperäinen eteisvärinä)

Apiksabaanihoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana.

Pediatriset potilaat

Eliquis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Eliquis-tabletti on nieltävä veden kanssa, ja se voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.

Sellaisille potilaille, jotka eivät pysty nielemään kokonaisia tabletteja, Eliquis-tabletit voidaan murskata ja sekoittaa veteen, 5 % dekstroosiin vedessä (D5W), omenamehuun tai omenasoseeseen, ja antaa välittömästi suun kautta (ks. kohta 5.2). Vaihtoehtoisesti Eliquis-tabletit voidaan murskata ja sekoittaa 60 ml:aan vettä tai D5W:tä ja antaa välittömästi nenämahaletkun kautta (ks. kohta 5.2). Murskatut Eliquis-tabletit ovat stabiileja vedessä, D5W:ssä, omenamehussa ja omenasoseessa jopa

4 tuntia.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto.

Maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 5.2).

Leesio tai sairaus, jota pidetään vaikean verenvuodon merkittävänä riskitekijänä, esim. nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma; pahanlaatuiset kasvaimet, joiden vuotoriski on suuri; äskettäinen aivo- tai selkäydinvaurio; äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus; äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto; todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat; valtimo-laskimoepämuodostumat; valtimonpullistumat tai merkittävät selkärangan- tai aivojensisäiset verisuonipoikkeavuudet.

Samanaikaisesti käytetty mikä tahansa muu antikoagulantti, esim. fraktioimaton hepariini, pienimolekyyliset hepariinit (enoksapariini, daltepariini, jne.), hepariinijohdokset (fondaparinuuksi, jne.), oraaliset antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, dabigatraani, jne.), paitsi erityistapauksissa silloin, kun antikoagulanttihoito vaihdetaan (ks. kohta 4.2) tai kun fraktioimatonta hepariinia annetaan annoksena, jonka tarkoituksena on pitää keskuslaskimo- tai -valtimokatetri avoimena (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verenvuotoriski

Muiden antikoagulanttien tavoin, Eliquis-valmistetta ottavia potilaita on seurattava huolellisesti verenvuodon merkkien varalta. Varovaisuutta suositellaan noudatettavaksi käytettäessä Eliquis-tabletteja tilanteissa, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski. Eliquis-hoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee voimakasta verenvuotoa (ks. kohdat 4.8 ja 4.9).

Vaikka apiksabaanihoito ei edellytä rutiinimaista altistuksen seurantaa, kalibroitu, kvantitatiivinen anti-FXa-määritys saattaa olla hyödyllinen poikkeustilanteissa, joissa apiksabaanialtistuksesta saadut

tiedot auttavat hoitopäätöksen tekemistä, esim. yliannostuksen tai hätäleikkauksen yhteydessä (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutus muiden hemostaasiin vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa Suurentuneen verenvuotoriskin vuoksi potilaalle ei saa antaa muuta samanaikaista antikoagulanttihoitoa (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen samanaikainen käyttö verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden kanssa suurentaa vuotoriskiä (ks. kohta 4.5).

Apiksabaania pitää antaa varoen samanaikaisesti ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID- lääkkeiden), kuten asetyylisalisyylihapon (ASA), kanssa.

Muiden trombosyyttiaggregaation estäjien ja Eliquis-valmisteen samanaikaista käyttöä leikkauksen jälkeen ei suositella (ks. kohta 4.5).

Ennen kuin Eliquis-valmistetta annetaan potilaille, joilla on eteisvärinä ja sairauksia, jotka vaativat hoitoa yhdellä tai kahdella verihiutaleiden toimintaa estävällä aineella, samanaikaisen hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit on arvioitava tarkoin.

Eteisvärinäpotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa samanaikaisesti käytetty ASA suurensi apiksabaaniin liittyvän merkittävän verenvuodon riskin 1,8 prosentista 3,4 prosenttiin vuodessa ja varfariiniin liittyvän vuotoriskin 2,7 prosentista 4,6 prosenttiin vuodessa. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahta verihiutaleiden toimintaa estävää lääkevalmistetta samanaikaisesti vain vähän (2,1 %).

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa annettiin ASAa tai sen ja klopidogreelin yhdistelmää suuren riskin sepelvaltimotautikohtauspotilaille, joilla oli useita samanaikaisia sydän- ja muita sairauksia. Tulosten mukaan vuototaipumus (ISTH-arviointitaulukko, International Society on Thrombosis and Haemostasis) suureni merkittävästi apiksabaania saaneilla potilailla (5,13 %/v) verrattuna lumelääkettä saaneisiin (2,04 %/v).

Trombolyyttisten aineiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa Trombolyyttisten aineiden käytöstä akuutin iskeemisen aivohalvauksen saaneiden apiksabaanipotilaiden hoidossa on vain hyvin vähän kokemusta.

Potilaat, joilla on sydämen tekoläppä

Eliquis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on sydämen tekoläppä ja mahdollisesti eteisvärinä. Siksi Eliquis-valmisteen käyttöä näille potilaille ei suositella.

Leikkaukset ja kajoavat toimenpiteet

Eliquis-hoito on keskeytettävä viimeistään 48 tuntia ennen sellaista elektiivistä leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä, johon liittyvä verenvuotoriski on kohtalainen tai suuri. Näihin luetaan myös interventiot, joissa kliinisesti merkittävän vuotoriskin todennäköisyyttä ei voida poissulkea tai joissa vuotoriski ei ole hyväksyttävä.

Eliquis-hoito on keskeytettävä viimeistään 24 tuntia ennen sellaista elektiivistä leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä, johon liittyvä verenvuotoriski on pieni. Näihin luetaan myös interventiot, joissa mahdollisesti ilmenevä verenvuoto on aina vähäinen, ei ole sijainniltaan kriittinen tai on helposti hallittavissa.

Jos leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä ei voida lykätä, on noudatettava asianmukaista varovaisuutta ja otettava huomioon vuotoriskin suureneminen. Vuotoriskiä on punnittava intervention kiireellisyyden suhteen.

Eliquis-hoito on aloitettava kajoavan toimenpiteen tai kirurgisen intervention jälkeen uudestaan mahdollisimman pian, jos kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu (ks. kohdasta 4.2 rytminsiirtoa koskevat tiedot).

Hoidon tilapäinen keskeyttäminen

Potilaan tromboosiriski suurenee, jos antikoagulanttihoito (mukaan lukien Eliquis) keskeytetään aktiivisen verenvuodon, elektiivisen leikkauksen tai kajoavan toimenpiteen vuoksi. Hoitokatkoksia on vältettävä, ja jos Eliquis-antikoagulanttihoito on jostain syystä keskeytettävä tilapäisesti, hoito on aloitettava uudestaan mahdollisimman pian.

Spinaali-/epiduraalipuudutus tai -punktio

Neuraksiaalisen puudutuksen (spinaali-/epiduraalipuudutus) tai spinaali-/epiduraalipunktion käyttö potilaalle, joka saa antitromboottista lääkitystä tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi, aiheuttaa spinaali-/epiduraalihematooman riskin, joka voi johtaa pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen. Kestoepiduraalikatetrin käyttö leikkauksen jälkeen tai hemostaasiin vaikuttavien lääkkeiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa tällaisten tapahtumien riskiä. Kestoepiduraalikatetri tai -intratekaalikatetri on poistettava vähintään 5 tuntia ennen ensimmäistä Eliquis-annosta. Myös traumaattinen tai toistuva epiduraali- tai spinaalipunktio voi suurentaa riskiä. Potilasta on seurattava tiheästi neurologisen tilan huonontumista osoittavien merkkien ja oireiden (esim. alaraajojen puutuminen tai heikkous, suolen tai rakon toimintahäiriöt) varalta. Jos neurologisia oireita huomataan, kiireellinen diagnoosi ja hoito ovat tarpeen. Lääkärin on ennen neuraksiaaalista toimenpidettä arvioitava tämän mahdollinen hyöty ja riski potilaalle, joka saa antikoagulanttihoitoa tai jolle aloitetaanantikoagulanttihoito verihyytymien estämiseksi.

Apiksabaanin käytöstä kestointratekaalikatetrin tai kestoepiduraalikatetrin kanssa ei ole kliinistä kokemusta. Silloin kun apiksabaanin käyttö on tarpeen, katetrin saa poistaa farmakokineettisten tietojen perusteella vasta vähintään 20–30 tunnin kuluttua (ts. 2 x puoliintumisaika) viimeisen apiksabaaniannoksen jälkeen. Ennen katetrin poistamista on lisäksi jätettävä vähintään yksi apiksabaaniannos väliin. Seuraava apiksabaaniannos voidaan antaa aikaisintaan 5 tunnin kuluttua katetrin poiston jälkeen. Kaikkien uusien antikoagulanttien tavoin kokemus apiksabaanin käytöstä neuraksiaaliseen salpauksen yhteydessä on vähäistä, ja siksi tällöin suositellaan äärimmäistä varovaisuutta.

Hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat ja potilaat, jotka tarvitsevat trombolyyttistä hoitoa tai keuhkoveritulpan poistoleikkauksen

Eliquis-valmistetta ei suositella fraktioimattoman hepariinin vaihtoehdoksi keuhkoemboliapotilaille, jotka ovat hemodynaamisesti epävakaita tai jotka voivat saada trombolyyttistä hoitoa tai tarvita keuhkoveritulpan poistoleikkauksen, koska apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa näissä kliinisissä tilanteissa ei ole varmistettu.

Potilaat, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä

Apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu syvän laskimotukoksen hoidossa, keuhkoembolian hoidossa eikä syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä sellaisilla potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Vähäiset kliiniset tiedot vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) sairastavista osoittavat, että näiden potilaiden plasman apiksabaanipitoisuus on suurentunut. Tämä voi suurentaa vuotoriskiä. Varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyyn elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, syvän laskimotukoksen hoitoon, keuhkoembolian hoitoon tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, on käytettävä apiksabaaniannoksista pienempää eli 2,5 mg:aa kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 4.2) niille potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15‒29 ml/min) tai seerumin kreatiniiniarvo ≥ 133 mikromol/l (1,5 mg/dl) ja ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg.

Apiksabaania ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilaille, koska näistä potilaista ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Iäkkäät potilaat

Verenvuotoriski saattaa suurentua iän myötä (ks. kohta 5.2).

Myös Eliquis-valmisteen ja ASAn samanaikaisessa annossa iäkkäille potilaille on oltava varovainen, koska se saattaa suurentaa verenvuotoriskiä.

Paino

Pieni ruumiinpaino (< 60 kg) saattaa suurentaa vuotoriskiä (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaat

Eliquis on vasta-aiheista potilaille, joiden maksasairauteen liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Varovaisuutta on noudatettava, kun Eliquis-valmistetta käytetään potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla (ALAT/ASAT > 2 x ULN) tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Eliquis-valmistetta tälle potilasryhmälle (ks. kohta 5.2). Maksan toiminta on tutkittava ennen Eliquis-hoidon aloittamista.

Yhteisvaikutukset sekä sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) että P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kanssa Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat samanaikaista systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjillä, kuten atsoliryhmän sienilääkkeillä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli ja posakonatsoli), ja HIV-proteaasin estäjillä (esim. ritonaviiri). Nämä lääkevalmisteet saattavat suurentaa apiksabaanialtistuksen 2-kertaiseksi tai sitä suuremmaksi (ks. kohta 4.5), jos potilaalla on muita apiksabaanialtistusta suurentavia tekijöitä (esim. vaikea munuaisten vajaatoiminta).

Yhteisvaikutukset sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijien kanssa

Eliquis-valmisteen samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma) kanssa saattaa pienentää apiksabaanialtistusta noin 50 %. Eteisvärinäpotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että apiksabaanin ja voimakkaiden sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijien yhteiskäyttö heikensi tehoa ja suurensi verenvuotoriskiä verrattuna pelkän apiksabaanin käyttöön.

Seuraavat suositukset koskevat potilaita, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla (ks. kohta 4.5):

-varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyyn elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn

-apiksabaania ei tule käyttää syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitoon, koska teho voi olla heikentynyt.

Lonkkamurtuman leikkaus

Apiksabaania ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa turvallisuuden ja tehon määrittämiseksi potilailla, joille tehdään lonkkamurtuman leikkaus. Sen vuoksi apiksabaania ei suositella näille potilaille.

Laboratoriotutkimukset

Vaikutus veren hyytymistutkimuksiin, [esim. protrombiiniaika (PT), INR ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT)] on odotetusti apiksabaanin vaikutusmekanismin mukainen. Näissä hyytymistutkimuksissa todetut muutokset oletetulla hoitoannoksella ovat vähäisiä ja voivat vaihdella suuresti (ks. kohta 5.1).

Tietoa apuaineista

Eliquis sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

CYP3A4:n ja P-gp:n estäjät

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti voimakkaan sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjän ketokonatsolin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo suureni 2-kertaiseksi ja apiksabaanin keskimääräinen Cmax-arvo suureni 1,6-kertaiseksi.

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjillä, kuten atsoliryhmän sienilääkkeillä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli ja posakonatsoli) ja HIV-proteaasin estäjillä (esim. ritonaviiri) (ks. kohta 4.4).

Sekä CYP3A4:ää että P-gp:tä heikosti estävien vaikuttavien aineiden (esim. diltiatseemi, naprokseeni, amiodaroni, verapamiili, kinidiini) odotetaan suurentavan apiksabaanin pitoisuutta plasmassa vähäisemmässä määrin. Esimerkiksi diltiatseemi (360 mg kerran vuorokaudessa), jota pidetään kohtalaisena CYP3A4:n ja heikkona P-gp:n estäjänä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen AUC-arvon 1,4-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,3-kertaiseksi. Naprokseeni (500 mg:n kerta-annos), joka on P-gp:n mutta ei CYP3A4:n estäjä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen AUC-arvon 1,5-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,6-kertaiseksi. Apiksabaanin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun sitä annetaan samanaikaisesti vähemmän voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P-gp:n estäjien kanssa.

CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijat

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti voimakkaan sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijan rifampisiinin kanssa, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo pieneni suunnilleen 54 % ja keskimääräinen Cmax-arvo suunnilleen 42 %. Apiksabaanin samanaikainen käyttö muiden voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma) kanssa saattaa myös pienentää apiksabaanin pitoisuutta plasmassa. Apiksabaanin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun sitä annetaan samanaikaisesti näiden lääkeaineiden kanssa. Sen sijaan varovaisuutta on noudatettava, silloin kun potilas saa samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla ja apiksabaania käytetään laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyyn elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn.

Apiksabaania ei suositella syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitoon potilaille, jotka saavat samanaikaista systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla, koska teho voi olla heikentynyt (ks. kohta 4.4).

Antikoagulantit, trombosyyttiaggregaation estäjät ja tulehduskipulääkkeet

Suurentuneen verenvuotoriskin vuoksi potilaalle ei saa antaa samanaikaisesti muita antikoagulantteja (ks. kohta 4.3).

Kun enoksapariinia (40 mg:n kerta-annos) annettiin yhdessä apiksabaanin (5 mg:n kerta-annos) kanssa, havaittiin tekijä Xa:n estämiseen kohdistuvaa additiivista vaikutusta.

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti ASAn (325 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei todettu.

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti klopidogreelin (75 mg kerran vuorokaudessa) kanssa tai klopidogreelin (75 mg) ja ASAn (162 mg) yhdistelmän kanssa kerran vuorokaudessa tai prasugreelin (60 mg, sitten 10 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, ei vaiheen 1 tutkimuksissa havaittu merkittävää standardoidusti määritettyä vuotoajan pidentymistä eikä verihiutaleiden aggregaation lisääntymistä entisestään verrattuna verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden antoon ilman apiksabaania. Hyytymistutkimusten (PT, INR ja APTT) tulokset vastasivat pelkän apiksabaanihoidon vaikutuksia.

Naprokseeni (500 mg), joka on P-gp:n estäjä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen

AUC-arvon 1,5-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,6-kertaiseksi. Apiksabaanilla havaittiin vastaavanlaista nousua hyytymistutkimuksissa. Muutoksia ei havaittu naprokseenin vaikutuksessa arakidonihapon indusoimaan verihiutaleiden aggregaatioon eikä kliinisesti merkityksellistä verenvuotoajan pidentymistä havaittu apiksabaanin ja naprokseeniin samanaikaisen annostelun jälkeen.

Näistä löydöksistä huolimatta farmakodynaaminen vaste verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden ja apiksabaanin yhteisannolle voi joillakin yksilöillä olla huomattavampi. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Eliquis-valmistetta potilaille, jotka saavat samanaikaista hoitoa tulehduskipulääkkeillä (mukaan lukien ASA), koska nämä lääkkeet lisäävät tyypillisesti verenvuotoriskiä. Kun sepelvaltimotautikohtauspotilaille annettiin kliinisessä tutkimuksessa kolmoislääkehoitoa apiksabaanilla, ASAlla ja klopidogreelillä, verenvuotoriskin ilmoitettiin suurentuvan merkitsevästi.

Lääkeaineita, joiden käyttöön liittyy vakavan verenvuodon riski, ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti apiksabaanin kanssa. Tällaisia lääkeaineita ovat esim. trombolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, tienopyridiinit (kuten klopidogreeli), dipyridamoli, dekstraani ja sulfiinipyratsoni.

Muut samanaikaiset hoidot

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei todettu, kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti atenololin tai famotidiinin kanssa. Apiksabaani 10 mg:n annostelu samanaikaisesti atenololi 100 mg:n kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi apiksabaanin farmakokinetiikkaan. Kun näitä kahta lääkevalmistetta annettiin yhdessä, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo oli 15 % pienempi ja Cmax-arvo oli 18 % pienempi kuin silloin, kun apiksabaania annettiin yksin. 10 mg apiksabaanin anto samanaikaisesti 40 mg famotidiinin kanssa ei vaikuttanut apiksabaanin AUC- tai Cmax-arvoihin.

Apiksabaanin vaikutus muihin lääkkeisiin

In vitro tutkimuksissa apiksabaanin ei todettu estävän CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n toimintaa (IC50 > 45 μM) ja sen todettiin estävän vain heikosti CYP2C19:n toimintaa (IC50 > 20 μM), kun pitoisuudet olivat merkitsevästi suurempia kuin potilailla todetut huippupitoisuudet plasmassa. Apiksabaani ei indusoinut CYP1A2:n, CYP2B6:n ja

CYP3A4/5:n toimintaa, kun pitoisuudet olivat korkeintaan 20 μM. Apiksabaanin ei siksi oleteta muuttavan sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkkeiden metabolista puhdistumaa, jotka metaboloituvat näiden entsyymien välityksellä. Apiksabaani ei ole merkittävä P-gp:n estäjä.

Terveillä koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa, jotka on kuvattu seuraavassa, apiksabaani ei merkityksellisesti muuttanut digoksiinin, naprokseenin tai atenololin farmakokinetiikkaa.

Digoksiini

Digoksiinin AUC tai Cmax ei muuttunut, kun apiksabaania (20 mg kerran vuorokaudessa) ja P-gp:n substraattia digoksiinia (0,25 mg kerran vuorokaudessa), annettiin samanaikaisesti. Apiksabaani ei siten estä P-gp-välitteistä substraattien kuljetusta.

Naprokseeni

Naprokseenin AUC tai Cmax ei muuttunut, kun kerta-annos apiksabaania (10 mg) ja yleisesti käytettyä tulehduskipulääkettä, naprokseenia (500 mg), annettiin samanaikaisesti.

Atenololi

Atenololin farmakokinetiikka ei muuttunut, kun kerta-annos apiksabaania (10 mg) ja yleisesti käytettävää beetasalpaajaa atenololia (100 mg), annettiin samanaikaisesti.

Aktiivihiili

Aktiivihiilen anto pienentää apiksabaanialtistusta (ks. kohta 4.9).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Apiksabaanin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Apiksabaanin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö apiksabaani tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet apiksabaanin erittyvän rintamaitoon. Rotan maidossa todettiin korkea maidon ja emon plasman pitoisuuksien välinen suhde (Cmax oli suunnilleen 8, AUC suunnilleen 30), mikä saattoi johtua aktiivisesta kuljetuksesta rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/ imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai lopetetaanko/jätetäänkö aloittamatta apiksabaanihoito.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa, joissa eläimiä lääkittiin apiksabaanilla, ei todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Eliquis-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Apiksabaanin turvallisuutta on tutkittu seitsemässä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui yli 21 000 potilasta: yli 5 000 potilasta laskimotromboembolioiden ehkäisyä koskeneissa tutkimuksissa, yli 11 000 potilasta ei-läppäperäistä eteisvärinää koskeneissa tutkimuksissa ja yli 4 000 potilasta laskimotukoksen hoitoa koskeneissa tutkimuksissa. Ensin mainitut potilaat saivat apiksabaania yhteensä keskimäärin 20 päivää, toisena mainitut 1,7 vuotta ja kolmantena mainitut 221 päivää (ks. kohta 5.1).

Yleisiä haittavaikutuksia olivat verenvuoto, ruhjevamma, nenäverenvuoto ja hematooma (haittavaikutusprofiili ja esiintymistiheydet käyttöaiheittain, ks. taulukko 2).

Laskimotromboembolioiden ehkäisytutkimuksissa haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 11 %:lla niistä potilaista, jotka saivat apiksabaania 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Apiksabaanin käytössä ilmeneviin verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 10 %:lla potilaista apiksabaanin ja enoksapariinin vertailututkimuksissa.

Ei-läppäperäistä eteisvärinää koskeneissa tutkimuksissa apiksabaanin käytössä ilmeneviin verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 24,3 %:lla apiksabaanin ja varfariinin vertailututkimuksessa ja 9,6 %:lla apiksabaanin ja ASA:n vertailututkimuksessa. Apiksabaanin ja varfariinin vertailututkimuksessa ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan (mukaan lukien maha-suolikanavan ylä- ja alaosan

ja peräsuolen) verenvuotoja ilmeni apiksabaanin käytössä yhteensä 0,76 %:lla vuodessa. ISTH- kriteerien mukaan merkittäviä silmänsisäisiä verenvuotoja ilmeni apiksabaanin käytössä yhteensä 0,18 %:lla vuodessa.

Tutkimuksissa, jotka koskivat syvän laskimotukoksen hoitoa, keuhkoembolian hoitoa ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyä, apiksabaanin käytössä ilmeneviin verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 15,6 %:lla vuodessa apiksabaanin ja enoksapariinin/varfariinin vertailututkimuksessa ja 13,3 %:lla apiksabaanin ja lumelääkkeen vertailututkimuksessa (ks. kohta 5.1).

Haittavaikutukset taulukoituina

Taulukossa 2 haittavaikutukset on ryhmitelty erikseen kaikille hyväksytyille käyttöaiheille sekä elinluokittain ja seuraavasti määritellyin esiintymistiheyksittäin: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset

(≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2

 

 

 

Elinluokka

Laskimotromboembolian

Aivohalvauksen

Syvän

 

ehkäisy aikuispotilaille,

ja systeemisen

laskimotukoksen

 

joille on tehty

embolian

ja

 

elektiivinen lonkan tai

ehkäisy

keuhkoembolian

 

polven tekonivelleikkaus

aikuispotilaille,

hoito sekä syvän

 

 

joilla on ei-

laskimotukoksen

 

 

läppäperäinen

ja

 

 

eteisvärinä ja

keuhkoembolian

 

 

vähintään yksi

uusiutumisen

 

 

riskitekijä

ehkäisy

Veri ja imukudos

 

 

 

 

 

 

 

Anemia

Yleinen

-

-

Trombosytopenia

Melko harvinainen

-

-

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

Yliherkkyys, allerginen turvotus ja

Harvinainen

Melko

-

anafylaksia

 

harvinainen

 

Kutina

Melko harvinainen

Melko

Melko

 

 

harvinainen

harvinainen*

Hermosto

 

 

 

 

 

 

 

Aivoverenvuoto

-

Melko

Harvinainen

 

 

harvinainen

 

Silmät

 

 

 

 

 

 

 

Silmän verenvuoto (mukaan lukien

Harvinainen

Yleinen

Melko

sidekalvon verenvuoto)

 

 

harvinainen

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

 

Verenvuoto, hematooma

Yleinen

Yleinen

Yleinen

Hypotensio (myös toimenpiteeseen

Melko harvinainen

-

-

liittyvä hypotensio)

 

 

 

Vatsaontelon sisäinen verenvuoto

-

Melko

-

 

 

harvinainen

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

Nenäverenvuoto

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Veriyskä

Harvinainen

Melko

Melko

 

 

harvinainen

harvinainen

Hengitysteiden verenvuoto

-

Harvinainen

Harvinainen

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

 

Elinluokka

Laskimotromboembolian

Aivohalvauksen

Syvän

 

ehkäisy aikuispotilaille,

ja systeemisen

laskimotukoksen

 

joille on tehty

embolian

ja

 

elektiivinen lonkan tai

ehkäisy

keuhkoembolian

 

polven tekonivelleikkaus

aikuispotilaille,

hoito sekä syvän

 

 

joilla on ei-

laskimotukoksen

 

 

läppäperäinen

ja

 

 

eteisvärinä ja

keuhkoembolian

 

 

vähintään yksi

uusiutumisen

 

 

riskitekijä

ehkäisy

Pahoinvointi

Yleinen

-

-

Maha-suolikanavan verenvuoto

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Vuotavat peräpukamat, suun

-

Melko

-

verenvuoto

 

harvinainen

 

Hematoketsia

Melko harvinainen

Melko

Melko

 

 

harvinainen

harvinainen

Peräsuolen verenvuoto, verenvuoto

Harvinainen

Yleinen

Yleinen

ikenistä

 

 

 

Retroperitoneaalinen verenvuoto

-

Harvinainen

-

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

 

Transaminaasiarvojen

Melko harvinainen

-

-

suureneminen,

 

 

 

aspartaattiaminotransferaasiarvon

 

 

 

suureneminen,

 

 

 

gammaglutamyylitransferaasiarvon

 

 

 

suureneminen, poikkeavat maksan

 

 

 

toimintakokeiden tulokset, veren

 

 

 

alkaliinifosfataasiarvojen

 

 

 

suureneminen, veren

 

 

 

bilirubiiniarvojen suureneminen

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

 

Ihottuma

-

Melko

-

 

 

harvinainen

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

Lihasten verenvuoto

Harvinainen

-

-

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

 

 

Verivirtsaisuus

Melko harvinainen

Yleinen

Yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

 

 

Epänormaali emätinverenvuoto,

-

Melko

Melko

urogenitaalinen verenvuoto

 

harvinainen

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

haitat

 

 

 

 

 

 

Verenvuoto antopaikassa

-

Melko

-

 

 

harvinainen

 

Tutkimukset

 

 

 

 

 

 

 

Positiivinen tulos piilevän veren

-

Melko

Melko

määrityksestä

 

harvinainen

harvinainen

Vammat ja myrkytykset

 

 

 

 

 

 

 

Ruhjevamma

Yleinen

Yleinen

Yleinen

 

 

 

 

Toimenpiteen jälkeinen

Melko harvinainen

-

-

verenvuoto (mukaan lukien

 

 

 

toimenpiteen jälkeinen

 

 

 

hematooma, haavan verenvuoto,

 

 

 

Elinluokka

Laskimotromboembolian

Aivohalvauksen

Syvän

 

ehkäisy aikuispotilaille,

ja systeemisen

laskimotukoksen

 

joille on tehty

embolian

ja

 

elektiivinen lonkan tai

ehkäisy

keuhkoembolian

 

polven tekonivelleikkaus

aikuispotilaille,

hoito sekä syvän

 

 

joilla on ei-

laskimotukoksen

 

 

läppäperäinen

ja

 

 

eteisvärinä ja

keuhkoembolian

 

 

vähintään yksi

uusiutumisen

 

 

riskitekijä

ehkäisy

verisuonen punktiokohdan

 

 

 

hematooma ja katetrointikohdan

 

 

 

verenvuoto), haavaerite,

 

 

 

leikkausviiltokohdan verenvuoto

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

leikkausviiltokohdan hematooma),

 

 

 

leikkauksenaikainen verenvuoto

 

 

 

Traumasta johtuva verenvuoto,

-

Melko

Melko

toimenpiteen jälkeinen verenvuoto,

 

harvinainen

harvinainen

leikkausviiltokohdan verenvuoto

 

 

 

* Yleistynyttä kutinaa ei esiintynyt CV185057-tutkimuksessa (laskimotromboembolioiden [VTE] pitkäkestoinen ehkäisy)

Eliquis-valmisteen käyttöön saattaa liittyä suurentunut piilevän tai avoimen verenvuodon riski mistä tahansa kudoksesta tai elimestä, mikä saattaa johtaa verenvuodon aiheuttamaan anemiaan. Merkit, oireet ja vaikeusaste vaihtelevat verenvuodon paikan ja määrän tai laajuuden mukaan (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Eliquis-valmisteelle ei ole vastalääkettä. Apiksabaanin yliannos saattaa johtaa suurentuneeseen verenvuotoriskiin. Jos hemorragisia komplikaatioita ilmenee, hoito on lopetettava ja vuodon syy on selvitettävä. Asianmukaisen hoidon aloittamista, esim. verenvuodon tyrehdyttäminen kirurgisesti tai jääplasman siirto, on harkittava.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa terveille koehenkilöille suun kautta annettu apiksabaani enintään 50 mg:n annoksina päivittäin 3–7 vuorokauden ajan (25 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan tai 50 mg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan) ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia.

Kun terveille koehenkilöille annettiin aktiivihiiltä 2 ja 6 tunnin kuluttua 20 mg:n apiksabaaniannoksesta, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo pieneni vastaavasti 50 % ja 27 % mutta Cmax-arvo ei muuttunut mitenkään. Yksinään annetun apiksabaanin keskimääräinen puoliintumisaika lyheni 13,4 tunnista 5,3 tuntiin, kun aktiivihiili annettiin 2 tunnin kuluttua, ja 4,9 tuntiin, kun aktiivihiili annettiin 6 tunnin kuluttua apiksabaaniannoksesta. Aktiivihiilen antamisesta voi siis olla hyötyä apiksabaanin yliannostuksessa tai tahattomassa nauttimisessa.

Jos henkeä uhkaavaa verenvuotoa ei saada hallintaan edellä kuvattuja toimenpiteitä käyttäen, voidaan harkita protrombiinikompleksikonsentraattien (PCC) tai rekombinantti tekijä VIIa:n antoa. Muutokset trombiinin muodostusta määrittäneessä kokeessa osoittivat Eliquis-valmisteen farmakodynaamisten vaikutusten kumoutumisen alkavan infuusion lopussa ja palautuvan lähtötasolle 4 tunnin kuluessa

siitä, kun 30 minuuttia kestänyt neljän hyytymistekijän PCC-infuusio oli aloitettu terveille koehenkilöille. Kliinistä kokemusta ei kuitenkaan ole neljän hyytymistekijän PCC-valmisteiden käytöstä verenvuodon tyrehdyttämiseen sellaisilla henkilöillä, jotka ovat saaneet Eliquis-valmistetta. Toistaiseksi ei ole kokemusta rekombinantti tekijä VIIa:n käytöstä apiksabaania saavilla henkilöillä. Rekombinantti tekijä VIIa:n uudelleenantoa voidaan harkita ja annosta muuttaa verenvuodon korjaantumisen perusteella.

Vaikeissa verenvuodoissa on harkittava veren hyytymisen asiantuntijan konsultointia, jos tällainen asiantuntija on paikallisesti saatavilla.

Kun loppuvaiheen munuaissairautta (end-stage renal disease, ESRD) sairastaneille tutkittaville annettiin 5 mg apiksabaania kerta-annoksena suun kautta, hemodialyysi pienensi apiksabaanin AUC- arvoa 14 %. Siksi hemodialyysi ei todennäköisesti ole tehokas keino hoitaa apiksabaanin yliannostusta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet, suorat hyytymistekijä Xa:n estäjät, ATC- koodi: B01AF02

Vaikutusmekanismi

Apiksabaani on voimakas, suun kautta annosteltava, palautuvasti sitoutuva ja erittäin selektiivinen hyytymistekijä Xa:n suora estäjä. Se ei tarvitse antitrombiini III:a tuottaakseen antitromboottista vaikutusta. Apiksabaani estää vapaata ja hyytymään sitoutunutta tekijä Xa:ta ja protrombinaasin toimintaa. Apiksabaani ei vaikuta suoraan verihiutaleiden aggregaatioon, mutta estää epäsuorasti trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. Estämällä tekijä Xa:ta apiksabaani estää trombiinin muodostumisen ja trombin kehittymisen. Eläinmalleilla toteutetut apiksabaanin prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet antitromboottista tehoa valtimo- ja laskimotromboosien ehkäisyssä annoksilla, joilla verenvuodon tyrehdyttämiskyky säilyi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Apiksabaanin farmakodynaamiset vaikutukset ovat sen vaikutusmekanismin mukaiset (tekijä Xa:n estäminen). Tekijä Xa:n estämisen seurauksena apiksabaani pidentää hyytymiskokeiden tuloksia, kuten protrombiiniaikaa (PT), INR:ää ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT). Näissä hyytymistutkimuksissa todetut muutokset oletetulla hoitoannoksella ovat vähäisiä ja voivat vaihdella suuresti. Niitä ei suositella käytettäväksi arvioitaessa apiksabaanin farmakodynaamisia vaikutuksia. Trombiinin muodostusta ihmisen plasmassa määrittäneessä kokeessa apiksabaani alensi endogeenistä trombiinipotentiaalia.

Apiksabaanilla on myös anti-FXa-aktiviteettia, mitä osoittaa tekijä Xa:n entsyymitoiminnan väheneminen useissa kaupallisissa määritystesteissä; tosin tulokset eri testeistä vaihtelevat. Saatavilla olevat kliiniset tutkimustulokset koskevat vain kromogeenistä Rotachrom® Heparin -määritystä. Anti-FXa-aktiviteetilla on läheinen, suora lineaarinen suhde apiksabaanin pitoisuuteen plasmassa, ja aktiviteetti on suurimmillaan silloin, kun saavutetaan apiksabaanin huippupitoisuus plasmassa. Apiksabaanin pitoisuudella plasmassa ja anti-FXa-aktiivisuudella on suurin piirtein lineaarinen suhde laajalla apiksabaanin annoskirjolla.

Taulukossa 3 alla on kummallekin käyttöaiheelle arvioitu vakaan tilan altistus ja anti-FXa-aktiviteetti. Kun apiksabaania annetaan lonkan tai polven tekonivelleikkauksen jälkeen laskimotromboembolioiden ehkäisemiseksi, ”peak-to-trough”-pitoisuuksien vaihtelu on tulosten mukaan alle 1,6-kertaista. Kun apiksabaania annetaan ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastaville aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisemiseksi, ”peak-to-trough”-pitoisuuksien vaihtelu on tulosten mukaan alle 1,7-kertaista. Kun apiksabaania annetaan syvän laskimotukoksen ja

keuhkoembolian hoitamiseksi ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisemiseksi, ”peak-to-trough”-pitoisuuksien vaihtelu on tulosten mukaan alle 2,2-kertaista.

Taulukko 3: Arvioitu vakaan tilan apiksabaanialtistus ja anti-Xa-aktiviteetti

 

Apiksabaani

Apiksabaani

Apiksabaani

Apiksabaani

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

anti-Xa-

anti-Xa-

 

 

 

aktiviteetti enint.

aktiviteetti

 

 

 

(IU/ml)

vähint. (IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani [5/95 persentiili]

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy: elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus

 

 

 

 

 

2,5 mg 2 x vrk

77 [41–146]

51 [23–109]

1,3 [0,67–2,4]

0,84 [0,37–1,8]

 

 

 

 

 

Aivohalvauksen ja

systeemisen embolian

ehkäisy: ei-läppäperäinen

eteisvärinä

 

2,5 mg 2 x vrk*

123 [69–221]

79 [34–162]

1,8 [1,0–3,3]

1,2 [0,51–2,4]

 

 

 

 

 

5 mg 2 x vrk

171 [91–321]

103 [41–230]

2,6 [1,4–4,8]

1,5 [0,61–3,4]

 

 

 

 

 

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

2,5 mg 2 x vrk

[30–153]

[11–90]

1,0 [0,46–2,5]

0,49 [0,17–1,4]

 

 

 

 

 

5 mg 2 x vrk

132 [59–302]

63 [22–177]

2,1 [0,91–5,2]

1,0 [0,33–2,9]

 

 

 

 

 

 

 

10 mg 2 x vrk

[111–572]

[41–335]

4,2 [1,8–10,8]

1,9 [0,64–5,8]

* Annoksen suhteen vakioitu populaatio ARISTOTLE-tutkimuksessa käytetyistä kolmesta annoksen pienentämiskriteereistä kahden perusteella.

Vaikka apiksabaanihoito ei edellytä rutiininomaista altistuksen seurantaa, kalibroitu kvantitatiivinen anti-FXa -määritys saattaa olla hyödyllinen poikkeustilanteissa, joissa apiksabaanialtistuksesta saadut tiedot auttavat hoitopäätöksen tekemistä, esim. yliannostuksen tai hätäleikkauksen yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy: elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus

Apiksabaanin kliininen ohjelma suunniteltiin osoittamaan apiksabaanin teho ja turvallisuus laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisyssä laajalla joukolla aikuispotilaita, joille tehdään elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. Kahteen keskeiseen, kaksoissokkoutettuun, monikansalliseen tutkimukseen osallistui yhteensä 8 464 potilasta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta (4 236 potilasta) tai 40 mg enoksapariinia kerran vuorokaudessa (4 228 potilasta). Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden joukossa oli 1 262 iältään 75-vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta (618 apiksabaaniryhmässä),

1 004 potilasta, joiden paino oli ≤ 60 kg (499 apiksabaaniryhmässä), 1 495 potilasta, joiden BMI oli ≥ 33 kg/m2 (743 apiksabaaniryhmässä) ja 415 keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta (203 apiksabaaniryhmässä).

ADVANCE-3-tutkimukseen osallistui 5 407 potilasta, joille tehtiin elektiivinen lonkan tekonivelleikkaus ja ADVANCE-2-tutkimukseen osallistui 3 057 potilasta, joille tehtiin elektiivinen polven tekonivelleikkaus. Tutkittavat saivat joko apiksabaania 2,5 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa tai enoksapariinia 40 mg ihon alle kerran vuorokaudessa. Ensimmäinen apiksabaaniannos annettiin 12–14 tuntia leikkauksen jälkeen, kun taas enoksapariini annettiin 9– 15 tuntia ennen leikkausta. Sekä apiksabaani- että enoksapariinihoitoa jatkettiin 32–38 päivän ajan ADVANCE-3-tutkimuksessa ja 10–14 päivän ajan ADVANCE-2-tutkimuksessa.

ADVANCE-3- ja ADVANCE-2-tutkimusten tutkimuspopulaatiossa (8 464 potilasta) 46 %:lla oli kohonnut verenpaine, 10 %:lla hyperlipidemia, 9 %:lla diabetes ja 8 %:lla oli sepelvaltimotauti.

Sekä lonkan että polven elektiivisen tekonivelleikkauksen yhteydessä apiksabaani osoitti enoksapariiniin verrattuna tilastollisesti suurempaa vähenemistä ensisijaisessa päätetapahtumassa, joka oli VTE:iden kokonaismäärä/kaikki kuolemat, ja päätetapahtumassa merkittävät VTE:t, johon sisältyi proksimaalinen syvä laskimotukos (DVT), ei-fataali keuhkoembolia (PE) ja VTE:sta johtuva kuolema (ks. taulukko 4).

Taulukko 4. Keskeisistä vaiheen 3 tutkimuksista saadut tehoa kuvaavat tulokset

Tutkimus

ADVANCE-3 (lonkka)

ADVANCE-2 (polvi)

 

Tutkimuslääkitys

Apiksabaan

Enoksapari

p-arvo

Apiksabaan

Enoksapari

 

p-arvo

Annos

i

ini

 

i

ini

 

 

 

2,5 mg suun

40 mg s.c.

 

2,5 mg suun

40 mg s.c.

 

 

Hoidon kesto

kautta

1 x vrk

 

kautta

1 x vrk

 

 

 

2 x vrk

35 ± 3 d

 

2 x vrk

12 ± 2 d

 

 

 

35 ± 3 d

 

 

12 ± 2 d

 

 

 

VTE:iden kokonaismäärä/kaikista syistä johtuvat kuolemat

 

 

 

 

Tapahtumien

27/1 949

74/1 917

 

147/976

243/997

 

 

lukumäärä/tutkimuspoti

1,39 %

3,86 %

 

15,06 %

24,37 %

 

 

laat

< 0,00

 

< 0,00

Tapahtumien osuus

 

 

 

 

 

Suhteellinen riski

0,36

 

 

0,62

 

 

 

Luottamusväli 95 %

(0,22; 0,54)

 

 

(0,51; 0,74)

 

 

 

Merkittävät VTE:t

 

 

 

 

 

 

 

Tapahtumien

10/2 199

25/2 195

 

13/1 195

26/1 199

 

 

lukumäärä/tutkimuspoti

0,45 %

1,14 %

 

1,09 %

2,17 %

 

 

laat

0,0107

 

0,0373

Tapahtumien osuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suhteellinen riski

0,40

 

 

0,50

 

 

 

Luottamusväli 95 %

(0,15; 0,80)

 

 

(0,26; 0,97)

 

 

 

Turvallisuutta mittaavien päätetapahtumien (merkittävä verenvuoto, merkittävän ja kliinisesti relevantin ei-merkittävän (CRNM) verenvuodon yhdistelmä ja kaikki verenvuodot) osuus apiksabaania 2,5 mg saaneilla potilailla oli samansuuruinen verrattuna enoksapariinia 40 mg saaneisiin potilaisiin (ks. taulukko 5). Kaikkiin verenvuotokriteereihin sisältyi leikkauskohdan verenvuoto.

Taulukko 5. Keskeisistä vaiheen 3 tutkimuksista saadut verenvuototulokset*

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

Apiksabaani

 

Enoksapariini

Apiksabaani

Enoksapariini

 

2,5 mg suun

 

40 mg s.c.

2,5 mg suun

40 mg s.c.

 

kautta 2 x vrk

 

1 x vrk

kautta 2 x vrk

1 x vrk

 

35 ± 3 d

 

35 ± 3 d

12 ± 2 d

12 ± 2 d

Kaikki hoidetut

n = 2 673

 

n = 2 659

n = 1 501

n = 1 508

Hoitojakso1

 

 

 

 

 

 

Merkittävät

22 (0,8 %)

 

18 (0,7 %)

 

9 (0,6 %)

14 (0,9 %)

Kuolemaan

 

 

johtaneet

 

 

 

 

 

 

Merkittävät +

129 (4,8 %)

 

134 (5,0 %)

 

53 (3,5 %)

72 (4,8 %)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Kaikki

313 (11,7 %)

 

334 (12,6 %)

 

104 (6,9 %)

126 (8,4 %)

Leikkauksen jälkeinen hoitojakso2

 

 

 

 

Vakavat

9 (0,3 %)

 

11 (0,4 %)

 

4 (0,3 %)

9 (0,6 %)

Kuolemaan

 

 

johtaneet

 

 

 

 

 

 

Merkittävät +

96 (3,6 %)

 

115 (4,3 %)

 

41 (2,7 %)

56 (3,7 %)

CRNM

 

 

 

 

 

 

Kaikki

261 (9,8 %)

 

293 (11,0 %)

 

89 (5,9 %)

103 (6,8 %)

*Kaikkiin verenvuotokriteereihin sisältyi leikkauskohdan verenvuoto.

1 Mukaan lukien tapahtumat ensimmäisen enoksapariiniannoksen jälkeen (leikkausta edeltävä)

2 Mukaan lukien tapahtumat ensimmäisen apiksabaaniannoksen jälkeen (leikkauksen jälkeen)

Vaiheiden 2 ja 3 elektiivisissä lonkan ja polven tekonivelleikkauksissa verenvuodon, anemian ja transaminaasiarvojen (esim. ALAT) poikkeamien kokonaisilmaantuvuudet olivat lukumääräisesti pienempiä apiksabaaniryhmässä kuin enoksapariiniryhmässä.

Polven tekonivelleikkaustutkimuksessa apiksabaaniryhmässä todettiin suunnitellun hoitojakson aikana 4 keuhkoemboliatapausta (PE), enoksapariiniryhmässä ei yhtään. Syytä tälle suuremmalle PE-tapausten lukumäärälle ei tiedetä.

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

Kliiniseen tutkimusohjelmaan (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini; AVERROES: apiksabaani vs. ASA) satunnaistettiin yhteensä 23 799 potilasta, joista 11 927 sai apiksabaania. Tutkimusohjelman tavoitteena oli osoittaa apiksabaanin teho ja turvallisuus aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi muu riskitekijä, esim.

aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA)

ikä ≥ 75 vuotta

kohonnut verenpaine

diabetes mellitus

oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II).

ARISTOTLE-tutkimus

ARISTOTLE-tutkimuksessa yhteensä 18 201 potilasta satunnaistettiin saamaan kaksoissokkoutetusti joko 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa (tai 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa valikoiduilla potilailla [4,7 %], ks. kohta 4.2) tai varfariinia (INR:n tavoitetaso 2,0–3,0). Potilaat saivat tutkimuslääkettä keskimäärin 20 kuukautta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 69,1 vuotta, keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 2,1, ja 18,9 %:lla potilaista oli ollut aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö.

Apiksabaani oli tässä tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin varfariini ensisijaisen päätetapahtuman eli (vuotavan tai iskeemisen) aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyn, suhteen (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Tehotulokset eteisvärinäpotilaiden hoidossa ARISTOTLE-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Varfariini

Riskitiheyssuhde

 

 

n = 9 120

n = 9 081

(95 % CI)

p-arvo

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Aivohalvaus tai systeeminen embolia

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Aivohalvaus

 

 

 

 

Iskeeminen tai määrittämätön

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Vuotava

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Systeeminen embolia

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Varfariinihoitoon satunnaistettujen potilaiden prosenttiluku (mediaani), joka kertoo vuoden ajalta tavoitetasolla (INR 2–3) pysytyn ajan prosentteina (time in therapeutic range, TTR), oli 66 %.

Apiksabaanin osoitettiin vähentävän aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita enemmän kuin varfariini kaikilla TTR-tasoilla tutkimuskeskuskohtaisesti; apiksabaanin riskitiheyssuhde oli varfariiniin verrattuna TTR:n yläkvartiilissa 0,73 (95 % CI: 0,38; 1,40).

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat merkittävä verenvuoto ja kuolema mistä tahansa syystä johtuvat. Näitä tutkittiin ennalta määritellyn hierarkkisen tutkimusstrategian mukaisesti, jotta tyypin I kokonaisvirhe tutkimuksessa voitiin hallita. Apiksabaani todettiin varfariinia tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi myös molempien tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien (merkittävä verenvuoto ja kuolema mistä tahansa syystä) suhteen (taulukko 7). INR-seurannan paranemisen myötä

apiksabaanihoidolla havaitut hyödyt mistä tahansa syystä johtuvien kuolemien suhteen vähenevät varfariiniin verrattuna.

Taulukko 7: Toissijaiset päätetapahtumat eteisvärinäpotilaiden hoidossa ARISTOTLE-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Varfariini

Riskitiheyssuhde

p-arvo

 

n = 9 088

n = 9 052

(95 % CI)

 

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Verenvuoto

 

 

 

 

Merkittävä*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Kuolemaan

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

johtanut

 

 

 

 

Kallonsisäinen

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Merkittävä +

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

CRNM

 

 

 

 

Kaikki

2 356 (18,1)

3 060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Muut päätetapahtumat

 

 

 

 

Kuolema mistä

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

tahansa syystä

 

 

 

 

Sydäninfarkti

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

*Merkittävä verenvuoto ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteereillä määriteltynä

Haittavaikutusten vuoksi ARISTOTLE-tutkimukseen osallistumisensa keskeytti yhteensä 1,8 % apiksabaania saaneista ja 2,6 % varfariinia saaneista.

Tehoa koskeneet tulokset olivat ennalta määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien CHADS2- pistemäärä, ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminnan tila, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, diabetes) yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation ensisijaisten tehotulosten kanssa.

ISTH-kriteerien mukaan merkittävien maha-suolikanavan (mukaan lukien maha-suolikanavan yläosan, maha-suolikanavan alaosan ja peräsuolen) verenvuotojen ilmaantuvuus oli apiksabaaniryhmässä

0,76 %/v ja varfariiniryhmässä 0,86 %/v.

Merkittäviä verenvuotoja koskeneet tulokset olivat ennalta määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien CHADS2-pistemäärä, ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminnan tila, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, diabetes) yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation ensisijaisten tulosten kanssa.

AVERROES-tutkimus

AVERROES-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 5 598 potilasta, joille K-vitamiiniantagonistihoito ei tutkijoiden arvion mukaan sopinut, saamaan joko 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa (tai 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa valikoiduille potilaille [6,4 %], ks. kohta 4.2) tai ASAa. ASAa annettiin kerran vuorokaudessa tutkijan harkinnan mukaan joko 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) tai 324 mg (6,6 %). Potilaat saivat tutkimuslääkettä

keskimäärin 14 kuukautta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 69,9 vuotta ja keskimääräinen CHADS2- pistemäärä 2,0. Potilaista 13,6 %:lla oli ollut joskus aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö.

Tässä tutkimuksessa potilasta pidettiin tavallisesti soveltumattomana K-vitamiiniantagonistihoitoon mm. silloin, jos hän ei kyennyt saavuttamaan/ei todennäköisesti saavuttaisi INR:n tavoitetasoa (42,6 %); hän kieltäytyi K-vitamiiniantagonistihoidosta (37,4 %); CHADS2-pistemäärä oli 1 eikä lääkäri suositellut K-vitamiiniantagonistihoitoa (21,3 %); potilaan ei luotettu noudattavan

K-vitamiiniantagonistihoitoa ohjeiden mukaisesti (15,0 %); ja potilasta oli vaikeaa/olisi odotettavasti vaikeaa tavoittaa kiireellisissä annosmuutoksissa (11,7 %).

AVERROES-tutkimus lopetettiin riippumattoman seurantaryhmän (Independent Data Monitoring Committee) suosituksesta ennenaikaisesti, koska saatiin selvä näyttö aivohalvausten ja systeemisten embolioiden vähenemisestä ja hyväksyttävästä turvallisuusprofiilista.

Haittavaikutusten vuoksi AVERROES-tutkimukseen osallistumisensa keskeytti yhteensä 1,5 % apiksabaania saaneista ja 1,3 % ASAa saaneista.

Tässä tutkimuksessa apiksabaani oli ASAa tilastollisesti merkitsevästi parempi ensisijaisen päätetapahtuman suhteen eli (vuotavan, iskeemisen tai määrittämättömän) aivohalvauksen tai systeemisen embolian ehkäisyssä (ks. taulukko 8).

Taulukko 8: Tärkeimmät tehotulokset eteisvärinäpotilaiden hoidossa AVERROES-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

ASA

Riskitiheyssuhde

 

 

n = 2 807

n = 2 791

(95 % CI)

p-arvo

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Aivohalvaus tai systeeminen

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolia*

 

 

 

 

Aivohalvaus

 

 

 

 

Iskeeminen tai

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

määrittämätön

 

 

 

 

Vuotava

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Systeeminen embolia

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Aivohalvaus, systeeminen

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolia, sydäninfarkti tai

 

 

 

 

verisuoniperäinen kuolema*

 

 

 

 

Sydäninfarkti

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Verisuoniperäinen kuolema

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Kuolema mistä tahansa syystä

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

*Arvioitu perättäisillä testeillä tyypin 1 kokonaisvirheen hallitsemiseksi tutkimuksessa †Toissijainen päätetapahtuma

Apiksabaani- ja ASA-ryhmät eivät eronneet toisistaan tilastollisesti merkitsevästi merkittävien verenvuotojen ilmaantuvuuden suhteen (ks. taulukko 9).

Taulukko 9: Eteisvärinäpotilaiden vuototapahtumat AVERROES-tutkimuksessa

 

 

Apiksabaani

ASA

Riskitiheyssuhde

p-arvo

 

n = 2 798

n = 2 780

(95 % CI)

 

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Merkittävä*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Kuolemaan

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

johtanut

 

 

 

 

 

Kallonsisäinen

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Merkittävä +

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

CRNM

 

 

 

 

 

Kaikki

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Merkittävä verenvuoto ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteereillä määriteltynä

Kliinisesti merkityksellinen mutta ei merkittävä

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

Kliinisen tutkimusohjelman (AMPLIFY: apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini, AMPLIFY-EXT: apiksabaani vs. lumelääke) tarkoituksena oli osoittaa, että apiksabaani on tehokas ja turvallinen syvän laskimotukoksen ja/tai keuhkoembolian hoidossa (AMPLIFY) ja pitkäkestoisempana hoitona syvän laskimotukoksen ja/tai keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä, sitten kun potilas on ensin saanut 6‒12 kuukautta antikoagulanttihoitoa syvään laskimotukokseen ja/tai keuhkoemboliaan (AMPLIFY- EXT). Nämä molemmat olivat satunnaistettuja, kansainvälisiä kaksoissokkotutkimuksia, joissa

käytettiin rinnakkaisryhmiä ja joihin osallistuneilla potilailla oli oireinen proksimaalinen syvä laskimotukos tai oireinen keuhkoembolia. Riippumaton, sokkoutettu seurantaryhmä arvioi kaikki tärkeimmät turvallisuuden ja tehon päätetapahtumat.

AMPLIFY-TUTKIMUS

AMPLIFY-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 5 395 potilasta saamaan ensin 10 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta 7 päivän ajan ja sitten 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta 6 kuukauden ajan tai enoksapariinia 1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ihon alle vähintään

5 päivän ajan (kunnes INR ≥ 2) ja varfariinia (INR-tavoitetaso 2,0‒3,0) suun kautta 6 kuukauden ajan.

Satunnaistettujen potilaiden keskimääräinen ikä oli 56,9 vuotta, ja 89,8 %:lla ilmeni provosoimattomia laskimotromboemboliatapahtumia.

Varfariinihoitoon satunnaistettujen potilaiden prosenttiluku (mediaani), joka kertoo vuoden ajalta tavoitetasolla (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan prosentteina (time in therapeutic range, TTR), oli 60,9. Apiksabaanin osoitettiin vähentävän oireisten laskimotromboembolioiden uusiutumista tai niihin liittyviä kuolemantapauksia kaikilla TTR-tasoilla, jotka laskettiin tutkimuskeskuskohtaisesti.

Tutkimuskeskuskohtaisesti lasketun TTR:n ylimmässä kvartiilissa apiksabaanin riskitiheyssuhde oli enoksapariiniin/varfariiniin verrattuna 0,79 (95 % CI: 0,39; 1,61).

Tutkimus osoitti apiksabaanin vertailukelpoiseksi enoksapariinin/varfariinin kanssa arvioidun yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman eli oireisten laskimotromboembolioiden (kuolemaan johtamaton syvä laskimotukos tai kuolemaan johtamaton keuhkoembolia) uusiutumisen tai laskimotromboembolioihin liittyvän kuoleman suhteen (ks. taulukko 10).

Taulukko 10: Tehotulokset AMPLIFY-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Enoksapariini/varfa

Riskitiheyssuhde

 

n = 2 609

riini

(95 % CI)

 

n = 2 635

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

ia tai siihen liittyvä

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Syvä

20 (0,7)

33 (1,2)

 

laskimotukos

 

 

 

 

 

 

 

Keuhkoembolia

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Laskimotromboe

12 (0,4)

15 (0,6)

 

mboliaan liittyvä

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

ia tai mistä tahansa

 

 

 

syystä johtunut

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

ia tai sydän- ja

 

 

 

verisuoniperäinen

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

ia,

 

 

 

laskimotromboemboli

 

 

 

aan liittyvä kuolema,

 

 

 

tai merkittävä

 

 

 

Apiksabaani Enoksapariini/varfa

Riskitiheyssuhde

n = 2 609

riini

(95 % CI)

n = 2 635

n (%)

 

n (%)

 

 

 

verenvuoto

*Vertailukelpoinen enoksapariinin/varfariinin kanssa (p-arvo < 0,0001)

Apiksabaanin teho laskimotromboembolian aloitushoidossa oli yhdenmukainen potilailla, joilla oli keuhkoembolia (riskitiheyssuhde 0,9; 95 % CI [0,5; 1,6]) tai syvä laskimotukos (riskitiheyssuhde 0,8; 95 % CI [0,5; 1,3]). Teho oli yleisesti ottaen yhdenmukainen eri alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, painoindeksi (BMI), munuaistoiminta, alkuperäisen keuhkoembolian laajuus, syvän laskimotukoksen sijanti ja aiempi parenteraalinen hepariinihoito.

Turvallisuuden ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä verenvuoto. Tutkimuksessa apiksabaani oli tilastollisesti parempi kuin enoksapariini/varfariini turvallisuuden ensisijaisen päätetapahtuman suhteen (riskitiheyssuhde 0,31, 95 % CI [0,17; 0,55], p-arvo < 0,0001) (ks. taulukko 11).

Taulukko 11: Verenvuototulokset AMPLIFY-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Enoksapariini/

Riskitiheyssuhde

 

n = 2 676

varfariini

(95 % CI)

 

n (%)

n = 2 689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Merkittävä

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0.55)

 

 

 

 

Merkittävä + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

Vähäinen

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Kaikki

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Merkittäviä verenvuotoja ja kliinisesti relevantteja ei- merkittäviä (CRNM) verenvuotoja missä tahansa elimistössä ilmeni yleensä vähemmän apiksabaaniryhmässä kuin enoksapariini/varfariiniryhmässä. Arvioituja ISTH-kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan verenvuotoja ilmeni 6:lla (0,2 %) apiksabaanilla hoidetulla potilaalla ja 17:llä (0,6 %) enoksapariinilla/varfariinilla hoidetulla potilaalla.

AMPLIFY-EXT-TUTKIMUS

AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 2 482 potilasta saamaan joko 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta, 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta tai lumelääkettä 12 kuukauden ajan, sitten kun potilas oli ensin saanut 6‒12 kuukautta antikoagulanttihoitoa. Näistä potilaista 836 (33,7 %) osallistui AMPLIFY-tutkimukseen ennen AMPLIFY-EXT-tutkimusta.

Satunnaistettujen potilaiden keskimääräinen ikä oli 56,7 vuotta, ja 91,7 %:lla oli provosoimattomia laskimotromboemboliatapahtumia.

Tutkimuksessa molemmat apiksabaaniannokset olivat tilastollisesti parempia kuin lumelääke ensisijaisen päätetapahtuman eli oireisen laskimotromboembolian (kuolemaan johtamattoman syvän laskimotukoksen tai kuolemaan johtamattoman keuhkoembolian) uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman suhteen (ks. taulukko 12).

Taulukko 12: Tehotulokset AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa

 

Apiksabaa

Apiksabaa

Lumelääke

Riskitiheyssuhde (95 % CI)

 

ni

ni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiks. 2,5 mg

Apiks. 5,0 mg

 

(n = 840)

(n = 813)

(n = 829)

vs. lumelääke

vs. lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

oembolian

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

uusiutuminen

 

 

 

 

 

tai mistä

 

 

 

 

 

tahansa syystä

 

 

 

 

 

johtuva

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Syvä

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

laskimotukos*

 

 

 

 

 

Keuhkoe

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

mbolia*

 

 

 

 

 

Mistä

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

tahansa syystä

 

 

 

 

 

johtuva

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

oembolian

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

uusiutuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

tai siihen

 

 

 

 

 

liittyvä

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

oembolian

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

uusiutuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

tai sydän- ja

 

 

 

 

 

verisuoniperäi

 

 

 

 

 

nen kuolema

 

 

 

 

 

Muu kuin

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

kuolemaan

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

johtava syvä

 

 

 

 

 

 

 

 

laskimotukos

 

 

 

 

 

Muu kuin

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

kuolemaan

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

johtava

 

 

 

 

 

 

 

 

keuhkoemboli

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

Laskimotromb

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

oemboliaan

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

liittyvä

 

 

 

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-arvo < 0,0001

 

 

 

 

 

* Jos potilaalla oli useampia kuin yksi yhdistettyyn päätetapahtumaan vaikuttava tapahtuma, vain ensimmäinen tapahtuma ilmoitettiin (esim. jos potilaalla ilmeni syvä laskimotukos ja sen jälkeen keuhkoembolia, vain syvä laskimotukos ilmoitettiin)

Yksittäisillä tutkittavilla saattoi ilmetä useampi kuin yksi tapahtuma, jolloin he olivat edustettuina molemmissa luokitteluissa

Apiksabaanin teho laskimotromboembolian uusiutumisen ehkäisyssä säilyi eri alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, BMI ja munuaistoiminta.

Turvallisuuteen liittyvä ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä verenvuoto hoitojakson aikana. Merkittävän verenvuodon ilmaantuvuus tutkimuksessa ei eronnut tilastollisesti jompaakumpaa apiksabaaniannoksista saaneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Seuraavien tapahtumien ilmaantuvuus ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkettä saaneiden ryhmien välillä (ks. taulukko 13): merkittävät + kliinisesti relevantit ei- merkittävät verenvuodot (CRNM), vähäiset verenvuodot ja kaikki verenvuodot.

Taulukko 13: Verenvuototulokset AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa

 

Apiksabaan

Apiksabaan

Lumelääke

Riskitiheyssuhde (95 % CI)

 

i

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiks. 2,5 mg

Apiks. 5,0 mg

 

(n = 840)

(n = 813)

(n = 829)

vs. lumelääke

vs. lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Merkittävä

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Merkittävä +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vähäiset

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Kaikki

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Arvioituja ISTH-kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan verenvuotoja ilmeni yhdellä (0,1 %) 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa saaneella, ei yhdelläkään 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa saaneella ja yhdellä (0,1 %) lumelääkettä saaneella potilaalla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Eliquis-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa laskimo- ja valtimoembolioiden ja tromboosien osalta (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Apiksabaanin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on suunnilleen 50 % annoksen ollessa enintään 10 mg. Apiksabaani imeytyy nopeasti, ja sen huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan 3–4 tunnin kuluttua tabletin ottamisesta. Tabletin ottaminen ruoan kanssa ei vaikuta apiksabaanin AUC- ja Cmax-arvoihin annoksen ollessa 10 mg. Apiksabaani voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.

Apiksabaanin farmakokinetiikka on lineaarinen ja altistus suurenee suhteessa annokseen suun kautta

otettavaan 10 mg:n annokseen saakka. Kun annos on ≥ 25 mg, apiksabaanin liukeneminen rajoittaa imeytymistä, mikä johtaa pienempään biologiseen hyötyosuuteen. Vaihtelevuus apiksabaanialtistuksen parametreissä on vähäistä tai kohtalaista, mikä näkyy potilaskohtaisessa vaihtelussa (CV %), joka oli 20 %, ja potilaiden välisessä vaihtelussa, joka oli noin 30 %.

Kun apiksabaania annettiin suun kautta 10 mg kahtena murskattuna 5 mg:n tablettina, jotka oli sekoitettu 30 ml:aan vettä, altistus oli vastaava kuin kahden suun kautta otetun kokonaisen 5 mg tabletin jälkeen. Kun apiksabaania annettiin suun kautta 10 mg kahtena murskattuna 5 mg:n tablettina

omenasoseen (30 g) kanssa, Cmax-arvo oli 20 % ja AUC-arvo 16 % pienempi kuin kahdella kokonaisena otetulla 5 mg tabletilla. Pienempää altistusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Kun murskattu 5 mg:n apiksabaanitabletti sekoitettiin 60 ml:aan D5W:tä ja annetttiin nenämahaletkun kautta, altistus vastasi tuloksia muista kliinisistä kokeista, joissa terveet koehenkilöt saivat 5 mg tabletin kerta-annoksena suun kautta.

Abiksabaanin ennustettava ja annoksesta riippuvainen farmakokineettinen profiili huomioon ottaen biologisesta hyötyosuudesta saatuja aiempia tutkimustuloksia voidaan soveltaa myös pienempiin abiksabaaniannoksiin.

Jakautuminen

Ihmisellä apiksabaanista sitoutuu plasman proteiineihin suunnilleen 87 %. Jakautumistilavuus (Vss) on suunnilleen 21 litraa.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Apiksabaanilla on useita eliminaatioreittejä. Annetusta apiksabaaniannoksesta ihmisellä noin 25 % eliminoitui metaboliitteina ja suurin osa ulosteiden kautta. Apiksabaanin munuaiseritys on suunnilleen 27 % kokonaispuhdistumasta. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin lisäksi sappieritystä ja ei-kliinisissä tutkimuksissa suoraa erittymistä suolesta.

Apiksabaanin kokonaispuhdistuma on noin 3,3 l/h ja sen puoliintumisaika on suunnilleen 12 tuntia.

Tärkeimmät biotransformaatiopaikat ovat o-demetylaatio ja hydroksylaatio 3-oksopiperidinyyliosassa. Apiksabaani metaboloituu pääasiassa CYP 3A4/5:n kautta ja vähäisessä määrin CYP1A2:n, 2C8:n, 2C9:n, 2C19:n ja 2J2:n kautta. Muuttumaton apiksabaani on tärkein lääkkeeseen liittyvä komponentti plasmassa eikä aktiivisia kiertäviä metaboliitteja ole verenkierrossa. Apiksabaani on kuljettajaproteiinien, P-gp:n ja BCRP:n (breast cancer resistance protein), substraatti.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut apiksabaanin huippupitoisuuksiin. Kreatiniinipuhdistuman mittauksiin perustuvien arvioiden mukaan apiksabaanialtistuksen lisääntyminen korreloi munuaistoiminnan heikentymiseen. Apiksabaanipitoisuus plasmassa (AUC) kasvoi 16 % lievää (kreatiniinipuhdistuma 51–80 ml/min), 29 % keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) ja 44 % vaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla verrattuna henkilöihin, joiden kreatiniinipuhdistuma oli normaali. Munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut selvää vaikutusta plasman apiksabaanipitoisuuden ja anti-Fxa-aktiviteetin väliseen suhteeseen.

Kun loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastaneille tutkittaville annettiin heti hemodialyysin jälkeen 5 mg apiksabaania kerta-annoksena, apiksabaanin AUC-arvo suureni 36 % verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Kun hemodialyysi aloitettiin kaksi tuntia apiksabaanin 5 mg:n kerta-annoksen annostelun jälkeen, ESRD-potilaiden apiksabaanin AUC-arvo pieneni 14 %. Tämä vastaa apiksabaanin puhdistumaa 18 ml/min dialyysissa. Siksi hemodialyysi ei todennäköisesti ole tehokas keino hoitaa apiksabaanin yliannostusta.

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa, jossa 8 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka A: 5 pistettä [n = 6] ja 6 pistettä [n = 2]) ja 8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka B: 7 pistettä [n = 6] ja 8 pistettä [n = 2]) potilasta verrattiin 16 terveeseen koehenkilöön, apiksabaanin 5 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikka tai farmakodynamiikka ei muuttunut maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä. Muutokset anti-Fxa-aktiviteetissa ja INR-arvoissa olivat verrannolliset lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja terveillä koehenkilöillä.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiaat) pitoisuudet plasmassa olivat suurempia kuin nuoremmilla potilailla ja keskimääräiset AUC-arvot olivat suunnilleen 32 % suuremmat. Cmax-arvoissa ei ollut eroa.

Sukupuoli

Apiksabaanialtistus oli naisilla suunnilleen 18 % suurempi kuin miehillä.

Etninen alkuperä ja rotu

Vaiheen 1 tutkimustulokset eivät osoittaneet selviä eroja apiksabaanin farmakokinetiikassa valkoihoisten/kaukaasialaisten, aasialaisten ja mustien/afroamerikkalaisisten tutkittavien välillä. Populaatiofarmakokineettisen analyysin löydökset potilailla, jotka saivat apiksabaania, olivat yleensä yhdenmukaiset vaiheen 1 tutkimustulosten kanssa.

Kehonpaino

Kun apiksabaanialtistusta verrattiin henkilöihin, joiden paino oli 65–85 kg, todettiin, että painon ollessa yli 120 kg altistus oli suunnilleen 30 % pienempi ja painon ollessa alle 50 kg altistus oli suunnilleen 30 % suurempi.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Plasman apiksabaanipitoisuuden ja useiden farmakodynaamisten päätemuuttujien (anti-Fxa-aktiivisuus, INR, PT, APTT) välistä farmakokineettistä/farmakodynaamista (PK/PD) suhdetta on arvioitu useiden eri annosten (0,5–50 mg) annon jälkeen. Lineaarinen leikkauspistemalli kuvasi plasmassa todetun apiksabaanipitoisuuden ja anti-Fxa-aktiivisuuden välistä suhdetta parhaiten. PK/PD-analyysien tulokset olivat yhdenmukaiset terveillä henkilöillä saatujen tietojen kanssa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, fertiliteettiä, alkion-/sikiönkehitystä ja nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvan annon toksisuustutkimuksissa havaitut päävaikutukset liittyivät apiksabaanin farmakodynaamiseen vaikutukseen, joka kohdistuu verenhyytymisparametreihin. Verenvuotoalttiuden suureneminen todettiin näissä toksisuustutkimuksissa vähäiseksi tai sitä ei todettu lainkaan. Koska tämä tulos saattaa kuitenkin johtua siitä, etteivät ei-kliinisissä tutkimuksissa käytettävät eläinlajit ole tälle vaikutukselle yhtä herkkiä kuin ihminen, tulosta on tulkittava varoen suhteessa ihmiseen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosi, vedetön

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste:

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi (E464)

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini (E1518)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alu-PVC/PVDC-läpipainopakkaus. Yhdessä pahvikotelossa on 10, 20, 60, 168 tai 200 kalvopäällysteistä tablettia.

Perforoitu Alu-PVC/PVDC-läpipainopakkaus, johon on yksittäispakattu 60 x 1 tai 100 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ /UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 18. toukokuuta 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 14. tammikuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Eliquis 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg apiksabaania.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 102,86 mg laktoosia (ks. kohta 4.4).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleanpunainen, soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu 894 ja toiselle puolelle 5.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi riskitekijä, kuten aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA); ikä ≥ 75 vuotta; kohonnut verenpaine; diabetes mellitus; oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II).

Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy aikuispotilaille (hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat, ks. kohta 4.4).

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

Suositeltu apiksabaaniannos on yksi 5 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettuna.

Annoksen pienentäminen

Suositeltu apiksabaaniannos on yksi 2,5 mg:n tabletti kahdesti vuorokaudessa suun kautta otettuna potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään kaksi seuraavista ominaisuuksista: ikä ≥ 80 vuotta, paino ≤ 60 kg tai seerumin kreatiniini ≥ 133 mikromol/l (1,5 mg/dl).

Hoidon pitää olla pitkäkestoista.

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito sekä syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

Suositeltu apiksabaaniannos akuutin syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoidossa on 10 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta ensimmäisten 7 päivän ajan ja sitten 5 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Saatavilla olevien lääketieteellisten hoitosuositusten mukaan hoidon lyhyt kesto (vähintään 3 kuukautta) perustuu ohimeneviin riskitekijöihin (esim. äskettäinen leikkaus, trauma, immobilisaatio).

Suositeltu apiksabaaniannos syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä on 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta. Syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä annostus 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa aloitetaan, kun potilasta on ensin hoidettu

6 kuukautta joko apiksabaaniannoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai jollakin muulla antikoagulantilla taulukon 1 mukaan (ks. myös kohta 5.1).

Taulukko 1:

 

 

 

Annostus

Enimmäisvuorokausiannos

 

 

 

Syvän laskimotukoksen tai

10 mg kahdesti vuorokaudessa

20 mg

keuhkoembolian hoito

ensimmäisten 7 päivän ajan

 

 

sitten 5 mg kahdesti vuorokaudessa

10 mg

 

 

 

Syvän laskimotukoksen ja/tai

2,5 mg kahdesti vuorokaudessa

5 mg

keuhkoembolian uusiutumisen

 

 

ehkäisy, kun potilas on ensin

 

 

saanut 6 kuukautta hoitoa syvään

 

 

laskimotukokseen tai

 

 

keuhkoemboliaan

 

 

Hoidon kesto arvioidaan yksilöllisesti ottaen perusteellisesti huomioon hoidosta saatava hyöty ja vastaavasti hoidon aiheuttama verenvuotoriski (ks. kohta 4.4).

Annoksen jääminen väliin

Jos Eliquis-annos unohtuu, potilaan pitää ottaa unohtunut tabletti välittömästi ja jatkaa sitten tablettien ottamista kahdesti vuorokaudessa kuten aikaisemmin.

Lääkkeen vaihtaminen

Vaihtaminen parenteraalisesti annostelluista antikoagulanteista Eliquis-valmisteeseen (ja päinvastoin) voidaan tehdä seuraavasta suunnitellusta annoksesta (ks. kohta 4.5). Näitä lääkeaineita ei saa antaa samanaikaisesti.

Vaihto K-vitamiiniantagonistista Eliquis-valmisteeseen

Kun K-vitamiiniantagonistihoito vaihdetaan Eliquis-valmisteeseen, varfariini tai muu K- vitamiiniantagonistihoito pitää lopettaa ja Eliquis-hoito aloittaa, kun INR-arvo on < 2.

Vaihto Eliquis-valmisteesta K-vitamiiniantagonistiin

Kun Eliquis vaihdetaan K-vitamiiniantagonistiin, Eliquis-valmistetta pitää antaa vielä vähintään 2 päivän ajan K-vitamiiniantagonistihoidon aloittamisen jälkeen. Kun Eliquis-valmistetta ja K-vitamiiniantagonistia on annettu samanaikaisesti 2 päivän ajan, potilaan INR-arvo pitää mitata ennen seuraavaa suunniteltua Eliquis-annosta. Eliquis-valmisteen ja K-vitamiiniantagonistin samanaikaista antoa pitää jatkaa, kunnes INR-arvo on ≥ 2.

Munuaisten vajaatoiminta

Seuraavat suositukset koskevat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia:

-laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy elektiivisessä lonkan tai polven tekonivelleikkauksessa, syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2)

-aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja joiden seerumin kreatiniiniarvo on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ja ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg: Annoksen pienentäminen on tarpeen edellä kuvatulla tavalla. Jos muut kriteerit annoksen pienentämiseksi (ikä, paino) eivät täyty, annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Seuraavat suositukset koskevat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 15– 29 ml/min) sairastavia (ks. kohdat 4.4 ja 5.2):

-varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään syvän laskimotukoksen hoitoon, keuhkoembolian hoitoon tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn

-aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, käytetään apiksabaaniannoksista pienempää eli 2,5 mg:aa kahdesti vuorokaudessa.

Apiksabaania ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilaille, koska näistä potilaista ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Eliquis on vasta-aiheista potilaille, joiden maksasairauteen liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Varovaisuutta tulee noudattaa, kun Eliquis-valmistetta annetaan potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B). Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla, alaniiniaminotransferaasi (ALAT)/ aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) > 2 x ULN tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Eliquis-valmistetta tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan toiminta on tutkittava ennen Eliquis-hoidon aloittamista.

Kehonpaino

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, elleivät annoksen pienentämisen perusteet täyty (ks. Annoksen pienentäminen, kohdan 4.2 alussa).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä: Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, elleivät annoksen pienentämisen perusteet täyty (ks. Annoksen pienentäminen, kohdan 4.2 alussa).

Rytminsiirto (ei-läppäperäinen eteisvärinä)

Apiksabaanihoitoa voidaan jatkaa rytminsiirron aikana.

Pediatriset potilaat

Eliquis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Eliquis-tabletti on nieltävä veden kanssa, ja se voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.

Sellaisille potilaille, jotka eivät pysty nielemään kokonaisia tabletteja, Eliquis-tabletit voidaan murskata ja sekoittaa veteen, 5 % dekstroosiin vedessä (D5W), omenamehuun tai omenasoseeseen, ja antaa välittömästi suun kautta (ks. kohta 5.2). Vaihtoehtoisesti Eliquis-tabletit voidaan murskata ja sekoittaa 60 ml:aan vettä tai D5W:tä ja antaa välittömästi nenämahaletkun kautta (ks. kohta 5.2). Murskatut Eliquis-tabletit ovat stabiileja vedessä, D5W:ssä, omenamehussa ja omenasoseessa jopa

4 tuntia.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto.

Maksasairaus, johon liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 5.2).

Leesio tai sairaus, jota pidetään vaikean verenvuodon riskitekijänä, esim. nykyinen tai äskettäinen maha-suolikanavan haavauma; pahanlaatuiset kasvaimet, joiden vuotoriski on suuri; äskettäinen aivo- tai selkäydinvaurio; äskettäinen aivo-, selkäydin- tai silmäleikkaus; äskettäinen kallonsisäinen verenvuoto; todetut tai epäillyt ruokatorven laskimonlaajentumat; valtimo-laskimoepämuodostumat; valtimonpullistumat tai merkittävät selkärangan- tai aivojensisäiset verisuonipoikkeavuudet.

Samanaikaisesti käytetty mikä tahansa muu antikoagulantti, esim. fraktioimaton hepariini, pienimolekyyliset hepariinit (enoksapariini, daltepariini, jne.), hepariinijohdokset (fondaparinuuksi, jne.), oraaliset antikoagulantit (varfariini, rivaroksabaani, dabigatraani, jne.), paitsi erityistapauksissa silloin, kun antikoagulanttihoito vaihdetaan (ks. kohta 4.2) tai kun fraktioimatonta hepariinia annetaan annoksena, jonka tarkoituksena on pitää keskuslaskimo- tai -valtimokatetri avoimena (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verenvuotoriski

Muiden antikoagulanttien tavoin, Eliquis-valmistetta ottavia potilaita on seurattava huolellisesti verenvuodon merkkien varalta. Varovaisuutta suositellaan noudatettavaksi käytettäessä Eliquis-tabletteja tilanteissa, joihin liittyy suurentunut verenvuotoriski. Eliquis-hoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee voimakasta verenvuotoa (ks. kohdat 4.8 ja 4.9).

Vaikka apiksabaanihoito ei edellytä rutiinimaista altistuksen seurantaa, kalibroitu, kvantitatiivinen anti-FXa-määritys saattaa olla hyödyllinen poikkeustilanteissa, joissa apiksabaanialtistuksesta saadut tiedot auttavat hoitopäätöksen tekemistä, esim. yliannostuksen tai hätäleikkauksen yhteydessä (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutus muiden hemostaasiin vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa Suurentuneen verenvuotoriskin vuoksi potilaalle ei saa antaa muuta samanaikaista antikoagulanttihoitoa (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen samanaikainen käyttö verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden kanssa suurentaa vuotoriskiä (ks. kohta 4.5).

Apiksabaania pitää antaa varoen samanaikaisesti ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID- lääkkeiden), kuten asetyylisalisyylihapon (ASA), kanssa.

Muiden trombosyyttiaggregaation estäjien ja Eliquis-valmisteen samanaikaista käyttöä leikkauksen jälkeen ei suositella (ks. kohta 4.5).

Ennen kuin Eliquis-valmistetta annetaan potilaille, joilla on eteisvärinä ja sairauksia, jotka vaativat hoitoa yhdellä tai kahdella verihiutaleiden toimintaa estävällä aineella, samanaikaisen hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit on arvioitava tarkoin.

Eteisvärinäpotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa samanaikaisesti käytetty ASA suurensi apiksabaaniin liittyvän merkittävän verenvuodon riskin 1,8 prosentista 3,4 prosenttiin vuodessa ja varfariiniin liittyvän vuotoriskin 2,7 prosentista 4,6 prosenttiin vuodessa. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahta verihiutaleiden toimintaa estävää lääkevalmistetta samanaikaisesti vain vähän (2,1 %).

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa annettiin ASAa tai sen ja klopidogreelin yhdistelmää suuren riskin sepelvaltimotautikohtauspotilaille, joilla oli useita samanaikaisia sydän- ja muita sairauksia. Tulosten mukaan vuototaipumus (ISTH-arviointitaulukko, International Society on Thrombosis and Haemostasis) suureni merkittävästi apiksabaania saaneilla potilailla (5,13 %/v) verrattuna lumelääkettä saaneisiin (2,04 %/v).

Trombolyyttisten aineiden käyttö akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa Trombolyyttisten aineiden käytöstä akuutin iskeemisen aivohalvauksen saaneiden apiksabaanipotilaiden hoidossa on vain hyvin vähän kokemusta.

Potilaat, joilla on sydämen tekoläppä

Eliquis-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on sydämen tekoläppä ja mahdollisesti eteisvärinä. Siksi Eliquis-valmisteen käyttöä näille potilaille ei suositella.

Leikkaukset ja kajoavat toimenpiteet

Eliquis-hoito on keskeytettävä viimeistään 48 tuntia ennen sellaista elektiivistä leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä, johon liittyvä verenvuotoriski on kohtalainen tai suuri. Näihin luetaan myös interventiot, joissa kliinisesti merkittävän vuotoriskin todennäköisyyttä ei voida poissulkea tai joissa vuotoriski ei ole hyväksyttävä.

Eliquis-hoito on keskeytettävä viimeistään 24 tuntia ennen sellaista elektiivistä leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä, johon liittyvä verenvuotoriski on pieni. Näihin luetaan myös interventiot, joissa mahdollisesti ilmenevä verenvuoto on aina vähäinen, ei ole sijainniltaan kriittinen tai on helposti hallittavissa.

Jos leikkausta tai kajoavaa toimenpidettä ei voida lykätä, on noudatettava asianmukaista varovaisuutta ja otettava huomioon vuotoriskin suureneminen. Vuotoriskiä on punnittava intervention kiireellisyyden suhteen.

Eliquis-hoito on aloitettava kajoavan toimenpiteen tai kirurgisen intervention jälkeen uudestaan mahdollisimman pian, jos kliininen tilanne sen sallii ja riittävä hemostaasi on saavutettu (ks. kohdasta 4.2 rytminsiirtoa koskevat tiedot).

Hoidon tilapäinen keskeyttäminen

Potilaan tromboosiriski suurenee, jos antikoagulanttihoito (mukaan lukien Eliquis) keskeytetään aktiivisen verenvuodon, elektiivisen leikkauksen tai kajoavan toimenpiteen vuoksi. Hoitokatkoksia on vältettävä, ja jos Eliquis-antikoagulanttihoito on jostain syystä keskeytettävä tilapäisesti, hoito on aloitettava uudestaan mahdollisimman pian.

Hemodynaamisesti epävakaat keuhkoemboliapotilaat ja potilaat, jotka tarvitsevat trombolyyttistä hoitoa tai keuhkoveritulpan poistoleikkauksen

Eliquis-valmistetta ei suositella fraktioimattoman hepariinin vaihtoehdoksi keuhkoemboliapotilaille, jotka ovat hemodynaamisesti epävakaita tai jotka voivat saada trombolyyttistä hoitoa tai tarvita keuhkoveritulpan poistoleikkauksen, koska apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa näissä kliinisissä tilanteissa ei ole varmistettu.

Potilaat, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä

Apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu syvän laskimotukoksen hoidossa, keuhkoembolian hoidossa eikä syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä sellaisilla potilailla, joilla on aktiivisessa vaiheessa oleva syöpä.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

Vähäiset kliiniset tiedot vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) sairastavista osoittavat, että näiden potilaiden plasman apiksabaanipitoisuus on suurentunut. Tämä voi suurentaa vuotoriskiä. Varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään syvän laskimotukoksen hoitoon, keuhkoembolian hoitoon tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, on käytettävä apiksabaaniannoksista pienempää eli 2,5 mg:aa kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 4.2) niille potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15‒29 ml/min) tai seerumin kreatiniiniarvo ≥ 133 mikromol/l (1,5 mg/dl) ja ikä ≥ 80 vuotta tai paino ≤ 60 kg.

Apiksabaania ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 15 ml/min, eikä dialyysipotilaille, koska näistä potilaista ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Iäkkäät potilaat

Verenvuotoriski saattaa suurentua iän myötä (ks. kohta 5.2).

Myös Eliquis-valmisteen ja ASAn samanaikaisessa annossa iäkkäille potilaille on oltava varovainen, koska se saattaa suurentaa verenvuotoriskiä.

Paino

Pieni ruumiinpaino (< 60 kg) saattaa suurentaa vuotoriskiä (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintapotilaat

Eliquis on vasta-aiheista potilaille, joiden maksasairauteen liittyy hyytymishäiriö ja kliinisesti merkityksellinen verenvuotoriski (ks. kohta 4.3).

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Varovaisuutta on noudatettava, kun Eliquis-valmistetta käytetään potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana potilaita, joiden maksaentsyymiarvot olivat koholla (ALAT/ASAT > 2 x ULN) tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x ULN. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Eliquis-valmistetta tälle potilasryhmälle (ks. kohta 5.2). Maksan toiminta on tutkittava ennen Eliquis-hoidon aloittamista.

Yhteisvaikutukset sekä sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) että P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kanssa Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat samanaikaista systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjillä, kuten atsoliryhmän sienilääkkeillä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli ja posakonatsoli), ja HIV-proteaasin estäjillä (esim. ritonaviiri). Nämä lääkevalmisteet saattavat suurentaa apiksabaanialtistuksen 2-kertaiseksi tai sitä suuremmaksi (ks. kohta 4.5), jos potilaalla on muita apiksabaanialtistusta suurentavia tekijöitä (esim. vaikea munuaisten vajaatoiminta).

Yhteisvaikutukset sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijien kanssa

Eliquis-valmisteen samanaikainen käyttö voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma) kanssa saattaa pienentää apiksabaanialtistusta noin 50 %. Eteisvärinäpotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että apiksabaanin ja voimakkaiden sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijien yhteiskäyttö heikensi tehoa ja suurensi verenvuotoriskiä verrattuna pelkän apiksabaanin käyttöön.

Seuraavat suositukset koskevat potilaita, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla (ks. kohta 4.5):

-varovaisuutta on noudatettava, silloin kun apiksabaania käytetään aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn

-apiksabaania ei tule käyttää syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitoon, koska teho voi olla heikentynyt.

Laboratoriotutkimukset

Vaikutus veren hyytymistutkimuksiin, [esim. protrombiiniaika (PT), INR ja aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (APTT)] on odotetusti apiksabaanin vaikutusmekanismin mukainen. Näissä hyytymistutkimuksissa todetut muutokset oletetulla hoitoannoksella ovat vähäisiä ja voivat vaihdella suuresti (ks. kohta 5.1).

Tietoa apuaineista

Eliquis sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

CYP3A4:n ja P-gp:n estäjät

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti voimakkaan sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjän ketokonatsolin (400 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo suureni 2-kertaiseksi ja apiksabaanin keskimääräinen Cmax-arvo suureni 1,6-kertaiseksi.

Eliquis-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n estäjillä, kuten atsoliryhmän sienilääkkeillä (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli ja posakonatsoli) ja HIV-proteaasin estäjillä (esim. ritonaviiri) (ks. kohta 4.4).

Sekä CYP3A4:ää että P-gp:tä heikosti estävien vaikuttavien aineiden (esim. diltiatseemi, naprokseeni, amiodaroni, verapamiili, kinidiini) odotetaan suurentavan apiksabaanin pitoisuutta plasmassa vähäisemmässä määrin. Esimerkiksi diltiatseemi (360 mg kerran vuorokaudessa), jota pidetään kohtalaisena CYP3A4:n ja heikkona P-gp:n estäjänä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen AUC-arvon 1,4-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,3-kertaiseksi. Naprokseeni (500 mg:n kerta-annos), joka on P-gp:n mutta ei CYP3A4:n estäjä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen AUC-arvon 1,5-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,6-kertaiseksi. Apiksabaanin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun sitä annetaan samanaikaisesti vähemmän voimakkaiden CYP3A4:n ja/tai P-gp:n estäjien kanssa.

CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijat

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti voimakkaan sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijan rifampisiinin kanssa, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo pieneni suunnilleen 54 % ja keskimääräinen Cmax-arvo suunnilleen 42 %. Apiksabaanin samanaikainen käyttö muiden voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n indusoijien (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali tai mäkikuisma) kanssa saattaa myös pienentää apiksabaanin pitoisuutta plasmassa. Apiksabaanin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun sitä annetaan samanaikaisesti näiden lääkeaineiden kanssa. Sen sijaan varovaisuutta on noudatettava, silloin kun potilas saa samanaikaisesti systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla ja apiksabaania käytetään aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn potilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä, tai syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyyn. Apiksabaania ei suositella syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitoon potilaille, jotka saavat samanaikaista systeemistä hoitoa voimakkailla sekä CYP3A4:n että P-gp:n indusoijilla, koska teho voi olla heikentynyt (ks. kohta 4.4).

Antikoagulantit, trombosyyttiaggregaation estäjät ja tulehduskipulääkkeet

Suurentuneen verenvuotoriskin vuoksi potilaalle ei saa antaa samanaikaisesti muita antikoagulantteja (ks. kohta 4.3).

Kun enoksapariinia (40 mg:n kerta-annos) annettiin yhdessä apiksabaanin (5 mg:n kerta-annos) kanssa, havaittiin tekijä Xa:n estämiseen kohdistuvaa additiivista vaikutusta.

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti ASAn (325 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei todettu.

Kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti klopidogreelin (75 mg kerran vuorokaudessa) kanssa tai klopidogreelin (75 mg) ja ASAn (162 mg) yhdistelmän kanssa kerran vuorokaudessa, tai prasugreelin (60 mg, sitten 10 mg kerran vuorokaudessa) kanssa, ei vaiheen 1 tutkimuksissa havaittu merkittävää standardoidusti määritettyä vuotoajan pidentymistä eikä verihiutaleiden aggregaation lisääntymistä entisestään verrattuna verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden antoon ilman apiksabaania. Hyytymistutkimusten (PT, INR ja APTT) tulokset vastasivat pelkän apiksabaanihoidon vaikutuksia.

Naprokseeni (500 mg), joka on P-gp:n estäjä, suurensi apiksabaanin keskimääräisen

AUC-arvon 1,5-kertaiseksi ja keskimääräisen Cmax-arvon 1,6-kertaiseksi. Apiksabaanilla havaittiin vastaavanlaista nousua hyytymistutkimuksissa. Muutoksia ei havaittu naprokseenin vaikutuksessa arakidonihapon indusoimaan verihiutaleiden aggregaatioon eikä kliinisesti merkityksellistä verenvuotoajan pidentymistä havaittu apiksabaanin ja naprokseeniin samanaikaisen annostelun jälkeen.

Näistä löydöksistä huolimatta farmakodynaaminen vaste verihiutaleiden toimintaa estävien aineiden ja apiksabaanin yhteisannolle voi joillakin yksilöillä olla huomattavampi. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Eliquis-valmistetta potilaille, jotka saavat samanaikaista hoitoa tulehduskipulääkkeillä (mukaan lukien ASA), koska nämä lääkkeet lisäävät tyypillisesti verenvuotoriskiä. Kun sepelvaltimotautikohtauspotilaille annettiin kliinisessä tutkimuksessa kolmoislääkehoitoa apiksabaanilla, ASAlla ja klopidogreelillä, verenvuotoriskin ilmoitettiin suurentuvan merkitsevästi.

Lääkeaineita, joiden käyttöön liittyy vakavan verenvuodon riski, ei suositella käytettäväksi samanaikaisesti apiksabaanin kanssa. Tällaisia lääkeaineita ovat esim. trombolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, tienopyridiinit (kuten klopidogreeli), dipyridamoli, dekstraani ja sulfiinipyratsoni.

Muut samanaikaiset hoidot

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei todettu, kun apiksabaania annettiin samanaikaisesti atenololin tai famotidiinin kanssa. Apiksabaani 10 mg:n annostelu samanaikaisesti atenololi 100 mg:n kanssa ei vaikuttanut kliinisesti merkitsevästi apiksabaanin farmakokinetiikkaan. Kun näitä kahta lääkevalmistetta annettiin yhdessä, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo oli 15 % pienempi ja Cmax-arvo oli 18 % pienempi kuin silloin, kun apiksabaania annettiin yksin. 10 mg apiksabaanin anto samanaikaisesti 40 mg famotidiinin kanssa ei vaikuttanut apiksabaanin AUC- tai Cmax-arvoihin.

Apiksabaanin vaikutus muihin lääkkeisiin

In vitro tutkimuksissa apiksabaanin ei todettu estävän CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n tai CYP3A4:n toimintaa (IC50 > 45 μM) ja sen todettiin estävän vain heikosti

CYP2C19:n toimintaa (IC50 > 20 μM), kun pitoisuudet olivat merkitsevästi suurempia kuin potilailla todetut huippupitoisuudet plasmassa. Apiksabaani ei indusoinut CYP1A2:n, CYP2B6:n ja

CYP3A4/5:n toimintaa, kun pitoisuudet olivat korkeintaan 20 μM. Apiksabaanin ei siksi oleteta muuttavan sellaisten samanaikaisesti annettujen lääkkeiden metabolista puhdistumaa, jotka metaboloituvat näiden entsyymien välityksellä. Apiksabaani ei ole merkittävä P-gp:n estäjä.

Terveillä koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa, jotka on kuvattu seuraavassa, apiksabaani ei merkityksellisesti muuttanut digoksiinin, naprokseenin tai atenololin farmakokinetiikkaa.

Digoksiini

Digoksiinin AUC tai Cmax ei muuttunut, kun apiksabaania (20 mg kerran vuorokaudessa) ja P-gp:n substraattia digoksiinia (0,25 mg kerran vuorokaudessa), annettiin samanaikaisesti. Apiksabaani ei siten estä P-gp-välitteistä substraattien kuljetusta.

Naprokseeni

Naprokseenin AUC tai Cmax ei muuttunut, kun kerta-annos apiksabaania (10 mg) ja yleisesti käytettyä tulehduskipulääkettä, naprokseenia (500 mg), annettiin samanaikaisesti.

Atenololi

Atenololin farmakokinetiikka ei muuttunut, kun kerta-annos apiksabaania (10 mg) ja yleisesti käytettävää beetasalpaajaa atenololia (100 mg), annettiin samanaikaisesti.

Aktiivihiili

Aktiivihiilen anto pienentää apiksabaanialtistusta (ks. kohta 4.9).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Apiksabaanin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Apiksabaanin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö apiksabaani tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet apiksabaanin erittyvän rintamaitoon. Rotan maidossa todettiin korkea maidon ja emon plasman pitoisuuksien välinen suhde (Cmax oli suunnilleen 8, AUC suunnilleen 30), mikä saattoi johtua aktiivisesta kuljetuksesta rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/ imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai lopetetaanko/jätetäänkö aloittamatta apiksabaanihoito.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa, joissa eläimiä lääkittiin apiksabaanilla, ei todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Eliquis-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Apiksabaanin turvallisuutta on tutkittu neljässä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui yli 15 000 potilasta: yli 11 000 potilasta ei-läppäperäistä eteisvärinää koskeneissa tutkimuksissa ja yli 4 000 potilasta laskimotromboembolioiden hoitoa koskeneissa tutkimuksissa. Ensin mainitut potilaat saivat apiksabaania yhteensä keskimäärin 1,7 vuotta ja toiseksi mainitut 221 päivää (ks. kohta 5.1).

Yleisiä haittavaikutuksia olivat verenvuoto, ruhjevamma, nenäverenvuoto ja hematooma (haittavaikutusprofiili ja esiintymistiheydet käyttöaiheittain, ks. taulukko 2).

Ei-läppäperäistä eteisvärinää koskeneissa tutkimuksissa apiksabaanin käytössä ilmeneviin verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 24,3 %:lla apiksabaanin ja varfariinin vertailututkimuksessa ja 9,6 %:lla apiksabaanin ja ASA:n vertailututkimuksessa. Apiksabaanin ja varfariinin vertailututkimuksessa ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan (mukaan lukien maha-suolikanavan ylä- ja alaosan ja peräsuolen) verenvuotoja ilmeni apiksabaanin käytössä yhteensä 0,76 %:lla vuodessa. ISTH-

kriteerien mukaan merkittäviä silmänsisäisiä verenvuotoja ilmeni apiksabaanin käytössä yhteensä 0,18 %:lla vuodessa.

Tutkimuksissa, jotka koskivat syvän laskimotukoksen hoitoa, keuhkoembolian hoitoa ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyä, apiksabaanin käytössä ilmeneviin verenvuotoihin liittyviä haittavaikutuksia ilmeni yhteensä 15,6 %:lla vuodessa apiksabaanin ja enoksapariinin/varfariinin vertailututkimuksessa ja 13,3 %:lla apiksabaanin ja lumelääkkeen vertailututkimuksessa (ks. kohta 5.1).

Haittavaikutukset taulukoituina

Taulukon 2 haittavaikutukset on ryhmitelty erikseen kummallekin hyväksytylle käyttöaiheelle sekä elinluokittain ja seuraavasti määritellyin esiintymistiheyksittäin: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset

(≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 2

 

 

Elinluokka

Aivohalvauksen ja systeemisen

Syvän

 

embolian ehkäisy aikuispotilaille,

laskimotukoksen

 

joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

ja

 

ja vähintään yksi riskitekijä

keuhkoembolian

 

 

hoito sekä syvän

 

 

laskimotukoksen

 

 

ja

 

 

keuhkoembolian

 

 

uusiutumisen

 

 

ehkäisy

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

 

Yliherkkyys, allerginen turvotus ja

Melko harvinainen

-

anafylaksia

 

 

Kutina

Melko harvinainen

Melko

 

 

harvinainen*

Hermosto

 

 

 

 

 

Aivoverenvuoto

Melko harvinainen

Harvinainen

Silmät

 

 

 

 

 

Silmän verenvuoto (mukaan lukien

Yleinen

Melko

sidekalvon verenvuoto)

 

harvinainen

Verisuonisto

 

 

 

 

 

Verenvuoto, hematooma

Yleinen

Yleinen

Vatsaontelon sisäinen verenvuoto

Melko harvinainen

-

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

Nenäverenvuoto

Yleinen

Yleinen

Veriyskä

Melko harvinainen

Melko

 

 

harvinainen

Hengitysteiden verenvuoto

Harvinainen

Harvinainen

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

Maha-suolikanavan verenvuoto

Yleinen

Yleinen

Vuotavat peräpukamat, suun

Melko harvinainen

-

verenvuoto

 

 

Haematoketsia

Melko harvinainen

Melko

 

 

harvinainen

Peräsuolen verenvuoto, verenvuoto

Yleinen

Yleinen

ikenistä

 

 

Retroperitoneaalinen verenvuoto

Harvinainen

-

Elinluokka

Aivohalvauksen ja systeemisen

Syvän

 

embolian ehkäisy aikuispotilaille,

laskimotukoksen

 

joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

ja

 

ja vähintään yksi riskitekijä

keuhkoembolian

 

 

hoito sekä syvän

 

 

laskimotukoksen

 

 

ja

 

 

keuhkoembolian

 

 

uusiutumisen

 

 

ehkäisy

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

Ihottuma

Melko harvinainen

-

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

Verivirtaisuus

Yleinen

Yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

Epänormaali emätinverenvuoto,

Melko harvinainen

Melko

urogenitaalinen verenvuoto

 

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

 

 

Verenvuoto antopaikassa

Melko harvinainen

-

Tutkimukset

 

 

 

 

 

Positiivinen tulos piilevän veren

Melko harvinainen

Melko

määrityksestä

 

harvinainen

Vammat ja myrkytykset

 

 

 

 

 

Ruhjevamma

Yleinen

Yleinen

 

 

 

Traumasta johtuva verenvuoto,

Melko harvinainen

Melko

toimenpiteen jälkeinen verenvuoto,

 

harvinainen

leikkausviiltokohdan verenvuoto

 

 

* Yleistynyttä kutinaa ei esiintynyt CV185057-tutkimuksessa (laskimotromboembolioiden [VTE] pitkäkestoinen ehkäisy)

Eliquis-valmisteen käyttöön saattaa liittyä suurentunut piilevän tai avoimen verenvuodon riski mistä tahansa kudoksesta tai elimestä, mikä saattaa johtaa verenvuodon aiheuttamaan anemiaan. Merkit, oireet ja vaikeusaste vaihtelevat verenvuodon paikan ja määrän tai laajuuden mukaan (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Eliquis-valmisteelle ei ole vastalääkettä. Apiksabaanin yliannos saattaa johtaa suurentuneeseen verenvuotoriskiin. Jos hemorragisia komplikaatioita ilmenee, hoito on lopetettava ja vuodon syy on selvitettävä. Asianmukaisen hoidon aloittamista, esim. verenvuodon tyrehdyttäminen kirurgisesti tai jääplasman siirto, on harkittava.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa terveille koehenkilöille suun kautta annettu apiksabaani enintään 50 mg:n annoksina päivittäin 3–7 vuorokauden ajan (25 mg kahdesti vuorokaudessa 7 päivän ajan tai 50 mg kerran vuorokaudessa 3 päivän ajan) ei aiheuttanut kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia.

Kun terveille koehenkilöille annettiin aktiivihiiltä 2 ja 6 tunnin kuluttua 20 mg:n apiksabaaniannoksesta, apiksabaanin keskimääräinen AUC-arvo pieneni vastaavasti 50 % ja 27 % mutta Cmax-arvo ei muuttunut mitenkään. Yksinään annetun apiksabaanin keskimääräinen puoliintumisaika lyheni 13,4 tunnista 5,3 tuntiin, kun aktiivihiili annettiin 2 tunnin kuluttua, ja 4,9 tuntiin, kun aktiivihiili annettiin 6 tunnin kuluttua apiksabaaniannoksesta. Aktiivihiilen antamisesta voi siis olla hyötyä apiksabaanin yliannostuksessa tai tahattomassa nauttimisessa.

Jos henkeä uhkaavaa verenvuotoa ei saada hallintaan edellä kuvattuja toimenpiteitä käyttäen, voidaan harkita protrombiinikompleksikonsentraattien (PCC) tai rekombinantti tekijä VIIa:n antoa. Muutokset trombiinin muodostusta määrittäneessä kokeessa osoittivat Eliquis-valmisteen farmakodynaamisten vaikutusten kumoutumisen alkavan infuusion lopussa ja palautuvan lähtötasolle 4 tunnin kuluessa siitä, kun 30 minuuttia kestänyt neljän hyytymistekijän PCC-infuusio oli aloitettu terveille koehenkilöille. Kliinistä kokemusta ei kuitenkaan ole neljän hyytymistekijän PCC-valmisteiden käytöstä verenvuodon tyrehdyttämiseen sellaisilla henkilöillä, jotka ovat saaneet Eliquis-valmistetta. Toistaiseksi ei ole kokemusta rekombinantti tekijä VIIa:n käytöstä apiksabaania saavilla henkilöillä. Rekombinantti tekijä VIIa:n uudelleenantoa voidaan harkita ja annosta muuttaa verenvuodon korjaantumisen perusteella.

Vaikeissa verenvuodoissa on harkittava verenhyytymisen asiantuntijan konsultointia, jos tällainen asiantuntija on paikallisesti saatavilla.

Kun loppuvaiheen munuaissairautta (end-stage renal disease, ESRD) sairastaneille tutkittaville annettiin 5 mg apiksabaania kerta-annoksena suun kautta, hemodialyysi pienensi apiksabaanin AUC- arvoa 14 %. Siksi hemodialyysi ei todennäköisesti ole tehokas keino hoitaa apiksabaanin yliannostusta.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet, suorat hyytymistekijä Xa:n estäjät, ATC- koodi: B01AF02

Vaikutusmekanismi

Apiksabaani on voimakas, suun kautta annosteltava, palautuvasti sitoutuva ja erittäin selektiivinen hyytymistekijä Xa:n suora estäjä. Se ei tarvitse antitrombiini III:a tuottaakseen antitromboottista vaikutusta. Apiksabaani estää vapaata ja hyytymään sitoutunutta tekijä Xa:ta ja protrombinaasin toimintaa. Apiksabaani ei vaikuta suoraan verihiutaleiden aggregaatioon, mutta estää epäsuorasti trombiinin aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota. Estämällä tekijä Xa:ta apiksabaani estää trombiinin muodostumisen ja trombin kehittymisen. Eläinmalleilla toteutetut apiksabaanin prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet antitromboottista tehoa valtimo- ja laskimotromboosien ehkäisyssä annoksilla, joilla verenvuodon tyrehdyttämiskyky säilyi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Apiksabaanin farmakodynaamiset vaikutukset ovat sen vaikutusmekanismin mukaiset (tekijä Xa:n estäminen). Tekijä Xa:n estämisen seurauksena apiksabaani pidentää hyytymiskokeiden tuloksia, kuten protrombiiniaikaa (PT), INR:ää ja aktivoitua partiaalista tromboplastiiniaikaa (APTT). Näissä hyytymistutkimuksissa todetut muutokset oletetulla hoitoannoksella ovat vähäisiä ja voivat vaihdella suuresti. Niitä ei suositella käytettäväksi arvioitaessa apiksabaanin farmakodynaamisia vaikutuksia. Trombiinin muodostusta ihmisen plasmassa määrittäneessä kokeessa apiksabaani alensi endogeenistä trombiinipotentiaalia.

Apiksabaanilla on myös anti-FXa-aktiviteettia, mitä osoittaa tekijä Xa:n entsyymitoiminnan väheneminen useissa kaupallisissa määritystesteissä; tosin tulokset eri testeistä vaihtelevat. Saatavilla olevat kliiniset tutkimustulokset koskevat vain kromogeenistä Rotachrom® Heparin -määritystä. Anti-FXa-aktiviteetilla on läheinen, suora lineaarinen suhde apiksabaanin pitoisuuteen plasmassa, ja

aktiviteetti on suurimmillaan silloin, kun saavutetaan apiksabaanin huippupitoisuus plasmassa. Apiksabaanin pitoisuudella plasmassa ja anti-FXa-aktiivisuudella on suurin piirtein lineaarinen suhde laajalla apiksabaanin annoskirjolla.

Taulukossa 3 alla on arvioitu vakaan tilan altistus ja anti-FXa-aktiviteetti. Kun apiksabaania annetaan ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastaville aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisemiseksi, ”peak-to-trough”-pitoisuuksien vaihtelu on tulosten mukaan alle 1,7-kertaista. Kun apiksabaania annetaan syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoitamiseksi ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisemiseksi, ”peak-to-trough”-pitoisuuksien vaihtelu on tulosten mukaan alle 2,2-kertaista.

Taulukko 3: Arvioitu vakaan tilan apiksabaanialtistus ja anti-Xa-aktiviteetti

 

Apiksabaani

Apiksabaani

Apiksabaani

Apiksabaani

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

anti-Xa-

anti-Xa-

 

 

 

aktiviteetti enint.

aktiviteetti

 

 

 

(IU/ml)

vähint. (IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani [5/95 persentiili]

 

 

 

 

 

Aivohalvauksen ja

systeemisen embolian ehkäisy: ei-läppäperäinen eteisvärinä

 

2,5 mg 2 x vrk*

123 [69–221]

79 [34–162]

1,8 [1,0–3,3]

1,2 [0,51–2,4]

 

 

 

 

 

5 mg 2 x vrk

171 [91–321]

103 [41–230]

2,6 [1,4–4,8]

1,5 [0,61–3,4]

 

 

 

 

 

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

2,5 mg 2 x vrk

[30–153]

[11–90]

1,0 [0,46–2,5]

0,49 [0,17–1,4]

 

 

 

 

 

5 mg 2 x vrk

132 [59–302]

63 [22–177]

2,1 [0,91–5,2]

1,0 [0,33–2,9]

 

 

 

 

 

 

 

10 mg 2 x vrk

[111–572]

[41–335]

4,2 [1,8–10,8]

1,9 [0,64–5,8]

* Annoksen suhteen vakioitu populaatio ARISTOTLE-tutkimuksessa käytetyistä kolmesta annoksen pienentämiskriteereistä kahden perusteella.

Vaikka apiksabaanihoito ei edellytä rutiininomaista altistuksen seurantaa, kalibroitu, kvantitatiivinen anti-FXa -määritys saattaa olla hyödyllinen poikkeustilanteissa, joissa apiksabaanialtistuksesta saadut tiedot auttavat hoitopäätöksen tekemistä, esim. yliannostuksen tai hätäleikkauksen yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy aikuispotilaille, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä

Kliiniseen tutkimusohjelmaan (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini; AVERROES: apiksabaani vs. ASA) satunnaistettiin yhteensä 23 799 potilasta, joista 11 927 sai apiksabaania. Tutkimusohjelman tavoitteena oli osoittaa apiksabaanin teho ja turvallisuus aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyssä potilailla, joilla on ei-läppäperäinen eteisvärinä ja vähintään yksi muu riskitekijä, esim.

aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA)

ikä ≥ 75 vuotta

kohonnut verenpaine

diabetes mellitus

oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka ≥ II).

ARISTOTLE-tutkimus

ARISTOTLE-tutkimuksessa yhteensä 18 201 potilasta satunnaistettiin saamaan kaksoissokkoutetusti joko 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa (tai 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa valikoiduilla potilailla [4,7 %], ks. kohta 4.2) tai varfariinia (INR:n tavoitetaso 2,0–3,0). Potilaat saivat tutkimuslääkettä keskimäärin 20 kuukautta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 69,1 vuotta, keskimääräinen CHADS2-pistemäärä 2,1, ja 18,9 %:lla potilaista oli ollut aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö.

Apiksabaani oli tässä tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin varfariini ensisijaisen päätetapahtuman eli (vuotavan tai iskeemisen) aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyn, suhteen (ks. taulukko 4).

Taulukko 4: Tehotulokset eteisvärinäpotilaiden hoidossa ARISTOTLE-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Varfariini

Riskitiheyssuhde

 

 

n = 9 120

n = 9 081

(95 % CI)

p-arvo

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Aivohalvaus tai systeeminen embolia

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Aivohalvaus

 

 

 

 

Iskeeminen tai määrittämätön

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Vuotava

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Systeeminen embolia

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Varfariinihoitoon satunnaistettujen potilaiden prosenttiluku (mediaani), joka kertoo vuoden ajalta tavoitetasolla (INR 2–3) pysytyn ajan prosentteina (time in therapeutic range, TTR), oli 66 %.

Apiksabaanin osoitettiin vähentävän aivohalvauksia ja systeemisiä embolioita enemmän kuin varfariini kaikilla TTR-tasoilla tutkimuskeskuskohtaisesti; apiksabaanin riskitiheyssuhde oli varfariiniin verrattuna TTR:n yläkvartiilissa 0,73 (95 % CI: 0,38; 1,40).

Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat merkittävä verenvuoto ja kuolema mistä tahansa syystä johtuvat. Näitä tutkittiin ennalta määritellyn hierarkkisen tutkimusstrategian mukaisesti, jotta tyypin I kokonaisvirhe tutkimuksessa voitiin hallita. Apiksabaani todettiin varfariinia tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi myös molempien tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien (merkittävä verenvuoto ja kuolema mistä tahansa syystä) suhteen (taulukko 5). INR-seurannan paranemisen myötä apiksabaanihoidolla havaitut hyödyt mistä tahansa syystä johtuvien kuolemien suhteen vähenevät varfariiniin verrattuna.

Taulukko 5: Toissijaiset päätetapahtumat eteisvärinäpotilaiden hoidossa ARISTOTLE-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Varfariini

Riskitiheyssuhde

p-arvo

 

n = 9 088

n = 9 052

(95 % CI)

 

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Verenvuoto

 

 

 

 

Merkittävä*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

< 0,0001

Kuolemaan

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

johtanut

 

 

 

 

Kallonsisäinen

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Merkittävä +

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

CRNM

 

 

 

 

Kaikki

2 356 (18,1)

3 060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Muut päätetapahtumat

 

 

 

 

Kuolema mistä

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

tahansa syystä

 

 

 

 

Sydäninfarkti

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

*Merkittävä verenvuoto ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteereillä määriteltynä

Kliinisesti merkityksellinen mutta ei merkittävä

Haittavaikutusten vuoksi ARISTOTLE-tutkimukseen osallistumisensa keskeytti yhteensä 1,8 % apiksabaania saaneista ja 2,6 % varfariinia saaneista.

Tehoa koskeneet tulokset olivat ennalta määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien CHADS2- pistemäärä, ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminnan tila, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, diabetes) yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation ensisijaisten tehotulosten kanssa.

ISTH-kriteerien mukaan merkittävien maha-suolikanavan (mukaan lukien maha-suolikanavan yläosan, maha-suolikanavan alaosan ja peräsuolen) verenvuotojen ilmaantuvuus oli apiksabaaniryhmässä

0,76 %/v ja varfariiniryhmässä 0,86 %/v.

Merkittäviä verenvuotoja koskeneet tulokset olivat ennalta määritellyissä alaryhmissä (mukaan lukien CHADS2-pistemäärä, ikä, paino, sukupuoli, munuaistoiminnan tila, aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, diabetes) yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation ensisijaisten tulosten kanssa.

AVERROES-tutkimus

AVERROES-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 5 598 potilasta, joille K-vitamiiniantagonistihoito ei tutkijoiden arvion mukaan sopinut, saamaan joko 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa (tai 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa valikoiduille potilaille [6,4 %], ks. kohta 4.2) tai ASAa. ASAa annettiin kerran vuorokaudessa tutkijan harkinnan mukaan joko 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) tai 324 mg (6,6 %). Potilaat saivat tutkimuslääkettä

keskimäärin 14 kuukautta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 69,9 vuotta ja keskimääräinen CHADS2- pistemäärä 2,0. Potilaista 13,6 %:lla oli ollut joskus aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä aivoverenkiertohäiriö.

Tässä tutkimuksessa potilasta pidettiin tavallisesti soveltumattomana K-vitamiiniantagonistihoitoon mm. silloin, jos hän ei kyennyt saavuttamaan/ei todennäköisesti saavuttaisi INR:n tavoitetasoa (42,6 %); hän kieltäytyi K-vitamiiniantagonistihoidosta (37,4 %); CHADS2-pistemäärä oli 1 eikä lääkäri suositellut K-vitamiiniantagonistihoitoa (21,3 %); potilaan ei luotettu noudattavan

K-vitamiiniantagonistihoitoa ohjeiden mukaisesti (15,0 %); ja potilasta oli vaikeaa/olisi odotettavasti vaikeaa tavoittaa kiireellisissä annosmuutoksissa (11,7 %).

AVERROES-tutkimus lopetettiin riippumattoman seurantaryhmän (Independent Data Monitoring Committee) suosituksesta ennenaikaisesti, koska saatiin selvä näyttö aivohalvausten ja systeemisten embolioiden vähenemisestä ja hyväksyttävästä turvallisuusprofiilista.

Haittavaikutusten vuoksi AVERROES-tutkimukseen osallistumisensa keskeytti yhteensä 1,5 % apiksabaania saaneista ja 1,3 % ASAa saaneista.

Tässä tutkimuksessa apiksabaani oli ASAa tilastollisesti merkitsevästi parempi ensisijaisen päätetapahtuman suhteen eli (vuotavan, iskeemisen tai määrittämättömän) aivohalvauksen tai systeemisen embolian ehkäisyssä (ks. taulukko 6).

Taulukko 6: Tärkeimmät tehotulokset eteisvärinäpotilaiden hoidossa AVERROES-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

ASA

Riskitiheyssuhde

 

 

n = 2 807

n = 2 791

(95 % CI)

p-arvo

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Aivohalvaus tai systeeminen

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

embolia*

 

 

 

 

Aivohalvaus

 

 

 

 

Iskeeminen tai

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

määrittämätön

 

 

 

 

Vuotava

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Systeeminen embolia

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Aivohalvaus, systeeminen

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

embolia, sydäninfarkti tai

 

 

 

 

verisuoniperäinen kuolema*

 

 

 

 

Sydäninfarkti

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Verisuoniperäinen kuolema

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Kuolema mistä tahansa syystä

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

*Arvioitu perättäisillä testeillä tyypin 1 kokonaisvirheen hallitsemiseksi tutkimuksessa

Toissijainen päätetapahtuma

Apiksabaani- ja ASA-ryhmät eivät eronneet toisistaan tilastollisesti merkitsevästi merkittävien verenvuotojen ilmaantuvuuden suhteen (ks. taulukko 7).

Taulukko 7: Eteisvärinäpotilaiden vuototapahtumat AVERROES-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

ASA

Riskitiheyssuhde

p-arvo

 

n = 2 798

n = 2 780

(95 % CI)

 

 

n (%/v)

n (%/v)

 

 

Merkittävä*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Kuolemaan

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

johtanut,

 

 

 

 

 

Kallonsisäinen,

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Merkittävä +

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

CRNM

 

 

 

 

 

Kaikki

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

*Merkittävä verenvuoto ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) -kriteereillä määriteltynä

† Kliinisesti merkityksellinen mutta ei merkittävä

Syvän laskimotukoksen hoito, keuhkoembolian hoito ja syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisy

Kliinisen tutkimusohjelman (AMPLIFY: apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini, AMPLIFY-EXT: apiksabaani vs. lumelääke) tarkoituksena oli osoittaa, että apiksabaani on tehokas ja turvallinen syvän laskimotukoksen ja/tai keuhkoembolian hoidossa (AMPLIFY) ja pitkäkestoisempana hoitona syvän laskimotukoksen ja/tai keuhkoembolian uusiutumisen ehkäisyssä, sitten kun potilas on ensin saanut 6‒12 kuukautta antikoagulanttihoitoa syvään laskimotukokseen ja/tai keuhkoemboliaan (AMPLIFY- EXT). Nämä molemmat olivat satunnaistettuja, kansainvälisiä kaksoissokkotutkimuksia, joissa käytettiin rinnakkaisryhmiä ja joihin osallistuneilla potilailla oli oireinen proksimaalinen syvä laskimotukos tai oireinen keuhkoembolia. Riippumaton, sokkoutettu seurantaryhmä arvioi kaikki tärkeimmät turvallisuuden ja tehon päätetapahtumat.

AMPLIFY-TUTKIMUS

AMPLIFY-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 5 395 potilasta saamaan ensin 10 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta 7 päivän ajan ja sitten 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta 6 kuukauden ajan tai enoksapariinia 1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ihon alle vähintään

5 päivän ajan (kunnes INR ≥ 2) ja varfariinia (INR-tavoitetaso 2,0‒3,0) suun kautta 6 kuukauden ajan.

Satunnaistettujen potilaiden keskimääräinen ikä oli 56,9 vuotta, ja 89,8 %:lla ilmeni provosoimattomia laskimotromboemboliatapahtumia. Varfariinihoitoon satunnaistettujen potilaiden prosenttiluku (mediaani), joka kertoo vuoden ajalta tavoitetasolla (INR 2,0–3,0) pysytyn ajan prosentteina (time in therapeutic range, TTR), oli 60,9. Apiksabaanin osoitettiin vähentävän oireisten laskimotromboembolioiden uusiutumista tai niihin liittyviä kuolemantapauksia kaikilla TTR-tasoilla, jotka laskettiin tutkimuskeskuskohtaisesti. Tutkimuskeskuskohtaisesti lasketun TTR:n ylimmässä kvartiilissa apiksabaanin riskitiheyssuhde enoksapariiniin/varfariiniin oli 0,79 (95 % CI: 0,39; 1,61).

Tutkimus osoitti apiksabaanin vertailukelpoiseksi enoksapariinin/varfariinin kanssa arvioidun yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman eli oireisten laskimotromboembolioiden (kuolemaan johtamaton syvä laskimotukos tai kuolemaan johtamaton keuhkoembolia) uusiutumisen tai laskimotromboembolioihin liittyvän kuoleman suhteen (ks. taulukko 8).

Taulukko 8: Tehotulokset AMPLIFY-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Enoksapariini/varfa

Riskitiheyssuhde

 

n = 2 609

riini

(95 % CI)

 

n = 2 635

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

ia tai siihen liittyvä

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Syvä

20 (0,7)

33 (1,2)

 

laskimotukos

 

 

 

 

 

 

 

Keuhkoembolia

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Laskimotromboe

12 (0,4)

15 (0,6)

 

mboliaan liittyvä

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

ia tai mistä tahansa

 

 

 

syystä johtunut

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

ia tai sydän- ja

 

 

 

verisuoniperäinen

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromboembol

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

ia,

 

 

 

laskimotromboemboli

 

 

 

aan liittyvä kuolema,

 

 

 

tai merkittävä

 

 

 

verenvuoto

 

 

 

*Vertailukelpoinen enoksapariinin/varfariinin kanssa (p-arvo < 0,0001)

Apiksabaanin teho laskimotromboembolian aloitushoidossa oli yhdenmukainen potilailla, joilla oli keuhkoembolia (riskitiheyssuhde 0,9; 95 % CI [0,5; 1,6]) tai syvä laskimotukos (riskitiheyssuhde 0,8; 95 % CI [0,5; 1,3]). Teho oli yleisesti ottaen yhdenmukainen eri alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, painoindeksi (BMI), munuaistoiminta, alkuperäisen keuhkoembolian laajuus, syvän laskimotukoksen sijanti ja aiempi parenteraalinen hepariinihoito.

Turvallisuuden ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä verenvuoto. Tutkimuksessa apiksabaani oli tilastollisesti parempi kuin enoksapariini/varfariini turvallisuuden ensisijaisen päätetapahtuman suhteen (riskitiheyssuhde 0,31, 95 % CI [0,17; 0,55], p-arvo < 0,0001) (ks. taulukko 9).

Taulukko 9: Verenvuototulokset AMPLIFY-tutkimuksessa

 

Apiksabaani

Enoksapariini/

Riskitiheyssuhde

 

n = 2 676

varfariini

(95 % CI)

 

n (%)

n = 2 689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Merkittävä

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0.55)

 

 

 

 

Merkittävä + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

 

 

 

 

 

 

Vähäinen

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Kaikki

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Merkittäviä verenvuotoja ja kliinisesti relevantteja ei- merkittäviä (CRNM) verenvuotoja missä tahansa elimistössä ilmeni yleensä vähemmän apiksabaaniryhmässä kuin enoksapariini/varfariiniryhmässä. Arvioituja ISTH-kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan verenvuotoja ilmeni 6:lla (0,2 %) apiksabaanilla hoidetulla potilaalla ja 17:llä (0,6 %) enoksapariinilla/varfariinilla hoidetulla potilaalla.

AMPLIFY-EXT-TUTKIMUS

AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa satunnaistettiin yhteensä 2 482 potilasta saamaan joko 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta, 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa suun kautta tai lumelääkettä 12 kuukauden ajan, sitten kun potilas oli ensin saanut 6‒12 kuukautta antikoagulanttihoitoa. Näistä potilaista 836 (33,7 %) osallistui AMPLIFY-tutkimukseen ennen AMPLIFY-EXT-tutkimusta.

Satunnaistettujen potilaiden keskimääräinen ikä oli 56,7 vuotta, ja 91,7 %:lla oli provosoimattomia laskimotromboemboliatapahtumia.

Tutkimuksessa molemmat apiksabaaniannokset olivat tilastollisesti parempia kuin lumelääke ensisijaisen päätetapahtuman eli oireisen laskimotromboembolian (kuolemaan johtamattoman syvän laskimotukoksen tai kuolemaan johtamattoman keuhkoembolian) uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman suhteen (ks. taulukko 10).

Taulukko 10: Tehotulokset AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa

 

Apiksabaa

Apiksabaa

Lumelääke

Riskitiheyssuhde (95 % CI)

 

ni

ni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiks. 2,5 mg

Apiks. 5,0 mg

 

(n = 840)

(n = 813)

(n = 829)

vs. lumelääke

vs. lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

oembolian

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

uusiutuminen

 

 

 

 

 

tai mistä

 

 

 

 

 

tahansa syystä

 

 

 

 

 

johtuva

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Syvä

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

laskimotukos*

 

 

 

 

 

Keuhkoe

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

mbolia*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apiksabaa

Apiksabaa

Lumelääke

Riskitiheyssuhde (95 % CI)

 

ni

ni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiks. 2,5 mg

Apiks. 5,0 mg

 

(n = 840)

(n = 813)

(n = 829)

vs. lumelääke

vs. lumelääke

 

 

 

 

 

 

Mistä

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

tahansa syystä

 

 

 

 

 

johtuva

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

oembolian

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

uusiutuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

tai siihen

 

 

 

 

 

liittyvä

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laskimotromb

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

oembolian

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

uusiutuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

tai sydän- ja

 

 

 

 

 

verisuoniperäi

 

 

 

 

 

nen kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muu kuin

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

kuolemaan

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

johtava syvä

 

 

 

 

 

 

 

 

laskimotukos

 

 

 

 

 

Muu kuin

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

kuolemaan

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

johtava

 

 

 

 

 

 

 

 

keuhkoemboli

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

Laskimotromb

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

oemboliaan

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

liittyvä

 

 

 

 

 

 

 

 

kuolema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-arvo < 0,0001

 

 

 

 

 

* Jos potilaalla oli useampia kuin yksi yhdistettyyn päätetapahtumaan vaikuttava tapahtuma, vain ensimmäinen tapahtuma ilmoitettiin (esim. jos potilaalla ilmeni syvä laskimotukos ja sen jälkeen keuhkoembolia, vain syvä laskimotukos ilmoitettiin)

Yksittäisillä tutkittavilla saattoi ilmetä useampi kuin yksi tapahtuma, jolloin he olivat edustettuina molemmissa luokitteluissa

Apiksabaanin teho laskimotromboembolian uusiutumisen ehkäisyssä säilyi eri alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, BMI ja munuaistoiminta.

Turvallisuuteen liittyvä ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä verenvuoto hoitojakson aikana. Merkittävän verenvuodon ilmaantuvuus tutkimuksessa ei eronnut tilastollisesti jompaakumpaa apiksabaaniannoksista saaneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Seuraavien tapahtumien ilmaantuvuus ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkettä saaneiden ryhmien välillä (ks. taulukko 11): merkittävät + kliinisesti relevantit ei- merkittävät verenvuodot (CRNM), vähäiset verenvuodot ja kaikki verenvuodot.

Taulukko 11: Verenvuototulokset AMPLIFY-EXT-tutkimuksessa

 

Apiksabaan

Apiksabaan

Lumelääke

Riskitiheyssuhde (95 % CI)

 

i

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apiks. 2,5 mg

Apiks. 5,0 mg

 

(n = 840)

(n = 813)

(n = 829)

vs. lumelääke

vs. lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Merkittävä

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

 

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

Merkittävä +

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

CRNM

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vähäiset

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

 

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

Kaikki

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

 

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

Arvioituja ISTH-kriteerien mukaan merkittäviä maha-suolikanavan verenvuotoja ilmeni yhdellä (0,1 %) 5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa saaneella, ei yhdelläkään 2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa saaneella ja yhdellä (0,1 %) lumelääkettä saaneella potilaalla.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Eliquis-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa laskimo- ja valtimoembolioiden ja tromboosien osalta (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Apiksabaanin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on suunnilleen 50 % annoksen ollessa

enintään 10 mg. Apiksabaani imeytyy nopeasti, ja sen huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan 3–4 tunnin kuluttua tabletin ottamisesta. Tabletin ottaminen ruoan kanssa ei vaikuta apiksabaanin AUC- ja Cmax-arvoihin annoksen ollessa 10 mg. Apiksabaani voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.

Apiksabaanin farmakokinetiikka on lineaarinen ja altistus suurenee suhteessa annokseen suun kautta

otettavaan 10 mg:n annokseen saakka. Kun annos on ≥ 25 mg, apiksabaanin liukeneminen rajoittaa imeytymistä, mikä johtaa pienempään biologiseen hyötyosuuteen. Vaihtelevuus apiksabaanialtistuksen parametreissä on vähäistä tai kohtalaista, mikä näkyy potilaskohtaisessa vaihtelussa (CV %), joka

oli 20 %, ja potilaiden välisessä vaihtelussa, joka oli noin 30 %.

Kun apiksabaania annettiin suun kautta 10 mg kahtena murskattuna 5 mg:n tablettina, jotka oli sekoitettu 30 ml:aan vettä, altistus oli vastaava kuin kahden suun kautta otetun kokonaisen 5 mg tabletin jälkeen. Kun apiksabaania annettiin suun kautta 10 mg kahtena murskattuna 5 mg:n tablettina omenasoseen (30 g) kanssa, Cmax-arvo oli 20 % ja AUC-arvo 16 % pienempi kuin kahdella kokonaisena otetulla 5 mg tabletilla. Pienempää altistusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Kun murskattu 5 mg:n apiksabaanitabletti sekoitettiin 60 ml:aan D5W:tä ja annetttiin nenämahaletkun kautta, altistus vastasi tuloksia muista kliinisistä kokeista, joissa terveet koehenkilöt saivat 5 mg tabletin kerta-annoksena suun kautta.

Abiksabaanin ennustettava ja annoksesta riippuvainen farmakokineettinen profiili huomioon ottaen biologisesta hyötyosuudesta saatuja aiempia tutkimustuloksia voidaan soveltaa myös pienempiin abiksabaaniannoksiin.

Jakautuminen

Ihmisellä apiksabaanista sitoutuu plasman proteiineihin suunnilleen 87 %. Jakautumistilavuus (Vss) on suunnilleen 21 litraa.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Apiksabaanilla on useita eliminaatioreittejä. Annetusta apiksabaaniannoksesta ihmisellä noin 25 % eliminoitui metaboliitteina ja suurin osa ulosteiden kautta. Apiksabaanin munuaiseritys on suunnilleen 27 % kokonaispuhdistumasta. Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin lisäksi sappieritystä ja ei-kliinisissä tutkimuksissa suoraa erittymistä suolesta.

Apiksabaanin kokonaispuhdistuma on noin 3,3 l/h ja sen puoliintumisaika on suunnilleen 12 tuntia.

Tärkeimmät biotransformaatiopaikat ovat o-demetylaatio ja hydroksylaatio 3-oksopiperidinyyliosassa. Apiksabaani metaboloituu pääasiassa CYP 3A4/5:n kautta ja vähäisessä määrin CYP1A2:n, 2C8:n, 2C9:n, 2C19:n ja 2J2:n kautta. Muuttumaton apiksabaani on tärkein lääkkeeseen liittyvä komponentti plasmassa eikä aktiivisia kiertäviä metaboliitteja ole verenkierrossa. Apiksabaani on kuljettajaproteiinien, P-gp:n ja BCRP:n (breast cancer resistance protein), substraatti.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuttanut apiksabaanin huippupitoisuuksiin. Kreatiniinipuhdistuman mittauksiin perustuvien arvioiden mukaan apiksabaanialtistuksen lisääntyminen korreloi munuaistoiminnan heikentymiseen. Apiksabaanipitoisuus plasmassa (AUC) kasvoi 16 % lievää (kreatiniinipuhdistuma 51–80 ml/min), 29 % keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) ja 44 % vaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla

verrattuna henkilöihin, joiden kreatiniinipuhdistuma oli normaali. Munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut selvää vaikutusta plasman apiksabaanipitoisuuden ja anti-FXa-aktiviteetin väliseen suhteeseen.

Kun loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastaneille tutkittaville annettiin heti hemodialyysin jälkeen 5 mg apiksabaania kerta-annoksena, apiksabaanin AUC-arvo suureni 36 % verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Kun hemodialyysi aloitettiin kaksi tuntia apiksabaanin 5 mg:n kerta-annoksen annostelun jälkeen, ESRD-potilaiden apiksabaanin AUC-arvo pieneni 14 %. Tämä vastaa apiksabaanin puhdistumaa 18 ml/min dialyysissa. Siksi hemodialyysi ei todennäköisesti ole tehokas keino hoitaa apiksabaanin yliannostusta.

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa, jossa 8 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka A: 5 pistettä [n = 6] ja 6 pistettä [n = 2]) ja 8 keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka B: 7 pistettä [n = 6] ja 8 pistettä [n = 2]) potilasta verrattiin 16 terveeseen koehenkilöön, apiksabaanin 5 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikka tai farmakodynamiikka ei muuttunut maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä. Muutokset anti-FXa-aktiviteetissa ja INR-arvoissa olivat verrannolliset lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja terveillä koehenkilöillä.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiaat) pitoisuudet plasmassa olivat suurempia kuin nuoremmilla potilailla ja keskimääräiset AUC-arvot olivat suunnilleen 32 % suuremmat. Cmax-arvoissa ei ollut eroa.

Sukupuoli

Apiksabaanialtistus oli naisilla suunnilleen 18 % suurempi kuin miehillä.

Etninen alkuperä ja rotu

Vaiheen I tutkimustulokset eivät osoittaneet selviä eroja apiksabaanin farmakokinetiikassa valkoihoisten/kaukaasialaisten, aasialaisten ja mustien/afroamerikkalaisisten tutkittavien välillä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin löydökset potilailla, jotka saivat apiksabaania, olivat yleensä yhdenmukaiset vaiheen I tutkimustulosten kanssa.

Kehonpaino

Kun apiksabaanialtistusta verrattiin henkilöihin, joiden paino oli 65–85 kg, todettiin, että painon ollessa yli 120 kg altistus oli suunnilleen 30 % pienempi ja painon ollessa alle 50 kg altistus oli suunnilleen 30 % suurempi.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Plasman apiksabaanipitoisuuden ja useiden farmakodynaamisten päätemuuttujien (anti-FXa-aktiivisuus, INR, PT, APTT) välistä farmakokineettistä/farmakodynaamista (PK/PD) suhdetta on arvioitu useiden eri annosten (0,5–50 mg) annon jälkeen. Lineaarinen leikkauspistemalli kuvasi plasmassa todetun apiksabaanipitoisuuden ja anti-FXa-aktiivisuuden välistä suhdetta parhaiten. PK/PD-analyysien tulokset olivat yhdenmukaiset terveillä henkilöillä saatujen tietojen kanssa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, fertiliteettiä, alkion-/sikiönkehitystä ja nuoriin eläimiin kohdistuvaa toksisuutta koskevien konventionaalisten prekliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Toistuvan annon toksisuustutkimuksissa havaitut päävaikutukset liittyivät apiksabaanin farmakodynaamiseen vaikutukseen, joka kohdistuu verenhyytymisparametreihin. Verenvuotoalttiuden suureneminen todettiin näissä toksisuustutkimuksissa vähäiseksi tai sitä ei todettu lainkaan. Koska tämä tulos saattaa kuitenkin johtua siitä, etteivät ei-kliinisissä tutkimuksissa käytettävät eläinlajit ole tälle vaikutukselle yhtä herkkiä kuin ihminen, tulosta on tulkittava varoen suhteessa ihmiseen.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosi, vedetön

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti (E470b)

Kalvopäällyste:

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosi (E464)

Titaanidioksidi (E171)

Triasetiini (E1518)

Punainen rautaoksidi (E172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alu-PVC/PVDC-läpipainopakkaus. Yhdessä pahvikotelossa on 14, 20, 28, 56, 60, 168 tai 200 kalvopäällysteistä tablettia.

Perforoitu Alu-PVC/PVDC-läpipainopakkaus, johon on yksittäispakattu 100 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ /UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 18. toukokuuta 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 14. tammikuuta 2016

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä