Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elonva (corifollitropin alfa) – Valmisteyhteenveto - G03GA09

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiElonva
ATC-koodiG03GA09
Lääkeainecorifollitropin alfa
ValmistajaMerck Sharp

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Elonva 100 mikrogrammaa injektioneste, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 100 mikrogrammaa korifollitropiini alfaa* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

*korifollitropiini alfa on glykoproteiini, joka on tuotettu rekombinantti-DNA-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia yhtä injektiota kohti eli käytännössä se ei sisällä natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kirkas ja väritön vesiliuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Elonva on tarkoitettu hallittuun munasarjojen stimulaatioon yhdessä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) antagonistin kanssa useiden munarakkuloiden kypsyttämiseksi naisille, jotka osallistuvat hedelmöityshoito-ohjelmaan.

4.2Annostus ja antotapa

Elonvaa suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena.

Annostus

Hedelmällisessä iässä olevien naisten Elonva-annos määräytyy painon ja iän mukaan.

-100 mikrogramman kerta-annosta suositellaan enintään 60 kg painaville ja enintään 36- vuotiaille naisille.

-150 mikrogramman kerta-annosta suositellaan:

-yli 60 kg painaville naisille iästä riippumatta

-vähintään 50 kg painaville yli 36-vuotiaille naisille.

Yli 36-vuotiaita alle 50 kg painavia naisia ei tutkittu.

 

 

 

Paino

 

 

 

Alle 50 kg

50–60 kg

Yli 60 kg

Ikä

Enintään 36 vuotta

100 mikrogrammaa

100 mikrogrammaa

150 mikrogrammaa

 

 

 

 

 

Yli 36 vuotta

Ei tutkittu

150 mikrogrammaa

150 mikrogrammaa

Suositellut Elonva-annokset on vahvistettu vain hoitokierrossa, jossa GnRH-antagonistia annettiin 5. tai 6. stimulaatiopäivästä lähtien (ks. myös kohdat 4.1, 4.4 ja 5.1).

Stimulaatiopäivä 1:

Elonva annetaan kertainjektiona ihon alle, mieluiten vatsan alueelle, kuukautiskierron varhaisen follikulaarivaiheen aikana.

Stimulaatiopäivä 5 tai 6:

Hoito GnRH-antagonistilla aloitetaan 5. tai 6. stimulaatiopäivänä riippuen munasarjavasteesta, toisin sanoen kasvavien munarakkuloiden määrästä ja koosta. Samanaikaisesta seerumin estradiolipitoisuuksien määrittämisestä saattaa myös olla hyötyä. GnRH antagonistia käytetään ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippujen estoon.

Stimulaatiopäivä 8:

Seitsemän vuorokautta 1. stimulaatiopäivänä annetun Elonva-pistoksen jälkeen hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa voidaan jatkaa antamalla päivittäisinä injektioina (rekombinanttia) follikkelia stimuloivaa hormonia (rFSH:ta), kunnes kriteeri munasolun lopullisen kypsymisen käynnistymisestä (3 ≥ 17 mm:n munarakkulaa) täyttyy. Päivittäinen rFSH-annos voi riippua munasarjavasteesta. Jos vaste on normaali, suositeltu rFSH-annos on 150 IU/vrk. rFSH:n annostelu voidaan jättää tekemättä istukkagonadotropiinin (hCG:n) antopäivänä riippuen munasarjavasteesta. Yleensä riittävä munarakkuloiden kehittyminen saavutetaan keskimäärin yhdeksäntenä hoitopäivänä (vaihteluväli 6- 18 päivää).

Kun havaitaan vähintään kolme ≥ 17 mm:n munarakkulaa, käynnistetään munarakkuloiden lopullinen kypsyminen annostelemalla hCG:tä 5 000 - 10 000 IU:ta kertainjektiona samana tai seuraavana päivänä. Liiallisen munasarjavasteen sattuessa, katso kohdan 4.4 ohjeet munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riskin pienentämisestä.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska korifollitropiini alfan eliminaationopeus voi olla hidastunut munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, Elonvan käyttöä ei suositella näille naisille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Vaikka tietoa maksan vajaatoimintaa sairastavilta potilailta ei ole saatavilla, maksan vajaatoiminta epätodennäköisesti vaikuttaa korifollitropiini alfan eliminaatioon (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Elonvaa pediatristen potilaiden hyväksytyn käyttöaiheen hoidossa.

Antotapa

Elonva-pistoksen voi annostella ihon alle nainen itse tai hänen kumppaninsa edellyttäen, että lääkäriltä on saatu selkeät ohjeet. Elonvan annostelun voi suorittaa nainen itse vain, jos hän on hyvin motivoitunut, asiaankuuluvasti koulutettu ja jos hänellä on mahdollisuus saada asiantuntijan neuvoja.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Munasarja-, rinta-, kohtu-, aivolisäke- tai hypotalamuksen kasvaimet.

Poikkeava emätinverenvuoto (ei kuukautisvuoto), jonka syytä ei tunneta tai jota ei ole diagnosoitu.

Primaarinen munasarjojen toimimattomuus.

Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat.

Aikaisempi munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS).

Aikaisemmassa munasarjojen kontrolloidussa hyperstimulaatiossa (COS) havaittu ultraäänitutkimuksessa yli 30 munarakkulaa ≥ 11 mm.

Antraalisten munarakkuloiden määrä lähtötilanteessa > 20.

Kohdun leiomyoomat, joiden vuoksi raskaus on mahdoton.

Lisääntymiselinten epämuodostumat, joiden vuoksi raskaus on mahdoton.

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lapsettomuustutkimukset ennen hoidon aloittamista

Ennen hoidon aloittamista lapsettomat parit pitää tutkia tarkoituksenmukaisella tavalla. Erityisesti naisilta pitää tutkia hypotyreoosi, lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, hyperprolaktinemia ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen kasvain, ja antaa tarkoituksenmukainen hoito. Myös raskauden lääketieteelliset vasta-aiheet on arvioitava ennen Elonva-hoidon aloittamista.

Annostelu stimulaatiosyklin aikana

Elonva on tarkoitettu annettavaksi kertainjektiona ihon alle. Saman hoitokierron aikana ei pidä antaa ylimääräisiä Elonva-injektioita. (Ks. myös kohta 4.2.)

Elonva-annoksen jälkeen ei pidä antaa mitään FSH:ta sisältävää valmistetta ennen 8. stimulaatiopäivää (ks. myös kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, korifollitropiini alfan eliminaationopeus saattaa olla hidastunut (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Siksi Elonvan käyttöä ei suositella näiden naisten hoidossa.

Ei suositella yhdessä GnRH-agonistihoidon kanssa

Elonvan käytöstä yhdessä GnRH-agonistin kanssa on vain vähän tietoa. Suppean kontrolloimattoman tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että munasarjavaste on voimakkaampi kuin GnRH-antagonistia käytettäessä. Siksi Elonvan käyttöä ei suositella yhdessä GnRH-agonistin kanssa (ks. myös kohta 4.2).

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

OHSS on lääketieteellinen tapahtuma, joka poikkeaa komplisoitumattomasta munasarjojen suurenemisesta. Lievän ja kohtalaisen OHSS:n kliinisiä merkkejä ja oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, lievä tai kohtalainen munasarjojen suureneminen ja munasarjakystat.

Vaikea OHSS voi olla henkeä uhkaava. Vaikean OHSS:n kliinisiä merkkejä ja oireita ovat suuret munasarjakystat, akuutti vatsakipu, askites, pleuraeffuusio, hydrothorax, hengenahdistus, vähentynyt virtsaneritys, hematologiset muutokset ja painonnousu. Joissakin harvinaisissa tapauksissa OHSS:n yhteydessä voi esiintyä laskimoiden tai valtimoiden tromboembolioita.

OHSS:n yhteydessä on raportoitu myös maksan toimintahäiriöön viittaavia ohimeneviä maksan toimintakokeiden muutoksia, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt morfologisia muutoksia maksabiopsiassa.

hCG:n antaminen ja raskaus (endogeeninen hCG) voivat aiheuttaa OHSS:n. Varhainen OHSS ilmaantuu yleensä 10 vuorokauden kuluessa hCG:n antamisesta, ja syynä voi olla munasarjojen liiallinen vaste gonadotropiinistimulaatioon. Myöhäinen OHSS ilmaantuu yli 10 vuorokauden kuluttua hCG-annoksesta raskauteen liittyvien hormonaalisten muutosten seurauksena. OHSS- riskin vuoksi potilaiden tilaa on seurattava vähintään kahden viikon ajan hCG:n antamisen jälkeen.

Naiset, joilla on voimakkaan munasarjavasteen tunnettuja riskitekijöitä, saattavat olla erityisen alttiita OHSS:n kehittymiselle Elonva-hoidon jälkeen. Munasarjojen ensimmäisen stimulaatiosyklin aikana, jolloin riskitekijät tunnetaan vasta osittain, naisen tilaa on seurattava tarkoin munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän varhaisten merkkien ja oireiden havaitsemiseksi.

OHSS-riskin pienentämiseksi munarakkuloiden kehittymistä on seurattava ultraäänitutkimuksen avulla ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana. Samanaikaisesta seerumin estradiolipitoisuuksien määrittämisestä saattaa myös olla hyötyä. Hedelmöityshoidossa OHSS:n riski on suurentunut, jos vähintään 11 mm:n suuruisia munarakkuloita on 18 tai enemmän. Jos follikkeleita on yhteensä 30 tai enemmän, hCG:a ei pidä antaa.

Munasarjavasteesta riippuen voidaan harkita seuraavia toimenpiteitä OHSS-riskin pienentämiseksi:

-pidättäydytään lisästimulaatiosta gonadotropiinilla enintään 3 vuorokauden ajan,

-jätetään hCG antamatta ja peruutetaan hoitosykli,

-annetaan alle 10 000 IU annos hCG:a munasolun loppukypsymisen käynnistämiseen, esim. 5000 IU hCG:a tai 250 mikrogrammaa rekombinanttia hCG:a (mikä vastaa noin 6500 IU hCG;a),

-peruutetaan tuoreen alkion siirto ja pakastetaan alkiot,

-vältetään hCG:n antamista luteaalivaiheen tukihoidossa.

Suositellun Elonva-annoksen ja hoitokierron noudattaminen ja huolellinen munasarjavasteen seuranta on tärkeää OHSS-riskin pienentämiseksi. Jos OHSS kehittyy, on käynnistettävä asianmukainen hoito OHSS:n standardia hoitokäytäntöä noudattaen.

Munasarjan kiertyminen

Munasarjan kiertymistä on raportoitu gonadotropiinien, myös Elonvan, käytön jälkeen. Munasarjan kiertyminen saattaa liittyä muihin tiloihin, kuten OHSS:ään, raskauteen, aikaisempaan vatsan alueen leikkaukseen, aikaisempaan munasarjan kiertymiseen ja aikaisempiin tai samanaikaisiin munasarjakystiin. Kiertymän varhainen diagnosointi ja nopea korjaaminen voi vähentää verenkierron heikkenemisestä johtuvaa munasarjojen vaurioitumista.

Monisikiöraskaus

Monisikiöraskauksia ja -synnytyksiä on raportoitu kaikkien gonadotropiinihoitojen, myös Elonvan, yhteydessä. Naiselle ja hänen kumppanilleen on selitettävä ennen hoidon aloittamista mahdolliset riskit, jotka kohdistuvat äitiin (raskaus- ja synnytyskomplikaatiot) ja vastasyntyneeseen lapseen (pieni syntymäpaino). Hedelmöityshoitoja saavilla naisilla monisikiöraskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään.

Kohdunulkoinen raskaus

Hedelmöityshoitoja saavilla hedelmättömillä naisilla kohdunulkoisten raskauksien ilmaantuvuus on suurentunut. Siksi on tärkeätä varmistaa jo varhaisessa vaiheessa ultraäänitutkimuksella, että raskaus on kohdunsisäinen, ja sulkea pois kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus saattaa olla jonkin verran suurempi hedelmöityshoidon jälkeen kuin spontaanin hedelmöittymisen jälkeen. Tämän uskotaan johtuvan eroista vanhempien ominaisuuksissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien suuremmasta määrästä.

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimet

Useita hedelmättömyyden hoito-ohjelmia läpikäyneillä naisilla on todettu sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia. Ei tiedetä, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla.

Verisuonikomplikaatiot

Gonadotropiinihoitojen, myös Elonvan, jälkeen on raportoitu tromboembolisia tapahtumia sekä OHSS:n yhteydessä että erillisinä. Tromboosi, joka voi saada alkunsa joko laskimoista tai valtimoista, voi heikentää elintärkeiden sisäelinten tai raajojen verenkiertoa. Jos naisella on yleisesti tunnettuja tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus tai tromboositaipumus, gonadotropiinihoito voi lisätä tätä riskiä. Näissä tapauksissa gonadotropiinin antamisen hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy suurentunut tromboosiriski.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Elonvalla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkkeiden kanssa. Koska korifollitropiini alfa ei ole sytokromi P450 -entsyymien substraatti, metabolisia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei odoteta esiintyvän.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Tahattomasta altistumisesta Elonvalle raskauden aikana ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta haitalliset vaikutukset raskauden kulkuun voitaisiin sulkea pois. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. prekliiniset tiedot turvallisuudesta, kohta 5.3). Elonvaa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Elonvaa ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Elonva on tarkoitettu hedelmättömyyden hoitoon (ks. kohta 4.1).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Elonva voi aiheuttaa huimausta. Naisia on kehotettava välttämään ajamista ja koneiden käyttöä, jos heillä esiintyy huimausta.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa (N = 2397) yleisimpiä Elonva-hoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia ovat alavatsavaivat (6,0 %), OHSS (4,3 %, ks. myös kohta 4.4), päänsärky (4,0 %), alavatsakipu (2,9 %), pahoinvointi (2,3 %), väsymys (1,5 %) ja rintojen aristus (1,3 %).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa Elonva-hoitoa saaneilla naisilla esiintyneet merkittävimmät haittavaikutukset on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan; hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen

(< 1/10 000), ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Tuntematon

Yliherkkyysreaktiot, sekä

 

 

paikalliset että yleistyneet,

 

 

mukaan lukien ihottuma*

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen

Mielialan vaihtelut

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

 

Melko harvinainen

Huimaus

Verisuonisto

Melko harvinainen

Kuumat aallot

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

 

Melko harvinainen

Vatsan turvotus, oksentelu,

 

 

ripuli, ummetus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen

Selkäkipu

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen ja

Melko harvinainen

Spontaani keskenmeno

perinataalikauteen liittyvät

 

 

haitat

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

OHSS, alavatsakipu,

 

 

alavatsavaivat, rintojen aristus

 

Melko harvinainen

Munasarjan kiertyminen,

 

 

kohdun sivuelinten kipu,

 

 

ennenaikainen munasolun

 

 

irtoaminen, rintojen kipu

Yleisoireet ja antopaikassa

Yleinen

Väsymys

todettavat haitat

Melko harvinainen

Mustelma injektiokohdassa,

 

 

kipu injektiokohdassa, ärtyisyys

 

 

 

Tutkimukset

Melko harvinainen

Kohonnut

 

 

alaniiniaminotransferaasiarvo,

 

 

kohonnut

 

 

aspartaattiaminotransferaasi-

 

 

arvo

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Vammat ja myrkytykset

Melko harvinainen

Toimenpidekipu

* Haittavaikutukset havaittiin valmisteen myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Lisäksi on raportoitu kohdunulkoinen raskaus ja monisikiöraskauksia. Näiden katsotaan liittyvän hedelmöityshoitoon tai sen seurauksena alkaneeseen raskauteen.

Elonva-hoidon aikana on harvinaisina tapauksina esiintynyt tromboemboliaa, kuten myös muilla gonadotropiineilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Jos annetaan useampia kuin yksi Elonva-injektio yhden hoitokierron aikana tai liian suuri annos Elonvaa ja/tai rFSH:ta, OHSS:n riski saattaa suurentua. OHSS:n riskiä pienentävät toimenpiteet, ks. kohta 4.4.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA09

Vaikutusmekanismi

Korifollitropiini alfa on pitkävaikutteinen follikkelia stimuloiva aine, jolla on sama farmakodynaaminen profiili kuin rFSH:lla, mutta huomattavasti pitempi FSH-vaikutus. Elonva kykenee käynnistämään useiden munarakkuloiden kypsymisen ja ylläpitämään sitä kokonaisen viikon ajan, joten yksi ihon alle annettu Elonva-injektio suositeltuna annoksena voi korvata seitsemän ensimmäistä päivittäistä rFSH-injektiota hallitussa munasarjojen stimulaatiosyklissä rFSH- valmisteesta riippumatta. Pitkäkestoinen FSH-vaikutus saatiin aikaan lisäämällä ihmisen istukkagonadotropiinin (hCG) β-alayksikön karboksiterminaalinen peptidi ihmisen FSH:n β-ketjuun. Korifollitropiini alfalla ei ole LH/hCG-ominaisvaikutusta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kolmessa satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa Elonva-hoitoa, joka annettiin 100 mikrogramman (ENSURE-tutkimus) tai 150 mikrogramman (ENGAGE- ja PURSUE-tutkimus) kertainjektiona ihon alle hallitun munasarjastimulaation seitsemän ensimmäisen päivän ajaksi,

verrattiin 150 IU:n (ENSURE), 200 IU:n (ENGAGE) tai 300 IU:n (PURSUE) päivittäisinä annoksina annettuun rFSH-hoitoon. Aivolisäkkeen suppressioon käytettiin GnRH-antagonistia (ganireliksiasetaatti-injektioneste 0,25 mg:n vuorokausiannoksena) näissä kaikissa kolmessa kliinisessä tutkimuksessa.

ENSURE-tutkimuksessa 396 terveelle, 18–36-vuotiaalle, enintään 60 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 100 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli kerättyjen munasolujen lukumäärä. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati kahden vuorokauden rFSH-hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta annettiin hCG:n antopäivänä).

ENGAGE-tutkimuksessa 1506 terveelle, 18–36-vuotiaalle, yli 60 kg mutta enintään 90 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 150 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat jatkuvien raskauksien osuus ja kerättyjen munasolujen lukumäärä. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati kahden vuorokauden rFSH- hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta annettiin hCG:n antopäivänä).

PURSUE-tutkimuksessa 1390 terveelle, 35–42-vuotiaalle, vähintään 50 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 150 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli vitaalien raskauksien osuus (vital pregnancy rate). Kerättyjen munasolujen lukumäärä oli tärkein toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati yhden vuorokauden rFSH-hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta ei annettu hCG:n antopäivänä).

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa, joissa Elonvaa annettiin 100 tai 150 mikrogramman kertainjektiona hallitun munasarjastimulaation seitsemän ensimmäisen päivän ajaksi, kerättyjen munasolujen määrä oli Elonva-ryhmässä suurempi kuin päivittäisiä rFSH-annoksia saaneessa ryhmässä. Erot olivat kuitenkin etukäteen määriteltyjen vastaavuusrajojen (ENGAGE and ENSURE) tai hoitojen vertailukelpoisuutta (non-inferiority) kuvaavan marginaalin (PURSUE) sisällä. Ks. taulukko 1 alla.

Taulukko 1: Kerättyjen munasolujen lukumäärä (keskiarvo) ENSURE-, ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa

Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18–36-vuotiaat)

 

(35–42-vuotiaat)

Parametri

(18–36-vuotiaat)

(paino yli 60 kg mutta

(paino vähintään 50 kg)

 

(paino enintään 60 kg)

enintään 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rFSH

Elonva

rFSH

Elonva

rFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N = 268

N = 128

N = 756

N = 750

N = 694

N = 696

Munasolujen

 

 

 

 

 

 

lukumäärä,

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

Ero [95 %:n

 

 

 

 

 

 

luottamusväli]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

Raskaus tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa

ENGAGE-tutkimuksessa vertailukelpoisuus (non-inferiority) perustui jatkuvien raskauksien osuuteen Elonva- ja rFSH-ryhmissä. Jatkuvan raskauden kriteerinä oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa, kun alkionsiirrosta oli kulunut vähintään 10 viikkoa.

PURSUE-tutkimuksessa vertailukelpoisuus (non-inferiority) perustui vitaalien raskauksien osuuteen Elonva- ja rFSH-ryhmissä. Vitaalien raskauksien osuus oli niiden naisten prosentuaalinen osuus, joilla 5–6 viikon kuluttua alkionsiirrosta oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa.

Taulukossa 2 alla on yhteenveto raskaustuloksista tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa.

Taulukko 2: Raskaustulokset tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa

Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

Parametri

Tuoreilla alkioilla toteutetut

Tuoreilla alkioilla toteutetut

 

 

hoitosyklit

 

 

hoitosyklit

 

 

 

ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

 

(18–36-vuotiaat)

 

(35–42-vuotiaat)

 

(paino yli 60 kg mutta enintään 90 kg)

(paino vähintään 50 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rFSH

Ero

Elonva

rFSH

Ero

 

150 µg

200 IU

[95 % CI]

150 µg

300 IU

[95 % CI]

 

N = 756

N = 750

 

N = 694

N = 696

 

Vitaalien

39,9 %

39,1 %

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9 %

26,9 %

-3,0 [-7,3;

raskauksien

 

 

 

 

 

1,4]

osuus

 

 

 

 

 

 

Jatkuvien

39,0 %

38,1 %

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2 %

24,0 %

-1,9 [-6,1;

raskauksien

 

 

 

 

 

2,3]

osuus

 

 

 

 

 

 

Elävänä

35,6 %

34,4 %

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3 %

23,4 %

-2,3 [-6,5;

syntyneiden

 

 

 

 

 

1,9]

lasten osuus*

 

 

 

 

 

 

ENGAGE-tutkimuksessa ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli jatkuva raskaus (kun alkionsiirrosta oli kulunut vähintään 10 viikkoa).

PURSUE-tutkimuksessa ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli vitaalien raskauksien osuus eli niiden naisten prosentuaalinen osuus, joilla 5–6 viikon kuluttua alkionsiirrosta oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa.

*Elävänä syntyneiden lasten osuus oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa.

Näissä kliinisissä tutkimuksissa kertainjektiona annetun Elonvan turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin päivittäisinä injektioina annetun rFSH:n.

Raskaus pakkasalkionsiirrolla (PAS) toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE- tutkimuksissa

ENGAGE-tutkimuksen PAS-seurantatutkimukseen osallistui naisia, joilla oli ainakin yksi alkio käyttövalmiiksi sulatettuna alkion oltua pakastettuna vähintään yhden vuoden. Keskimääräinen siirrettyjen alkioiden määrä oli PAS-hoitosykleissä ENGAGE-tutkimuksessa 1,7 kummassakin hoitoryhmässä.

PURSUE-tutkimuksen PAS-seurantatutkimukseen osallistui naisia, joilla oli ainakin yksi alkio käyttövalmiiksi sulatettuna, kun alkio oli ollut pakastettuna korkeintaan kaksi vuotta tämän tutkimuksen viimeisestä pakastuspäivämäärästä laskettuna. Keskimääräinen siirrettyjen alkioiden määrä oli PAS-hoitosykleissä PURSUE-tutkimuksessa 2,4 kummassakin hoitoryhmässä. Tämä tutkimus antoi myös turvallisuutta koskevaa tietoa lapsista, jotka syntyivät pakastetuista alkioista.

PAS-hoitosyklien enimmäismäärä oli 5 ENGAGE-tutkimuksen ja 4 PURSUE-tutkimuksen PAS- seurantatutkimuksissa. Taulukossa 3 alla on yhteenveto raskaustuloksista kahdesta ensimmäisestä PAS-hoitosyklistä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa.

Taulukko 3: Raskaustulokset PAS-hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

 

ENGAGE-tutkimuksen PAS-

PURSUE-tutkimuksen PAS-hoitosyklit

 

 

 

 

 

hoitosyklit

 

 

 

 

(3542-vuotiaat)

 

 

 

 

(1836-vuotiaat)

 

 

(paino vähintään 50 kg)

 

 

(paino yli 60 kg mutta enintään

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

rFSH

 

 

Elonva

 

 

rFSH

 

 

 

150 µg

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAS-hoitosykli 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jatkuvat

 

 

37,2

 

30,6

28,3

29,0

raskaudet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elävänä

-

 

-

 

-

-

-

 

-

28,3

28,3

syntyneet lapset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAS-hoitosykli 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jatkuvat

 

 

23,7

 

29,0

34,8

42,9

raskaudet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elävänä

-

 

-

 

-

-

-

 

-

34,8

42,9

syntyneet lapset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = tapahtumaan liittyvien tutkittavien määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä a alkionsiirtoa kohti.

PAS-hoitosyklin jälkeen syntyneiden lasten raportoidut synnynnäiset epämuodostumat

Elonvan käytön seurauksena syntyi 61 lasta PAS-hoitosyklien jälkeen, ja 630 lasta syntyi tuoreilla alkioilla toteutettujen hedelmöityshoitosyklien jälkeen. Synnynnäisten epämuodostumien (mukaan lukien sekä merkittävät että vähäiset) raportoidut osuudet lapsilla, jotka syntyivät PAS-hoitosyklien jälkeen (16,4 %) olivat vastaavat kuin lapsilla, jotka syntyivät tuoreilla alkioilla toteutettujen hedelmöityshoitosyklien jälkeen (19,5 %).

Immunogeenisuus

Elonva-hoitoa saaneista 2511 naisesta, joilta tutkittiin vasta-aineet hoidon jälkeen, neljällä (0,16 %) havaittiin viitteitä vasta-aineiden muodostumisesta. Heistä kolme oli saanut Elonva-hoitoa kerran ja yksi kaksi kertaa. Vasta-aineet eivät olleet neutraloivia yhdessäkään tapauksessa eivätkä vaikuttaneet stimulaatiovasteeseen tai hypotalamus–aivolisäke–munasarja-akselin (HPO) normaaleihin fysiologisiin vasteisiin. Näistä neljästä naisesta kaksi tuli raskaaksi saman hoitokierron aikana, jonka yhteydessä vasta-aineita todettiin. Tämä viittaa siihen, että ei-neutraloivien vasta-aineiden esiintyminen Elonva-stimulaation jälkeen ei ole kliinisesti merkityksellistä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Elonvan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Korifollitropiini alfan farmakokineettisiä parametrejä tutkittiin naisilla, jotka saivat korifollitropiini alfaa ihonalaisena annoksena hallitun munasarjojen stimulaatiosyklin yhteydessä.

Koska korifollitropiini alfan eliminoitumisen puoliintumisaika on pitkä, sen pitoisuus seerumissa riittää ylläpitämään useiden munarakkuloiden kypsymistä kokonaisen viikon ajan suositellun annoksen jälkeen. Tämän ansiosta hedelmöityshoito-ohjelman seitsemän ensimmäistä päivittäistä rFSH-injektiota voidaan korvata yhdellä ihon alle annettavalla Elonva-injektiolla hallitussa munasarjojen stimulaatiossa, jonka tavoitteena on useiden munarakkuloiden kypsyttäminen raskauden käynnistämistä varten (ks. kohta 4.2).

Potilaan paino on korifollitropiini alfa -altistuksen määräävä tekijä. Yhden ihonalaisen injektion jälkeen korifollitropiini alfa -altistus on 665 h*ng/ml (AUC, 426–1037 h*ng/ml1), ja altistus on sama, kun enintään 60 kg painaville naisille annetaan 100 mikrogramman annos tai yli 60 kg painaville naisille 150 mikrogramman annos.

Imeytyminen

Yhden ihon alle annetun Elonva-injektion jälkeen korifollitropiini alfan maksimipitoisuus seerumissa on 4,24 ng/ml (2,49–7,21 ng/ml1), ja se saavutetaan 44 tunnin (35–57 tunnin1) kuluttua annoksesta. Absoluuttinen hyötyosuus on 58 % (48–70 %1).

Jakautuminen

Korifollitropiini alfan jakautuminen, metabolia ja eliminoituminen ovat hyvin samankaltaiset kuin muidenkin gonadotropiinien, kuten FSH:n, hCG:n ja LH:n. Vereen imeytynyt korifollitropiini alfa jakautuu pääasiassa munasarjoihin ja munuaisiin. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 9,2 l (6,5- 13,1 l1). Korifollitropiini alfa -altistus suurenee suoraan suhteessa annokseen annosalueella 60– 240 mikrogrammaa.

Eliminaatio

Korifollitropiini alfan eliminaation puoliintumisaika on 70 tuntia (59–82 tuntia1) ja puhdistuma 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h1). Korifollitropiini alfa eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, joten munuaisten vajaatoiminta saattaa hidastaa eliminoitumisnopeutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Metaboloituminen maksassa vaikuttaa vain vähän korifollitropiini alfan eliminoitumiseen.

Muut erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu, mutta maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta korifollitropiini alfan farmakokineettiseen profiiliin.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotilla ja kaniineilla tehdyt lisääntymistoksikologiset tutkimukset osoittivat, ettei korifollitropiini alfa vaikuta haitallisesti hedelmällisyyteen. Alkioon kohdistuvaa toksisuutta havaittiin, kun korifollitropiini alfaa annettiin rotille ja kaniineille ennen parittelua ja heti parittelun jälkeen sekä alkutiineyden aikana. Sikiöepämuodostumia on havaittu kaniineilla, joille annettiin korifollitropiini alfaa ennen parittelua. Sekä alkiotoksisuuden että sikiöepämuodostumien katsotaan johtuvan eläimen superovulaatiotilasta, jolloin eläin ei kykene kantamaan fysiologisen ylärajan ylittävää alkioiden määrää. Näiden löydösten merkitys on vähäinen Elonvan kliinisen käytön kannalta.

1 Ennustettu vaihteluväli 90 %:lla tutkittavista

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumsitraatti

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Metioniini

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä.

Mukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää valmistetta 25°C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa enintään yhden kuukauden ajan.

Pidä ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Elonva on 1 ml:n esitäytetyssä luer-lock-ruiskussa (tyypin I hydrolyyttinen lasi). Ruisku on suljettu bromobutyyli elastomeeri männällä ja kärjen suojakorkilla. Ruiskussa on automaattinen turvamekanismi, joka estää neulan piston aiheuttamat vammat käytön jälkeen. Pakkaus sisältää steriilin injektioneulan. Yksi esitäytetty ruisku sisältää 0,5 ml injektionestettä.

Elonva on saatavana 1 esitäytetyn ruiskun sisältävänä pakkauksena.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Älä käytä Elonvaa, jos liuos ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/609/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. elokuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

PP kuukausi VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Elonva 150 mikrogrammaa injektioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 150 mikrogrammaa korifollitropiini alfaa* 0,5 ml:ssa injektionestettä.

*korifollitropiini alfa on glykoproteiini, joka on tuotettu rekombinantti-DNA-tekniikalla hamsterin (Chinese hamster) munasarjasta peräisin olevassa solulinjassa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia yhtä injektiota kohti eli käytännössä se ei sisällä natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kirkas ja väritön vesiliuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Elonva on tarkoitettu hallittuun munasarjojen stimulaatioon yhdessä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) antagonistin kanssa useiden munarakkuloiden kypsyttämiseksi naisille, jotka osallistuvat hedelmöityshoito-ohjelmaan.

4.2 Annostus ja antotapa

Elonvaa suositellaan käytettäväksi vain hedelmättömyyden hoitoon erikoistuneen erikoislääkärin valvonnan alaisena.

Annostus

Hedelmällisessä iässä olevien naisten Elonva-annos määräytyy painon ja iän mukaan.

-100 mikrogramman kerta-annosta suositellaan enintään 60 kg painaville ja enintään 36- vuotiaille naisille.

-150 mikrogramman kerta-annosta suositellaan:

-yli 60 kg painaville naisille iästä riippumatta

-vähintään 50 kg painaville yli 36-vuotiaille naisille.

Yli 36-vuotiaita alle 50 kg painavia naisia ei tutkittu.

 

 

 

Paino

 

 

 

Alle 50 kg

50–60 kg

Yli 60 kg

Ikä

Enintään 36 vuotta

100 mikrogrammaa

100 mikrogrammaa

150 mikrogrammaa

 

 

 

 

 

Yli 36 vuotta

Ei tutkittu

150 mikrogrammaa

150 mikrogrammaa

Suositellut Elonva-annokset on vahvistettu vain hoitokierrossa, jossa GnRH-antagonistia annettiin 5. tai 6. stimulaatiopäivästä lähtien (ks. myös kohdat 4.1, 4.4 ja 5.1).

Stimulaatiopäivä 1:

Elonva annetaan kertainjektiona ihon alle, mieluiten vatsan alueelle, kuukautiskierron varhaisen follikulaarivaiheen aikana.

Stimulaatiopäivä 5 tai 6:

Hoito GnRH-antagonistilla aloitetaan 5. tai 6. stimulaatiopäivänä riippuen munasarjavasteesta, toisin sanoen kasvavien munarakkuloiden määrästä ja koosta. Samanaikaisesta seerumin estradiolipitoisuuksien määrittämisestä saattaa myös olla hyötyä. GnRH antagonistia käytetään ennenaikaisten luteinisoivan hormonin (LH) pitoisuushuippujen estoon.

Stimulaatiopäivä 8:

Seitsemän vuorokautta 1. stimulaatiopäivänä annetun Elonva-pistoksen jälkeen hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa voidaan jatkaa antamalla päivittäisinä injektioina (rekombinanttia) follikkelia stimuloivaa hormonia (rFSH:ta), kunnes kriteeri munasolun lopullisen kypsymisen käynnistymisestä (3 ≥ 17 mm:n munarakkulaa) täyttyy. Päivittäinen rFSH-annos voi riippua munasarjavasteesta. Jos vaste on normaali, suositeltu rFSH-annos on 150 IU/vrk. rFSH:n annostelu voidaan jättää tekemättä istukkagonadotropiinin (hCG:n) antopäivänä riippuen munasarjavasteesta. Yleensä riittävä munarakkuloiden kehittyminen saavutetaan keskimäärin yhdeksäntenä hoitopäivänä (vaihteluväli 6- 18 päivää).

Kun havaitaan vähintään kolme ≥ 17 mm:n munarakkulaa, käynnistetään munarakkuloiden lopullinen kypsyminen annostelemalla hCG:tä 5 000 - 10 000 IU:ta kertainjektiona samana tai seuraavana päivänä. Liiallisen munasarjavasteen sattuessa, katso kohdan 4.4 ohjeet munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riskin pienentämisestä.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska korifollitropiini alfan eliminaationopeus voi olla hidastunut munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, Elonvan käyttöä ei suositella näille naisille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Vaikka tietoa maksan vajaatoimintaa sairastavilta potilailta ei ole saatavilla, maksan vajaatoiminta epätodennäköisesti vaikuttaa korifollitropiini alfan eliminaatioon (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Elonvaa pediatristen potilaiden hyväksytyn käyttöaiheen hoidossa.

Antotapa

Elonva-pistoksen voi annostella ihon alle nainen itse tai hänen kumppaninsa edellyttäen, että lääkäriltä on saatu selkeät ohjeet. Elonvan annostelun voi suorittaa nainen itse vain, jos hän on hyvin motivoitunut, asiaankuuluvasti koulutettu ja jos hänellä on mahdollisuus saada asiantuntijan neuvoja.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Munasarja-, rinta-, kohtu-, aivolisäke- tai hypotalamuksen kasvaimet.

Poikkeava emätinverenvuoto (ei kuukautisvuoto), jonka syytä ei tunneta tai jota ei ole diagnosoitu.

Primaarinen munasarjojen toimimattomuus.

Munasarjakystat tai suurentuneet munasarjat.

Aikaisempi munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS).

Aikaisemmassa munasarjojen kontrolloidussa hyperstimulaatiossa (COS) havaittu ultraäänitutkimuksessa yli 30 munarakkulaa ≥ 11 mm.

Antraalisten munarakkuloiden määrä lähtötilanteessa > 20.

Kohdun leiomyoomat, joiden vuoksi raskaus on mahdoton.

Lisääntymiselinten epämuodostumat, joiden vuoksi raskaus on mahdoton.

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lapsettomuustutkimukset ennen hoidon aloittamista

Ennen hoidon aloittamista lapsettomat parit pitää tutkia tarkoituksenmukaisella tavalla. Erityisesti naisilta pitää tutkia hypotyreoosi, lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, hyperprolaktinemia ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen kasvain, ja antaa tarkoituksenmukainen hoito. Myös raskauden lääketieteelliset vasta-aiheet on arvioitava ennen Elonva-hoidon aloittamista.

Annostelu stimulaatiosyklin aikana

Elonva on tarkoitettu annettavaksi kertainjektiona ihon alle. Saman hoitokierron aikana ei pidä antaa ylimääräisiä Elonva-injektioita. (Ks. myös kohta 4.2.)

Elonva-annoksen jälkeen ei pidä antaa mitään FSH:ta sisältävää valmistetta ennen 8. stimulaatiopäivää (ks. myös kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, korifollitropiini alfan eliminaationopeus saattaa olla hidastunut (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Siksi Elonvan käyttöä ei suositella näiden naisten hoidossa.

Ei suositella yhdessä GnRH-agonistihoidon kanssa

Elonvan käytöstä yhdessä GnRH-agonistin kanssa on vain vähän tietoa. Suppean kontrolloimattoman tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että munasarjavaste on voimakkaampi kuin GnRH-antagonistia käytettäessä. Siksi Elonvan käyttöä ei suositella yhdessä GnRH-agonistin kanssa (ks. myös kohta 4.2).

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

OHSS on lääketieteellinen tapahtuma, joka poikkeaa komplisoitumattomasta munasarjojen suurenemisesta. Lievän ja kohtalaisen OHSS:n kliinisiä merkkejä ja oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, ripuli, lievä tai kohtalainen munasarjojen suureneminen ja munasarjakystat.

Vaikea OHSS voi olla henkeä uhkaava. Vaikean OHSS:n kliinisiä merkkejä ja oireita ovat suuret munasarjakystat, akuutti vatsakipu, askites, pleuraeffuusio, hydrothorax, hengenahdistus, vähentynyt virtsaneritys, hematologiset muutokset ja painonnousu. Joissakin harvinaisissa tapauksissa OHSS:n yhteydessä voi esiintyä laskimoiden tai valtimoiden tromboembolioita.

OHSS:n yhteydessä on raportoitu myös maksan toimintahäiriöön viittaavia ohimeneviä maksan toimintakokeiden muutoksia, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt morfologisia muutoksia maksabiopsiassa.

hCG:n antaminen ja raskaus (endogeeninen hCG) voivat aiheuttaa OHSS:n. Varhainen OHSS ilmaantuu yleensä 10 vuorokauden kuluessa hCG:n antamisesta, ja syynä voi olla munasarjojen liiallinen vaste gonadotropiinistimulaatioon. Myöhäinen OHSS ilmaantuu yli 10 vuorokauden kuluttua hCG-annoksesta raskauteen liittyvien hormonaalisten muutosten seurauksena. OHSS- riskin vuoksi potilaiden tilaa on seurattava vähintään kahden viikon ajan hCG:n antamisen jälkeen.

Naiset, joilla on voimakkaan munasarjavasteen tunnettuja riskitekijöitä, saattavat olla erityisen alttiita OHSS:n kehittymiselle Elonva-hoidon jälkeen. Munasarjojen ensimmäisen stimulaatiosyklin aikana, jolloin riskitekijät tunnetaan vasta osittain, naisen tilaa on seurattava tarkoin munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän varhaisten merkkien ja oireiden havaitsemiseksi.

OHSS-riskin pienentämiseksi munarakkuloiden kehittymistä on seurattava ultraäänitutkimuksen avulla ennen hoitoa ja säännöllisin välein hoidon aikana. Samanaikaisesta seerumin estradiolipitoisuuksien määrittämisestä saattaa myös olla hyötyä. Hedelmöityshoidossa OHSS:n riski on suurentunut, jos vähintään 11 mm:n suuruisia munarakkuloita on 18 tai enemmän. Jos follikkeleita on yhteensä 30 tai enemmän, hCG:a ei pidä antaa.

Munasarjavasteesta riippuen voidaan harkita seuraavia toimenpiteitä OHSS-riskin pienentämiseksi:

-pidättäydytään lisästimulaatiosta gonadotropiinilla enintään 3 vuorokauden ajan,

-jätetään hCG antamatta ja peruutetaan hoitosykli,

-annetaan alle 10 000 IU annos hCG:a munasolun loppukypsymisen käynnistämiseen, esim. 5000 IU hCG:a tai 250 mikrogrammaa rekombinanttia hCG:a (mikä vastaa noin 6500 IU hCG;a),

-peruutetaan tuoreen alkion siirto ja pakastetaan alkiot,

-vältetään hCG:n antamista luteaalivaiheen tukihoidossa.

Suositellun Elonva-annoksen ja hoitokierron noudattaminen ja huolellinen munasarjavasteen seuranta on tärkeää OHSS-riskin pienentämiseksi. Jos OHSS kehittyy, on käynnistettävä asianmukainen hoito OHSS:n standardia hoitokäytäntöä noudattaen.

Munasarjan kiertyminen

Munasarjan kiertymistä on raportoitu gonadotropiinien, myös Elonvan, käytön jälkeen. Munasarjan kiertyminen saattaa liittyä muihin tiloihin, kuten OHSS:ään, raskauteen, aikaisempaan vatsan alueen leikkaukseen, aikaisempaan munasarjan kiertymiseen ja aikaisempiin tai samanaikaisiin munasarjakystiin. Kiertymän varhainen diagnosointi ja nopea korjaaminen voi vähentää verenkierron heikkenemisestä johtuvaa munasarjojen vaurioitumista.

Monisikiöraskaus

Monisikiöraskauksia ja -synnytyksiä on raportoitu kaikkien gonadotropiinihoitojen, myös Elonvan, yhteydessä. Naiselle ja hänen kumppanilleen on selitettävä ennen hoidon aloittamista mahdolliset riskit, jotka kohdistuvat äitiin (raskaus- ja synnytyskomplikaatiot) ja vastasyntyneeseen lapseen (pieni syntymäpaino). Hedelmöityshoitoja saavilla naisilla monisikiöraskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään.

Kohdunulkoinen raskaus

Hedelmöityshoitoja saavilla hedelmättömillä naisilla kohdunulkoisten raskauksien ilmaantuvuus on suurentunut. Siksi on tärkeätä varmistaa jo varhaisessa vaiheessa ultraäänitutkimuksella, että raskaus on kohdunsisäinen, ja sulkea pois kohdunulkoisen raskauden mahdollisuus.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien ilmaantuvuus saattaa olla jonkin verran suurempi hedelmöityshoidon jälkeen kuin spontaanin hedelmöittymisen jälkeen. Tämän uskotaan johtuvan eroista vanhempien ominaisuuksissa (esim. äidin ikä, siittiöiden ominaisuudet) ja monisikiöraskauksien suuremmasta määrästä.

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimet

Useita hedelmättömyyden hoito-ohjelmia läpikäyneillä naisilla on todettu sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia. Ei tiedetä, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla.

Verisuonikomplikaatiot

Gonadotropiinihoitojen, myös Elonvan, jälkeen on raportoitu tromboembolisia tapahtumia sekä OHSS:n yhteydessä että erillisinä. Tromboosi, joka voi saada alkunsa joko laskimoista tai valtimoista, voi heikentää elintärkeiden sisäelinten tai raajojen verenkiertoa. Jos naisella on yleisesti tunnettuja tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukuanamneesi, vaikea lihavuus tai tromboositaipumus, gonadotropiinihoito voi lisätä tätä riskiä. Näissä tapauksissa gonadotropiinin antamisen hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin huomattava, että myös raskauteen liittyy suurentunut tromboosiriski.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Elonvalla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia muiden lääkkeiden kanssa. Koska korifollitropiini alfa ei ole sytokromi P450 -entsyymien substraatti, metabolisia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei odoteta esiintyvän.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Tahattomasta altistumisesta Elonvalle raskauden aikana ei ole riittävästi kliinistä tietoa, jotta haitalliset vaikutukset raskauden kulkuun voitaisiin sulkea pois. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. prekliiniset tiedot turvallisuudesta, kohta 5.3). Elonvaa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Elonvaa ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Elonva on tarkoitettu hedelmättömyyden hoitoon (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Elonva voi aiheuttaa huimausta. Naisia on kehotettava välttämään ajamista ja koneiden käyttöä, jos heillä esiintyy huimausta.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä tutkimuksissa (N = 2397) yleisimpiä Elonva-hoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia ovat alavatsavaivat (6,0 %), OHSS (4,3 %, ks. myös kohta 4,4), päänsärky (4,0 %), alavatsakipu (2,9 %), pahoinvointi (2,3 %), väsymys (1,5 %) ja rintojen aristus (1,3 %).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa Elonva-hoitoa saaneilla naisilla esiintyneet merkittävimmät haittavaikutukset on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan; hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on

esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Tuntematon

Yliherkkyysreaktiot, sekä

 

 

paikalliset että yleistyneet,

 

 

mukaan lukien ihottuma*

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen

Mielialan vaihtelut

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

 

Melko harvinainen

Huimaus

Verisuonisto

Melko harvinainen

Kuumat aallot

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

 

Melko harvinainen

Vatsan turvotus, oksentelu,

 

 

ripuli, ummetus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen

Selkäkipu

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen ja

Melko harvinainen

Spontaani keskenmeno

perinataalikauteen liittyvät

 

 

haitat

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

OHSS, alavatsa kipu,alavatsa

 

 

vaivat, rintojen aristus

 

Melko harvinainen

Munasarjan kiertyminen,

 

 

kohdun sivuelinten kipu,

 

 

ennenaikainen munasolun

 

 

irtoaminen, rintojen kipu

Yleisoireet ja antopaikassa

Yleinen

Väsymys

todettavat haitat

Melko harvinainen

Mustelma injektiokohdassa,

 

 

kipu injektiokohdassa, ärtyisyys

 

 

 

Tutkimukset

Melko harvinainen

Kohonnut

 

 

alaniiniaminotransferaasiarvo,

 

 

kohonnut

 

 

aspartaattiaminotransferaasi-

 

 

arvo

Vammat ja myrkytykset

Melko harvinainen

Toimenpidekipu

* Haittavaikutukset havaittiin valmisteen myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Lisäksi on raportoitu kohdunulkoinen raskaus ja monisikiöraskauksia. Näiden katsotaan liittyvän hedelmöityshoitoon tai sen seurauksena alkaneeseen raskauteen.

Elonva-hoidon aikana on harvinaisina tapauksina esiintynyt tromboemboliaa, kuten myös muilla gonadotropiineilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Jos annetaan useampia kuin yksi Elonva-injektio yhden hoitokierron aikana tai liian suuri annos Elonvaa ja/tai rFSH:ta, OHSS:n riski saattaa suurentua. OHSS:n riskiä pienentävät toimenpiteet, ks. kohta 4.4.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA09

Vaikutusmekanismi

Korifollitropiini alfa on pitkävaikutteinen follikkelia stimuloiva aine, jolla on sama farmakodynaaminen profiili kuin rFSH:lla, mutta huomattavasti pitempi FSH-vaikutus. Elonva kykenee käynnistämään useiden munarakkuloiden kypsymisen ja ylläpitämään sitä kokonaisen viikon ajan, joten yksi ihon alle annettu Elonva-injektio suositeltuna annoksena voi korvata seitsemän ensimmäistä päivittäistä rFSH-injektiota hallitussa munasarjojen stimulaatiosyklissä rFSH- valmisteesta riippumatta. Pitkäkestoinen FSH-vaikutus saatiin aikaan lisäämällä ihmisen istukkagonadotropiinin (hCG) β-alayksikön karboksiterminaalinen peptidi ihmisen FSH:n β-ketjuun. Korifollitropiini alfalla ei ole LH/hCG-ominaisvaikutusta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kolmessa satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa Elonva-hoitoa, joka annettiin 100 mikrogramman (ENSURE-tutkimus) tai 150 mikrogramman (ENGAGE- ja PURSUE-tutkimus) kertainjektiona ihon alle hallitun munasarjastimulaation seitsemän ensimmäisen päivän ajaksi,

verrattiin 150 IU:n (ENSURE), 200 IU:n (ENGAGE) tai 300 IU:n (PURSUE) päivittäisinä annoksina annettuun rFSH-hoitoon. Aivolisäkkeen suppressioon käytettiin GnRH-antagonistia (ganireliksiasetaatti-injektioneste 0,25 mg:n vuorokausiannoksena) näissä kaikissa kolmessa kliinisessä tutkimuksessa.

ENSURE-tutkimuksessa 396 terveelle, 18–36-vuotiaalle, enintään 60 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 100 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli kerättyjen munasolujen lukumäärä. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati

kahden vuorokauden rFSH-hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta annettiin hCG:n antopäivänä).

ENGAGE-tutkimuksessa 1506 terveelle, 18–36-vuotiaalle, yli 60 kg mutta enintään 90 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 150 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat olivat jatkuvien raskauksien osuus ja kerättyjen munasolujen lukumäärä. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati kahden vuorokauden rFSH- hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta annettiin hCG:n antopäivänä).

PURSUE-tutkimuksessa 1390 terveelle, 35–42-vuotiaalle, vähintään 50 kg painavalle naiselle, joilla oli normaali ovulaatio, annettiin yhden hoitokierron aikana 150 mikrogrammaa Elonvaa ja aivolisäkkeen suppressioon GnRH-antagonistia osana hedelmöityshoito-ohjelmaa. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli vitaalien raskauksien osuus (vital pregnancy rate). Kerättyjen munasolujen lukumäärä oli tärkein toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma. Stimulaation kokonaiskesto oli molemmissa ryhmissä 9 vuorokautta (mediaani), mikä osoittaa, että munasolun lopullinen kypsyminen vaati yhden vuorokauden rFSH-hoidon 8. stimulaatiopäivästä alkaen (tässä tutkimuksessa rFSH:ta ei annettu hCG:n antopäivänä).

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa, joissa Elonvaa annettiin 100 tai 150 mikrogramman kertainjektiona hallitun munasarjastimulaation seitsemän ensimmäisen päivän ajaksi, kerättyjen munasolujen määrä oli Elonva-ryhmässä suurempi kuin päivittäisiä rFSH-annoksia saaneessa ryhmässä. Erot olivat kuitenkin etukäteen määriteltyjen vastaavuusrajojen (ENGAGE and ENSURE) tai hoitojen vertailukelpoisuutta (non-inferiority) kuvaavan marginaalin (PURSUE) sisällä. Ks. taulukko 1 alla.

Taulukko 1: Kerättyjen munasolujen lukumäärä (keskiarvo) ENSURE-, ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa

Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

 

ENSURE

ENGAGE

PURSUE

 

(18–36-vuotiaat)

 

(35–42-vuotiaat)

Parametri

(18–36-vuotiaat)

(paino yli 60 kg mutta

(paino vähintään 50 kg)

 

(paino enintään 60 kg)

enintään 90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rFSH

Elonva

rFSH

Elonva

rFSH

 

100 µg

150 IU

150 µg

200 IU

150 µg

300 IU

 

N = 268

N = 128

N = 756

N = 750

N = 694

N = 696

Munasolujen

 

 

 

 

 

 

lukumäärä,

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

Ero [95 %:n

 

 

 

 

 

 

luottamusväli]

2,5 [1,2; 3,9]

1,2 [0,5; 1,9]

0,5 [-0,2; 1,2]

 

 

 

 

 

 

 

Raskaus tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa

ENGAGE-tutkimuksessa vertailukelpoisuus (non-inferiority) perustui jatkuvien raskauksien osuuteen Elonva- ja rFSH-ryhmissä. Jatkuvan raskauden kriteerinä oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa, kun alkionsiirrosta oli kulunut vähintään 10 viikkoa.

PURSUE-tutkimuksessa vertailukelpoisuus (non-inferiority) perustui vitaalien raskauksien osuuteen Elonva- ja rFSH-ryhmissä. Vitaalien raskauksien osuus oli niiden naisten prosentuaalinen osuus, joilla 5–6 viikon kuluttua alkionsiirrosta oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa.

Taulukossa 2 alla on yhteenveto raskaustuloksista tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa.

Taulukko 2: Raskaustulokset tuoreilla alkioilla toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa

Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

Parametri

Tuoreilla alkioilla toteutetut

Tuoreilla alkioilla toteutetut

 

 

hoitosyklit

 

 

hoitosyklit

 

 

 

ENGAGE

 

 

PURSUE

 

 

 

(18–36-vuotiaat)

 

(35–42-vuotiaat)

 

(paino yli 60 kg mutta enintään 90 kg)

(paino vähintään 50 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

rFSH

Ero

Elonva

rFSH

Ero

 

150 µg

200 IU

[95 % CI]

150 µg

300 IU

[95 % CI]

 

N = 756

N = 750

 

N = 694

N = 696

 

Vitaalien

39,9 %

39,1 %

1,1 [-3,8; 5,9]

23,9 %

26,9 %

-3,0 [-7,3;

raskauksien

 

 

 

 

 

1,4]

osuus

 

 

 

 

 

 

Jatkuvien

39,0 %

38,1 %

1,1 [-3,8; 5,9]

22,2 %

24,0 %

-1,9 [-6,1;

raskauksien

 

 

 

 

 

2,3]

osuus

 

 

 

 

 

 

Elävänä

35,6 %

34,4 %

1,3 [-3,5; 6,1]

21,3 %

23,4 %

-2,3 [-6,5;

syntyneiden

 

 

 

 

 

1,9]

lasten osuus*

 

 

 

 

 

 

ENGAGE-tutkimuksessa ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli jatkuva raskaus (kun alkionsiirrosta oli kulunut vähintään 10 viikkoa).

PURSUE-tutkimuksessa ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli vitaalien raskauksien osuus eli niiden naisten prosentuaalinen osuus, joilla 5–6 viikon kuluttua alkionsiirrosta oli vähintään yksi sikiö, jolla havaittiin sydämen toimintaa.

*Elävänä syntyneiden lasten osuus oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksessa.

Näissä kliinisissä tutkimuksissa kertainjektiona annetun Elonvan turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin päivittäisinä injektioina annetun rFSH:n.

Raskaus pakkasalkionsiirrolla (PAS) toteutetuissa hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE- tutkimuksissa

ENGAGE-tutkimuksen PAS-seurantatutkimukseen osallistui naisia, joilla oli ainakin yksi alkio käyttövalmiiksi sulatettuna alkion oltua pakastettuna vähintään yhden vuoden. Keskimääräinen siirrettyjen alkioiden määrä oli PAS-hoitosykleissä ENGAGE-tutkimuksessa 1,7 kummassakin hoitoryhmässä.

PURSUE-tutkimuksen PAS-seurantatutkimukseen osallistui naisia, joilla oli ainakin yksi alkio käyttövalmiiksi sulatettuna, kun alkio oli ollut pakastettuna korkeintaan kaksi vuotta tämän tutkimuksen viimeisestä pakastuspäivämäärästä laskettuna. Keskimääräinen siirrettyjen alkioiden määrä oli PAS-hoitosykleissä PURSUE-tutkimuksessa 2,4 kummassakin hoitoryhmässä. Tämä tutkimus antoi myös turvallisuutta koskevaa tietoa lapsista, jotka syntyivät pakastetuista alkioista.

PAS-hoitosyklien enimmäismäärä oli 5 ENGAGE-tutkimuksen ja 4 PURSUE-tutkimuksen PAS- seurantatutkimuksissa. Taulukossa 3 alla on yhteenveto raskaustuloksista kahdesta ensimmäisestä PAS-hoitosyklistä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa.

Taulukko 3: Raskaustulokset PAS-hoitosykleissä ENGAGE- ja PURSUE-tutkimuksissa Hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukainen populaatio

 

ENGAGE-tutkimuksen PAS-

PURSUE-tutkimuksen PAS-hoitosyklit

 

 

 

 

 

hoitosyklit

 

 

 

 

(3542-vuotiaat)

 

 

 

 

(1836-vuotiaat)

 

 

(paino vähintään 50 kg)

 

 

(paino yli 60 kg mutta enintään

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90 kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elonva

 

 

rFSH

 

 

Elonva

 

 

rFSH

 

 

 

150 µg

 

 

200 IU

 

 

150 µg

 

 

300 IU

 

 

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

N

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAS-hoitosykli 1a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jatkuvat

 

 

37,2

 

30,6

28,3

29,0

raskaudet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elävänä

-

 

-

 

-

-

-

 

-

28,3

28,3

syntyneet lapset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAS-hoitosykli 2a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jatkuvat

 

 

23,7

 

29,0

34,8

42,9

raskaudet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elävänä

-

 

-

 

-

-

-

 

-

34,8

42,9

syntyneet lapset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = tapahtumaan liittyvien tutkittavien määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä a alkionsiirtoa kohti.

PAS-hoitosyklin jälkeen syntyneiden lasten raportoidut synnynnäiset epämuodostumat

Elonvan käytön seurauksena syntyi 61 lasta PAS-hoitosyklien jälkeen, ja 630 lasta syntyi tuoreilla alkioilla toteutettujen hedelmöityshoitosyklien jälkeen. Synnynnäisten epämuodostumien (mukaan lukien sekä merkittävät että vähäiset) raportoidut osuudet lapsilla, jotka syntyivät PAS-hoitosyklien jälkeen (16,4 %) olivat vastaavat kuin lapsilla, jotka syntyivät tuoreilla alkioilla toteutettujen hedelmöityshoitosyklien jälkeen (19,5 %).

Immunogeenisuus

Elonva-hoitoa saaneista 2511 naisesta, joilta tutkittiin vasta-aineet hoidon jälkeen, neljällä (0,16 %) havaittiin viitteitä vasta-aineiden muodostumisesta. Heistä kolme oli saanut Elonva-hoitoa kerran ja yksi kaksi kertaa. Vasta-aineet eivät olleet neutraloivia yhdessäkään tapauksessa eivätkä vaikuttaneet stimulaatiovasteeseen tai hypotalamus–aivolisäke–munasarja-akselin (HPO) normaaleihin fysiologisiin vasteisiin. Näistä neljästä naisesta kaksi tuli raskaaksi saman hoitokierron aikana, jonka yhteydessä vasta-aineita todettiin. Tämä viittaa siihen, että ei-neutraloivien vasta-aineiden esiintyminen Elonva-stimulaation jälkeen ei ole kliinisesti merkityksellistä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Elonvan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hypogonadotrooppisessa hypogonadismissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Korifollitropiini alfan farmakokineettisiä parametrejä tutkittiin naisilla, jotka saivat korifollitropiini alfaa ihonalaisena annoksena hallitun munasarjojen stimulaatiosyklin yhteydessä.

Koska korifollitropiini alfan eliminoitumisen puoliintumisaika on pitkä, sen pitoisuus seerumissa riittää ylläpitämään useiden munarakkuloiden kypsymistä kokonaisen viikon ajan suositellun annoksen jälkeen. Tämän ansiosta hedelmöityshoito-ohjelman seitsemän ensimmäistä päivittäistä

rFSH-injektiota voidaan korvata yhdellä ihon alle annettavalla Elonva-injektiolla hallitussa munasarjojen stimulaatiossa, jonka tavoitteena on useiden munarakkuloiden kypsyttäminen raskauden käynnistämistä varten (ks. kohta 4.2).

Potilaan paino on korifollitropiini alfa -altistuksen määräävä tekijä. Yhden ihonalaisen injektion jälkeen korifollitropiini alfa -altistus on 665 h*ng/ml (AUC, 426–1037 h*ng/ml1), ja altistus on sama, kun enintään 60 kg painaville naisille annetaan 100 mikrogramman annos tai yli 60 kg painaville naisille 150 mikrogramman annos.

Imeytyminen

Yhden ihon alle annetun Elonva-injektion jälkeen korifollitropiini alfan maksimipitoisuus seerumissa on 4,24 ng/ml (2,49–7,21 ng/ml1), ja se saavutetaan 44 tunnin (35-57 tunnin1) kuluttua annoksesta. Absoluuttinen hyötyosuus on 58% (48-70 %1).

Jakautuminen

Korifollitropiini alfan jakautuminen, metabolia ja eliminoituminen ovat hyvin samankaltaiset kuin muidenkin gonadotropiinien, kuten FSH:n, hCG:n ja LH:n. Vereen imeytynyt korifollitropiini alfa jakautuu pääasiassa munasarjoihin ja munuaisiin. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 9,2 l (6,5- 13,1 l1). Korifollitropiini alfa -altistus suurenee suoraan suhteessa annokseen annosalueella 60– 240 mikrogrammaa.

Eliminaatio

Korifollitropiini alfan eliminaation puoliintumisaika on 70 tuntia (59–82 tuntia1) ja puhdistuma 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h1). Korifollitropiini alfa eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta, joten munuaisten vajaatoiminta saattaa hidastaa eliminoitumisnopeutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Metaboloituminen maksassa vaikuttaa vain vähän korifollitropiini alfan eliminoitumiseen.

Muut erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu, mutta maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta korifollitropiini alfan farmakokineettiseen profiiliin.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja farmakologista turvallisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotilla ja kaniineilla tehdyt lisääntymistoksikologiset tutkimukset osoittivat, ettei korifollitropiini alfa vaikuta haitallisesti hedelmällisyyteen. Alkioon kohdistuvaa toksisuutta havaittiin, kun korifollitropiini alfaa annettiin rotille ja kaniineille ennen parittelua ja heti parittelun jälkeen sekä alkutiineyden aikana. Sikiöepämuodostumia on havaittu kaniineilla, joille annettiin korifollitropiini alfaa ennen parittelua. Sekä alkiotoksisuuden että sikiöepämuodostumien katsotaan johtuvan eläimen superovulaatiotilasta, jolloin eläin ei kykene kantamaan fysiologisen ylärajan ylittävää alkioiden määrää. Näiden löydösten merkitys on vähäinen Elonvan kliinisen käytön kannalta.

1 Ennustettu vaihteluväli 90 %:lla tutkittavista

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Natriumsitraatti

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Metioniini

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

3 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä.

Mukavuutta ajatellen potilas voi säilyttää valmistetta 25°C:ssa tai sen alle olevassa lämpötilassa enintään yhden kuukauden ajan.

Pidä ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Elonva on 1 ml:n esitäytetyssä luer-lock-ruiskussa (tyypin I hydrolyyttinen lasi). Ruisku on suljettu bromobutyyli elastomeeri männällä ja kärjen suojakorkilla. Ruiskussa on automaattinen turvamekanismi, joka estää neulan piston aiheuttamat vammat käytön jälkeen. Pakkaus sisältää steriilin injektioneulan. Yksi esitäytetty ruisku sisältää 0,5 ml injektionestettä.

Elonva on saatavana 1 esitäytetyn ruiskun sisältävänä pakkauksena.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Älä käytä Elonvaa, jos liuos ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/609/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. elokuuta 2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

PP kuukausi VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä