Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Valmisteyhteenveto - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEmend
ATC-koodiA04AD12
Lääkeaineaprepitant
ValmistajaMerck Sharp

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EMEND 40 mg kapseli, kova

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 40 mg aprepitanttia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 40 mg sakkaroosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova.

Kapselit ovat läpinäkymättömiä, alaosa on valkoinen ja yläosa sinapinkeltainen. Kapselin alaosaan on painettu mustalla painovärillä merkinnät “464” ja “40 mg”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

EMEND 40 mg on tarkoitettu leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn aikuisille.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun profylaktisen hoidon tarvetta harkittaessa tulisi ottaa huomioon kliiniset hoito-ohjeet.

EMENDin suositeltu annos on yksi 40 mg:n kerta-annos suun kautta kolme tuntia ennen anestesian aloittamista.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ollenkaan. Aprepitantin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

EMEND 40 mg:n turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kerrottu kohdissa 5.1 ja 5.2, mutta annostusta koskevia suosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Kovat kapselit niellään kokonaisina.

EMEND voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

CYP3A4-yhteisvaikutukset

EMENDiä (40 mg) tulee antaa varoen potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti pimotsidia, terfenadiinia, astemitsolia, sisapridia tai ergotamiinijohdoksia. Aprepitantin aiheuttama sytokromi P450 -isoentsyymi 3A4:n (CYP3A4) toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin haittavaikutuksiin (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä hoidon aikana ja 28 päivän ajan EMEND- hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja 2 kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks. kohta 4.5).

Lisätietoja aprepitantin mahdollisista yhteisvaikutuksista suurempia ja useampia annoksia käytettäessä, katso EMEND 80 mg kovien kapseleiden ja EMEND 125 mg kovien kapseleiden valmisteyhteenvedot.

Apuaineet

EMEND-kapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä valmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Aprepitantti on CYP3A4:n substraatti ja annoksesta riippuvainen estäjä ja indusoija. Aprepitantti on myös CYP2C9:n indusoija. Aprepitantti-hoidon aikana leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn suositeltu 40 mg:n kerta-annos estää CYP3A4-entsyymin toimintaa vähän. EMEND aiheuttaa hoidon lopettamisen jälkeen ohimenevän, lievän CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymin ja glukuronidaation induktion. Aprepitanttia on tutkittu suuremmilla annoksilla. Kolmen päivän hoito- ohjelman aikana solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annettu aprepitantti annoksena 125 mg/80 mg estää CYP3A4:n toimintaa kohtalaisesti. Aprepitantilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia kuljetusproteiinin, P-glykoproteiinin, kanssa, mistä on osoituksena se, ettei sillä ole yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa.

Aprepitantin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n esto

Heikkona CYP3A4:n estäjänä aprepitantti (40 mg) voi suurentaa muiden suun kautta samanaikaisesti annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa.

Suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien aikaansaama kokonaisaltistus voi nousta jopa 1,5- kertaiseksi aprepitantin 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Aprepitantilla on todennäköisesti vähäisempi vaikutus laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien pitoisuuteen plasmassa.

EMEND 40 mg kapseleita tulee antaa varoen potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti pimotsidia, terfenadiinia, astemitsolia, sisapridia tai ergotamiinijohdoksia. Aprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin reaktioihin.

Kortikosteroidit

Deksametasoni: Kun 40 mg:n kerta-annos aprepitanttia annettiin yhdessä suun kautta kerta-annoksena annetun deksametasonin (20 mg) kanssa, nousi deksametasonin AUC-arvo 1,45-kertaiseksi. Annoksen muuttamista ei suositella.

Metyyliprednisoloni: Vaikka metyyliprednisolonin ja aprepitantin 40 mg:n kerta-annoksen samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu, aprepitantin 40 mg:n kerta-annos estää vähäisesti CYP3A4- entsyymiä. Tämän ei odoteta muuttavan metyyliprednisolonin pitoisuuksia plasmassa kliinisesti merkitsevästi. Siksi annoksen muuttamista ei suositella.

Midatsolaami

Kun 40 mg:n kerta-annos aprepitanttia annettiin yhdessä 2 mg:n midatsolaamin kerta-annoksen kanssa suun kautta, midatsolaamin AUC-arvo nousi 1,2-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Induktio

Heikkona CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation indusoijana aprepitantti voi pienentää näiden reittien kautta eliminoituvien substraattien pitoisuutta plasmassa kahden viikon aikana hoidon alkamisesta. CYP2C9:n ja CYP3A4:n substraattien induktio on ohimenevä ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 3 - 5 vuorokauden kuluttua. Vaikutus saattaa kestää muutaman vuorokauden, ja se on todennäköisesti kliinisesti merkityksetön kahden viikon kuluttua EMEND-hoidon lopettamisesta. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Jos EMENDiä annetaan yhtaikaa CYP2C9-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden (esim. fenytoiinin, varfariinin) kanssa, näiden pitoisuus plasmassa saattaa pienentyä. Tolbutamidin ja ehkäisytablettien kanssa tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella samanaikaisesti annettujen CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden aikaansaama kokonaisaltistus saattaa pienentyä 15–30 %.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä hoidon aikana ja 28 päivän ajan EMEND- hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen.

5-HT3-antagonistit

Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa aprepitantilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ondansetronin, granisetronin eikä hydrodolasetronin (dolasetronin aktiivinen metaboliitti) farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus aprepitantin farmakokinetiikkaan

Jos EMENDiä annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja proteaasinestäjien) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö saattaa suurentaa aprepitantin pitoisuutta plasmassa moninkertaisesti (ks. kohta 4.4).

EMENDin samanaikaista antoa yhdessä CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) kanssa tulisi välttää, koska nämä pienentävät aprepitantin pitoisuutta plasmassa ja saattavat siten heikentää EMEND-hoidon tehoa.

EMENDin ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden yhteiskäyttöä ei suositella.

Ketokonatsoli

Kun voimakasta CYP3A4:n estäjää, ketokonatsolia, annettiin 400 mg/vrk kymmenen päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 125 mg kerta-annoksena ketokonatsolihoidon viidentenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo nousi noin viisinkertaiseksi ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo noin kolminkertaiseksi.

Rifampisiini

Kun voimakasta CYP3A4:n indusoijaa, rifampisiinia, annettiin 600 mg/vrk 14 päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 375 mg kerta-annoksena tämän hoitojakson yhdeksäntenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo pieneni 91 % ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo pieneni 68 %.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohdat 4.4 ja 4.5).

Raskaus

Aprepitantin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. EMENDiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä.

Imetys

Aprepitantti erittyy imettävien rottien maitoon. Koska ei tiedetä, erittyykö aprepitantti äidinmaitoon, ei imettämistä suositella EMEND-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista paritteluun, hedelmällisyyteen, alkion-/sikiönkehitykseen eikä siittiöiden lukumäärään ja liikkuvuuteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EMENDillä voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. EMENDin käytön yhteydessä voi esiintyä heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 6500 aikuisen aineistossa.

Noin 4 prosentilla 40 mg aprepitanttia saaneista aikuisista ja noin 6 prosentilla 4 mg ondansetronia laskimoon saaneista potilaista esiintyi haittavaikutuksia. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa aikuiset saivat yleisanestesian, 564 potilaalle annettiin 40 mg aprepitanttia suun kautta ja

538 potilaalle annettiin 4 mg ondansetronia laskimoon. Useimmat näissä tutkimuksissa raportoiduista haittavaikutuksista olivat lieviä tai kohtalaisia.

Yleisin haittavaikutus, jota raportoitiin enemmän 40 mg aprepitanttia saaneilla aikuisilla (1,1 %) kuin ondansetronia saaneilla (1,0 %), oli ALAT-arvon kohoaminen.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin aprepitanttihoitoa saaneilla aikuisilla useammin kuin ondansetronia saaneilla tutkimuksissa, jotka liittyivät leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys ko. tutkimuksissa oli myös suurempi kuin lääkkeen markkinoille tulon jälkeisen raportoinnin perusteella.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000) ja erittäin harvinainen

(< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

Immuunijärjestelmä

yliherkkyysreaktiot mukaan

tuntematon

 

lukien anafylaktiset reaktiot

 

Psyykkiset häiriöt

unettomuus

melko harvinainen

Hermosto

dysartria, hypestesia,

melko harvinainen

 

tuntohäiriöt

 

Silmät

mioosi, heikentynyt

melko harvinainen

 

näontarkkuus

 

Sydän

bradykardia

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja

hengenahdistus, hengityksen

melko harvinainen

välikarsina

vinkuminen

 

Ruoansulatuselimistö

ylävatsavaivat, epänormaalit

melko harvinainen

 

äänet suolistosta, suun

 

 

kuivuminen, pahoinvointi,

 

 

vatsavaivat, ummetus*,

 

 

subileus*

 

Iho ja ihonalainen kudos

kutina, ihottuma,

tuntematon

 

nokkosihottuma, Stevens-

 

 

Johnsonin oireyhtymä / toksinen

 

 

epidermaalinen nekrolyysi

 

Tutkimukset

ALAT-arvon nousu

yleinen

* Raportoitu potilailla, jotka käyttivät suurempia annoksia aprepitanttia.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Aikuisilla, jotka saivat aprepitanttihoitoa (125 mg/80 mg) solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, todettiin lisäksi seuraavia haittavaikutuksia, joita esiintyi yleisemmin aprepitanttihoitoa kuin tavanomaista hoitoa saaneilla potilailla: vatsan pingotus, vatsakipu, akne, anemia, ahdistuneisuus, ASAT-arvon nousu, voimattomuus, alkalisen fosfataasin nousu veressä, vähentynyt veren natriumpitoisuus, kandidiaasi, sydän- ja verisuonihäiriöt, epämukava tunne rintakehässä, tajunnanhäiriöt, sidekalvotulehdus, yskä, vähentynyt ruokahalu, ajan ja paikan tajun hämärtyminen, huimaus, puhjennut pohjukaissuolihaava, makuhäiriöt, ruoansulatushäiriöt, dysuria, röyhtäily, euforinen mieliala, kova uloste, uupumus, kuumeinen neutropenia, ilmavaivat, kävelyhäiriöt, gastroesofageaalinen refluksitauti, glukoosia virtsassa, nikottelu, kuumotus ja punoitus, voimakas hikoilu, horros, yleinen huonovointisuus, lihasspasmit, lihasheikkous, pahoinvointi*, neutropeeninen koliitti, neutrofiilien määrän lasku, edeema, suunielun kipu, sydämentykytys, valoherkkyysreaktio, tiheä virtsaamistarve, polydipsia, lima nielussa, kutiava ihottuma, punasoluja virtsassa, talivuoto, ihon haavaumat, aivastelu, uneliaisuus, stafylokokki-infektiot, suutulehdus, kurkun ärsytys, korvien soiminen, lisääntynyt virtsamäärä, oksentelu*, painonlasku.

* Pahoinvointi ja oksentelu olivat tehon muuttujia ensimmäisen viiden päivän ajan solunsalpaajahoidon jälkeen ja ne ilmoitettiin haittavaikutuksina vasta sen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksissa EMEND-hoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan tilaa on tarkkailtava. Aprepitantin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi oksennuttaminen lääkkeiden avulla ei ehkä tehoa.

Aprepitanttia ei voida poistaa hemodialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, ATC-koodi: A04AD12.

Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK1) -reseptoreihin.

Kahdessa aikuisilla tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivihoitokontrolloidussa faasin III monikeskustutkimuksessa, jossa oli kaksi rinnakkaisryhmää, aprepitanttia verrattiin ondansetroniin leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. Tutkimukseen osallistui 1658 potilasta, joille oli tehty vatsan alueen avoleikkaus. Enemmistö aikuisista oli naisia (> 90 %), joille oli tehty lähinnä gynekologisia leikkauksia. Potilaat oli satunnaistettu saamaan 40 mg aprepitanttia, 125 mg aprepitanttia tai 4 mg ondansetronia. Aprepitantti annettiin suun kautta veden kanssa (50 ml) 1 - 3 tuntia ennen anestesiaa. Ondansetroni annettiin laskimoon juuri ennen anestesian aloittamista. Aprepitantin antiemeettistä vaikutusta arvioitiin 0 – 48 tunnin ajan leikkauksen päättymisestä.

Tulokset osoittivat, että niiden aikuisten prosentuaalinen osuus, joilla saavutettiin täydellinen hoitovaste leikkauksen jälkeen (ei oksentelua eikä varalääkityksen käyttöä), oli suurempi 40 mg aprepitanttia saaneilla kuin 4 mg ondansetronia saaneilla (luottamusvälin alaraja 0,0, joka on merkitsevyyden rajalla). Näitä tuloksia on kuvattu taulukossa 1.

Taulukko 1

Vasteprosentti hoitoryhmittäin aikuisilla leikkauksen jälkeen

Yhdistetyt tulokset kahdesta III-vaiheen tutkimuksesta

 

Aprepitantti

Ondansetroni

Prosenttilukujen

 

40 mg suun kautta

4 mg laskimoon

 

välinen

 

(n=541)

(n=526)

 

ero (%) §

 

 

 

 

 

ja 95 % CI #

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

 

95 % CI

Täydellinen hoitovaste (0-24

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

 

(0,0, 11,8)

tuntia)

 

 

 

 

 

 

 

§

Täydellinen hoitovaste: Ei oksentelua eikä varalääkityksen käyttöä Ero (%) laskettu aprepitantti 40 mg miinus ondansetroni 4 mg

#Ero (%) ja 95 %:n luottamusväli laskettu käyttäen stratifioitua Miettinen-Nurminen menetelmää ja Cochran- Mantel-Haenszel-painotusta

Oksenteluepisodien riskin väheneminen 0-24 tunnin aikana 40 mg:n aprepitantilla verrattuna 4 mg:n ondansetroniin oli 53,3 % (95 %:n luottamusväli 35,3; 66,3) analyysissä, jossa potilaat suljetaan pois varalääkityksen käytön hetkellä.

Pediatriset potilaat

Aprepitantin turvallisuutta ja eksploratiivista tehoa arvioitiin faasin I kliinisessä tutkimuksessa

(n = 50), jossa käytettiin lääkemuotona 40 mg jauhetta oraalisuspensiota varten. Niiden tutkittavien prosentuaalinen osuus, jotka eivät ilmoittaneet oksentelusta ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen, oli aprepitanttia ja ondansetronia saaneilla samankaltainen. Uusia turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita ei todettu. Tästä suppeasta tutkimuksesta saadut tulokset eivät kuitenkaan tue johtopäätöstä optimaalisesta annostusohjelmasta. Lisätutkimukset, joissa arvioidaan aprepitantin käyttöä lapsipotilaiden hoidossa, ovat vielä kesken (ks. kohdasta 4.2 tiedot käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen. Sekä puhdistuma että absoluuttinen hyötyosuus pienenevät annoksen suurentuessa.

Imeytyminen

Suun kautta otetun aprepitantin absoluuttisen hyötyosuuden keskiarvo on 80 mg:n kapselin jälkeen 67 % ja 125 mg:n kapselin jälkeen 59 %. Aprepitantin huippupitoisuuden keskiarvo plasmassa (Cmax) mitattiin noin neljän tunnin kuluttua (tmax).

Kun EMENDiä annettiin 40 mg kerta-annoksena suun kautta paasto-olosuhteissa, oli AUC0-∞ -arvo (keskiarvo ± S.D.) 8,0±2,1 mikrog•h/ml ja Cmax –arvo oli 0,7±0,24 mikrog/ml. tmax mediaani oli 3,0 tuntia.

40 mg:n annos yhdessä standardiaamiaisen kanssa pienensi aprepitantin Cmax –arvoa 18 %, mutta ei vaikuttanut AUC-arvoon. Tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä.

Jakautuminen

Aprepitantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Sitoutumisaste on keskimäärin 97 %. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo vakaan tilan aikana (Vdss) on ihmisellä noin 66 l.

Biotransformaatio

Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tämä osoittaa, että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4- entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä.

Eliminaatio

Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille koehenkilöille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa.

Aprepitantin plasmapuhdistuma on annoksesta riippuvainen. Se pienenee annoksen suurentuessa ja on terapeuttisella annosalueella noin 60–72 ml/min. 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät: Kun aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena ja 2 .– 5. päivänä 80 mg kerran päivässä, aprepitantin AUC0-24h oli ensimmäisenä päivänä 21 % ja viidentenä päivänä 36 % suurempi iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) kuin nuoremmilla aikuisilla. Cmax oli

iäkkäillä potilailla ensimmäisenä päivänä 10 % suurempi ja viidentenä päivänä 24 % suurempi kuin nuoremmilla aikuisilla. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMENDin annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Sukupuoli: Kun aprepitanttia annetaan suun kautta 125 mg kerta-annoksena, aprepitantin Cmax-arvo on 16 % suurempi naisilla kuin miehillä. Aprepitantin puoliintumisaika on naisilla 25 % pienempi kuin miehillä ja tmax on suunnilleen sama. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMEND- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Maksan vajaatoiminta: Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida vetää johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka B) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidosta.

Munuaisten vajaatoiminta: Aprepitanttia annettiin 240 mg kerta-annoksena munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min) ja jotka tarvitsivat hemodialyysihoitoa.

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC0-∞ oli 21 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi kuin terveillä koehenkilöillä. Hemodialyysihoitoa saavilla munuaistautia sairastavilla potilailla aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC0-∞ oli 42 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman aprepitantin AUC ei poikennut munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla merkitsevästi terveiden koehenkilöiden vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkitsevästi aprepitantin farmakokinetiikkaan – dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta.

EMENDin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus.

Pediatriset potilaat: Tutkimuksessa, jossa käytettiin lääkemuotona jauhetta oraalisuspensiota varten, nuorille (1217-vuotiaille) potilaille aprepitantin 40 mg:n kerta-annoksen antaminen johti keskimääräiseen AUC0-48h-arvoon 6 µg/ml ja keskimääräiseen huippupitoisuuteen plasmassa (Cmax) 0,5 µg/ml, joka saavutettiin suunnilleen 4 tunnin kohdalla. Kun potilaille, jotka olivat vähintään

6 kuukauden ja alle 12 vuoden ikäisiä, annettiin ihon pinta-alan mukaan säädettyjä annoksia, keskimääräinen AUC0-48h-arvo oli yli 4 µg/ml ja keskimääräinen Cmax-arvo yli 0,5 µg/ml ja ne saavutettiin suunnilleen 3 tunnin kohdalla.

Pitoisuuden suhde tehoon

Terveille nuorille miehille tehdyissä positroniemissiotomografiatutkimuksissa (PET) on osoitettu erittäin spesifisen NK1-reseptorin merkkiaineen avulla, että aprepitantti kulkeutuu aivoihin ja kiinnittyy NK1-reseptoreihin tavalla, joka on suhteessa annokseen ja lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa. Kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana saavutettavien plasman aprepitanttipitoisuuksien arvioidaan sitovan aivojen NK1-reseptorit yli 95-prosenttisesti.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Tiedot perustuvat kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta sekä geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, lisääntymistoksisuutta ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tuloksiin. On syytä ottaa huomioon, että täysikasvuisissa urosrotissa systeeminen altistus oli pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisessä annoksen ollessa 40 mg. Adekvaattia arviota mahdollisesta vaikutuksesta urosrottien fertiliteettiin ei siis voida tehdä. Koirilla tehdyssä 9 kuukautta

kestäneessä tutkimuksessa urosten lisääntymiselimissä ei kuitenkaan todettu muutoksia elinten painossa eikä näkyviä tai histomorfologisia löydöksiä systeemisellä altistuksella, joka oli 35-kertaa yli terapeuttisen altistumisen ihmisessä annoksen ollessa 40 mg. Vaikka lisääntymistutkimuksissa ei todettu haittavaikutuksia täysikasvuisilla naaraseläimillä altistuksella, joka oli 3,5 – 4 kertaa yli terapeuttisen altistumisen ihmisissä annoksen ollessa 40 mg, neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa aprepitantin anto syntymän jälkeen päivästä 10 päivään 63 saakka aiheutti varhaisempaa emättimen avautumista naarailla annoksesta 250 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen ja viivästynyttä esinahan separaatiota uroksilla annoksesta 10 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen. Kliinisesti merkitykselliselle altistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Hoitoon liittyviä vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen tai alkioiden/sikiöiden selviytymiseen ei ollut eikä lisääntymiselimissä todettu patologisia muutoksia. Nuorilla koirilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa annettiin valmistetta syntymän jälkeen päivästä 14 päivään 42 saakka, havaittiin uroksilla kivesten painon ja Leydigin solujen pienenemistä annoksella 6 mg/kg/vrk ja naarailla kohdun painon suurenemista, kohdun ja kohdunkaulan hypertrofiaa ja emätinkudosten turvotusta annoksesta 4 mg/kg/vrk lähtien. Kliinisesti merkitykselliselle aprepitanttialtistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Suositellun annostusohjelman mukaisen lyhytkestoisen hoidon yhteydessä katsotaan, että nämä löydökset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Sakkaroosi

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)

Natriumlauryylisulfaatti

Kapselikuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Painomuste

Shellakka

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E 172).

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

4 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Saatavana on eri pakkauskokoja:

Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää yhden 40 mg:n kapselin.

Viisi alumiiniläpipainopakkausta, joista kukin sisältää yhden 40 mg:n kapselin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 11. marraskuuta 2003

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 22. syyskuuta 2008

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EMEND 165 mg kapseli, kova

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 165 mg aprepitanttia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 165 mg sakkaroosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova.

Kapselit ovat läpinäkymättömiä, alaosa on valkoinen ja yläosa vaaleansininen. Kapselin alaosan toiselle puolelle on painettu mustalla painovärillä merkinnät "466" ja "165 mg" ja toiselle puolelle Merckin logo.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen (sisplatiini) yhteydessä aikuisilla.

Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä aikuisilla.

EMEND 165 mg annetaan yhdistelmähoidon osana (ks. kohta 4.2).

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

EMEND 165 mg -kapseli annetaan ainoastaan hoidon ensimmäisenä päivänä, noin yksi tunti ennen solunsalpaajahoidon aloittamista, osana hoito-ohjelmaa, johon kuuluvat myös kortikosteroidi ja 5- HT3-antagonisti.

Seuraavia hoito-ohjelmia suositellaan aikuisille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä:

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito

 

1. päivä

2. päivä

3. päivä

4. päivä

EMEND

165 mg suun

ei lainkaan

ei lainkaan

ei lainkaan

 

kautta

 

 

 

Deksametasoni

12 mg suun

8 mg suun kautta

8 mg suun

8 mg suun

 

kautta

 

kautta kahdesti

kautta kahdesti

 

 

 

vuorokaudessa

vuorokaudessa

5-HT3-antagonistit

Vakioannos 5-

ei lainkaan

ei lainkaan

ei lainkaan

 

HT3-

 

 

 

 

antagonisteja.

 

 

 

 

Ks. sopiva annos

 

 

 

 

valitun 5-HT3-

 

 

 

 

antagonistin

 

 

 

 

tuotetiedoista

 

 

 

Deksametasoni annetaan 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä sekä aamuisin 2. - 4. päivänä. Kolmantena ja neljäntenä päivänä deksametasonia annetaan myös iltaisin. Deksametasoniannoksessa on huomioitu lääkeaineiden yhteisvaikutukset.

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito

 

1. päivä

EMEND

165 mg suun kautta

Deksametasoni

12 mg suun kautta

5-HT3-antagonistit

Vakioannos 5-HT3-

 

antagonisteja. Ks.

 

sopiva annos valitun 5-

 

HT3-antagonistin

 

tuotetiedoista

Deksametasoni annetaan 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä. Deksametasoniannoksessa on huomioitu lääkeaineiden yhteisvaikutukset.

Yhteiskäytön tehosta muiden kortikosteroidien ja 5-HT3-antagonistien kanssa on vain vähän tietoja. Lisätietoa yhteiskäytöstä kortikosteroidien kanssa, ks. kohta 4.5. Tutustu samanaikaisesti käytettävien 5-HT3-antagonistien valmisteyhteenvetoihin.

Fosaprepitantti 150 mg, laskimoon annettavaksi tarkoitettu kylmäkuivattu aprepitantin aihiolääke, on myös saatavana kerta-annoksena ja voidaan vaihtoehtoisesti antaa suun kautta annettavan EMEND 165 mg -valmisteen sijaan.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ollenkaan. Aprepitantin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

EMEND 165 mg:n turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Muut lääkemuodot/vahvuudet saattavat sopia paremmin käytettäväksi tälle potilasryhmälle.

Antotapa

Kovat kapselit niellään kokonaisina.

EMEND voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin ja sisapridin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

CYP3A4-yhteisvaikutukset

EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa samanaikaisesti muita lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, ergotamiinijohdoksia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.5). On myös syytä olla erityisen varovainen annettaessa samanaikaisesti irinotekaania, koska yhteiskäyttö voi lisätä sen toksisuutta.

Yhteiskäyttö varfariinin (CYP2C9-substraatin) kanssa

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalized Ratio) on seurattava tarkoin EMEND-hoidon aikana ja 14 vuorokauden ajan EMEND-hoitojakson jälkeen (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohta 4.5).

Apuaineet

EMEND-kapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- intoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä valmistetta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Aprepitantti on CYP3A4:n substraatti, kohtalainen estäjä ja indusoija. Aprepitantti on myös CYP2C9:n indusoija. EMEND-hoidon aikana CYP3A4-entsyymin toiminta on estynyt jopa neljän päivän ajaksi. EMEND aiheuttaa noin viikon kuluttua hoidon päättymisestä ohimenevän, lievän CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymin ja glukuronidaation induktion. Aprepitantilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia kuljetusproteiinin, P-glykoproteiinin, kanssa, mistä on osoituksena se, ettei sillä ole yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa.

Aprepitantin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n esto

Kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä aprepitantti voi suurentaa muiden samanaikaisesti annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa. Suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien aikaansaama kokonaisaltistus voi yhden EMEND 165 mg - annoksen jälkeen nousta kahden päivän ajaksi jopa kolminkertaiseksi. Kokonaisaltistus palautuu perustasoon noin neljässä päivässä EMEND 165 mg -annoksen jälkeen. Aprepitantilla on todennäköisesti vähäisempi vaikutus laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien pitoisuuteen plasmassa. EMENDiä ei saa käyttää samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta 4.3). Aprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin reaktioihin. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti EMENDiä ja lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.4).

Kortikosteroidit

Deksametasoni: Aprepitantin 165 mg:n vahvuudella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia deksametasonin kanssa. Seuraava tutkimus, jossa käytettiin 200 mg:n aprepitanttiannoksia, on kuitenkin otettava huomioon, kun EMEND 165 mg -valmistetta käytetään yhdessä suun kautta annettavan deksametasonin kanssa. Ensimmäisenä päivänä annettiin aterian jälkeen (standardoitu kevyt aamupala) aprepitanttia 200 mg:n kerta-annos ja deksametasonia 12 mg:n annos. Tämän jälkeen 2. - 4. päivänä deksametasonia annettiin suun kautta 8 mg/vrk. Aprepitantin vaikutuksesta deksametasonin AUC0-24h-arvo nousi 2,1-kertaiseksi ensimmäisenä ja 2,3-kertaiseksi toisena hoitopäivänä. Kolmantena hoitopäivänä nousu oli vähäisempää (1,4-kertainen nousu), ja neljäntenä hoitopäivänä aprepitantilla ei ollut vaikutusta deksametasonin AUC0-24h-arvoon (1,1-kertainen nousu). Ensimmäisenä ja toisena päivänä annettavan deksametasonin vuorokausiannosta tulisi pienentää noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä 165 mg:n EMEND-annoksen kanssa ensimmäisenä päivänä, jotta saavutetaan sama deksametasonialtistus kuin ilman 165 mg:n EMEND-annosta annettaessa.

Metyyliprednisoloni: Aprepitantin 165 mg:n vahvuudella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia metyyliprednisolonin kanssa. Seuraava tutkimus, jossa käytettiin aprepitanttihoito-ohjelmaa (125 mg/80 mg), on kuitenkin otettava huomioon, kun EMEND 165 mg -valmistetta käytetään yhdessä metyyliprednisolonin kanssa. EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä 2. - 3. päivänä 80 mg/vrk ja metyyliprednisolonia annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg laskimoon sekä 2. – 3. päivänä 40 mg suun kautta. Aprepitantin vaikutuksesta metyyliprednisolonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 1,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 2,5-kertaiseksi kolmantena hoitopäivänä.

Yhtäjaksoisesti annetun metyyliprednisolonin AUC-arvo voi hoidon myöhäisemmässä vaiheessa pienentyä 14 vuorokauden kuluessa EMEND-annoksesta, johtuen aprepitantin CYP3A4:ä indusoivasta vaikutuksesta. Tämän vaikutuksen oletetaan olevan selvempi annettaessa metyyliprednisolonia suun kautta.

Solunsalpaajat

Aprepitantin 165 mg:n vahvuudella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia solunsalpaajien kanssa. Kolme vuorokautta kestävällä suun kautta annettavalla aprepitanttihoidolla tehdyt tutkimukset doketakselin ja vinorelbiinin kanssa viittaavat kuitenkin siihen, ettei EMEND 165 mg -valmisteella ole todennäköisesti kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia laskimoon annetun doketakselin eikä vinorelbiinin kanssa. Kun EMENDiä annettiin farmakokineettisissä tutkimuksissa 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä, se ei vaikuttanut laskimoon ensimmäisenä päivänä annetun doketakselin eikä laskimoon ensimmäisenä tai kahdeksantena päivänä annetun vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. EMENDin vaikutus suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan on suurempi kuin laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan. Siksi yhteisvaikutusta suun kautta annettujen, pääasiassa tai osittain CYP3A4- entsyymin välityksellä metaboloituvien solunsalpaajien (esim.etoposidi, vinorelbiini) kanssa ei voida sulkea pois. Pääasiassa tai osittain CYP3A4:n välityksellä metaboloituvia lääkeaineita saavien

potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta ja heidän tilaansa tulisi seurata tavanomaista tarkemmin (ks. kohta 4.4). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on ilmoitettu neurotoksisia tapahtumia, jotka ovat mahdollisia ifosfamidin haittavaikutuksia, kun aprepitanttia ja ifosfamidia on annettu samanaikaisesti.

Immunosuppressiiviset aineet

Altistuminen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituville immunosuppressiivisille lääkkeille (esim. siklosporiinille, takrolimuusille, everolimuusille ja sirolimuusille) saattaa ensin suurentua kohtalaisesti ja ohimenevästi kahden päivän ajan aprepitantin 165 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja mahdollisesti pienentyä sitten jonkin verran. Koska altistus suurenee vain lyhytaikaisesti, hoitoannosten seurannan (Therapeutic Dose Monitoring) perusteella ei suositella immunosuppressiivisen lääkkeen annostuksen pienentämistä EMEND 165 mg -valmisteen antopäivänä eikä sitä seuraavana päivänä.

Midatsolaami

Aprepitantin 165 mg:n vahvuudella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia midatsolaamin kanssa. Seuraava tutkimus, jossa käytettiin 200 mg:n aprepitanttiannoksia, on kuitenkin otettava huomioon, kun EMEND 165 mg -valmistetta käytetään yhdessä CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa. Tutkimuksessa, jossa aterian jälkeen (standardoitu kevyt aamupala) annettiin suun kautta midatsolaamia 2 mg ja aprepitanttia 200 mg, midatsolaamin (herkkä CYP3A4:n substraatti) AUC0-∞-arvo nousi ensimmäisenä päivänä 3,2-kertaiseksi. Neljäntenä päivänä ei tapahtunut kliinisesti merkittävää vaikutusta (midatsolaamin AUC0-∞-arvon nousu 1,2-kertainen), ja kahdeksantena päivänä havaittiin pieni muutos midatsolaamin AUC0-∞-arvossa (35 %:n lasku).

Kun midatsolaamia tai muita CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia bentsodiatsepiineja (alpratsolaamia, triatsolaamia) annetaan yhdessä EMEND 165 mg -valmisteen kanssa, niiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, minkä mahdolliset vaikutukset on syytä ottaa huomioon.

Induktio

Heikkona CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation indusoijana aprepitantti voi vähentää näiden reittien kautta eliminoituvien substraattien pitoisuutta plasmassa. Vaikutus voi näkyä noin

7 vuorokauden kuluttua EMENDin 165 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Vaikutus kestää muutaman vuorokauden, heikkenee hitaasti sen jälkeen ja on kliinisesti merkityksetön 14 vuorokauden kuluttua EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. Kun aprepitanttia annettiin ensimmäisenä päivänä 200 mg:n kerta-annos ja midatsolaamia (herkkä CYP3A4:n substraatti) annettiin 1., 4. ja 8. päivänä, midatsolaamin AUC0-∞-arvo pieneni 35 % kahdeksantena päivänä. EMENDin 165 mg:n vahvuuden aiheuttaman CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation induktion odotetaan olevan samanlainen kuin kolme vuorokautta kestävän suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aiheuttama ohimenevä induktio, jonka vaikutuksen on todettu olevan voimakkaimmillaan 6–8 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä aprepitanttiannoksesta. Kolmen vuorokauden hoito suun kautta annettavalla aprepitantilla pienensi CYP2C9:n substraattien AUC-arvoa noin 30–35 % ja etinyyliestradiolin minimipitoisuuksia enintään 64 %. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, mikäli varfariinia, asenokumarolia, tolbutamidia, fenytoiinia tai muita lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan CYP2C9-entsyymin välityksellä, annetaan EMEND 165 mg -valmisteen kanssa.

Varfariini

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden tromboplastiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin solunsalpaajahoidon aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun annettavan EMEND 165 mg -hoidon aikana ja 14 vuorokauden ajan sen jälkeen (ks. kohta 4.4). Kun terveille koehenkilöille, joiden pitkäaikainen varfariinihoito oli tasapainossa, annettiin EMENDiä ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, EMEND ei vaikuttanut kolmantena hoitopäivänä määritettyyn R(+)- eikä S(-)-varfariinin AUC-arvoon plasmassa. S(-)-varfariinin (CYP2C9:n substraatti) ennen seuraavaa annosta mitattu minimipitoisuus (trough) oli kuitenkin pienentynyt 34 % ja INR oli pienentynyt 14 % viiden vuorokauden kuluttua EMEND-hoidon päättymisestä.

Tolbutamidi

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, tolbutamidin (CYP2C9:n substraatti) AUC-arvo pieneni neljäntenä päivänä 23 %,

kahdeksantena päivänä 28 % ja 15. päivänä 15 %, kun sitä annettiin 500 mg:n kerta-annos suun kautta ennen kolmen vuorokauden EMEND-hoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. päivänä.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen.

Kliinisessä tutkimuksessa EMEND-hoidon aikana annettiin etinyyliestradiolia ja noretisteronia sisältävä ehkäisytabletti 1. - 21. hoitopäivänä. EMENDiä annettiin 8. päivänä 125 mg ja 9. - 10. päivänä 80 mg/vrk. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg laskimoon 8. päivänä sekä deksametasonia suun kautta 8. päivänä 12 mg ja 9. - 11. päivänä 8 mg/vrk. Tutkimuksessa etinyyliestradiolin minimipitoisuudet (trough) pienenivät 9. - 21. päivänä jopa 64 % ja noretisteronin vastaavasti jopa 60 %.

5-HT3-antagonistit

Kun kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa annettiin aprepitanttia 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg sekä toisena että kolmantena päivänä, aprepitantilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ondansetronin, granisetronin eikä hydrodolasetronin (dolasetronin aktiivinen metaboliitti) farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus aprepitantin farmakokinetiikkaan

Jos EMENDiä annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja proteaasinestäjien) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö saattaa suurentaa aprepitantin pitoisuutta plasmassa moninkertaiseksi (ks. kohta 4.4).

EMENDin samanaikaista antoa yhdessä CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) kanssa tulisi välttää, koska nämä pienentävät aprepitantin pitoisuutta plasmassa ja saattavat siten heikentää EMEND-hoidon tehoa. EMENDin ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden yhteiskäyttöä ei suositella.

Ketokonatsoli

Kun ketokonatsolia, voimakasta CYP3A4:n estäjää, annettiin 400 mg/vrk kymmenen päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 125 mg kerta-annoksena ketokonatsolihoidon viidentenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo nousi noin viisinkertaiseksi ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo noin kolminkertaiseksi.

Rifampisiini

Kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4:n indusoijaa, annettiin 600 mg/vrk 14 päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 375 mg kerta-annoksena tämän hoitojakson yhdeksäntenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo pieneni 91 % ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo pieneni 68 %.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohdat 4.4 ja 4.5).

Raskaus

Aprepitantin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Aprepitantin mahdollista toksista vaikutusta lisääntymiseen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttisia annoksia 125 mg/80 mg ja 165 mg. Näissä tutkimuksissa ei saatu viitteitä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. EMENDiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä.

Imetys

Aprepitantti erittyy imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö aprepitantti äidinmaitoon. Siksi imettämistä ei suositella EMEND-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Aprepitantin mahdollista vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista paritteluun, hedelmällisyyteen, alkion-/sikiönkehitykseen eikä siittiöiden lukumäärään ja liikkuvuuteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EMENDillä voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. EMENDin käytön yhteydessä voi esiintyä heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 6500 aikuisen aineistossa.

Verrattavissa olevan farmakokineettisen/farmakodynaamisen profiilin perusteella solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla suun kautta yhtenä päivänä annettavalla EMEND 165 mg -hoidolla oletetaan olevan samanlainen turvallisuus- ja siedettävyysprofiili kuin yhtenä päivänä annettavalla fosaprepitantti

150 mg -hoidolla ja kolmena päivänä suun kautta annettavalla aprepitanttihoidolla (ks. kohta 5.2).

Kun aikuiset olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC)), yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin kolme vuorokautta kestävää suun kautta annettavaa aprepitanttihoitoa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, olivat: nikottelu (4,6 % vs. 2,9 %), ALAT-arvon kohoaminen (2,8 % vs. 1,1 %), ruoansulatushäiriöt (2,6 % vs. 2,0 %), ummetus (2,4 % vs. 2,0 %), päänsärky (2,0 % vs. 1,8 %) ja vähentynyt ruokahalu (2,0 % vs. 0,5 %). Kun potilaat olivat saaneet kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC)), yleisin haittavaikutus, joka raportoitiin kolme vuorokautta kestävää suun kautta annettavaa aprepitanttihoitoa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, oli uupumus (1,4 % vs. 0,9 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia todettiin HEC- ja MEC-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä useammin aprepitanttia saaneilla aikuisilla kuin tavanomaista hoitoa saaneilla potilailla tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen:

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen

(< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

Infektiot

kandidiaasi, stafylokokki-

harvinainen

 

infektiot

 

Veri ja imukudos

kuumeinen neutropenia, anemia

melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

yliherkkyysreaktiot, mukaan

tuntematon

 

lukien anafylaktiset reaktiot

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

vähentynyt ruokahalu

yleinen

 

jatkuva jano

harvinainen

Psyykkiset häiriöt

ahdistuneisuus

melko harvinainen

 

ajan ja paikan tajun

harvinainen

 

hämärtyminen, euforinen

 

 

mieliala

 

Hermosto

päänsärky

yleinen

 

 

 

 

heitehuimaus, uneliaisuus

melko harvinainen

 

kognitiiviset häiriöt, horros,

harvinainen

 

makuaistin häiriöt

 

Silmät

sidekalvotulehdus

harvinainen

Kuulo ja tasapainoelin

korvien soiminen

harvinainen

Sydän

sydämentykytys

melko harvinainen

 

 

 

 

bradykardia, sydän- ja

harvinainen

 

verisuonihäiriöt

 

Verisuonisto

punoitus

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja

nikottelu

yleinen

välikarsina

 

 

 

suunielun kipu, aivastelu, yskä,

harvinainen

 

lima nielussa, kurkun ärsytys

 

Ruoansulatuselimistö

ummetus, ruoansulatushäiriöt

yleinen

 

röyhtäily, pahoinvointi*,

melko harvinainen

 

oksentelu*,

 

 

gastroesofageaalinen

 

 

refluksitauti, vatsakivut, suun

 

 

kuivuminen, ilmavaivat

 

 

puhjennut pohjukaissuolihaava,

harvinainen

 

suutulehdus, vatsan pingotus,

 

 

kova uloste, neutropeeninen

 

 

koliitti

 

Iho ja ihonalainen kudos

ihottuma, akne

melko harvinainen

 

valoherkkyys reaktio, voimakas

harvinainen

 

hikoilu, talivuoto, ihon

 

 

haavaumat, kutiava ihottuma,

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä /

 

 

toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi

 

 

kutina, nokkosihottuma

tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

lihasheikkous, lihasspasmit

harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

dysuria

melko harvinainen

 

tiheä virtsaamistarve

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa

uupumus

yleinen

todettavat haitat

voimattomuus, yleinen

melko harvinainen

 

huonovointisuus

 

 

edeema, epämukava tunne

harvinainen

 

rinnassa, kävelyhäiriöt

 

Tutkimukset

ALAT-arvon nousu

yleinen

 

ASAT-arvon nousu, alkalisen

melko harvinainen

 

fosfataasin nousu veressä

 

 

punasoluja virtsassa, vähentynyt

harvinainen

 

veren natriumpitoisuus, painon

 

 

lasku, neutrofiilimäärän

 

 

pieneneminen, glukoosia

 

 

virtsassa, lisääntynyt

 

 

virtsamäärä

 

* Pahoinvointi ja oksentelu olivat tehon muuttujia ensimmäisen viiden päivän ajan solunsalpaajahoidon jälkeen ja ne ilmoitettiin haittavaikutuksina vasta sen jälkeen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

HEC- ja MEC-tutkimusten jatkohoitotutkimuksessa, jossa annettiin vielä kuusi jaksoa solunsalpaajahoitoa, haittavaikutukset aikuisilla olivat yleisesti samanlaisia kuin ensimmäisen hoitojakson aikana.

Aktiivikontrolloidussa kliinisessä lisätutkimuksessa, johon osallistui 1169 kolme vuorokautta kestävää suun kautta annettavaa aprepitanttihoitoa ja voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saavaa aikuispotilasta, haittavaikutusprofiili oli yleisesti samanlainen kuin muissa HEC-tutkimuksissa, joissa oli mukana kolme vuorokautta kestävä suun kautta annettava aprepitanttihoito.

Potilailla, jotka saivat aprepitanttia leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, todettiin lisäksi seuraavia haittavaikutuksia, joita esiintyi yleisemmin kuin ondansetronia saaneilla potilailla: ylävatsakipu, epänormaalit äänet suolistosta, ummetus*, dysartria, hengenahdistus, hypestesia, unettomuus, mioosi, pahoinvointi, tuntohäiriöt, vatsavaivat, subileus*, heikentynyt näontarkkuus, hengityksen vinkuminen.

*Raportoitu potilailla, jotka käyttivät suurempia annoksia aprepitanttia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostustapauksissa EMEND-hoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan tilaa on tarkkailtava. Aprepitantin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi oksennuttaminen lääkkeiden avulla ei ehkä tehoa.

Aprepitanttia ei voida poistaa hemodialyysin avulla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, ATC-koodi: A04AD12.

Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK1) -reseptoreihin. Fosaprepitantti on aprepitantin aihiolääke, joka laskimoon annettaessa muuttuu nopeasti aprepitantiksi.

Verrattavissa olevan farmakokineettisen/farmakodynaamisen profiilin perusteella suun kautta yhtenä päivänä annettavalla EMEND 165 mg -hoidolla oletetaan olevan samanlainen tehoprofiili kuin yhtenä

päivänä annettavalla fosaprepitantti 150 mg -hoidolla ja kolmena päivänä suun kautta annettavalla aprepitanttihoidolla (ks. kohta 5.2)

Kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelma aikuisilla

Kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 1094 aikuispotilasta, joiden solunsalpaajahoito sisälsi sisplatiinia ≥ 70 mg/m2. Niissä verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoito- ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja 8 mg suun kautta kahdesti päivässä 2. - 4. päivänä). Vaikka ondansetronin 32 mg:n annosta laskimoon käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, ei tätä annosta enää suositella käytettäväksi. Katso valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista sopiva annostus.

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana. Kummankin tutkimuksen tuloksia arvioitiin erikseen ja yhdistettyinä.

Taulukossa 1 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista, kun tulokset oli arvioitu yhdistettyinä.

Taulukko 1.

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat, Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n= 521)

(n= 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 h

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 h

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

YKSITTÄISET KRITEERIT

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 h

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 h

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 h

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä samanaikaista solunsalpaajahoitoa, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset; tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain viivästyneen vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja akuutin vaiheen tulokset.

Ensimmäisen pahoinvointikohtauksen arvioitu ilmaantumisajankohta yhteisanalyysissä on kuvattuna Kaplan-Meierin käyrällä kuvassa 1.

Kuva 1.

Niiden voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden aikuispotilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia –

Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Aika (h)

Tilastollisesti merkitsevät tehon erot todettiin kummassakin tutkimuksessa myös erikseen.

Näiden kahden kliinisen tutkimuksen aikuispotilaista 851 osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä viisi solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 866 aikuispotilasta (864 naista, 2 miestä), joiden solunsalpaajahoito sisälsi syklofosfamidia 750-1500 mg/m2 tai syklofosfamidia 500-1500 mg/m2 ja doksorubisiinia (≤ 60 mg/m2) tai epirubisiinia (≤ 100 mg/m2). Tutkimuksessa verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana.

Taulukossa 2 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 2.

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n= 433)

(n= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 h

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 h

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

YKSITTÄISET KRITEERIT

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 h

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 h

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 h

79,5

78,3

1,3

(-4,2; 6,8)

25-120 h

65,3

61,5

3,9

(-2,6; 10,3)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu ikäryhmää (< 55 vuotiaat, ≥ 55 vuotiaat) eikä tutkijaryhmää, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset.

Saman kliinisen tutkimuksen 744 aikuispotilasta osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä kolme solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmissä tehdyssä kliinisessä monikeskustutkimuksessa, jossa aprepitanttihoito-ohjelmaa verrattiin tavanomaiseen hoitoon, oli mukana 848 aikuispotilasta (652 naista ja 196 miestä), joiden solunsalpaajahoito-ohjelma sisälsi erisuuruisina laskimoon annettuina annoksina oksaliplatiinia, karboplatiinia, epirubisiinia, idarubisiinia, ifosfamidia, irinotekaania, daunorubisiinia, doksorubisiinia; syklofosfamidia

(< 1500 mg/m2 laskimoon) tai sytarabiinia (> 1 g/m2 laskimoon). Aprepitanttihoito-ohjelmaa saavat potilaat saivat solunsalpaajahoitoa eri syöpätyyppeihin, kuten rintasyöpään (52 %), ruoansulatuselimistön syöpiin (21 %), joihin kuului myös kolorektaalisyöpä, keuhkosyöpään (13 %) ja gynekologisiin syöpiin (6 %). Aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito- ohjelmaa (ks. kohta 4.2) verrattiin tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavien ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien arviointiin: ei oksentelua koko arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen), aprepitanttihoito-ohjelman turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ja täydellinen vaste (ei oksentelua eikä varalääkkeiden käyttöä) koko arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen). Lisäksi "ei merkittävää pahoinvointia" arvioitiin tutkimuksellisena päätetapahtumana koko arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen) ja post-hoc-analyysinä akuutin ja viivästyneen vaiheen aikana.

Taulukossa 3 on tiivistelmä tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 3

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa tutkimuksessa 2 – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen

 

Ero*

 

ohjelma

hoito

 

 

 

(n = 425)

(n = 406)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 h

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 h

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 h

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 h

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-ateikolla 0–100 mm

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 h

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 h

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä aluetta, jotka olivat mukana primaarisessa analyysissä, jossa käytettiin logistisia malleja.

Aprepitanttiyhdistelmähoidon hyöty koko tutkimuspopulaatiossa perustui pääasiassa niiden potilaiden, esimerkiksi naisten, tuloksiin, jotka saivat huonon vasteen tavanomaisella hoito- ohjelmalla. Aprepitanttiryhmässä tulokset olivat kuitenkin numeerisesti paremmat kuin tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä iästä, kasvaintyypistä tai sukupuolesta riippumatta. Täydellinen hoitovaste saavutettiin aprepitanttihoito-ohjelmalla 209/324 (65 %) naisella ja 83/101 (82 %) miehellä ja tavanomaisella hoito-ohjelmalla 161/320 (50 %) naisella ja 68/87 (78 %) miehellä.

Aikuisten yhden päivän hoito-ohjelma fosaprepitantti 150 mg -valmisteella

Satunnaistetussa, rinnakkaisryhmissä tehdyssä, kaksoissokkoutetussa, vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa tutkimuksessa fosaprepitantti 150 mg -valmistetta (n = 1147) verrattiin kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelmaan aikuisilla (n = 1175). Tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, joka sisälsi sisplatiinia (≥ 70 mg/m2). Fosaprepitanttihoito-ohjelmassa annettiin fosaprepitanttia 150 mg ensimmäisenä päivänä ja ondansetronia 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä, 8 mg toisena päivänä ja 8 mg kaksi kertaa päivässä kolmantena ja neljäntenä päivänä. Aprepitanttihoito-ohjelmassa annettiin aprepitanttia 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä ja ondansetronia 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä ja 8 mg/vrk 2.–4. päivänä. Fosaprepitantin kaltaista plaseboa, aprepitantin kaltaista plaseboa ja deksametasonin kaltaista plaseboa (kolmannen ja neljännen päivän iltana) käytettiin sokkoutuksen säilyttämiseksi (ks. kohta 4.2). Vaikka ondansetronin 32 mg:n annosta laskimoon käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, ei tätä annosta enää suositella käytettäväksi. Katso valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista sopiva annostus.

Tehon arviointi perustui seuraaviin yhdistettyihin kriteereihin: täydellinen hoitovaste sekä koko arviointijakson että viivästyneen vaiheen aikana ja ei oksentelua koko arviointijakson aikana.

Fosaprepitantti 150 mg osoitettiin yhdenvertaiseksi (non-inferior) kolmen päivän aprepitanttihoito- ohjelman kanssa. Taulukossa 4 on yhteenveto ensisijaisista ja toissijaisista päätetapahtumista.

Taulukko 4

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat. Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa — Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

PÄÄTETAPAHTUMAT*

Fosaprepitantti-

Aprepitantti-

Ero

 

hoito-ohjelma

hoito-ohjelma

(95 % CI)

 

(n = 1106)**

(n = 1134)**

 

 

%

%

 

Täydellinen hoitovaste

 

 

 

Yhteensä§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1; 3,3)

Viivästynyt vaihe§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5; 3,7)

Ei oksentelua

 

 

 

Yhteensä§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3; 2,0)

*Ensisijainen päätetapahtuma esitetään lihavoituna.

**n: Täydellisen hoitovasteen primaarisessa analyysissä mukana olleiden potilaiden lukumäärä.

†Ero ja luottamusväli (CI) laskettiin Miettisen ja Nurmisen ehdottamaa menetelmää käyttäen ja korjattiin sukupuolen suhteen.

‡Täydellinen hoitovaste = ei oksentelua eikä varalääkkeiden käyttöä.

§Yhteensä = 0–120 tuntia sisplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen. §§Viivästynyt vaihe = 25–120 tuntia sisplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Tutkimukset, joissa arvioidaan aprepitantin käyttöä lapsipotilaiden hoidossa, ovat vielä kesken (ks. kohdasta 4.2 tiedot käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen. Sekä puhdistuma että absoluuttinen hyötyosuus pienenevät annoksen suurentuessa.

Imeytyminen

Kun aprepitanttia annettiin suun kautta 165 mg, aprepitantin AUC0-∞ oli vastaava kuin laskimoon annetun 150 mg:n fosaprepitanttiannoksen AUC0-∞ , kun taas Cmax-arvo oli 2,4-kertaa pienempi.

Kun 165 mg:n kerta-annos aprepitanttia annettiin terveille vapaaehtoisille suun kautta, aprepitantin AUC0-∞-arvon keskiarvo oli 32,5 mikrog h/ml ja aprepitantin maksimipitoisuuden keskiarvo oli 1.67 mikrog/ml.

Aprepitantin huippupitoisuuden keskiarvo plasmassa (Cmax) saavutettiin noin neljässä tunnissa (tmax). Aprepitantin AUC0-∞-arvo suureni jopa 8 %, kun kapseli annettiin suun kautta standardoidun kevyen aamupalan kanssa, ja jopa 47 %, kun kapseli annettiin suun kautta runsasrasvaisen aamupalan kanssa. Näitä nousuja ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Jakautuminen

Aprepitantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Sitoutumisaste on keskimäärin 97 %. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo vakaan tilan aikana (Vdss) on ihmisellä noin 66 l.

Biotransformaatio

Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tämä osoittaa,

että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4- entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä.

Eliminaatio

Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille koehenkilöille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa.

Aprepitantin plasmapuhdistuma on annoksesta riippuvainen. Se pienenee annoksen suurentuessa ja on terapeuttisella annosalueella noin 60–72 ml/min. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 9–13 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät: Kun aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena ja 2. - 5. päivänä 80 mg kerran päivässä, aprepitantin AUC0-24h oli ensimmäisenä päivänä 21 % ja viidentenä päivänä 36 % suurempi iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) kuin nuoremmilla aikuisilla. Cmax oli iäkkäillä potilailla ensimmäisenä päivänä 10 % suurempi ja viidentenä päivänä 24 % suurempi kuin nuoremmilla aikuisilla. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMENDin annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Sukupuoli: Kun aprepitanttia annetaan suun kautta 125 mg kerta-annoksena, aprepitantin Cmax-arvo on 16 % suurempi naisilla kuin miehillä. Aprepitantin puoliintumisaika on naisilla 25 % pienempi kuin miehillä ja tmax on suunnilleen sama. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMEND- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Maksan vajaatoiminta: Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida vetää johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka B) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidosta.

Munuaisten vajaatoiminta: Aprepitanttia annettiin 240 mg kerta-annoksena potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min) ja potilaille, joilla oli hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus.

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC0-∞ oli 21 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi kuin terveillä koehenkilöillä. Hemodialyysihoitoa saavilla munuaistautia sairastavilla potilailla aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC0-∞ oli 42 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman aprepitantin AUC ei poikennut munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla merkitsevästi terveiden koehenkilöiden vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkitsevästi aprepitantin farmakokinetiikkaan – dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta.

EMENDin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus.

Pitoisuuden suhde tehoon

Terveille nuorille miehille tehdyissä positroniemissiotomografiatutkimuksissa (PET) on osoitettu erittäin spesifisen NK1-reseptorin merkkiaineen avulla, että aprepitantti kulkeutuu aivoihin ja kiinnittyy NK1-reseptoreihin tavalla, joka on suhteessa annokseen ja lääkeaineen pitoisuuteen

plasmassa. Kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana saavutettavien plasman aprepitanttipitoisuuksien arvioidaan sitovan aivojen NK1-reseptorit yli 95-prosenttisesti.

Terveille nuorille miehille tehdyssä PET-tutkimuksessa, jossa annettiin 165 mg:n kerta-annos aprepitanttia suun kautta tai 150 mg:n kerta-annos fosaprepitanttia laskimoon, osoitettiin samanlainen aivojen NK1-reseptoriin sitoutuminen ajankohtana tmax (≥ 99 %) sekä 24 tuntia (≥ 99 %), 48 tuntia

(≥ 97 %) ja 120 tuntia (37–76 %) annoksen jälkeen. Aprepitantin sitoutuminen aivojen NK1- reseptoreihin korreloi hyvin aprepitantin plasmapitoisuuksien kanssa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Tiedot perustuvat kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta sekä geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, lisääntymistoksisuutta ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tuloksiin. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että jyrsijöissä systeeminen altistus oli sama tai jopa pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisessä annoksen ollessa 125 mg/80 mg tai 165 mg. Vaikka lisääntymistutkimuksissa ei todettu haittavaikutuksia eläimissä ihmisen altistumistasoihin verrattavilla altistuksilla, eivät nämä tulokset ole riittävät vaaran arvioimiseen ihmisellä.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa aprepitantin anto syntymän jälkeen päivästä 10 päivään 63 saakka aiheutti varhaisempaa emättimen avautumista naarailla annoksesta 250 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen ja viivästynyttä esinahan separaatiota uroksilla annoksesta 10 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen. Kliinisesti merkitykselliselle altistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Hoitoon liittyviä vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen tai alkioiden/sikiöiden selviytymiseen ei ollut eikä lisääntymiselimissä todettu patologisia muutoksia. Nuorilla koirilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa annettiin valmistetta syntymän jälkeen päivästä 14 päivään 42 saakka, havaittiin uroksilla kivesten painon ja Leydigin solujen pienenemistä annoksella 6 mg/kg/vrk ja naarailla kohdun painon suurenemista, kohdun ja kohdunkaulan hypertrofiaa ja emätinkudosten turvotusta annoksesta 4 mg/kg/vrk lähtien. Kliinisesti merkitykselliselle aprepitanttialtistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Suositellun annostusohjelman mukaisen lyhytkestoisen hoidon yhteydessä katsotaan, että nämä löydökset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Sakkaroosi

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)

Natriumlauryylisulfaatti

Kapselikuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Indigokarmiini (E 132)

Painomuste

Shellakka

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E 172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää yhden 165 mg:n kapselin.

Kuusi alumiiniläpipainopakkausta, joista kukin sisältää yhden 165 mg:n kapselin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 11. marraskuuta 2003

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 22. syyskuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EMEND 125 mg kapseli, kova

EMEND 80 mg kapseli, kova

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 125 mg:n kapseli sisältää 125 mg aprepitanttia. Yksi 80 mg:n kapseli sisältää 80 mg aprepitanttia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 125 mg sakkaroosia (125 mg:n kapselissa).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 80 mg sakkaroosia (80 mg:n kapselissa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova.

125 mg:n kapseli on läpinäkymätön, alaosa on valkoinen ja yläosa vaaleanpunainen. Kapselin alaosaan on painettu mustalla painovärillä merkinnät “462” ja “125 mg”. 80 mg:n kapselit ovat läpinäkymättömiä, ala- ja yläosa on valkoinen. Kapselin alaosaan on painettu mustalla painovärillä merkinnät “461” ja “80 mg”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy syöpäsairauksien hoitoon käytettävän voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajalääkityksen yhteydessä aikuisilla ja nuorilla 12 vuoden iästä lähtien.

EMEND 125 mg/80 mg annetaan yhdistelmähoidon osana (ks. kohta 4.2).

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset

EMEND-kapseleita annetaan kolmen vuorokauden ajan osana hoito-ohjelmaa, johon kuuluvat myös kortikosteroidi ja 5-HT3-antagonisti. Suositeltu annos on 125 mg suun kautta kerran vuorokaudessa yksi tunti ennen solunsalpaajahoidon aloittamista ensimmäisenä päivänä sekä 80 mg suun kautta kerran vuorokaudessa toisena ja kolmantena päivänä aamuisin.

Seuraavia hoito-ohjelmia suositellaan aikuisille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä:

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito

 

1. päivä

2. päivä

3. päivä

4. päivä

EMEND

125 mg suun

80 mg suun kautta

80 mg suun kautta

ei lainkaan

 

kautta

 

 

 

Deksametasoni

12 mg suun kautta

8 mg suun kautta

8 mg suun kautta

8 mg suun kautta

5-HT3-antagonistit

Vakioannos 5-

ei lainkaan

ei lainkaan

ei lainkaan

 

HT3-

 

 

 

 

antagonisteja. Ks.

 

 

 

 

sopiva annos

 

 

 

 

valitun 5-HT3-

 

 

 

 

antagonistin

 

 

 

 

tuotetiedoista

 

 

 

Deksametasoni annetaan 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä sekä aamuisin 2. - 4. päivänä. Deksametasoniannoksessa on huomioitu lääkeaineiden yhteisvaikutukset.

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito

 

1. päivä

2. päivä

3. päivä

EMEND

125 mg suun kautta

80 mg suun kautta

80 mg suun kautta

Deksametasoni

12 mg suun kautta

ei lainkaan

ei lainkaan

5-HT3-antagonistit

Vakioannos 5-HT3-

ei lainkaan

ei lainkaan

 

antagonisteja. Ks.

 

 

 

sopiva annos valitun 5-

 

 

 

HT3-antagonistin

 

 

 

tuotetiedoista

 

 

Deksametasoni annetaan 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä. Deksametasoniannoksessa on huomioitu lääkeaineiden yhteisvaikutukset.

Pediatriset potilaat Nuoret (12 17-vuotiaat)

EMEND-kapseleita annetaan 3 vuorokauden ajan osana hoito-ohjelmaa, johon sisältyy 5-HT3- antagonisti. EMEND-kapseleiden suositusannos on 125 mg suun kautta päivänä 1 ja 80 mg suun kautta päivinä 2 ja 3. EMEND annetaan suun kautta yksi tunti ennen solunsalpaajahoitoa päivinä 1, 2 ja 3. Jos solunsalpaajaa ei anneta päivinä 2 ja 3, EMEND annetaan aamuisin. Katso valitun 5-HT3- antagonistin valmisteyhteenvedosta tarkoituksenmukaiset annostustiedot. Jos kortikosteroidia, kuten deksametasonia, annetaan samanaikaisesti EMENDin kanssa, annettava kortikosteroidin annos on 50 % tavanomaisesta annoksesta (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

80 mg:n ja 125 mg:n kapselien turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla. Katso oraalisuspensiota varten tarkoitetun jauheen valmisteyhteenvedosta tarkoituksenmukainen annostus imeväisille, pikkulapsille ja 6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäisille lapsille.

Yleistä

Yhteiskäytön tehosta muiden kortikosteroidien ja 5-HT3-antagonistien kanssa on vain vähän tietoja. Lisätietoa yhteiskäytöstä kortikosteroidien kanssa, ks. kohta 4.5. Tutustu samanaikaisesti käytettävien 5-HT3-antagonistien valmisteyhteenvetoihin.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ollenkaan. Aprepitantin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Antotapa

Kovat kapselit niellään kokonaisina.

EMEND voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin ja sisapridin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

CYP3A4-yhteisvaikutukset

EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa samanaikaisesti suun kautta muita lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, ergotamiinijohdoksia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.5). On myös syytä olla erityisen varovainen annettaessa samanaikaisesti irinotekaania, koska yhteiskäyttö voi lisätä sen toksisuutta.

Yhteiskäyttö varfariinin (CYP2C9-substraatin) kanssa

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalized Ratio) on seurattava tarkoin EMEND-hoidon aikana ja 14 vuorokauden ajan jokaisen kolmen vuorokauden EMEND-hoitojakson jälkeen (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohta 4.5).

Apuaineet

EMEND-kapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- intoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä valmistetta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Aprepitantti (125 mg/80 mg) on CYP3A4:n substraatti, kohtalainen estäjä ja indusoija. Aprepitantti on myös CYP2C9:n indusoija. EMEND-hoidon aikana CYP3A4-entsyymin toiminta on estynyt. EMEND aiheuttaa hoidon lopettamisen jälkeen ohimenevän, lievän CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymin

ja glukuronidaation induktion. Aprepitantilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia kuljetusproteiinin, P-glykoproteiinin, kanssa, mistä on osoituksena se, ettei sillä ole yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa.

Aprepitantin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n esto

Kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä aprepitantti (125 mg/80 mg) voi suurentaa muiden samanaikaisesti annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa. Suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien aikaansaama kokonaisaltistus voi nousta jopa kolminkertaiseksi kolmen päivän EMEND-hoidon aikana. Aprepitantilla on todennäköisesti vähäisempi vaikutus laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien pitoisuuteen plasmassa. EMENDiä ei saa käyttää samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta 4.3). Aprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin reaktioihin. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti EMENDiä ja suun kautta annettavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.4).

Kortikosteroidit

Deksametasoni: Tavanomaista deksametasonin suun kautta otettavaa annosta tulisi pienentää noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa. Kliinisissä solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyä koskevissa tutkimuksissa yhteisvaikutusten mahdollisuus otettiin huomioon deksametasoniannosta valittaessa (ks. kohta 4.2). Hoito-ohjelmassa annettiin EMENDiä 125 mg ja deksametasonia 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja EMENDiä 80 mg/vrk ja deksametasonia 8 mg suun kautta 2. - 5. päivänä. Tällöin deksametasonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 2,2-kertaiseksi ensimmäisenä ja viidentenä hoitopäivänä.

Metyyliprednisoloni: Metyyliprednisolonin tavanomaista laskimoon annettavaa annosta tulisi pienentää noin 25 % ja suun kautta otettavaa annosta noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa. EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä 2. - 3. päivänä

80 mg/vrk ja metyyliprednisolonia annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg laskimoon sekä 2. - 3. päivänä 40 mg suun kautta. EMENDin vaikutuksesta metyyliprednisolonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 1,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 2,5-kertaiseksi kolmantena hoitopäivänä.

Yhtäjaksoisesti annetun metyyliprednisolonin AUC-arvo voi hoidon myöhäisemmässä vaiheessa pienentyä kahden viikon kuluessa EMEND-annoksesta, johtuen aprepitantin CYP3A4:ä indusoivasta vaikutuksesta. Tämän vaikutuksen oletetaan olevan selvempi annettaessa metyyliprednisolonia suun kautta.

Solunsalpaajat

Kun EMENDiä annettiin farmakokineettisissä tutkimuksissa 125 mg ensimmäisenä päivänä ja

80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä, se ei vaikuttanut laskimoon ensimmäisenä päivänä annetun doketakselin eikä laskimoon ensimmäisenä tai kahdeksantena päivänä annetun vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. EMENDin vaikutus suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan on suurempi kuin laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan. Siksi yhteisvaikutusta suun kautta annettujen, pääasiassa tai osittain CYP3A4- entsyymin välityksellä metaboloituvien solunsalpaajien (esim. etoposidi, vinorelbiini) kanssa ei voida sulkea pois. Pääasiassa tai osittain CYP3A4:n välityksellä metaboloituvia lääkevalmisteita saavien potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta ja heidän tilaansa tulisi seurata tavanomaista tarkemmin (ks. kohta 4.4). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on ilmoitettu neurotoksisia tapahtumia, jotka ovat mahdollisia ifosfamidin haittavaikutuksia, kun aprepitanttia ja ifosfamidia on annettu samanaikaisesti.

Immunosuppressiiviset aineet

Solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annetun kolmen vuorokauden aprepitanttihoidon aikana altistuminen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituville

immunosuppressiivisille lääkkeille (esim. siklosporiinille, takrolimuusille, everolimuusille ja sirolimuusille) saattaa ensin suurentua kohtalaisesti ja ohimenevästi ja pienentyä sitten jonkin verran. Kolmen vuorokauden hoidon lyhyen keston vuoksi ja koska altistuksen muutokset ovat vähäisiä ja ajasta riippuvia, immunosuppressiivisen lääkkeen annostuksen pienentämistä ei suositella kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana

Midatsolaami

Kun midatsolaamia tai muita CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia bentsodiatsepiineja (alpratsolaamia, triatsolaamia) annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa, niiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, minkä mahdolliset vaikutukset on syytä ottaa huomioon.

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg ja 2. - 5. päivänä 80 mg/vrk ja midatsolaamia annettiin 2 mg kerta-annoksena suun kautta EMEND-hoito-ohjelman ensimmäisenä ja viidentenä päivänä, EMEND nosti herkän CYP3A4:n substraatin, midatsolaamin, AUC-arvon 2,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 3,3-kertaiseksi viidentenä hoitopäivänä.

Toisessa tutkimuksessa midatsolaamia annettiin 2 mg laskimoon ennen kolmipäiväisen EMEND- hoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. hoitopäivänä. EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk. EMEND nosti midatsolaamin AUC-arvoa neljäntenä päivänä 25 %, mutta laski midatsolaamin AUC-arvoa kahdeksantena päivänä 19 % ja 15. päivänä

4 %. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Kolmannessa tutkimuksessa, jossa annettiin midatsolaamia laskimoon ja suun kautta, annettiin EMENDiä 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg toisena ja kolmantena päivänä. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä ja

8 mg 2. - 4. päivänä. Tämä yhdistelmä (ts. EMEND, ondansetroni ja deksametasoni) laski suun kautta annetun midatsolaamin AUC-arvoa 16 % 6. päivänä, 9 % 8. päivänä, 7 % 15. päivänä ja 17 % 22. päivänä. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Lisäksi yhdessä tutkimuksessa annettiin midatsolaamia laskimoon ja EMENDiä. 2 mg midatsolaamia annettiin laskimoon yksi tunti sen jälkeen, kun EMENDiä oli annettu 125 mg:n kerta-annos suun kautta. Midatsolaamin AUC-arvo plasmassa nousi 1,5-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Induktio

Heikkona CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation indusoijana aprepitantti voi vähentää näiden reittien kautta eliminoituvien substraattien pitoisuutta plasmassa kahden viikon aikana hoidon alkamisesta. Vaikutus voi näkyä vasta kolme vuorokautta kestävän EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. CYP2C9:n ja CYP3A4:n substraattien induktio on ohimenevä ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 3-5 vuorokautta kolme vuorokautta kestävän EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. Vaikutus kestää muutaman vuorokauden, heikkenee hitaasti sen jälkeen ja on kliinisesti merkityksetön kahden viikon kuluttua EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. Glukuronidaation lievä induktio on myös nähtävissä, kun aprepitanttia on annettu suun kautta 80 mg seitsemän päivän ajan. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, mikäli varfariinia, asenokumarolia, tolbutamidia, fenytoiinia tai muita lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan CYP2C9-entsyymin välityksellä, annetaan tämän jakson aikana.

Varfariini

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden tromboplastiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annettavan EMEND-hoidon aikana ja kahden viikon ajan jokaisen kolmen vuorokauden EMEND-hoitojakson jälkeen (ks.

kohta 4.4). Kun terveille koehenkilöille, joiden pitkäaikainen varfariinihoito oli tasapainossa, annettiin EMENDiä ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, EMEND ei vaikuttanut kolmantena hoitopäivänä määritettyyn R(+)- eikä S(-)- varfariinin AUC-arvoon plasmassa. S(-)-varfariinin (CYP2C9:n substraatti) ennen seuraavaa annosta

mitattu minimipitoisuus (trough) oli kuitenkin pienentynyt 34 % ja INR lyhentynyt 14 % viiden vuorokauden kuluttua EMEND-hoidon päättymisestä.

Tolbutamidi

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, tolbutamidin (CYP2C9:n substraatti) AUC-arvo pieneni neljäntenä päivänä 23 %,

kahdeksantena päivänä 28 % ja 15. päivänä 15 %, kun sitä annettiin 500 mg:n kerta-annos suun kautta ennen kolmen vuorokauden EMEND-hoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. päivänä.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen.

Kliinisessä tutkimuksessa EMEND-hoidon aikana annettiin etinyyliestradiolia ja noretisteronia sisältävä ehkäisytabletti 1. - 21. hoitopäivänä. EMENDiä annettiin 8. päivänä 125 mg ja 9. - 10. päivänä 80 mg/vrk. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg laskimoon 8. päivänä sekä deksametasonia suun kautta 8. päivänä 12 mg ja 9. - 11. päivänä 8 mg/vrk. Tutkimuksessa etinyyliestradiolin minimipitoisuudet (trough) pienenivät 9. - 21. päivänä jopa 64 % ja noretisteronin vastaavasti jopa 60 %.

5-HT3-antagonistit

Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa aprepitantilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ondansetronin, granisetronin eikä hydrodolasetronin (dolasetronin aktiivinen metaboliitti) farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus aprepitantin farmakokinetiikkaan

Jos EMENDiä annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja proteaasinestäjien) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö saattaa suurentaa aprepitantin pitoisuutta plasmassa moninkertaisesti (ks. kohta 4.4).

EMENDin samanaikaista antoa yhdessä CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) kanssa tulisi välttää, koska nämä pienentävät aprepitantin pitoisuutta plasmassa ja saattavat siten heikentää EMEND-hoidon tehoa. EMENDin ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden yhteiskäyttöä ei suositella.

Ketokonatsoli

Kun ketokonatsolia, voimakasta CYP3A4:n estäjää, annettiin 400 mg/vrk kymmenen päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 125 mg kerta-annoksena ketokonatsolihoidon viidentenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo nousi noin viisinkertaiseksi ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo noin kolminkertaiseksi.

Rifampisiini

Kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4:n indusoijaa, annettiin 600 mg/vrk 14 päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 375 mg kerta-annoksena tämän hoitojakson yhdeksäntenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo pieneni 91 % ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo pieneni 68 %.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohdat 4.4 ja 4.5).

Raskaus

Aprepitantin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Aprepitantin mahdollista toksista vaikutusta lisääntymiseen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei ole onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta, kuin mitä saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta

125 mg/80 mg. Näissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. EMENDiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä.

Imetys

Aprepitantti erittyy imettävien rottien maitoon. Koska ei tiedetä, erittyykö aprepitantti äidinmaitoon, ei imettämistä suositella EMEND-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Aprepitantin mahdollisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista paritteluun, hedelmällisyyteen, alkion-/sikiönkehitykseen eikä siittiöiden lukumäärään ja liikkuvuuteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EMENDillä voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn, pyöräilyyn ja koneiden käyttökykyyn. EMENDin käytön yhteydessä voi esiintyä heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 6500 aikuisen aineistossa yli 50:ssä tutkimuksessa ja 184 lapsen ja nuoren aineistossa kahdessa kontrolloidussa pediatrisessa kliinisessä tutkimuksessa.

Kun aikuiset olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC)), yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin aprepitanttihoito- ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, olivat: nikottelu (4,6 % vs. 2,9 %), ALAT-arvon kohoaminen (2,8 % vs. 1,1 %), ruoansulatushäiriöt (2,6 % vs. 2,0 %), ummetus (2,4 % vs. 2,0 %), päänsärky (2,0 % vs. 1,8 %) ja vähentynyt ruokahalu (2,0 % vs. 0,5 %). Kun potilaat olivat saaneet kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC)), yleisin haittavaikutus, joka raportoitiin aprepitanttihoito- ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, oli uupumus (1,4 % vs. 0,9 %).

Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita raportoitiin enemmän aprepitanttihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla kuin verrokkivalmistetta saaneilla potilailla, jotka saivat syöpäsairauksien hoitoon käytettävää, pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, olivat hikka (3,3 % vs. 0,0 %) ja kasvojen punoitus (1,1 % vs. 0,0 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia todettiin HEC- ja MEC-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä useammin

aprepitanttia saaneilla potilailla kuin tavanomaista hoitoa saaneilla aikuisilla tai pediatrisilla potilailla tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Taulukossa annetut esiintymistiheydet pohjautuvat aikuisilla potilailla tehtyihin tutkimuksiin; pediatrisissa tutkimuksissa havaitut esiintymistiheydet olivat joko samankaltaiset tai niitä ilmeni vähemmän, mikäli niitä ei ole erikseen mainittu taulukossa. Joitakin aikuisten harvinaisempia haittavaikutuksia ei todettu pediatrisissa tutkimuksissa.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

Infektiot

kandidiaasi, stafylokokki-

harvinainen

 

infektiot

 

 

 

 

Veri ja imukudos

kuumeinen neutropenia, anemia

melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

yliherkkyysreaktiot mukaan

tuntematon

 

lukien anafylaktiset reaktiot

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

vähentynyt ruokahalu

yleinen

 

jatkuva jano

harvinainen

Psyykkiset häiriöt

ahdistuneisuus

melko harvinainen

 

ajan ja paikan tajun

harvinainen

 

hämärtyminen, euforinen

 

 

mieliala

 

Hermosto

päänsärky

yleinen

 

heitehuimaus, uneliaisuus

melko harvinainen

 

kognitiiviset häiriöt, horros,

harvinainen

 

makuaistin häiriöt

 

Silmät

sidekalvotulehdus

harvinainen

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

korvien soiminen

harvinainen

Sydän

sydämentykytys

melko harvinainen

 

bradykardia, sydän- ja

harvinainen

 

verisuonihäiriöt

 

Verisuonisto

punoitus/kasvojen punoitus

melko harvinainen

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

nikottelu

yleinen

välikarsina

suunielun kipu, aivastelu, yskä,

harvinainen

 

lima nielussa, kurkun ärsytys

 

Ruoansulatuselimistö

ummetus, ruoansulatushäiriöt

yleinen

 

röyhtäily, pahoinvointi,

melko harvinainen

 

oksentelu,

 

 

gastroesofageaalinen

 

 

refluksitauti, vatsakivut, suun

 

 

kuivuminen, ilmavaivat

 

 

puhjennut pohjukaissuolihaava,

harvinainen

 

suutulehdus, vatsan pingotus,

 

 

kova uloste, neutropeeninen

 

 

koliitti

 

Iho ja ihonalainen kudos

ihottuma, akne

melko harvinainen

 

valoherkkyysreaktio, voimakas

harvinainen

 

hikoilu, talivuoto, ihon

 

 

haavaumat, kutiava ihottuma,

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä /

 

 

toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi

 

 

kutina, nokkosihottuma

tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

lihasheikkous, lihasspasmit

harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

dysuria

melko harvinainen

 

tiheä virtsaamistarve

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa

uupumus

yleinen

todettavat haitat

voimattomuus, yleinen

melko harvinainen

 

huonovointisuus

 

 

edeema, epämukava tunne

tuntematon

 

rintakehässä, kävelyhäiriöt

 

Tutkimukset

ALAT-arvon nousu

yleinen

 

ASAT-arvon nousu, alkalisen

melko harvinainen

 

fosfataasin nousu veressä

 

 

punasoluja virtsassa, vähentynyt

harvinainen

 

veren natriumpitoisuus, painon

 

 

lasku, neutrofiilimäärän

 

 

pieneneminen, glukoosia

 

 

virtsassa, lisääntynyt

 

 

virtsamäärä

 

Pahoinvointi ja oksentelu olivat tehon muuttujia ensimmäisen viiden päivän ajan solunsalpaajahoidon jälkeen ja ne ilmoitettiin haittavaikutuksina vasta sen jälkeen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

HEC- ja MEC-tutkimusten jatkohoitotutkimuksessa, jossa annettiin vielä kuusi jaksoa solunsalpaajahoitoa, haittavaikutukset olivat aikuisilla yleisesti samanlaisia kuin ensimmäisen hoitojakson aikana.

Aktiivikontrolloidussa kliinisessä lisätutkimuksessa, johon osallistui 1169 aprepitanttia ja voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saavaa aikuispotilasta, haittavaikutusprofiili oli yleisesti samanlainen kuin muissa aprepitantilla tehdyissä HEC- tutkimuksissa.

Aikuispotilailla, jotka saivat aprepitanttia leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, todettiin lisäksi seuraavia haittavaikutuksia, joita esiintyi yleisemmin kuin ondansetronia saaneilla potilailla: ylävatsakipu, epänormaalit äänet suolistosta, ummetus*, dysartria, hengenahdistus, hypestesia, unettomuus, mioosi, pahoinvointi, tuntohäiriöt, vatsavaivat, subileus*, heikentynyt näontarkkuus, hengityksen vinkuminen.

*Raportoitu potilailla, jotka käyttivät suurempia annoksia aprepitanttia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostustapauksissa EMEND-hoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan tilaa on tarkkailtava. Aprepitantin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi oksennuttaminen lääkkeiden avulla ei ehkä tehoa.

Aprepitanttia ei voida poistaa hemodialyysin avulla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, ATC-koodi: A04AD12.

Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK1) -reseptoreihin.

Kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelma aikuisilla

Kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 1094 aikuispotilasta, joiden solunsalpaajahoito sisälsi sisplatiinia ≥ 70 mg/m2. Niissä verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoito- ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja 8 mg suun kautta kahdesti päivässä 2. - 4. päivänä). Vaikka ondansetronin 32 mg:n annosta laskimoon käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, ei tätä annosta enää suositella käytettäväksi. Katso valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista sopiva annostus.

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana. Kummankin tutkimuksen tuloksia arvioitiin erikseen ja yhdistettyinä.

Taulukossa 1 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista, kun tulokset oli arvioitu yhdistettyinä.

Taulukko 1.

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat, Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n= 521)

(n= 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 h

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 h

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

YKSITTÄISET KRITEERIT

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 h

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 h

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 h

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä samanaikaista solunsalpaajahoitoa, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset; tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain viivästyneen vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja akuutin vaiheen tulokset.

Ensimmäisen pahoinvointikohtauksen arvioitu ilmaantumisajankohta yhteisanalyysissä on kuvattuna Kaplan-Meierin käyrällä kuvassa 1.

Kuva 1.

Niiden voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden aikuispotilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia –

Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Aika (h)

Tilastollisesti merkitsevät tehon erot todettiin kummassakin tutkimuksessa myös erikseen.

Näiden kahden kliinisen tutkimuksen aikuispotilaista 851 osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä viisi solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 866 aikuispotilasta (864 naista, 2 miestä), joiden solunsalpaajahoito sisälsi syklofosfamidia 750-1500 mg/m2 tai syklofosfamidia 500-1500 mg/m2 ja doksorubisiinia (≤ 60 mg/m2) tai epirubisiinia (≤ 100 mg/m2). Tutkimuksessa verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2)

tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana.

Taulukossa 2 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 2.

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n= 433)

(n= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 h

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 h

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

YKSITTÄISET KRITEERIT

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 h

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 h

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 h

79,5

78,3

1,3

(-4,2; 6,8)

25-120 h

65,3

61,5

3,9

(-2,6; 10,3)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu ikäryhmää (< 55-vuotiaat,55-vuotiaat) eikä tutkijaryhmää, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset.

Saman kliinisen tutkimuksen 744 aikuispotilasta osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä kolme solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmissä tehdyssä kliinisessä monikeskustutkimuksessa, jossa aprepitanttihoito-ohjelmaa verrattiin tavanomaiseen hoitoon, oli mukana 848 aikuispotilasta (652 naista ja 196 miestä), joiden solunsalpaajahoito-ohjelma sisälsi erisuuruisina laskimoon annettuina annoksina oksaliplatiinia, karboplatiinia, epirubisiinia, idarubisiinia, ifosfamidia, irinotekaania, daunorubisiinia, doksorubisiinia; syklofosfamidia

(< 1500 mg/m2 laskimoon) tai sytarabiinia (> 1 g/m2 laskimoon). Aprepitanttihoito-ohjelmaa saavat potilaat saivat solunsalpaajahoitoa eri syöpätyyppeihin, kuten rintasyöpään (52 %), ruoansulatuselimistön syöpiin (21 %), joihin kuului myös kolorektaalisyöpä, keuhkosyöpään (13 %) ja gynekologisiin syöpiin (6 %). Aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito- ohjelmaa (ks. kohta 4.2) verrattiin tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavien ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien arviointiin: ei oksentelua koko arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen), aprepitanttihoito-ohjelman turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ja täydellinen vaste (ei oksentelua eikä varalääkkeiden käyttöä) koko arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen). Lisäksi "ei merkittävää pahoinvointia" arvioitiin tutkimuksellisena päätetapahtumana koko

arviointijakson aikana (0-120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen) ja post-hoc-analyysinä akuutin ja viivästyneen vaiheen aikana.

Taulukossa 3 on tiivistelmä tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 3

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa tutkimuksessa 2 – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen

 

Ero*

 

ohjelma

hoito

 

 

 

(n = 425)

(n = 406)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0-120 h)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 h

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 h

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

Yhteensä (0-120 h)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 h

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 h

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-ateikolla 0–100 mm

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0-120 h)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 h

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 h

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä aluetta, jotka olivat mukana primaarisessa analyysissä, jossa käytettiin logistisia malleja.

Aprepitanttiyhdistelmähoidon hyöty koko tutkimuspopulaatiossa perustui pääasiassa niiden potilaiden, esimerkiksi naisten, tuloksiin, jotka saivat huonon vasteen tavanomaisella hoito- ohjelmalla. Aprepitanttiryhmässä tulokset olivat kuitenkin numeerisesti paremmat kuin tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä iästä, kasvaintyypistä tai sukupuolesta riippumatta. Täydellinen hoitovaste saavutettiin aprepitanttihoito-ohjelmalla 209/324 (65 %) naisella ja 83/101 (82 %) miehellä ja tavanomaisella hoito-ohjelmalla 161/320 (50 %) naisella ja 68/87 (78 %) miehellä.

Pediatriset potilaat

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivista vertailuvalmistetta sisältäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 302 lasta ja nuorta (iältään 6 kuukautta 17 vuotta), jotka saivat kohtalaisesti tai voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, aprepitanttihoitoa verrattiin vertailulääkitykseen solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. Aprepitanttihoidon tehoa arvioitiin yhden hoitosyklin (hoitosykli 1) aikana. Potilailla oli mahdollisuus saada aprepitanttia avoimessa vaiheessa myöhempien hoitosyklien aikana (valinnaiset hoitosyklit 26), mutta tehoa ei arvioitu näiden valinnaisten hoitosyklien aikana. 12 17-vuotiaiden nuorten (n = 47) aprepitanttilääkitys sisälsi 125 mg:n annokset suun kautta annettavia EMEND- kapseleita päivänä 1 ja 80 mg/vrk päivinä 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1.

6 kuukauden alle 12 vuoden ikäisten lasten (n = 105) aprepitanttilääkitys sisälsi 3,0 mg/kg EMEND- jauhetta oraalisuspensiota varten (enintään 125 mg) suun kautta päivänä 1 ja 2,0 mg/kg (enintään

80 mg) suun kautta päivinä 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1. Iältään 1217-vuotiaiden nuorten (n = 48) ja 6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäisten lasten (n = 102) vertailulääkitys koostui aprepitanttia vastaavasta lumelääkkeestä päivinä 1, 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1. EMEND tai lumelääke yhdessä ondansetronin kanssa annettiin yksi tunti tai 30 minuuttia ennen

solunsalpaajalääkityksen aloittamista. Laskimoon annettava deksametasoni oli sallittu molemmissa pediatristen potilaiden ikäryhmissä osana pahoinvointilääkitystä lääkärin harkinnan mukaan. Deksametasonin annoksen pienentämistä (50 %) edellytettiin aprepitanttia saavien pediatristen potilaiden kohdalla. Annoksen pienentämistä ei edellytetty niiden pediatristen potilaiden kohdalla, jotka saivat vertailuhoitoa. 29 % aprepitanttilääkitystä saaneista ja 28 % vertailuhoitoa saaneista pediatrisista potilaista käytti deksametasonia osana lääkitystä hoitosyklin 1 aikana.

EMENDin pahoinvointia ehkäisevää vaikutusta arvioitiin 5 päivän (120 tunnin) aikana solunsalpaajahoidon aloittamisesta päivänä 1. Ensisijainen päätemuuttuja oli täydellinen vaste viivästyneessä vaiheessa (25 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeen) hoitosyklin 1 aikana. Yhteenveto keskeisistä tutkimustuloksista on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4

Täydellisen vasteen saaneet pediatriset potilaat (%), joilla ei ilmennyt oksentelua, hoitoryhmittäin ja vaiheen mukaan – hoitosykli 1 (Intent to treat -potilaat)

 

Aprepitanttilääkitys

Vertailulääkitys

 

n/m (%)

n/m (%)

ENSISIJAINEN PÄÄTEMUUTTUJA

 

 

Täydellinen vaste* – viivästynyt vaihe

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

MUUT ENNALTA MÄÄRITELLYT PÄÄTEMUUTTUJAT

 

Täydellinen vaste* – akuutti vaihe

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Täydellinen vaste* – kokonaisvaihe

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Ei oksentelua§ – kokonaisvaihe

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Täydellinen vaste = Ei oksentelua tai yökkäilyä tai yökkäämistä ilman oksennusta eikä hätälääkkeiden käyttöä.

p < 0,01 verrattuna vertailulääkitykseen

p < 0,05 verrattuna vertailulääkitykseen

§Ei oksentelua = Ei oksentelua, yökkäilyä eikä yökkäämistä ilman oksennusta

n/m = Niiden potilaiden määrä, joilla oli toivottu vaste / ajankohtaan sisällytettyjen potilaiden määrä. Akuutti vaihe: 0 24 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta.

Viivästynyt vaihe: 25 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta. Kokonaisvaihe: 0 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta.

Arvioitu aika ensimmäiseen oksentelukohtaukseen solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeen oli pidempi aprepitanttilääkityksellä (arvioitu ensimmäiseen oksentelukohtaukseen kuluneen ajan mediaani oli 94,5 tuntia) verrattuna vertailulääkettä saaneiden ryhmään (arvioitu ensimmäiseen oksentelukohtaukseen kuluneen ajan mediaani oli 26,0 tuntia), kuten Kaplan-Meier-käyrissä kuvassa 2 on esitetty.

Kuva 2

Pediatristen potilaiden aika ensimmäiseen oksentelukohtaukseen solunsalpaajahoidon antamisen aloittamisesta kokonaisvaiheessa - hoitosykli 1 (Intent to treat -potilaat)

Hoitosyklin 1 potilaiden alaryhmissä havaitun tehon analyysi osoitti, että riippumatta ikäryhmästä, sukupuolesta, deksametasonin käytöstä pahoinvoinnin estohoitona ja siitä, miten voimakkaasti solunsalpaajahoito aiheuttaa pahoinvointia, aprepitanttihoidolla saavutettiin parempi hallinta kuin vertailuhoidolla täydelliseen vasteeseen liittyvien päätemuuttujien suhteen.

5.2 Farmakokinetiikka

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen. Sekä puhdistuma että absoluuttinen hyötyosuus pienenevät annoksen suurentuessa.

Imeytyminen

Suun kautta otetun aprepitantin absoluuttisen hyötyosuuden keskiarvo on 80 mg:n kapselin jälkeen 67 % ja 125 mg:n kapselin jälkeen 59 %. Aprepitantin huippupitoisuuden keskiarvo plasmassa (Cmax) mitattiin noin neljän tunnin kuluttua (tmax). Aprepitantin AUC-arvo suureni jopa 40 %, kun kapseli otettiin suun kautta noin 800 kcal sisältävän standardiaamiaisen yhteydessä. Tätä ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen koko kliinisellä annosalueella. AUC0-∞ -arvo oli 26 % suurempi kuin annosten suhde, kun terveille nuorille aikuisille annettiin 80 mg:n ja 125 mg:n kerta-annokset aterian yhteydessä.

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena suun kautta sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg kerran päivässä, AUC0-24h (keskiarvo ± S.D.) oli ensimmäisenä päivänä noin 19,6±2,5 mikrog•h/ml ja kolmantena päivänä 21,2±6,3 mikrog•h/ml. Cmax –arvo oli ensimmäisenä päivänä 1,6±0,36 mikrog/ml ja kolmantena päivänä 1,4±0,22 mikrog/ml.

Jakautuminen

Aprepitantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Sitoutumisaste on keskimäärin 97 %. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo vakaan tilan aikana (Vdss) on ihmisellä noin 66 l.

Biotransformaatio

Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tämä osoittaa,

että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4- entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä.

Eliminaatio

Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille koehenkilöille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa.

Aprepitantin plasmapuhdistuma on annoksesta riippuvainen. Se pienenee annoksen suurentuessa ja on terapeuttisella annosalueella noin 60–72 ml/min. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 - 13 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät: Kun aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena ja 2. – 5. päivänä 80 mg kerran päivässä, aprepitantin AUC0-24h oli ensimmäisenä päivänä 21 % ja viidentenä päivänä 36 % suurempi iäkkäillä (≥ 65-vuotiailla) kuin nuoremmilla aikuisilla. Cmax oli iäkkäillä potilailla ensimmäisenä päivänä 10 % suurempi ja viidentenä päivänä 24 % suurempi kuin nuoremmilla aikuisilla. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMENDin annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Sukupuoli: Kun aprepitanttia annetaan suun kautta 125 mg kerta-annoksena, aprepitantin Cmax-arvo on 16 % suurempi naisilla kuin miehillä. Aprepitantin puoliintumisaika on naisilla 25 % pienempi kuin miehillä ja tmax on suunnilleen sama. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMEND- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Maksan vajaatoiminta: Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida vetää johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka B) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidosta.

Munuaisten vajaatoiminta: Aprepitanttia annettiin 240 mg kerta-annoksena potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min) ja potilaille, joilla oli hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus.

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC0-∞ oli 21 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi kuin terveillä koehenkilöillä. Hemodialyysihoitoa saavilla munuaistautia sairastavilla potilailla aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC0-∞ oli 42 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman aprepitantin AUC ei poikennut munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla merkitsevästi terveiden koehenkilöiden vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkitsevästi aprepitantin farmakokinetiikkaan – dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta.

EMENDin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus.

Pediatriset potilaat: Osana 3 vuorokauden hoitoa aprepitanttikapseleiden annostuksella (125/80/80 mg) nuorille potilaille (12 17-vuotiaille) saavutettiin AUC0-24h-arvo, joka oli yli

17 µg•h/ml päivänä 1, ja pitoisuudet (Cmin) päivien 2 ja 3 päättyessä olivat yli 0,4 µg/ml suurimmalla

osalla potilaista. Huippupitoisuuden mediaani plasmassa (Cmax) oli suunnilleen 1,3 µg/ml päivänä 1 ja se saavutettiin suunnilleen 4 tunnissa. Osana 3 vuorokauden hoitoa oraalisuspensiota varten tarkoitetun aprepitanttijauheen annostuksella (3/2/2 mg/kg) iältään 6 kuukauden alle 12 vuoden ikäisille potilaille saavutettiin AUC0-24h-arvo, joka oli yli 17 µg•h/ml päivänä 1, ja pitoisuudet (Cmin) päivien 2 ja 3 päättyessä olivat yli 0,1 µg/ml suurimmalla osalla potilaista. Huippupitoisuuden mediaani plasmassa (Cmax) oli suunnilleen 1,2 µg/ml päivänä 1 ja se saavutettiin suunnilleen

5 7 tunnissa.

Aprepitantin populaatiofarmakokineettinen analyysi pediatristen (6 kuukauden 17 vuoden ikäisten) potilaiden suhteen viittaa siihen, että sukupuolella ja rodulla ei ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta aprepitantin farmakokinetiikkaan.

Pitoisuuden suhde tehoon

Terveille nuorille miehille tehdyissä positroniemissiotomografiatutkimuksissa (PET) on osoitettu erittäin spesifisen NK1-reseptorin merkkiaineen avulla, että aprepitantti kulkeutuu aivoihin ja kiinnittyy NK1-reseptoreihin tavalla, joka on suhteessa annokseen ja lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa. Aikuisilla kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana saavutettavien plasman aprepitanttipitoisuuksien arvioidaan sitovan aivojen NK1-reseptorit yli 95-prosenttisesti.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Tiedot perustuvat kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta sekä geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta, lisääntymistoksisuutta ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tuloksiin. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että jyrsijöissä systeeminen altistus oli sama tai jopa pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisessä annoksen ollessa 125 mg/80 mg. Vaikka lisääntymistutkimuksissa ei todettu haittavaikutuksia eläimissä ihmisen altistumistasoihin verrattavilla altistuksilla, eivät nämä tulokset ole riittävät vaaran arvioimiseen ihmisellä.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa aprepitantin anto syntymän jälkeen päivästä 10 päivään 63 saakka aiheutti varhaisempaa emättimen avautumista naarailla annoksesta 250 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen ja viivästynyttä esinahan separaatiota uroksilla annoksesta 10 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen. Kliinisesti merkitykselliselle altistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Hoitoon liittyviä vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen tai alkioiden/sikiöiden selviytymiseen ei ollut eikä lisääntymiselimissä todettu patologisia muutoksia. Nuorilla koirilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa annettiin valmistetta syntymän jälkeen päivästä 14 päivään 42 saakka, havaittiin uroksilla kivesten painon ja Leydigin solujen pienenemistä annoksella 6 mg/kg/vrk ja naarailla kohdun painon suurenemista, kohdun ja kohdunkaulan hypertrofiaa ja emätinkudosten turvotusta annoksesta 4 mg/kg/vrk lähtien. Kliinisesti merkitykselliselle aprepitanttialtistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Suositellun annostusohjelman mukaisen lyhytkestoisen hoidon yhteydessä katsotaan, että nämä löydökset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Sakkaroosi

Mikrokiteinen selluloosa (E 460)

Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)

Natriumlauryylisulfaatti

Kapselikuori (125 mg)

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Punainen rautaoksidi (E 172)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Kapselikuori (80 mg)

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Painomuste

Shellakka

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E 172).

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Eri pakkauskokoja ja eri vahvuuksia on saatavana.

Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää yhden 80 mg:n kapselin. Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää kaksi 80 mg:n kapselia.

5 alumiiniläpipainopakkausta, joista kukin sisältää yhden 80 mg:n kapselin.

Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää yhden 125 mg:n kapselin.

5 alumiiniläpipainopakkausta, joista kukin sisältää yhden 125 mg:n kapselin.

Alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää yhden 125 mg:n kapselin ja kaksi 80 mg:n kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 11. marraskuuta 2003

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 22. syyskuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EMEND 125 mg jauhe oraalisuspensiota varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi annospussi sisältää 125 mg aprepitanttia. 1 ml käyttökuntoon saatettua oraalisuspensiota sisältää 25 mg aprepitanttia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää suunnilleen 125 mg sakkaroosia ja 468,7 mg (vedetöntä) laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Jauhe oraalisuspensiota varten.

Pinkki tai vaaleanpunainen jauhe.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy syöpäsairauksien hoitoon käytettävän voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajalääkityksen yhteydessä 6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäisillä lapsilla, pikkulapsilla ja imeväisillä.

EMEND jauhe oraalisuspensiota varten annetaan yhdistelmähoidon osana (ks. kohta 4.2).

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Pediatriset potilaat

Imeväiset, pikkulapset ja lapset (6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäiset ja vähintään 6 kg:n painoiset)

EMENDia annetaan kolmen vuorokauden ajan osana hoito-ohjelmaa, johon sisältyy 5-HT3- antagonisti. Oraalisuspensiota varten tarkoitetun EMEND-jauheen suositeltu annos perustuu painoon, kuten alla olevassa taulukossa on kuvattu. EMEND annetaan suun kautta yksi tunti ennen solunsalpaajahoidon aloittamista päivinä 1, 2 ja 3. Jos solunsalpaajaa ei anneta päivinä 2 ja 3, EMEND annetaan aamuisin. Katso valitun 5-HT3-antagonistin valmisteyhteenvedosta tarkoituksenmukaiset annostustiedot. Jos kortikosteroidia, kuten deksametasonia, annetaan samanaikaisesti EMENDin kanssa, annettava kortikosteroidin annos on 50 % tavanomaisesta annoksesta (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

EMEND-jauheen oraalisuspensiota varten suositeltu annos ja tilavuus 6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla

Kehon paino

Suun kautta annettavan suspension annoksen tilavuus

 

 

Päivä 1

 

 

Päivä 2

Päivä 3

alle 6 kg

 

 

Ei suositella

 

 

 

6 kg – alle 8 kg

1 ml

(25 mg)

 

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg – alle 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

 

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg – alle 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

 

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

12 kg – alle 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

 

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

15 kg – alle 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

 

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg – alle 25 kg

3 ml

(75 mg)

 

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg – alle 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

 

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg ja enemmän

Vedä koko

(125 mg)

 

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

sekoitusastian

 

 

 

 

 

 

 

sisältö suun kautta

 

 

 

 

 

 

 

antamiseen

 

 

 

 

 

 

 

tarkoitettuun

 

 

 

 

 

 

 

annostelulaitteesee

 

 

 

 

 

 

 

n (~ 5 ml)

 

 

 

 

 

 

Oraalisuspensiota varten tarkoitetun 125 mg:n jauheen tehoa vähintään 12-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole osoitettu. 1217-vuotiaille nuorille EMENDiä on saatavilla kapseleina, jotka sisältävät 80 mg tai 125 mg aprepitanttia.

Oraalisuspensiota varten tarkoitetun EMEND jauheen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 6 kuukauden ikäisillä lapsilla. Tietoja ei ole saatavilla.

Yleistä

Yhteiskäytön tehosta muiden kortikosteroidien ja 5-HT3-antagonistien kanssa on vain vähän tietoja. Lisätietoa yhteiskäytöstä kortikosteroidien kanssa, ks. kohta 4.5. Tutustu samanaikaisesti käytettävien 5-HT3-antagonistivalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Erityisryhmät

Sukupuoli

Annoksen muuttaminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ollenkaan. Aprepitantin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Antotapa

Oraalisuspensio voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Katso kohdasta 6.6 tietoja suspension käyttökuntoon saattamisesta ja antamisesta.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin ja sisapridin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

CYP3A4-yhteisvaikutukset

EMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa samanaikaisesti suun kautta muita lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, ergotamiinijohdoksia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.5). On myös syytä olla erityisen varovainen annettaessa samanaikaisesti irinotekaania koska yhteiskäyttö voi lisätä sen toksisuutta.

Yhteiskäyttö varfariinin (CYP2C9-substraatin) kanssa

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalised Ratio) on seurattava tarkoin EMEND-hoidon aikana ja 14 vuorokauden ajan jokaisen kolmen vuorokauden EMEND-hoitojakson jälkeen (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohta 4.5).

Apuaineet

EMEND-jauhe oraalisuspensiota varten sisältää sakkaroosia ja laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- tai galaktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai sakkaroosi-isomaltaasin vajaatoiminta, ei tule käyttää tätä valmistetta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Aprepitantti (125 mg/80 mg) on CYP3A4:n substraatti, kohtalainen estäjä ja indusoija. Aprepitantti on myös CYP2C9:n indusoija. EMEND-hoidon aikana CYP3A4-entsyymin toiminta on estynyt. EMEND aiheuttaa hoidon lopettamisen jälkeen ohimenevän, lievän CYP2C9- ja CYP3A4-entsyymin ja glukuronidaation induktion. Aprepitantilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia kuljetusproteiinin, P-glykoproteiinin, kanssa, mistä on osoituksena se, ettei sillä ole yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa.

Aprepitantin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

CYP3A4:n esto

Kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä aprepitantti (125 mg/80 mg) voi suurentaa muiden samanaikaisesti annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa. Suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien aikaansaama kokonaisaltistus voi nousta jopa noin kolminkertaiseksi kolmen päivän EMEND-hoidon aikana. Aprepitantilla on todennäköisesti vähäisempi vaikutus laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien pitoisuuteen plasmassa. EMENDiä ei saa käyttää samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta 4.3). Aprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin reaktioihin. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti EMENDiä ja suun kautta annettavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta 4.4).

Kortikosteroidit

Deksametasoni: Tavanomaista deksametasonin suun kautta otettavaa annosta tulisi pienentää noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa. Kliinisissä solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyä koskevissa tutkimuksissa yhteisvaikutusten mahdollisuus otettiin huomioon deksametasoniannosta valittaessa (ks. kohta 4.2). Hoito-ohjelmassa annettiin EMENDiä 125 mg ja deksametasonia 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja EMENDiä 80 mg/vrk ja deksametasonia 8 mg suun kautta 2. - 5. päivänä. Tällöin deksametasonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 2,2-kertaiseksi ensimmäisenä ja viidentenä hoitopäivänä.

Metyyliprednisoloni: Metyyliprednisolonin tavanomaista laskimoon annettavaa annosta tulisi pienentää noin 25 % ja suun kautta otettavaa annosta noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa. EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä 2. - 3. päivänä

80 mg/vrk ja metyyliprednisolonia annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg laskimoon sekä 2. - 3. päivänä 40 mg suun kautta. EMENDin vaikutuksesta metyyliprednisolonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 1,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 2,5-kertaiseksi kolmantena hoitopäivänä.

Yhtäjaksoisesti annetun metyyliprednisolonin AUC-arvo voi hoidon myöhäisemmässä vaiheessa pienentyä kahden viikon kuluessa EMEND-annoksesta, johtuen aprepitantin CYP3A4:ä indusoivasta vaikutuksesta. Tämän vaikutuksen oletetaan olevan selvempi annettaessa metyyliprednisolonia suun kautta.

Solunsalpaajat

Kun EMENDiä annettiin farmakokineettisissä tutkimuksissa 125 mg ensimmäisenä päivänä ja

80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä, se ei vaikuttanut laskimoon ensimmäisenä päivänä annetun dosetakselin eikä laskimoon ensimmäisenä tai kahdeksantena päivänä annetun vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. EMENDin vaikutus suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan on suurempi kuin laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan. Siksi yhteisvaikutusta suun kautta annettujen, pääasiassa tai osittain CYP3A4- entsyymin välityksellä metaboloituvien solunsalpaajien (esim.etoposidi, vinorelbiini) kanssa ei voida sulkea pois. Pääasiassa tai osittain CYP3A4:n välityksellä metaboloituvia lääkevalmisteita saavien potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta ja heidän tilaansa tulisi seurata tavanomaista tarkemmin (ks. kohta 4.4). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on ilmoitettu neurotoksisia tapahtumia, jotka ovat mahdollisia ifosfamidin haittavaikutuksia, kun aprepitanttia ja ifosfamidia on annettu samanaikaisesti.

Immunosuppressiiviset aineet

Solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annetun kolmen vuorokauden aprepitanttihoidon aikana altistuminen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituville immunosuppressiivisille lääkkeille (esim. siklosporiinille, takrolimuusille, everolimuusille ja sirolimuusille) saattaa ensin suurentua kohtalaisesti ja ohimenevästi ja pienentyä sitten jonkin verran. Kolmen vuorokauden hoidon lyhyen keston vuoksi ja koska altistuksen muutokset ovat vähäisiä ja ajasta riippuvia, immunosuppressiivisen lääkkeen annostuksen pienentämistä ei suositella kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana.

Midatsolaami

Kun midatsolaamia tai muita CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia bentsodiatsepiineja (alpratsolaamia, triatsolaamia) annetaan yhdessä EMENDin (125 mg/80 mg) kanssa, niiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, minkä mahdolliset vaikutukset on syytä ottaa huomioon.

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg ja 2. - 5. päivänä 80 mg/vrk ja midatsolaamia annettiin 2 mg kerta-annoksena suun kautta EMEND-hoito-ohjelman ensimmäisenä ja viidentenä päivänä, EMEND nosti herkän CYP3A4:n substraatin, midatsolaamin, AUC-arvon 2,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 3,3-kertaiseksi viidentenä hoitopäivänä.

Toisessa tutkimuksessa midatsolaamia annettiin 2 mg laskimoon ennen kolmipäiväisen EMEND- hoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. hoitopäivänä. EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg

sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk. EMEND nosti midatsolaamin AUC-arvoa neljäntenä päivänä 25 %, mutta laski midatsolaamin AUC-arvoa kahdeksantena päivänä 19 % ja 15. päivänä

4 %. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Kolmannessa tutkimuksessa, jossa annettiin midatsolaamia laskimoon ja suun kautta, annettiin EMENDiä 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg toisena ja kolmantena päivänä. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä ja

8 mg 2. - 4. päivänä. Tämä yhdistelmä (ts. EMEND, ondansetroni ja deksametasoni) laski suun kautta annetun midatsolaamin AUC-arvoa 16 % 6. päivänä, 9 % 8. päivänä, 7 % 15. päivänä ja 17 % 22. päivänä. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Lisäksi yhdessä tutkimuksessa annettiin midatsolaamia laskimoon ja EMENDiä. 2 mg midatsolaamia annettiin laskimoon yksi tunti sen jälkeen, kun EMENDiä oli annettu 125 mg:n kerta-annos suun kautta. Midatsolaamin AUC-arvo plasmassa nousi 1,5-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Induktio

Heikkona CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation indusoijana aprepitantti voi vähentää näiden reittien kautta eliminoituvien substraattien pitoisuutta plasmassa kahden viikon aikana hoidon alkamisesta. Vaikutus voi näkyä vasta kolme vuorokautta kestävän EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. CYP2C9:n ja CYP3A4:n substraattien induktio on ohimenevä ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 3-5 vuorokautta kolme vuorokautta kestävän EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. Vaikutus kestää muutaman vuorokauden, heikkenee hitaasti sen jälkeen ja on kliinisesti merkityksetön kahden viikon kuluttua EMEND-hoidon lopettamisen jälkeen. Glukuronidaation lievä induktio on myös nähtävissä, kun aprepitanttia on annettu suun kautta 80 mg seitsemän päivän ajan. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, mikäli varfariinia, asenokumarolia, tolbutamidia, fenytoiinia tai muita lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan CYP2C9-entsyymin välityksellä, annetaan tämän jakson aikana.

Varfariini

Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden protrombiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annettavan EMEND-hoidon aikana ja kahden viikon ajan jokaisen kolmen vuorokauden EMEND-hoitojakson jälkeen (ks.

kohta 4.4). Kun terveille tutkittaville, joiden pitkäaikainen varfariinihoito oli tasapainossa, annettiin EMENDiä ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena sekä toisena ja kolmantena päivänä

80 mg/vrk, EMEND ei vaikuttanut kolmantena hoitopäivänä määritettyyn R(+)- eikä S(-)-varfariinin AUC-arvoon plasmassa. S(-)-varfariinin (CYP2C9:n substraatti) ennen seuraavaa annosta mitattu minimipitoisuus (trough) oli kuitenkin pienentynyt 34 % ja INR lyhentynyt 14 % viiden vuorokauden kuluttua EMEND-hoidon päättymisestä.

Tolbutamidi

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, tolbutamidin (CYP2C9:n substraatti) AUC-arvo pieneni neljäntenä päivänä 23 %,

kahdeksantena päivänä 28 % ja 15. päivänä 15 %, kun sitä annettiin 500 mg:n kerta-annos suun kautta ennen kolmen vuorokauden EMEND-hoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. päivänä.

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen.

Kliinisessä tutkimuksessa EMEND-hoidon aikana annettiin etinyyliestradiolia ja noretisteronia sisältävä ehkäisytabletti 1. - 21. hoitopäivänä. EMENDiä annettiin 8. päivänä 125 mg ja 9. - 10. päivänä 80 mg/vrk. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg laskimoon 8. päivänä sekä deksametasonia suun kautta 8. päivänä 12 mg ja 9. - 11. päivänä 8 mg/vrk. Tutkimuksessa etinyyliestradiolin minimipitoisuudet (trough) pienenivät 9. - 21. päivänä jopa 64 % ja noretisteronin vastaavasti jopa

60 %.

5-HT3-antagonistit

Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa aprepitantilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ondansetronin, granisetronin eikä hydrodolasetronin (dolasetronin aktiivinen metaboliitti) farmakokinetiikkaan.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus aprepitantin farmakokinetiikkaan

Jos EMENDiä annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja proteaasinestäjien) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö saattaa suurentaa aprepitantin pitoisuutta plasmassa moninkertaisesti (ks. kohta 4.4).

EMENDin samanaikaista antoa yhdessä CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) kanssa tulisi välttää, koska nämä pienentävät aprepitantin pitoisuutta plasmassa ja saattavat siten heikentää EMEND-hoidon tehoa. EMENDin ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden yhteiskäyttöä ei suositella.

Ketokonatsoli

Kun ketokonatsolia, voimakasta CYP3A4:n estäjää, annettiin 400 mg/vrk kymmenen päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 125 mg kerta-annoksena ketokonatsolihoidon viidentenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo nousi noin viisinkertaiseksi ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo noin kolminkertaiseksi.

Rifampisiini

Kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4:n indusoijaa, annettiin 600 mg/vrk 14 päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 375 mg kerta-annoksena tämän hoitojakson yhdeksäntenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo pieneni 91 % ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo pieneni 68 %.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä EMEND-hoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä EMEND-hoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen EMEND-annoksen jälkeen (ks.

kohdat 4.4 ja 4.5).

Raskaus

Aprepitantin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Aprepitantin mahdollista toksista vaikutusta lisääntymiseen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei ole onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta, kuin mitä saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta

125 mg/80 mg. Näissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista tiineyteen, alkion-/sikiönkehitykseen, synnytykseen eikä postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. EMENDiä ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä.

Imetys

Aprepitantti erittyy imettävien rottien maitoon. Koska ei tiedetä, erittyykö aprepitantti äidinmaitoon, ei imettämistä suositella EMEND-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Aprepitantin mahdollisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista paritteluun, hedelmällisyyteen, alkion-/sikiönkehitykseen eikä siittiöiden lukumäärään ja liikkuvuuteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EMENDillä voi olla vähäinen vaikutus pyöräilyyn ja koneiden käyttökykyyn. EMENDin käytön yhteydessä voi esiintyä heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 6500 aikuisen aineistossa yli 50:ssä tutkimuksessa ja 184 lapsen ja nuoren aineistossa kahdessa kontrolloidussa pediatrisessa kliinisessä tutkimuksessa.

Kun aikuiset olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC)), yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin aprepitanttihoito- ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, olivat: nikottelu (4,6 % vs. 2,9 %), ALAT-arvon kohoaminen (2,8 % vs. 1,1 %), ruoansulatushäiriöt (2,6 % vs. 2,0 %), ummetus (2,4 % vs. 2,0 %), päänsärky (2,0 % vs. 1,8 %) ja vähentynyt ruokahalu (2,0 % vs. 0,5 %). Kun potilaat olivat saaneet kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC)), yleisin haittavaikutus, joka raportoitiin aprepitanttihoito- ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, oli uupumus (1,4 % vs. 0,9 %).

Yleisimpiä haittavaikutuksia, joita raportoitiin enemmän aprepitanttihoitoa saaneilla pediatrisilla potilailla kuin verrokkivalmistetta saaneilla potilailla, jotka saivat syöpäsairauksien hoitoon käytettävää, pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, olivat hikka (3,3 % vs. 0,0 %) ja kasvojen punoitus (1,1 % vs. 0,0 %).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia todettiin HEC- ja MEC-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä useammin aprepitanttia saaneilla potilailla kuin tavanomaista hoitoa saaneilla aikuisilla tai pediatrisilla potilailla tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Taulukossa annetut esiintymistiheydet pohjautuvat aikuisilla potilailla tehtyihin tutkimuksiin; pediatrisissa tutkimuksissa havaitut esiintymistiheydet olivat joko samankaltaiset tai niitä ilmeni vähemmän, mikäli niitä ei ole erikseen mainittu taulukossa. Joitakin aikuisten harvinaisempia haittavaikutuksia ei todettu pediatrisissa tutkimuksissa.

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen

(< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

Infektiot

kandidiaasi, stafylokokki-

harvinainen

 

infektiot

 

 

 

 

Veri ja imukudos

kuumeinen neutropenia, anemia

melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

yliherkkyysreaktiot, mukaan

tuntematon

 

lukien anafylaktiset reaktiot

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

vähentynyt ruokahalu

yleinen

 

jatkuva jano

harvinainen

Psyykkiset häiriöt

ahdistuneisuus

melko harvinainen

 

ajan ja paikan tajun

harvinainen

 

hämärtyminen, euforinen

 

 

mieliala

 

Hermosto

päänsärky

yleinen

 

heitehuimaus, uneliaisuus

melko harvinainen

 

kognitiiviset häiriöt, horros,

harvinainen

 

makuaistin häiriöt

 

Silmät

sidekalvotulehdus

harvinainen

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

korvien soiminen

harvinainen

Sydän

sydämentykytys

melko harvinainen

 

bradykardia, sydän- ja

harvinainen

 

verisuonihäiriöt

 

Verisuonisto

punoitus/kasvojen punoitus

melko harvinainen

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

nikottelu

yleinen

välikarsina

suunielun kipu, aivastelu, yskä,

harvinainen

 

lima nielussa, kurkun ärsytys

 

Ruoansulatuselimistö

ummetus, ruoansulatushäiriöt

yleinen

 

röyhtäily, pahoinvointi,

melko harvinainen

 

oksentelu,

 

 

gastroesofageaalinen

 

 

refluksitauti, vatsakivut, suun

 

 

kuivuminen, ilmavaivat

 

 

puhjennut pohjukaissuolihaava,

harvinainen

 

suutulehdus, vatsan pingotus,

 

 

kova uloste, neutropeeninen

 

 

koliitti

 

Iho ja ihonalainen kudos

ihottuma, akne

melko harvinainen

 

valoherkkyysreaktio, voimakas

harvinainen

 

hikoilu, talivuoto, ihon

 

 

haavaumat, kutiava ihottuma,

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä /

 

 

toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi

 

 

kutina, nokkosihottuma

tuntematon

Luusto, lihakset ja sidekudos

lihasheikkous, lihasspasmit

harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

dysuria

melko harvinainen

 

tiheä virtsaamistarve

harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa

uupumus

yleinen

todettavat haitat

voimattomuus, yleinen

melko harvinainen

 

huonovointisuus

 

 

edeema, epämukava tunne

harvinainen

 

rinnassa, kävelyhäiriöt

 

Tutkimukset

ALAT-arvon nousu

yleinen

 

ASAT-arvon nousu, alkalisen

melko harvinainen

 

fosfataasin nousu veressä

 

 

punasoluja virtsassa, vähentynyt

harvinainen

 

veren natriumpitoisuus, painon

 

 

lasku, neutrofiilimäärän

 

 

pieneneminen, glukoosia

 

 

virtsassa, lisääntynyt

 

 

virtsamäärä

 

Pahoinvointi ja oksentelu olivat tehon muuttujia ensimmäisen viiden päivän ajan solunsalpaajahoidon jälkeen ja ne ilmoitettiin haittavaikutuksina vasta sen jälkeen.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

HEC- ja MEC-tutkimusten jatkohoitotutkimuksessa, jossa annettiin vielä kuusi jaksoa solunsalpaajahoitoa, haittavaikutukset olivat aikuisilla yleisesti samanlaisia kuin ensimmäisen hoitojakson aikana.

Aktiivikontrolloidussa kliinisessä lisätutkimuksessa, johon osallistui 1169 aprepitanttia ja voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saavaa aikuispotilasta, haittavaikutusprofiili oli yleisesti samanlainen kuin muissa aprepitantilla tehdyissä HEC- tutkimuksissa.

Aikuispotilailla, jotka saivat aprepitanttia leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, todettiin lisäksi seuraavia haittavaikutuksia, joita esiintyi yleisemmin kuin ondansetronia saaneilla potilailla: ylävatsakipu, epänormaalit äänet suolistosta, ummetus*, dysartria, hengenahdistus, hypestesia, unettomuus, mioosi, pahoinvointi, tuntohäiriöt, vatsavaivat, subileus*, heikentynyt näontarkkuus, hengityksen vinkuminen.

*Raportoitu potilailla, jotka käyttivät suurempia annoksia aprepitanttia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostustapauksissa EMEND-hoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan tilaa on tarkkailtava. Aprepitantin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi oksennuttaminen lääkkeiden avulla ei ehkä tehoa.

Aprepitanttia ei voida poistaa hemodialyysin avulla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, ATC-koodi: A04AD12.

Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK1) -reseptoreihin.

Kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelma aikuisilla

Kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 1 094 aikuispotilasta, joiden solunsalpaajahoito sisälsi sisplatiinia ≥ 70 mg/m2. Niissä verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoito- ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja 8 mg suun kautta kahdesti päivässä 2. - 4. päivänä). Vaikka ondansetronin 32 mg:n annosta laskimoon käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, ei tätä annosta enää suositella käytettäväksi. Katso valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista sopiva annostus.

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana. Kummankin tutkimuksen tuloksia arvioitiin erikseen ja yhdistettyinä.

Taulukossa 1 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista, kun tulokset oli arvioitu yhdistettyinä.

Taulukko 1.

Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat, Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n = 521)

(n = 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0 120 h)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0 24 h

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25 120 h

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

YKSITTÄISET KRITEERIT

 

 

 

 

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

 

 

Yhteensä (0 120 h)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0 24 h

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25 120 h

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0 120 h)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25 120 h

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä samanaikaista solunsalpaajahoitoa, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset. Tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain viivästyneen vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja akuutin vaiheen tulokset.

Ensimmäisen pahoinvointikohtauksen arvioitu ilmaantumisajankohta yhteisanalyysissä on kuvattuna Kaplan-Meierin käyrällä kuvassa 1.

Kuva 1.

Niiden voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden aikuispotilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia –

Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Aika (h)

Tilastollisesti merkitsevät tehon erot todettiin kummassakin tutkimuksessa myös erikseen.

Näiden kahden kliinisen tutkimuksen aikuispotilaista 851 osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä viisi solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 866 aikuispotilasta (864 naista, 2 miestä), joiden solunsalpaajahoito sisälsi syklofosfamidia 750 1 500 mg/m2 tai syklofosfamidia 500 1 500 mg/m2 ja doksorubisiinia (≤ 60 mg/m2) tai epirubisiinia (≤ 100 mg/m2). Tutkimuksessa verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2)

tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana.

Taulukossa 2 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 2.

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen hoito

 

Ero*

 

ohjelma

 

 

 

YHDISTETYT KRITEERIT

(n = 433)

(n = 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0 120 h)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0 24 h

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25 120 h

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

YKSITTÄISET KRITEERIT

 

 

 

 

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

 

 

Yhteensä (0 120 h)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0 24 h

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25 120 h

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla 0–100 mm

 

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0 120 h)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0 24 h

79,5

78,3

1,3

(-4,2; 6,8)

25 120 h

65,3

61,5

3,9

(-2,6; 10,3)

* Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu ikäryhmää (< 55-vuotiaat,55-vuotiaat) eikä tutkijaryhmää, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) ja logististen mallien primaarianalyyseissä.

Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset.

Saman kliinisen tutkimuksen 744 aikuispotilasta osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä kolme solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho todennäköisesti säilyi kaikkien jaksojen ajan.

Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmissä tehdyssä kliinisessä monikeskustutkimuksessa, jossa aprepitanttihoito-ohjelmaa verrattiin tavanomaiseen hoitoon, oli mukana 848 aikuispotilasta (652 naista ja 196 miestä), joiden solunsalpaajahoito-ohjelma sisälsi erisuuruisina laskimoon annettuina annoksina oksaliplatiinia, karboplatiinia, epirubisiinia,

idarubisiinia, ifosfamidia, irinotekaania, daunorubisiinia, doksorubisiinia; syklofosfamidia

(< 1 500 mg/m2 laskimoon) tai sytarabiinia (> 1 g/m2 laskimoon). Aprepitanttihoito-ohjelmaa saavat potilaat saivat solunsalpaajahoitoa eri syöpätyyppeihin, kuten rintasyöpään (52 %), ruoansulatuselimistön syöpiin (21 %), joihin kuului myös kolorektaalisyöpä, keuhkosyöpään (13 %) ja gynekologisiin syöpiin (6 %). Aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito- ohjelmaa (ks. kohta 4.2) verrattiin tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä).

Tehon arviointi perustui seuraavien ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien arviointiin: ei oksentelua koko arviointijakson aikana (0 120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen), aprepitanttihoito-ohjelman turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä ja täydellinen vaste (ei oksentelua eikä varalääkkeiden käyttöä) koko arviointijakson aikana (0 120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen). Lisäksi "ei merkittävää pahoinvointia" arvioitiin tutkimuksellisena päätetapahtumana koko arviointijakson aikana (0 120 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen) ja post-hoc-analyysinä akuutin ja viivästyneen vaiheen aikana.

Taulukossa 3 on tiivistelmä tärkeimmistä tutkimustuloksista.

Taulukko 3

Aikuispotilaiden vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa tutkimuksessa 2 – Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso

Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys

 

Aprepitanttihoito-

Tavanomainen

 

Ero*

 

ohjelma

hoito

 

 

 

(n = 425)

(n = 406)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä)

 

 

Yhteensä (0 120 h)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0 24 h

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25 120 h

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta)

 

Yhteensä (0 120 h)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0 24 h

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25 120 h

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-ateikolla 0–100 mm

 

janalla)

 

 

 

 

Yhteensä (0 120 h)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0 24 h

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25 120 h

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä aluetta, jotka olivat mukana primaarisessa analyysissä, jossa käytettiin logistisia malleja.

Aprepitanttiyhdistelmähoidon hyöty koko tutkimuspopulaatiossa perustui pääasiassa niiden potilaiden, esimerkiksi naisten, tuloksiin, jotka saivat huonon vasteen tavanomaisella hoito- ohjelmalla. Aprepitanttiryhmässä tulokset olivat kuitenkin numeerisesti paremmat kuin tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä iästä, kasvaintyypistä tai sukupuolesta riippumatta. Täydellinen hoitovaste saavutettiin aprepitanttihoito-ohjelmalla 209/324 (65 %) naisella ja 83/101 (82 %) miehellä ja tavanomaisella hoito-ohjelmalla 161/320 (50 %) naisella ja 68/87 (78 %) miehellä.

Pediatriset potilaat

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivista vertailuvalmistetta sisältäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 302 lasta ja nuorta (iältään 6 kuukautta 17 vuotta), jotka saivat kohtalaisesti tai voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, aprepitanttihoitoa verrattiin vertailulääkitykseen solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. Aprepitanttihoidon tehoa arvioitiin yhden hoitosyklin (hoitosykli 1) aikana. Potilailla oli mahdollisuus saada aprepitanttia avoimessa vaiheessa myöhempien hoitosyklien aikana (valinnaiset hoitosyklit 26), mutta tehoa ei arvioitu näiden valinnaisten hoitosyklien aikana. 12 17-vuotiaiden nuorten (n = 47) aprepitanttilääkitys sisälsi 125 mg:n annokset suun kautta annettavia EMEND- kapseleita päivänä 1 ja 80 mg/vrk päivinä 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1.

6 kuukauden alle 12 vuoden ikäisten lasten (n = 105) aprepitanttilääkitys sisälsi 3,0 mg/kg EMEND- jauhetta oraalisuspensiota varten (enintään 125 mg) suun kautta päivänä 1 ja 2,0 mg/kg (enintään

80 mg) suun kautta päivinä 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1. Iältään 1217-vuotiaiden nuorten (n = 48) ja 6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäisten lasten (n = 102) vertailulääkitys koostui aprepitanttia vastaavasta lumelääkkeestä päivinä 1, 2 ja 3 yhdessä ondansetronin kanssa päivänä 1. EMEND tai lumelääke yhdessä ondansetronin kanssa annettiin yksi tunti tai 30 minuuttia ennen solunsalpaajalääkityksen aloittamista. Laskimoon annettava deksametasoni oli sallittu molemmissa pediatristen potilaiden ikäryhmissä osana pahoinvointilääkitystä lääkärin harkinnan mukaan. Deksametasonin annoksen pienentämistä (50 %) edellytettiin aprepitanttia saavien pediatristen potilaiden kohdalla. Annoksen pienentämistä ei edellytetty niiden pediatristen potilaiden kohdalla, jotka saivat vertailuhoitoa. 29 % aprepitanttilääkitystä saaneista ja 28 % vertailuhoitoa saaneista pediatrisista potilaista käytti deksametasonia osana lääkitystä hoitosyklin 1 aikana.

EMENDin pahoinvointia ehkäisevää vaikutusta arvioitiin 5 päivän (120 tunnin) aikana solunsalpaajahoidon aloittamisesta päivänä 1. Ensisijainen päätemuuttuja oli täydellinen vaste viivästyneessä vaiheessa (25 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeen) hoitosyklin 1 aikana. Yhteenveto keskeisistä tutkimustuloksista on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4

Täydellisen vasteen saaneet pediatriset potilaat (%), joilla ei ilmennyt oksentelua, hoitoryhmittäin ja vaiheen mukaan – hoitosykli 1 (Intent to treat -potilaat)

 

Aprepitanttilääkitys

Vertailulääkitys

 

n/m (%)

n/m (%)

ENSISIJAINEN PÄÄTEMUUTTUJA

 

 

Täydellinen vaste* – viivästynyt vaihe

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

MUUT ENNALTA MÄÄRITELLYT PÄÄTEMUUTTUJAT

 

Täydellinen vaste* – akuutti vaihe

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Täydellinen vaste* – kokonaisvaihe

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Ei oksentelua§ – kokonaisvaihe

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Täydellinen vaste = Ei oksentelua tai yökkäilyä tai yökkäämistä ilman oksennusta eikä hätälääkkeiden käyttöä.

p < 0,01 verrattuna vertailulääkitykseen

p < 0,05 verrattuna vertailulääkitykseen

§Ei oksentelua = Ei oksentelua, yökkäilyä eikä yökkäämistä ilman oksennusta

n/m = Niiden potilaiden määrä, joilla oli toivottu vaste / ajankohtaan sisällytettyjen potilaiden määrä. Akuutti vaihe: 0 24 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta.

Viivästynyt vaihe: 25 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta. Kokonaisvaihe: 0 120 tuntia solunsalpaajahoidon aloittamisesta.

Arvioitu aika ensimmäiseen oksentelukohtaukseen solunsalpaajahoidon aloittamisen jälkeen oli pidempi aprepitanttilääkityksellä (arvioitu ensimmäiseen oksentelukohtaukseen kuluneen ajan mediaani oli 94,5 tuntia) verrattuna vertailulääkettä saaneiden ryhmään (arvioitu ensimmäiseen oksentelukohtaukseen kuluneen ajan mediaani oli 26,0 tuntia), kuten Kaplan-Meier-käyrissä kuvassa 2 on esitetty.

Kuva 2

Pediatristen potilaiden aika ensimmäiseen oksentelukohtaukseen solunsalpaajahoidon antamisen aloittamisesta kokonaisvaiheessa - hoitosykli 1 (Intent to treat -potilaat)

Hoitosyklin 1 potilaiden alaryhmissä havaitun tehon analyysi osoitti, että riippumatta ikäryhmästä, sukupuolesta, deksametasonin käytöstä pahoinvoinnin estohoitona ja siitä, miten voimakkaasti solunsalpaajahoito aiheuttaa pahoinvointia, aprepitanttihoidolla saavutettiin parempi hallinta kuin vertailuhoidolla täydelliseen vasteeseen liittyvien päätemuuttujien suhteen.

5.2 Farmakokinetiikka

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen. Sekä puhdistuma että absoluuttinen hyötyosuus pienenevät annoksen suurentuessa.

Imeytyminen

Suun kautta otetun aprepitantin absoluuttisen hyötyosuuden keskiarvo on 80 mg:n kapselin jälkeen 67 % ja 125 mg:n kapselin jälkeen 59 %. Aprepitantin huippupitoisuuden keskiarvo plasmassa (Cmax) mitattiin noin neljän tunnin kuluttua (tmax). Aprepitantin AUC-arvo suureni jopa 40 %, kun kapseli otettiin suun kautta noin 800 kcal sisältävän standardiaamiaisen yhteydessä. Tätä ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen koko kliinisellä annosalueella. AUC0-∞-arvo oli 26 % suurempi kuin annosten suhde, kun terveille nuorille aikuisille annettiin 80 mg:n ja 125 mg:n kerta-annokset aterian yhteydessä.

Kun EMENDiä annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena suun kautta sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg kerran päivässä, AUC0-24h (keskiarvo ± S.D.) oli ensimmäisenä päivänä noin 19,6 ± 2,5 mikrog•h/ml ja kolmantena päivänä 21,2 ± 6,3 mikrog•h/ml. Cmax–arvo oli ensimmäisenä päivänä 1,6 ± 0,36 mikrog/ml ja kolmantena päivänä 1,4 ± 0,22 mikrog/ml.

Jakautuminen

Aprepitantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Sitoutumisaste on keskimäärin 97 %. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo vakaan tilan aikana (Vdss) on ihmisellä noin 66 l.

Biotransformaatio

Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tämä osoittaa,

että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4- entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä.

Eliminaatio

Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille tutkittaville annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia (aprepitantin aihiolääkettä) 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa.

Aprepitantin plasmapuhdistuma on annoksesta riippuvainen. Se pienenee annoksen suurentuessa ja on terapeuttisella annosalueella noin 60–72 ml/min. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 13 tuntia.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli: Kun aprepitanttia annetaan suun kautta 125 mg kerta-annoksena, aprepitantin Cmax-arvo on 16 % suurempi naisilla kuin miehillä. Aprepitantin puoliintumisaika on naisilla 25 % pienempi kuin miehillä ja tmax on suunnilleen sama. Näiden erojen ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. EMEND- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella.

Maksan vajaatoiminta: Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voida vetää johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka B) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidosta.

Munuaisten vajaatoiminta: Aprepitanttia annettiin 240 mg kerta-annoksena potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min), ja potilaille, joilla oli hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus.

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC0-∞ oli 21 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi kuin terveillä tutkittavilla. Hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC0-∞ oli 42 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman aprepitantin AUC ei poikennut munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla merkittävästi terveiden tutkittavien vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkittävästi aprepitantin farmakokinetiikkaan – dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta.

EMENDin annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus.

Pediatriset potilaat: Osana 3 vuorokauden hoitoa aprepitanttikapseleiden annostuksella (125/80/80 mg) nuorille potilaille (12 17-vuotiaille) saavutettiin AUC0-24h-arvo, joka oli yli

17 µg•h/ml päivänä 1, ja pitoisuudet (Cmin) päivien 2 ja 3 päättyessä olivat yli 0,4 µg/ml suurimmalla osalla potilaista. Huippupitoisuuden mediaani plasmassa (Cmax) oli suunnilleen 1,3 µg/ml päivänä 1 ja se saavutettiin suunnilleen 4 tunnissa. Osana 3 vuorokauden hoitoa oraalisuspensiota varten tarkoitetun aprepitanttijauheen annostuksella (3/2/2 mg/kg) iältään 6 kuukauden alle 12 vuoden ikäisille potilaille saavutettiin AUC0-24h-arvo, joka oli yli 17 µg•h/ml päivänä 1, ja pitoisuudet (Cmin) päivien 2 ja 3 päättyessä olivat yli 0,1 µg/ml suurimmalla osalla potilaista. Huippupitoisuuden mediaani plasmassa (Cmax) oli suunnilleen 1,2 µg/ml päivänä 1 ja se saavutettiin suunnilleen

5 7 tunnissa.

Aprepitantin populaatiofarmakokineettinen analyysi pediatristen (6 kuukauden 17 vuoden ikäisten) potilaiden suhteen viittaa siihen, että sukupuolella ja rodulla ei ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta aprepitantin farmakokinetiikkaan.

Pitoisuuden suhde tehoon

Terveille nuorille miehille tehdyissä positroniemissiotomografiatutkimuksissa (PET) on osoitettu erittäin spesifisen NK1-reseptorin merkkiaineen avulla, että aprepitantti kulkeutuu aivoihin ja kiinnittyy NK1-reseptoreihin tavalla, joka on suhteessa annokseen ja lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa. Aikuisilla kolmen vuorokauden EMEND-hoidon aikana saavutettavien plasman aprepitanttipitoisuuksien arvioidaan sitovan aivojen NK1-reseptorit yli 95-prosenttisesti.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten prekliiniset tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että jyrsijöissä systeeminen altistus oli sama tai jopa pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisessä annoksen ollessa 125 mg/80 mg. Vaikka lisääntymistutkimuksissa ei todettu haittavaikutuksia eläimissä ihmisen altistumistasoihin verrattavilla altistuksilla, eivät nämä tulokset ole riittävät vaaran arvioimiseen ihmisellä.

Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa aprepitantin anto syntymän jälkeen päivästä 10 päivään 63 saakka aiheutti varhaisempaa emättimen avautumista naarailla annoksesta 250 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen ja viivästynyttä esinahan separaatiota uroksilla annoksesta 10 mg/kg kahdesti vuorokaudessa alkaen. Kliinisesti merkitykselliselle altistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Hoitoon liittyviä vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen tai alkioiden/sikiöiden selviytymiseen ei ollut eikä lisääntymiselimissä todettu patologisia muutoksia. Nuorilla koirilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa annettiin valmistetta syntymän jälkeen päivästä 14 päivään 42 saakka, havaittiin uroksilla kivesten painon ja Leydigin solujen pienenemistä annoksella 6 mg/kg/vrk ja naarailla kohdun painon suurenemista, kohdun ja kohdunkaulan hypertrofiaa ja emätinkudosten turvotusta annoksesta 4 mg/kg/vrk lähtien. Kliinisesti merkitykselliselle aprepitanttialtistukselle ei ollut asetettu marginaaleja. Suositellun annostusohjelman mukaisen lyhytkestoisen hoidon yhteydessä katsotaan, että nämä löydökset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Hydroksipropyyliselluloosa (E 463)

Natriumlauryylisulfaatti (E 487)

Sakkaroosi

Laktoosi (vedetön)

Punainen rautaoksidi (E 172)

Natriumstearyylifumaraatti (E 485).

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

Avaamaton annospussi 2 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen: Oraalisuspensiota voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle

30 °C) enintään kolme tuntia. Sitä voidaan myös säilyttää jääkaapissa (2 °C – 8 °C) enintään 72 tuntia.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PET/alumiini/LLDPE-annospussit. Kertakäyttöön tarkoitettu pakkaus.

Yksi pakkaus sisältää yhden annospussin, jossa on jauhe oraalisuspensiota varten, yhden 1 ml:n ja yhden 5 ml:n suun kautta antoon tarkoitetun annostelulaitteen (polypropeenia, jossa on silikoninen o- rengas), yhden korkin ja yhden sekoitusastian (polypropeenia).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Yhden kerta-annospussin sisältö suspendoidaan 4,6 ml:aan vettä, jolloin lopullinen pitoisuus on 25 mg/ml.

Katso lisätietoja suspension valmistamisesta ja antamisesta pakkausselosteesta ja hoitoalan ammattilaisille tarkoitetuista oraalisuspension valmistusohjeista.

Käytä suun kautta antoon tarkoitettua 5 ml:n annostelulaitetta ja mittaa 4,6 ml vettä, joka lisätään sekoitusastiaan.

Kaada annospussin koko sisältö 4,6 ml:aan vettä ja sekoita.

Mittaa sekoittamisen jälkeen suositeltu tilavuus (annos) suspensiota käyttämällä suun kautta antoon tarkoitettua annostelulaitetta. Valitse annostelulaite annoksen mukaan. Käytä 1 ml:n annostelulaitetta, jos annos on 1 ml tai vähemmän, ja käytä 5 ml:n annostelulaitetta, jos annos on enemmän kuin 1 ml. Anna annos suun kautta. Jos annosta ei anneta välittömästi mittaamisen jälkeen, voidaan täytettyä annostelulaitetta säilyttää jääkaapissa (2 °C–8 °C) enintään 72 tuntia ennen käyttöä.

Käyttökuntoon saatettua oraalisuspensiota voidaan säilyttää ennen annostelua huoneenlämmössä (alle 30 °C) enintään kolme tuntia.

Hävitä jäljelle jäänyt suspensio ja jätteet.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/03/262/011

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 11. marraskuuta 2003

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. syyskuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä