Empliciti (elotuzumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8 miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Empliciti 300 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Empliciti 400 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Empliciti 300 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää 300 mg elotutsumabia*.

Empliciti 400 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Yksi injektiopullo sisältää 400 mg elotutsumabia.

Käyttökuntoon saatetun liuoksen pitoisuus on 25 mg/ml elotutsumabia.

* Elotutsumabi on tuotettu NS0-soluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten)

Kuiva-aine on valkoinen tai melkein valkoinen kokonainen tai rikkoutunut kakku.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Empliciti on tarkoitettu yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoitoon aikuisille potilaille, jotka ovat saaneet aikaisemmin vähintään yhtä hoitoa (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Elotutsumabi-hoidon aloittaa ja sitä valvoo multippelin myelooman hoitoon perehtynyt lääkäri.

Esilääkitys infuusioreaktion estämiseksi

Potilaille pitää annostella seuraava esilääkitys 45–90 minuuttia ennen Empliciti-infuusiota (ks. kohta 4.4):

Deksametasonia 8 mg laskimoon.

H1-reseptorin salpaaja: difenhydramiinia (25–50 mg suun kautta tai laskimoon) tai vastaavaa H1-reseptorin salpaajaa.

H2-reseptorin salpaaja: ranitidiinia (50 mg laskimoon tai 150 mg suun kautta) tai vastaavaa H2-reseptorin salpaajaa.

Parasetamolia (650–1 000 mg suun kautta).

Infuusioreaktion hoito

Jos Emplicitin annostelun aikana ilmaantuu ≥ asteen 2 infuusioreaktio, infuusio pitää keskeyttää. Reaktion lieventyessä ≤ asteeseen 1 Empliciti on aloitettava uudelleen nopeudella 0,5 ml/min ja voidaan nostaa vähitellen nopeudella 0,5 ml/min 30 minuutin välein siedon mukaan siihen nopeuteen asti, missä infuusioreaktio ilmeni. Jos infuusioreaktio ei uusiudu, nostamista voidaan jatkaa (ks. taulukko 2).

Infuusioreaktion saaneiden potilaiden elintoimintoja on tarkkailtava 30 minuutin välein 2 tunnin ajan Empliciti-infuusion lopettamisen jälkeen. Jos infuusioreaktio uusiutuu, Empliciti-infuusio pitää lopettaa, eikä sitä saa aloittaa uudelleen saman päivänä (ks. kohta 4.4). Hyvin vakavat infuusioreaktiot (≥ aste 3) saattavat vaatia Empliciti-hoidon lopettamista ja ensiapua.

Annostus yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa

Annosaikataulu on esitetty taulukossa 1.

Hoitoa tulee jatkaa, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Suositeltu Empliciti-annos on 10 mg/kg laskimoon kerran viikossa (28 päivän sykli), päivinä 1, 8, 15 ja 22 kahden ensimmäisen syklin ajan ja tämän jälkeen joka toinen viikko päivinä 1 ja 15.

Suositeltu lenalidomidiannos on 25 mg suun kautta kerran päivässä päivinä 1–21 toistuvien 28 päivän syklien aikana, Empliciti-infuusiopäivinä vähintään 2 tunnin kuluttua infuusiosta.

Deksametasonin annostus:

Emplicitin antopäivinä deksametasonia pitää antaa 28 mg suun kautta kerran päivässä

3-24 tuntia ennen Emplicitin annostelua sekä 8 mg laskimoon 45–90 minuuttia ennen Emplicitiä 28 päivän mittaisten toistuvien syklien päivinä 1, 8, 15 ja 22.

Niinä päivinä, jolloin Emplicitiä ei anneta, mutta deksametasoniannos on suunniteltu (päivät 8 ja 22 syklissä 3 ja kaikissa sitä seuraavissa sykleissä), deksametasonia pitää antaa 40 mg suun kautta.

Lisätietoa lenalidomidista ja deksametasonista, ks. kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Ohjeet infuusionopeuksista, ks. Antotapa.

Annoksen viivästyminen, annostelun keskeyttäminen tai lopettaminen

Jos hoitoon kuuluvan yhden lääkkeen annos on viivästynyt, annostelu on keskeytetty tai lopetettu, hoito muilla lääkevalmisteilla voi jatkua aikataulun mukaan. Kuitenkin, jos suun kautta tai laskimoon

annettavan deksametasonin annostelu on viivästynyt tai lopetettu, Emplicitin annostelun pitää perustua kliiniseen arvioon (mm. yliherkkyysriski) (ks. kohta 4.4).

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Emplicitin käyttö multippelin myelooman hoitoon pediatrisille potilaille ei ole aiheellista.

Iäkkäät

Elotutsumabiannosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta 5.2). Elotutsumabin turvallisuus- ja tehokkuustietoja on erittäin vähän ≥ 85 -vuotiaista potilaista.

Munuaisten vajaatoiminta

Empliciti-annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä

(kreatiniinipuhdistuma = 60 - 89 ml/min), kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma = 30–59 ml/min) tai vaikea-asteinen (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Empliciti-annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini (TB) normaaliarvon (ULN) ylärajalla tai sitä matalampi ja ASAT korkeampi kuin ULN tai TB alle 1-1,5 kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna). Emplicitiä ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen (TB yli 1,5-3-kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna) tai vaikea-asteinen (TB yli 3-kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna) maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Antotapa

Empliciti on tarkoitettu vain laskimonsisäiseen käyttöön.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun liuoksen annostelu pitää aloittaa infuusionopeudella

0,5 ml/min. Jos infuusio on hyvin siedetty, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain taulukon 2 mukaisesti. Infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min.

*Jatka tällä nopeudella infuusion loppuun saakka, noin tunnin ajan potilaan painon mukaisesti.

Emplicitin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus ennen annostelua, ks. kohta 6.6.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Jokaisen yhdessä Emplicitin kanssa käytettävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon on tutustuttava ennen hoidon aloittamista.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioreaktio

Elotutsumabia saavilla potilailla on raportoitu infuusioreaktioita (ks. kohta 4.8).

Ennen Empliciti-infuusiota (ks. kohta 4.2 Esilääkitys) pitää antaa deksametasonista, H1-reseptorin salpaajasta, H2-reseptorin salpaajasta ja parasetamolista koostuva esilääkitys. Infuusioreaktioita oli merkittävästi enemmän potilailla, jotka eivät saaneet esilääkitystä.

Jos Emplicitin annostelun aikana ilmaantuu ≥ asteen 2 infuusioreaktion oireita, infuusio pitää keskeyttää ja aloittaa asianmukainen hoito. Potilaiden elintoimintoja on seurattava 30 minuutin välein 2 tunnin ajan Empliciti-infuusion lopettamisen jälkeen. Reaktion lievennyttyä (oireet ≤ aste 1) Empliciti voidaan aloittaa uudestaan infuusion aloitusnopeudella 0,5 ml/min. Jos oireet eivät uusiudu, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain 30 minuutin välein enimmäisnopeuteen 5 ml/min (ks. kohta 4.2 Antotapa).

Hyvin vakavat infuusioreaktiot saattavat vaatia Empliciti-hoidon lopettamista ja pikaista hoitoa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen infuusioreaktio, voidaan antaa Emplicitiä hitaammalla infuusionopeudella ja tarkassa seurannassa (ks. kohta 4.2 Antotapa).

Emplicitin kanssa yhdessä käytettäviin lääkevalmisteisiin liittyvät ehdot

Emplicitiä käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Siksi näiden lääkevalmisteiden käyttöön liittyviä rajoituksia sovelletaan myös yhdistelmähoitoon. Jokaisen yhdessä Emplicitin kanssa käytettävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon on tutustuttava ennen hoidon aloittamista.

Infektiot

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä kokeissa infektioiden esiintyvyys, pneumonia mukaan lukien, oli suurempaa Empliciti-hoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Potilaita on seurattava ja infektiot hoidettava vakiokäytäntöjen mukaisesti.

Sekundaarimaligniteetit

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa, jossa verrattiin Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään (tutkimus 1), sekundaarimaligniteetteja, etenkin kiinteitä tuumoreita ja muita ihosyöpiä kuin melanoomaa, esiintyi enemmän Emplicitiä saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Sekundaarimaligniteeteilla tiedetään olevan yhteys lenalidomidialtistukseen, jonka kesto oli pidempi potilailla, jotka saivat Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa verrattuna lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään. Hematologisten maligniteettien esiintyvyys oli sama kummassakin tutkimusjoukossa. Potilaita on seurattava sekundaarimaligniteettien kehittymisen varalta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Empliciti on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine eikä sytokromi P450-entsyymien (CYP) tai muiden lääkeaineita metaboloivien entsyymien odoteta metaboloivan sitä. Samanaikaisesti annettavien lääkeaineiden aiheuttama näiden entsyymien inhibitio tai induktio ei oletettavasti vaikuta Emplicitin farmakokinetiikkaan.

Empliciti näkyy myeloomapotilaiden seerumin proteiinien elektroforeesissa ja seerumin immunofiksaatiossa, mikä voi vaikuttaa vasteen oikeaan luokitteluun. Potilaan seerumissa oleva elotutsumabi voi aiheuttaa elektroforeesissa pienen gamma-alueen alun huipun joka on seerumin immunofiksaation IgGƙ. Tämä interferenssi voi vaikuttaa täydellisen vasteen ja mahdollisen relapsin määrittämiseen potilailla, joiden myeloomaproteiini on IgG-kappa.

Jos seerumin immunofiksaatiossa havaitaan ylimääräisiä huippuja, biklonaalisen gammapatian mahdollisuus on suljettava pois.

Jokaisen yhdessä Emplicitin kanssa käytettävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon on tutustuttava ennen hoidon aloittamista.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/Miesten ja naisten raskaudenehkäisy

Emplicitiä ei pidä käyttää sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi, ellei potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa elotutsumabilla. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 180 päivää hoidon päättymisen jälkeen, jos partneri on raskaana tai voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Elotutsumabin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta. Elotutsumabin kanssa annetaan lenalidomidia, joka on vasta-aiheista raskauden aikana. Ei ole olemassa lisääntymistoksisuuteen liittyviä eläinkoetietoja, sillä sopiva eläinkoemalli puuttuu. Emplicitiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa elotutsumabilla.

Jokaisen yhdessä Emplicitin kanssa käytettävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon tulee tutustua ennen hoidon aloittamista. Kun Emplicitiä käytetään yhdessä lenalidomidin kanssa, on olemassa näihin lääkevalmisteisiin liittyvä sikiövaurioiden vaara, hengenvaaralliset synnynnäiset epämuodostumat mukaan lukien. Siksi vaatimuksia raskauden välttämisestä tulee noudattaa, mukaan lukien raskaustestit ja ehkäisyn käyttö. Lenalidomidia esiintyy sitä käyttävien potilaiden veressä ja siemennesteessä. Siemennesteeseen kulkeutumiseen liittyvät ehkäisyvaatimukset ja lisätiedot, ks. valmisteyhteenveto. Emplicitiä yhdessä lenalidomidin kanssa saavien potilaiden on sitouduttava lenalidomidin edellyttämään raskauden ehkäisyyn.

Imetys

Elotutsumabi ei oletettavasti erity ihmisen rintamaitoon. Elotutsumabin kanssa annetaan lenalidomidia-. Rintaruokinta on lopetettava lenalidomidin käytön vuoksi.

Hedelmällisyys

Tutkimuksia elotutsumabin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tehty. Siksi elotutsumabin vaikutus naisten ja miesten hedelmällisyyteen on tuntematon.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Raportoitujen haittavaikutusten perusteella Emplicitin ei oleteta vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Infuusioreaktion saaneita potilaita on neuvottava välttämään autonajamista ja koneiden käyttöä, kunnes oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuusprofiilista

Elotutsumabin turvallisuustiedot perustuvat arvioon yhteensä 554 multippelia myeloomaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat elotutsumabia yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (451 potilasta) tai bortetsomibin ja deksametasonin kanssa (103 potilasta) yhteensä 6 kliinisessä kokeessa. Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä tai kohtalaisia (asteen 1 tai 2).

Vakavin elotutsumabihoidon aikana mahdollisesti ilmenevä haittavaikutus on pneumonia.

Yleisimmät elotutsumabihoidon aikana ilmenevät haittavaikutukset (> 10 % potilaista) ovat infuusioreaktiot, ripuli, herpes zoster, nasofaryngiitti, yskä, pneumonia, ylähengitystieinfektio, lymfosytopenia ja painon lasku.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 3 on esitetty haittavaikutukset, joita raportoitiin 6 kliinisessä kokeessa 554 multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla, jotka saivat elotutsumabihoitoa.

Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyysluokan mukaan. Haittavaikutukset on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset(< 1/10 000); ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

aKäsite herpes zoster viittaa seuraaviin: vyöruusu, huuliherpes ja herpesvirusinfektio.

bKäsite pneumonia viittaa seuraaviin: pneumonia, atyyppinen pneumonia, bronkopneumonia, lohkopneumonia, bakteeripneumonia, sienipneumonia, influenssan aiheuttama pneumonia ja pneumokokkipneumonia.

cKäsite lymfosytopenia viittaa seuraaviin: lymfosytopenia ja lymfosyyttimäärän väheneminen.

dKäsite yskä viittaa seuraaviin: yskä, produktiivinen yskä ja ylähengitysteihin liittyvä yskä.

Tutkimuksessa 1 havaitut altistumisen perusteella mukautetut haittavaikutusten lukumäärät (kaikki asteet ja asteen 3/4 haittavaikutukset) ovat taulukossa 4. Tutkimus oli kliininen koe multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ja siinä verrattiin Empliciti-hoitoa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (N = 318) hoitoon lenalidomidilla ja deksametasonilla (N = 317).

Taulukko 4: Altistumisen perusteella mukautetut haittavaikutusten lukumäärät Emplicitiä saaneilla potilailla verrattuna lenalidomidia ja deksametasonia saaneisiin potilaisiin (sisältää kaikilla hoidetuilla potilailla kaikki havaitut tapaukset)

aKäsite yskä viittaa seuraaviin: yskä, produktiivinen yskä ja ylähengitysteihin liittyvä yskä.

bKäsite lymfosytopenia viittaa seuraaviin: lymfosytopenia ja lymfosyyttimäärän väheneminen.

cKäsite pneumonia viittaa seuraaviin: pneumonia, atyyppinen pneumonia, bronkopneumonia, lohkopneumonia, bakteeripneumonia, sienipneumonia, influenssan aiheuttama pneumonia ja pneumokokkipneumonia.

dKäsite herpes zoster viittaa seuraaviin: vyöruusu, huuliherpes ja herpesvirusinfektio.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioreaktiot

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) infuusioreaktioita raportoitiin noin 10 %:lla esilääkitystä saaneista potilaista, joita hoidettiin Emplicitin ja lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (N = 318) (ks. kohta 4.4). Lieviä tai kohtalaisia infuusioreaktioita oli > 50 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet esilääkitystä. Kaikki raportoidut infuusioreaktiot olivat ≤ asteen 3 reaktioita. Asteen 3 infuusioreaktioita esiintyi 1 %:lla potilaista. Infuusioreaktion yleisimmät oireet olivat kuume, palelu ja hypertensio. Viidellä prosentilla (5 %) potilaista Emplicitin annostelu jouduttiin keskeyttämään (mediaani 25 minuutin ajaksi) infuusioreaktion takia ja prosentilla (1 %) potilaista hoito lopetettiin infuusioreaktioiden takia. Infuusioreaktion saaneista potilaista 70 % (23/33) sai reaktion ensimmäisen annoksen aikana.

Infektiot

Infektioiden esiintyvyys, pneumonia mukaan lukien, oli suurempi Emplicitiä saaneiden keskuudessa kuin kontrolliryhmässä (ks. kohta 4.4). Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) infektioita raportoitiin 81,4 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 74,4 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Asteen 3–4 infektioita havaittiin 28 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 24,3 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Kuolemaan johtaneet infektiot olivat harvinaisia, ja niitä raportoitiin 2,5 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 2,2 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Pneumonian esiintyvyys oli suurempi Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneiden potilaiden joukossa, 15,1 % (kuolemaan johtaneita 0,6 %), kuin lenalidomidia ja deksametasonia saaneiden potilaiden joukossa, 11,7 % (kuolemaan johtaneita 0 %).

Sekundaarimaligniteetit

Sekundaarimaligniteettien esiintyvyys oli suurempi Emplicitiä saaneiden keskuudessa kuin kontrolliryhmässä (ks. kohta 4.4). Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) invasiivisia sekundaarimaligniteetteja raportoitiin 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 4,1%:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Sekundaarimaligniteeteilla tiedetään olevan yhteys lenalidomidialtistukseen, jonka kesto oli pidempi potilailla, jotka saavat Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa verrattuna lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään. Hematologisten maligniteettien esiintyvyys oli sama kummassakin tutkimusjoukossa (1,6 %). Kiinteitä tuumoreita raportoitiin 2,5 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 1,9 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Muita ihosyöpiä kuin melanoomaa raportoitiin 3,1 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 1,6 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista.

Syvä laskimotukos

Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (Tutkimus 1) syviä laskimotukoksia raportoitiin 7,2 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 3,8 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Aspiriinilla hoidetuilla potilailla raportoitiin syviä laskimotukoksia 4,1 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (E-Ld) ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (Ld). Syvien laskimotukosten määrä tutkimusryhmien välillä oli samankaltainen sekä potilailla jotka saivat ennaltaehkäisevästi pienimolekyylistä hepariinia (2,2 % kummassakin tutkimusjoukossa), että

potilailla jotka saivat K-vitamiinin antagonistia (määrät olivat 0 % potilailla joiden hoitona oli E-Ld ja 6,7 % potilailla joiden hoitona oli Ld).

Immunogeenisuus

Kuten kaikkiin terapeuttisiin proteiineihin, Emplicitiin voi liittyä immunogeenisuutta.

Neljään kliiniseen tutkimukseen osallistuneista 390 potilaasta, jotka saivat Emplicitiä ja joilta voitiin arvioida lääkevasta-aineen vasta-aineiden esiintyvyys, 72 potilaalla (18,5 %) testitulos oli sähkökemiallista luminesenssia mittaavalla testillä (ECL) positiivinen hoidon aiheuttamien vasta-aineen vasta-aineiden osalta. Neutraloivia vasta-aineita havaittiin 19 potilaalla 299:stä tutkimuksessa 1. Suurimmalla osalla potilaista immunogeenisuutta ilmeni hoidon alkuvaiheessa ja se oli ohimenevää 2–4 kuukaudessa. Populaatiofarmakokineettisten ja altistus-vaste-analyysien perusteella farmakokinetiikan, tehon tai toksisuusprofiilin vaihtelussa ja lääkevasta-aineen vasta-aineiden kehittymisen välillä ei ollut selvää kausaalista yhteyttä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yhdellä potilaalla raportoitiin yliannostus elotutsumabiannoksella 23,3 mg/kg yhdistettynä lenalidomidiin ja deksametasoniin. Potilas oli oireeton, yliannostus ei vaatinut hoitoa ja elotutsumabihoitoa voitiin jatkaa.

Kliinisissä tutkimuksissa noin 78 potilasta arvioitiin elotutsumabiannoksen ollessa 20 mg/kg, näkyviä toksisia vaikutuksia ei havaittu.

Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tarkasti haittavaikutusten löydösten ja oireiden varalta ja asianmukainen oireenmukainen hoito aloitettava.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta-aineet ATC-koodi: L01XC23.

Vaikutusmekanismi

Elotutsumabi on immuunijärjestelmää stimuloiva humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti SLAMF7-proteiiniin (signaling lymphocyte activation molecule family

member 7). SLAMF7 ilmentyy voimakkaasti multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden maligneissa soluissa, riippumatta sytogeneettisistä poikkeavuuksista. SLAMF7 ilmentyy myös luonnollisissa tappajasoluissa, normaaleissa plasmasoluissa sekä muissa immuunisoluissa, kuten tietyissä T-solujen alalajeissa, monosyyteissä, B-soluissa ja plasmasytoidisissa dendriittisoluissa, mutta sitä ei havaita normaaleissa kiinteissä kudoksissa tai hematopoeettisissa kantasoluissa.

Elotutsumabi aktivoi suoraan luonnollisia tappajasoluja sekä SLAMF7-reitin että Fc-reseptorien kautta voimistaen vaikutusta multippelia myeloomaa vastaan in vitro. Elotutsumabi sitoutuu myös myeloomasolujen SLAMF7-proteiiniin ja edesauttaa vuorovaikutusta luonnollisiin tappajasoluihin välittäen myeloomasolujen tuhoamista vasta-ainevälitteisen solusytotoksisuuden (ADCC) avulla. Non-kliinisissä malleissa elotutsumabi on osoittanut synergististä aktiivisuutta yhdistettynä lenalidomidiin tai bortetsomibiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kahdessa satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa arvioitiin Emplicitin (elotutsumabi) tehoa ja turvallisuutta multippelia myeloomaa sairastavilla aikuisilla potilailla, jotka ovat saaneet yhtä tai useampaa aiempaa hoitoa.

Tutkimus 1 antoi keskeistä tietoa Emplicitin käytöstä yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa.

Tutkimus 1

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa arvioitiin Emplicitin (elotutsumabi) ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta multippelia myeloomaa sairastavilla aikuisilla potilailla, jotka ovat saaneet yhtä tai useampaa aiempaa hoitoa. Kaikilla potilailla tauti oli tutkitusti edennyt viimeisimmän hoidon jälkeen. Mukaan ei otettu lenalidomidihoidolle refraktäärejä potilaita. 6 % potilaista oli aiemmin saanut lenalidomidihoitoa. Potilaiden oli täytynyt toipua kantasolusiirrosta vähintään 12 viikkoa autologisen kantasolusiirron ja 16 viikkoa allogeenisen kantasolusiirron jälkeen. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli sydänamyloidoosi tai plasmasoluleukemia.

Tutkimukseen sopivat potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Emplicitiä yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa tai pelkkää lenalidomidia ja deksametasonia Hoitoa annettiin neljän viikon sykleissä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui ei-hyväksyttävää toksisuutta. Elotutsumabia annettiin viikoittain 10 mg/kg laskimoon kahden ensimmäisen syklin ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein. Ennen Empliciti-infuusiota deksametasonia annettiin jaettuna annoksena, 28 mg suun kautta ja 8 mg laskimoon. Kontrolliryhmässä ja viikkoina, jolloin ei annettu Emplicitiä, deksametasonia annettiin viikoittain 40 mg suun kautta yksittäisenä annoksena. Lenalidomidia annettiin päivittäin

25 mg suun kautta kunkin syklin kolmen ensimmäisen viikon ajan. Tuumorivaste arvioitiin neljän viikon välein.

Yhteensä 646 potilasta satunnaistettiin saamaan hoitoa: 321 potilasta sai Emplicitiä yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa ja 325 potilasta pelkkää lenalidomidia ja deksametasonia.

Demografiset tekijät ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset tutkimuksen hoitohaarojen välillä. Mediaani-ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 37–91 vuotta); 57 % potilaista oli yli 65-vuotiaita.

60 % potilaista oli miehiä. Valkoihoisia oli 84 % potilasjoukosta, aasialaisia 10 % ja mustaihoisia 4 %. International Staging System (ISS) -riskiluokkaan I kuului 43 %, luokkaan II 32 % ja luokkaan III

21 % potilaista. Potilaista 32 % kuului korkean riskin sytogeneettiseen kategoriaan del17p ja 9 % kategoriaan t(4;14). Aiempien hoitojen mediaanilukumäärä oli 2. Potilaista 35 % oli refraktääreja (tauti eteni hoidon aikana tai 60 päivän sisällä viimeisimmästä hoidosta), ja tauti uusi 65 %:lla potilaista (tauti eteni 60 päivän jälkeen viimeisimmästä hoidosta). Aiempia hoitoja olivat kantasolusiirto (55 %), bortetsomibi (70 %), melfalaani (65 %), talidomidi (48 %) ja lenalidomidi (6 %).

Pääasialliset päätetapahtumat eli riskisuhteen perusteella arvioitu etenemisvapaa elinaika (PFS) ja kokonaisvasteosuus (ORR) määritettiin sokkoutetun riippumattoman arviointikomitean (Independent Review Committee) arviointien perusteella. Tulokset tehon suhteen esitetään taulukossa 5 sekä kuvassa 1. Hoitosyklien mediaanimäärä oli Emplicitiä saaneessa tutkimushaarassa 19 ja vertailevassa tutkimushaarassa 14.

ap-arvo perustuen B2-mikroglobuliineilla (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), aiempien hoitojen lukumäärällä (1 vs. 2 tai 3) ja aiemmalla immunomodulatorisella hoidolla (ei lainkaan vs. aiempi talidomidi vs. muu hoito) ositettuun log-rank-testiin.

bKolmen vuoden PFS-arvon etukäteen määritelty analyysi suoritettiin perustuen 33 kuukauden minimiseuranta-aikaan.

cEMBT-kriteeri (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

dp-arvo perustuen B2-mikroglobuliineilla (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), aiempien hoitojen lukumäärällä (1 vs. 2 tai 3) ja aiemmalla immunomodulatorisella hoidolla (ei lainkaan vs. aiempi talidomidi vs. muu hoito) ositettuun Cochran-Mantel-Haenszelin khi-neliö-testiin.

eTäydellinen vaste (CR) + täydellinen vaste lisäehdoin (sCR).

fTäydellisen vasteen määrät Empliciti-ryhmässä saatetaan aliarvioida, sillä elotutsumabin monoklonaalinen vasta-aine aiheuttaa häiriötä immunofiksaatiossa ja seerumin proteiinien elektroforeesissa.

gEtukäteen määritelty kokonaiseloonjäämisen (OS) välianalyysi suoritettiin perustuen 35,4 kuukauden minimiseuranta-aikaan.

hKokonaiseloonjäämisen välianalyysi ei täyttänyt etukäteen protokollassa määritettyä aikaisen lopettamisen rajaa kokonaiseloonjäämiselle (p ≤ 0,014).

5.2Farmakokinetiikka

Elotutsumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Elotutsumabin farmakokinetiikka on epälineaarinen, ja sen puhdistuma pienenee, kun annos nousee 0,5–20 mg/kg:aan.

Imeytyminen

Elotutsumabi annostellaan laskimoon, joten se on välittömästi biologisesti täysin käytettävissä.

Jakautuminen

Elotutsumabin keskimääräinen geometrinen jakautumistilavuus 10 mg/kg:n annoksella (yhdistelmähoidossa lenalidomidin ja deksametasonin kanssa) on vakaassa tilassa 6,02 l (CV: 22,1 %).

Biotransformaatio

Elotutsumabin aineenvaihduntatietä ei ole kuvattu. Elotutsumabi on monoklonaalinen IgG-vasta-aine, jonka oletetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisissa prosesseissa.

Eliminaatio

Elotutsumabin geometrisen kokonaispuhdistuman keskiarvo on 10 mg/kg:n annoksella (yhdistelmähoidossa lenalidomidin ja deksametasonin kanssa) vakaassa tilassa 0,194 l/vuorokausi (CV: 62,9 %). Elotutsumabin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmähoidon loppuessa elotutsumabin pitoisuudet pienenevät 3 kuukaudessa noin 3 %:iin (washout noin 97 %, arvioituna viiden puoliintumisajan kuluessa) populaatiossa ennustetun seerumin vakaan tilan enimmäispitoisuudesta.

Erityisryhmät

375 potilaalla tehtyjen populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella elotutsumabin puhdistuma lisääntyy ruumiinpainon mukana, mikä tukee painoon perustuvaa annosta. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella seuraavilla tekijöillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta elotutsumabin puhdistumaan: ikä (37–88 vuotta), sukupuoli, rotu, LDH lähtötilanteessa, albumiini, munuaisten vajaatoiminta ja lievä maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Avoin tutkimus arvioi elotutsumabin farmakokinetiikkaa yhdessä lenalidomidin sekä deksametasonin kanssa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla oli vaihtelevan tasoinen munuaisten vajaatoiminta (luokittelu kreatiniinipuhdistuman CrCl-arvoihin perustuen). Elotutsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali

(kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min; n = 8), potilailla joilla oli vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, joka ei edellyttänyt dialyysia (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min; n = 9), ja potilailla, joilla oli dialyysia vaativa loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min; n = 9). Elotutsumabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (ei dialyysia tai dialyysi) ja niiden, joiden munuaistoiminta oli normaali (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

Empliciti on monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka pääasiassa puhdistuu katabolisesti. Siksi maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta sen puhdistumaan. Maksan vajaatoiminnan vaikutusta Emplicitin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini (TB) normaaliarvon (ULN) ylärajalla tai sitä matalampi ja ASAT korkeampi kuin ULN tai TB alle 1–1,5 kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna), n = 33. Emplicitin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta ja niiden, joilla maksan toiminta oli normaali. Elotutsumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen (TB yli 1,5–3 kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna) tai vaikea-asteinen (TB yli 3-kertainen ULN-arvoon tai mihin tahansa ASAT-arvoon verrattuna) maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Elotutsumabi tunnistaa vain ihmisperäisen SLAMF7-proteiinin. Koska elotutsumabi ei tunnista ei-ihmisperäisiä SLAMF7-proteiineja, in vivo -turvallisuustiedot eläinkokeista ovat irrelevantteja. Samasta syystä ei ole tietoja elotutsumabin karsinogeenisuudesta eläimillä eikä hedelmällisyys- tai sikiötoksisuustutkimuksia ole tehty. Ei-kliiniset turvallisuustiedot koostuvat pääosin rajoitetuista

in vitro -tutkimuksista ihmissoluilla/-kudoksella, tutkimuksissa ei tullut ilmi turvallisuuteen liittyviä löytöjä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sakkaroosi

Natriumsitraatti

Sitruunahappomonohydraatti

Polysorbaatti 80

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

Avaamaton injektiopullo 3 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatettu liuos tulee välittömästi siirtää injektiopullosta infuusiopussiin.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen stabiilius on osoitettu 24 tunnin ajan 2–8 °C:ssa valolta suojattuna.

Mikrobiologiselta kannalta infuusioneste pitäisi käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2–8 °C:ssa valolta suojattuna. Käyttökuntoon saatettua tai laimennettua liuosta ei saa pakastaa. Infuusionestettä voi säilyttää 24 tunnista korkeintaan 8 tuntia 20–25 °C:ssa huoneenvalossa. Tämä 8 tunnin jakso sisältää valmisteen annosteluajan.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

20 ml tyypin I lasipullo, joka sisältää 300 mg tai 400 mg elotutsumabia, suljettu harmaalla butyylitulpalla ja alumiinisulkimella, jossa on kääntämällä irrotettava polypropyleenikorkki. Kääntämällä irrotettava korkki on 300 mg:n pakkauksessa luonnonvalkoinen ja 400 mg:n pakkauksessa sininen.

Yksi pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Annoksen laskeminen

Laske annos (mg) ja määritä 10 mg/kg annosta varten tarvittavien pullojen määrä potilaan painoon perustuen. Kokonaisannosta varten saatetaan tarvita enemmän kuin yksi injektiopullo Emplicitiä.

 Elotutsumabin kokonaisannos on mg = potilaan paino kiloina x 10.

Infuusion valmistaminen

Saata jokainen Empliciti-pullo aseptisesti käyttökuntoon, käytä oikeankokoista ruiskua ja koon 18 tai pienempää neulaa, ks. taulukko 7. Injektionesteisiin käytettävän veden annostelun yhteydessä saattaa normaalisti ilmetä lievää takaisinvirtausta.

Pidä injektiopulloa pystyasennossa ja pyöritä sitä, jotta kylmäkuivattu kuiva-aine liukenisi liuokseen. Käännä sen jälkeen pulloa ylösalaisin muutaman kerran, jotta pullon yläosassa tai tulpassa mahdollisesti oleva kuiva-aine liukenisi. Vältä voimakasta sekoittamista, ÄLÄ RAVISTA. Kuiva-aineen pitäisi liueta alle 10 minuutissa.

Kun kaikki kuiva-aine on täysin liuennut, anna liuoksen seistä 5–10 minuuttia. Käyttökuntoon saatettuna liuos on väritön tai kellertävä, kirkas tai erittäin opalisoiva. Empliciti pitää tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Jos liuoksessa näkyy hiukkasia tai värimuutoksia, sitä ei saa antaa.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen ota laskettuun annokseen tarvittava määrä kustakin injektiopullosta, enintään 16 ml 400 mg:n pullosta ja 12 ml 300 mg:n pullosta. Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos 230 ml:lla joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 5 % glukoosi-injektionestettä. Käytä polyvinyylikloridista tai polyolefiinistä infuusiopussia. Natriumkloridi-injektionesteen 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosi-injektionesteen 5 % tilavuus pitää säätää siten, ettei se millään Empliciti-annoksella ylitä 5 ml/potilaan painokilo.

Annostelu

Koko Empliciti-infuusio on annosteltava infuusiotarvikkeilla ja steriilillä, ei-pyrogeenisella, vähän proteiineja sitovalla suodattimella (huokoskoko 0,2–1,2 mikrom) käyttäen automaattista infuusiopumppua.

Empliciti-infuusio on yhteensopiva seuraavien kanssa:

PVC- ja polyolefiinisäiliöt

PVC-infuusiotarvikkeet

polyeetterisulfoniset ja nailoniset linjasuodattimet, joiden huokoskoko on 0,2–1,2 mikrom.

Empliciti-infuusio on aloitettava infuusionopeudella 0,5 ml/min. Jos infuusio on hyvin siedetty, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain taulukon 2 mukaisesti (ks. kohta 4.2 Antotapa). Infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min.

Empliciti infuusioliuos tulee käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää

24 tuntia 2–8 °C:ssa valolta suojattuna. Käyttökuntoon saatettua tai laimennettua liuosta ei saa pakastaa. Infuusionestettä voi säilyttää 24 tunnista korkeintaan 8 tuntia 20–25 °C:ssa huoneenvalossa. Tämä 8 tunnin jakso sisältää valmisteen annosteluajan.

Hävittäminen

Älä säilytä käyttämätöntä infuusioliuosta uudelleenkäyttöä varten. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Iso Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1088/001-002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 11. toukokuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta http://www.ema.europa.eu.