Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Valmisteyhteenveto - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEntyvio
ATC-koodiL04AA
Lääkeainevedolizumab
ValmistajaTakeda Pharma A/S

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Entyvio 300 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen injektiopullo sisältää 300 mg vedolitsumabia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi millilitra sisältää 60 mg vedolitsumabia.

Vedolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu ihmisen α4β7-integriiniin ja joka on tuotettu kiinanhamsterin munasarjan (CHO) soluissa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu kakku tai jauhe.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Haavainen paksusuolitulehdus

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä-alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

Crohnin tauti

Entyvio on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoitoon silloin, kun vaste tavanomaiseen hoitoon tai tuumorinekroositekijä-alfan (TNFα) estäjään on ollut riittämätön tai se on hävinnyt tai kun potilas ei ole sietänyt näitä hoitoja.

4.2Annostus ja antotapa

Entyvio-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa, (ks. kohta 4.4). Potilaille tulee antaa pakkausseloste ja potilaskortti.

Annostus

Haavainen paksusuolitulehdus

Entyvio-valmisteen suositusannostus on 300 mg laskimoinfuusiona viikolla nolla, kaksi ja kuusi ja sen jälkeen joka kahdeksas viikko.

Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien potilaiden hoidon jatkamista on harkittava tarkkaan, jos hoidosta ei ole havaittu olevan hyötyä viikkoon 10 mennessä (ks. kohta 5.1).

Jotkut potilaat voivat hyötyä annosvälin lyhentämisestä niin, että 300 mg Entyvio-valmistetta annetaan joka neljäs viikko, jos vaste hoitoon on vähentynyt.

Entyvio-hoitoon reagoineiden potilaiden kortikosteroidilääkitystä voidaan vähentää tai se voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Uudelleenhoito

Jos Entyvio-hoito keskeytetään ja se pitää aloittaa uudelleen, neljän viikon annosväliä voidaan harkita (ks. kohta 5.1). Hoidon keskeytysjakso kliinisissä tutkimuksissa kesti enintään yhden vuoden. Uudelleen aloitetun vedolitsumabihoidon teho palasi ilman haittavaikutuksien tai infuusioreaktioiden lisääntymistä (ks. kohta 4.8).

Crohnin tauti

Entyvio-valmisteen suositusannostus on 300 mg laskimoinfuusiona viikolla nolla, kaksi ja kuusi ja sen jälkeen joka kahdeksas viikko.

Crohnin tautia sairastavat potilaat voivat hyötyä Entyvio-annoksesta viikolla 10, jos he eivät ole reagoineet hoitoon (ks. kohta 4.4). Hoitoon reagoineiden potilaiden hoitoa jatketaan kahdeksan viikon välein viikolta 14 lähtien.

Crohnin tautia sairastavien potilaiden hoitoa ei pidä jatkaa, jos hoidosta ei ole havaittu olevan hyötyä viikkoon 14 mennessä (ks. kohta 5.1).

Jotkut potilaat voivat hyötyä annosvälin lyhentämisestä niin, että 300 mg Entyvio-valmistetta annetaan joka neljäs viikko, jos vaste hoitoon on heikentynyt.

Entyvio-hoitoon reagoineiden potilaiden kortikosteroidilääkitystä voidaan vähentää tai se voidaan lopettaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Uudelleenhoito

Jos Entyvio-hoito keskeytetään ja se pitää aloittaa uudelleen, neljän viikon annosväliä voidaan harkita (ks. kohta 5.1). Hoidon keskeytysjakso kliinisissä tutkimuksissa kesti enintään yhden vuoden. Uudelleen aloitetun vedolitsumabihoidon teho palasi ilman haittavaikutuksien tai infuusioreaktioiden lisääntymistä (ks. kohta 4.8).

Pediatriset potilaat

Vedolitsumabin turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa ei havaittu ikään liittyviä vaikutuksia (ks. kohta 5.2).

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Entyvio-valmisteen käyttöä näiden potilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Annossuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Entyvio-valmiste annetaan laskimoon. Katso kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja edelleen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa laskimoon.

Entyvio annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Potilaan vointia on seurattava infuusion aikana ja sen jälkeen (ks. kohta 4.4).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aktiiviset vaikeat infektiot, kuten tuberkuloosi, sepsis, sytomegalovirus, listerioosi ja opportunistiset infektiot, kuten progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) (ks. kohta 4.4).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Entyvio-valmistetta annetaan sellaisissa terveydenhuollon tiloissa, joissa on valmius akuuttien yliherkkyysreaktioiden (mukaan lukien anafylaksian) hoitoon, jos niitä esiintyy. Tarkoituksenmukaisten seuranta- ja tukitoimien pitää olla välittömästi käytettävissä vedolitsumabia annettaessa. Kaikkia potilaita on tarkkailtava koko infuusion ajan. Kahdella ensimmäisellä infuusiokerralla heitä on myös tarkkailtava akuuttien yliherkkyysreaktioiden oireiden varalta noin kaksi tuntia infuusion lopettamisen jälkeen. Kaikilla seuraavilla infuusiokerroilla potilaita on tarkkailtava noin tunti infuusion lopettamisen jälkeen.

Infuusioreaktiot

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu infuusio- ja yliherkkyysreaktioita, joista suurin osa oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita (ks. kohta 4.8).

Jos potilas saa vaikean infuusioreaktion, anafylaktisen reaktion tai jonkin muun vaikean reaktion, Entyvio-valmisteen anto on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava (esim. adrenaliini ja antihistamiinit) (ks. kohta 4.3).

Jos potilas saa lievän tai keskivaikean infuusioreaktion, infuusionopeutta voidaan hidastaa tai infuusio keskeyttää ja aloittaa asianmukainen hoito. Kun lievä tai keskivaikea infuusioreaktio on rauhoittunut, infuusiota voidaan jatkaa. Lääkärin on harkittava esihoitoa (esim. antihistamiinia, hydrokortisonia ja/tai parasetamolia) ennen seuraavaa infuusiota, jos potilas on aiemmin saanut lievän tai keskivaikean infuusioreaktion vedolitsumabista, jotta pienennetään näiden riskiä (ks. kohta 4.8).

Infektiot

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen integriinin estäjä, jolla ei ole havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta (ks. kohta 5.1).

Lääkäreiden on huomioitava opportunististen infektioiden tai sellaisten infektioiden mahdollisesti suurentunut riski, joita vastaan suolisto toimii suojaesteenä (ks. kohta 4.8). Entyvio-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaalla on aktiivinen vaikea infektio, ennen kuin infektio saadaan hallintaan. Lääkärin on harkittava hoidon lopettamista, jos potilas saa vaikean infektion jatkuvan Entyvio-hoidon aikana. Vedolitsumabin käyttöä on harkittava tarkkaan hoidettaessa potilaita, joilla on hallinnassa oleva krooninen vaikea infektio tai joilla on aiemmin esiintynyt toistuvia vaikeita infektioita. Potilaiden tilaa on seurattava tarkkaan infektioiden varalta ennen hoitoa, hoidon aikana ja hoidon jälkeen. Entyvio-valmisteen käyttö on vasta-aiheista aktiivista tuberkuloosia sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta 4.3). Ennen vedolitsumabihoidon aloittamista potilaat on seulottava tuberkuloosin varalta paikallisen käytännön mukaisesti. Jos potilaalla diagnosoidaan latentti tuberkuloosi, asianmukainen tuberkuloosihoito on aloitettava paikallisten suositusten mukaisesti ennen vedolitsumabihoidon

aloittamista. Jos potilaalla diagnosoidaan tuberkuloosi vedolitsumabihoidon aikana, vedolitsumabihoito on keskeytettävä, kunnes tuberkuloosi-infektio saadaan hoidettua.

Joidenkin integriinin estäjien ja systeemisten immunosuppressiivisten aineiden käyttöön on liittynyt progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), joka on harvinainen ja usein fataali JC-viruksen aiheuttama opportunistinen infektio. Sitoutumalla suoliston lymfosyyteissa ilmentyvään α4β7-integriiniin vedolitsumabi saa aikaan immunosuppressiivisen vaikutuksen suolistoon. Vaikka terveillä tutkimushenkilöillä ei havaittu systeemistä immunosuppressiivista vaikutusta, ei tiedetä, miten lääkeaine vaikuttaa tulehduksellista suolistosairautta sairastavien potilaiden systeemisen immuunijärjestelmän toimintaan.

Kliinisissä vedolitsumabitutkimuksissa ei raportoitu PML-tapauksia. Terveydenhuollon ammattilaisten on kuitenkin seurattava vedolitsumabihoitoa saavien potilaiden tilaa lääkärin koulutusmateriaalissa esitetyllä tavalla neurologisten merkkien ja oireiden ilmaantumisen tai pahenemisen varalta. Jos tällaisia ilmenee, on harkittava potilaan lähettämistä neurologille. Potilaalle annetaan potilaskortti (ks. kohta 4.2). Jos PML:ää epäillään, vedolitsumabihoito on keskeytettävä; jos epäilys vahvistetaan, hoito on lopetettava kokonaan.

Maligniteetit

Haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla on suurentunut maligniteettiriski. Immunomoduloivat lääkevalmisteet voivat suurentaa maligniteettiriskiä (ks. kohta 4.8).

Aiempi ja samanaikainen biologisten valmisteiden käyttö

Vedolitsumabin käytöstä aiemmin natalitsumabia tai rituksimabia saaneiden potilaiden hoidossa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. On syytä varovaisuuteen, kun Entyvio-hoitoa harkitaan näille potilaille.

Aiemmin natalitsumabia saaneiden potilaiden on tavallisesti odotettava vähintään 12 viikkoa ennen Entyvio-hoidon aloittamista, ellei potilaan kliininen tila anna muuhun aihetta.

Vedolitsumabin käytöstä samanaikaisesti biologisten immunosuppressanttien kanssa ei ole saatavissa kliinisiä tutkimustietoja. Siksi Entyvio-valmistetta ei suositella tällaisten potilaiden hoitoon.

Elävät ja suun kautta otettavat rokotteet

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa yksi 750 mg:n annos vedolitsumabia ei heikentänyt tutkimushenkilöiden immuunisuojaa hepatiitti B -virusta vastaan, kun he saivat kolme rokoteannosta rekombinantti-DNA-tekniikalla valmistettua hepatiitti B:n pinta-antigeeniä lihakseen. Vedolitsumabia saaneiden tutkimushenkilöiden serokonversio hidastui, kun he saivat tapettuja taudinaiheuttajia sisältävän kolerarokotteen suun kautta. Ei tiedetä, miten vedolitsumabi vaikuttaa muihin suun tai nenän kautta annettaviin rokotteisiin. Potilaalle on hyvä antaa kaikki nykyisen rokotusohjelman rokotteet ennen Entyvio-hoidon aloittamista. Vedolitsumabia saaville potilaille voidaan edelleen antaa rokotteita, jotka eivät sisällä eläviä taudinaiheuttajia. Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien rokotteiden vedolitsumabia käyttäville potilaille aiheuttamista sekundaarisista infektiotartunnoista ei ole tietoja. Influenssarokote annetaan injektiona normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Muita eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa samanaikaisesti vedolitsumabin kanssa vain, jos hyödyt ovat selvästi riskejä suuremmat.

Remission induktio Crohnin taudissa

Remission induktio Crohnin taudissa voi kestää jopa 14 viikkoa joillakin potilailla. Syytä tähän ei täysin tiedetä, ja se liittyy mahdollisesti valmisteen vaikutusmekanismiin. Tämä on otettava huomioon, erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on lähtötilanteessa vaikea aktiivinen tauti ja jotka eivät ole aiemmin saaneet TNFα:n estäjiä. (Ks. myös kohta 5.1.)

Crohnin tautia sairastaville tehtyjen kliinisten tutkimusten eksploratiiviset alaryhmäanalyysit viittasivat siihen, että vedolitsumabin antaminen potilaille, jotka eivät saa samanaikaista kortikosteroidihoitoa, saattaa indusoida tehottomammin Crohnin taudin remissiota kuin potilailla, jotka jo saavat samanaikaisesti kortikosteroideja (riippumatta immunomoduloivien lääkeaineiden samanaikaisesta käytöstä; ks. kohta 5.1).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Vedolitsumabin samanaikaista käyttöä kortikosteroidien, immunomodulaattorien (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini ja metotreksaatti) ja aminosalisylaattien kanssa on tutkittu haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastaville aikuispotilaille tehdyssä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että tällaisten lääkeaineiden yhteiskäytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta vedolitsumabin farmakokinetiikkaan. Vedolitsumabin vaikutusta yleensä samanaikaisesti annettujen lääkeaineiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Rokotukset

Eläviä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita, erityisesti suun kautta annettavia, on käytettävä varoen yhdessä Entyvio-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.4).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

On erittäin suositeltavaa, että naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, käyttävät riittävää ehkäisyä raskauden ehkäisemiseen ja jatkavat sen käyttöä vähintään 18 viikkoa viimeisen Entyvio-hoitoannoksen jälkeen.

Raskaus

Vedolitsumabin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa on vain vähän tietoja.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Entyvio-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos sen hyödyt ovat selvästi suuremmat kuin sekä äitiin että sikiöön kohdistuva mahdollinen riski.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö vedolitsumabi ihmisen rintamaitoon tai imeytyykö sitä systeemisesti imetyksen jälkeen.

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet vedolitsumabin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3).

Koska äidin vasta-aineita (IgG) erittyy rintamaitoon, on suositeltavaa päättää, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Entyvio-hoito. Päätöstä tehdessä pitää ottaa huomioon rintaruokinnasta lapselle aiheutuvat hyödyt ja hoidosta äidille koituvat hyödyt.

Hedelmällisyys

Vedolitsumabin vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavissa tietoja. Miesten tai naisten hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei ole tutkittu eläimille tehdyissä tutkimuksissa (ks.

kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Entyvio-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, sillä huimausta on raportoitu esiintyneen pienellä määrällä potilaita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vedolitsumabia on tutkittu kolmessa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui haavaista paksusuolitulehdusta (GEMINI I) tai Crohnin tautia (GEMINI II ja III) sairastavia potilaita. Kahdessa kontrolloidussa tutkimuksessa (GEMINI I ja II) oli mukana 1 434 potilasta, jotka saivat 300 mg vedolitsumabia viikolla 0, viikolla 2 ja sen jälkeen joka kahdeksas tai joka neljäs viikko viikosta 6 alkaen korkeintaan 52 viikon ajan, ja 297 potilasta, jotka saivat lumevalmistetta korkeintaan 52 viikon ajan. Haittavaikutuksia raportoitiin 84 %:lla vedolitsumabipotilaista ja 78 %:lla lumevalmistetta saaneista potilaista. 52 viikon aikana 19 % vedolitsumabipotilaista ja 13 % lumevalmistetta saaneista potilaista sai vakavia haittavaikutuksia. Haittavaikutusten esiintyvyys oli samankaltaista faasin 3 kliinisten tutkimusten ryhmissä, joissa valmistetta annettiin joka kahdeksas tai joka neljäs viikko. Haittavaikutusten takia hoidon keskeyttäneiden osuus oli 9 % vedolitsumabiryhmässä ja 10 % lumeryhmässä. Kun tarkasteltiin GEMINI I- ja II -tutkimuksia yhdessä, seuraavia haittavaikutuksia esiintyi 5 %:lla potilaista: pahoinvointi, nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, nivelkipu, kuume, väsymys, päänsärky ja yskä. Infuusioreaktioita raportoitiin 4 %:lla vedolitsumabipotilaista.

Lyhyemmässä (10 viikon ) lumekontrolloidussa alkututkimuksessa (GEMINI III) raportoidut haittavaikutukset olivat samantyyppisiä kuin pidemmissä 52 viikon tutkimuksissa, mutta niitä esiintyi vähemmän.

Lisäksi 279 potilasta sai vedolitsumabihoitoa viikolla 0 ja viikolla 2 ja sen jälkeen lumevalmistetta korkeintaan 52 viikkoa. Näistä potilaista 84 %:lle tuli haittavaikutuksia ja 15 %:lle vakavia haittavaikutuksia.

Aiemmin faasin 2 ja 3 vedolitsumabitutkimuksiin osallistuneet potilaat (n = 1 822) saivat osallistua meneillään olevaan avoimeen tutkimukseen, jossa heille annettiin 300 mg vedolitsumabia joka neljäs viikko.

Haittavaikutustaulukko

Seuraava haittavaikutustaulukko perustuu kliinisistä tutkimuksista saatuihin kokemuksiin. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmäluokittain. Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu yleisyysluokkien mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset

Elinjärjestelmäluokka

Esiintymistiheys

Haittavaikutus

Infektiot

Hyvin yleinen

Nasofaryngiitti

 

Yleinen

Bronkiitti, gastroenteriitti,

 

 

ylähengitystieinfektio,

 

 

influenssa, sinuiitti, faryngiitti

 

Melko harvinainen

Hengitystieinfektio,

 

 

ulkosynnyttimien ja emättimen

 

 

kandidiaasi, suun kandidiaasi

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

 

Yleinen

Parestesia

Verisuonisto

Yleinen

Hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja

Yleinen

Suunielun kipu, nenän

välikarsina

 

tukkoisuus, yskä

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Anaaliabsessi, anaalifissuura,

 

 

pahoinvointi, dyspepsia,

 

 

ummetus, vatsan turvotus,

 

 

ilmavaivat, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Ihottuma, kutina, ekseema,

 

 

eryteema, yöhikoilu, akne

 

Melko harvinainen

Follikuliitti

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Nivelkipu

 

Yleinen

Lihaskouristukset, selkäkipu,

 

 

lihasheikkous, väsymys,

 

 

raajakipu

Yleisoireet ja antopaikassa

Yleinen

Kuume

todettavat haitat

Melko harvinainen

Infuusiokohdan reaktio (mukaan

 

 

lukien infuusiokohdan kipu ja

 

 

ärsytys), infuusioreaktio,

 

 

vilunväreet, palelu

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

 

 

Infuusioreaktiot

Kontrolloiduissa GEMINI I- ja II -tutkimuksissa 4 % vedolitsumabipotilaista ja 3 % lumepotilaista sai sellaisen haittavaikutuksen, jonka tutkijat määrittivät infuusioreaktioksi (ks. kohta 4.4). Yhdenkään yksittäisen infuusioreaktioksi raportoidun haittavaikutuksen esiintyvyys ei ollut yli 1 %. Suurin osa infuusioreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita, ja alle 1 % niistä johti hoidon keskeyttämiseen. Havaitut infuusioreaktiot paranivat yleensä ilman hoitoa tai vähäisellä hoidolla infuusion jälkeen. Useimmat infuusioreaktiot ilmenivät ensimmäisen kahden tunnin aikana. Infuusioreaktion saaneista potilaista vedolitsumabipotilailla oli enemmän infuusioreaktioita ensimmäisen kahden tunnin aikana kuin lumepotilailla. Useimmat infuusioreaktiot eivät olleet vakavia, ja ne ilmenivät infuusion aikana tai tunnin sisällä infuusion antamisesta.

Yksi vakava infuusioreaktio raportoitiin Crohnin tautia sairastavan potilaan toisella infuusiokerralla (raportoidut oireet olivat hengenahdistus, bronkospasmi, urtikaria, punoitus, ihottuma sekä verenpaineen kohoaminen ja sydämensykkeen nopeutuminen). Infuusioreaktio saatiin hoidettua keskeyttämällä infuusio ja antamalla hydrokortisonia laskimoon ja antihistamiinia. Infuusioreaktiot eivät lisääntyneet, kun potilaat, jotka saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja sen jälkeen lumelääkettä, aloittivat vedolitsumabihoidon uudelleen hoitovasteen hävittyä.

Infektiot

Kontrolloiduissa GEMINI I- ja II -tutkimuksissa infektioiden esiintyvyys oli 0,85/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,70/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Esiintyneet

infektiot olivat pääasiassa nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, sinusiitti ja virtsatieinfektio. Useimmat potilaat jatkoivat vedolitsumabihoitoa infektion parannuttua.

Kontrolloiduissa GEMINI I- ja II -tutkimuksissa vakavien infektioiden esiintyvyys oli 0,07/potilasvuosi vedolitsumabia saaneilla potilailla ja 0,06/potilasvuosi lumehoitoa saaneilla potilailla. Vakavien infektioiden määrä ei merkittävästi suurentunut ajan myötä.

Kontrolloiduissa avoimissa vedolitsumabitutkimuksissa, joihin osallistui aikuispotilaita, raportoitiin vakavia infektioita. Tällaisia olivat mm. tuberkuloosi, sepsis (jotkin fataaleja tapauksia), salmonella sepsis, listeriameningiitti ja sytomegaloviruskoliitti.

Immunogeenisuus

Kontrolloiduissa GEMINI I- ja II -tutkimuksissa immunogeenisuutta ilmeni 4 %:lla vedolitsumabipotilaista (56 potilasta niistä 1 434 potilaasta, jotka saivat jatkuvaa vedolitsumabihoitoa, oli vedolitsumabivasta-ainepositiivisia milloin tahansa hoidon aikana). Yhdeksällä potilaalla 56 potilaasta vasta-ainepositiivisuus säilyi (vedolitsumabivasta-ainepositiivisia vähintään kahdella tutkimuskäynnillä) ja 33 potilaalle kehittyi neutraloivia vedolitsumabivasta-aineita.

Vedolitsumabivasta-aineiden esiintyvyys 16 viikkoa viimeisen vedolitsumabiannoksen jälkeen (noin viisi kertaa puoliintumisaika viimeisen annoksen jälkeen) oli noin 10 % GEMINI I- ja

II -tutkimuksissa.

Kontrolloiduissa GEMINI I- ja II -tutkimuksissa 5 %:lla (3/61) potilaista, jotka saivat tutkijoiden arvion mukaan infuusioreaktion, vedolitsumabivasta-ainepositiivisuus säilyi.

Kaiken kaikkiaan vedolitsumabivasta-aineiden kehittymisellä ja kliinisellä vasteella tai haittatapahtumilla ei ollut ilmeistä korrelaatiota. Niiden potilaiden määrä, joille kehittyi vedolitsumabivasta-aineita, oli kuitenkin liian pieni varman arvion tekemiseen.

Maligniteetit

Tähän mennessä tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa siihen, että vedolitsumabihoitoon liittyisi suurentunut maligniteettiriski; maligniteettien määrä oli kuitenkin pieni ja pitkäaikainen altistus rajallinen. Pitkäaikainen turvallisuusarviointi on meneillään.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa annetut enimmäisannokset olivat 10 mg/kg (noin 2,5 kertaa suositeltu annos). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu annosta rajoittavaa toksisuutta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA33

5.1Farmakodynamiikka

Vedolitsumabi on suolistoselektiivinen immunosuppressiivinen biologinen lääkeaine. Se on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine. Se sitoutuu spesifisesti α4β7-integriiniin, joka ilmentyy

ensisijaisesti suolistoon kotiutuvissa auttaja-T-lymfosyyteissa. Sitoutumalla tiettyjen lymfosyyttien α4β7-integriiniin vedolitsumabi estää näiden solujen kiinnittymisen adheesiomolekyyli MAdCAM-1:een (mucosal addressin cell adhesion molecule-1), mutta ei VCAM-1:een (vascular cell adhesion molecule-1). MAdCAM-1 ilmentyy pääasiassa suoliston endoteelisoluissa, ja sillä on tärkeä rooli T-lymfosyyttien kotiutumisessa maha-suolikanavan kudoksiin. Vedolitsumabi ei sitoudu α4β1- ja αEβ7-integriineihin eikä estä näiden toimintaa.

α4β7-integriini ilmentyy muisti-T-auttajalymfosyyttien erillisessä alaryhmässä, joka siirtyy ensisijaisesti maha-suolikanavaan ja aiheuttaa haavaiselle paksusuolitulehdukselle ja Crohnin taudille tunnusomaisen tulehduksen. Nämä kumpikin ovat kroonisia, tulehduksellisia immuunivälitteisiä maha-suolikanavan sairauksia. Vedolitsumabi vähentää haavaista paksusuolitulehdusta sairastavien maha-suolikanavan tulehdusta. Vedolitsumabi estää α4β7-integriinin ja MAdCAM-1:n interaktion, mikä estää suoleen kotiutuvien muisti-T-auttajalymfosyyttien transmigraation verisuonien endoteelin läpi parenkyymikudokseen eläinkokeissa (muilla kädellisillä kuin ihmisillä). Tämä saa aikaan sen, että näiden solujen määrä perifeerisessä verenkierrossa kolminkertaistuu palautuvasti. Vedolitsumabin hiiriperäinen esimuoto lievitti maha-suolikanavan tulehdusta, kun sitä annettiin koliittia sairastaville valkotöyhtötamariineille haavaisen paksusuolitulehduksen koe-eläinmallissa.

Terveille tutkimushenkilöille, haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville annettu vedolitsumabi ei suurentanut neutrofiilien, basofiilien, eosinofiilien, auttaja-B-solujen ja sytotoksisten T-lymfosyyttien, kaikkien muisti-T-auttajalymfosyyttien, monosyyttien tai luonnollisten tappajasolujen määrää perifeerisessä veressä ja leukosytoosia ei havaittu.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut keskushermoston immuunivalvontaan tai tulehdukseen multippeliskleroosin koe-eläinmallina käytetyssä muiden kädellisten kuin ihmisten kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliitissa. Vedolitsumabi ei vaikuttanut antigeenialtistuksen immuunivasteisiin verinahassa ja lihaksessa (ks. kohta 4.4). Terveille vapaaehtoisille annettu vedolitsumabi esti sitä vastoin immuunivasteen maha-suolikanavan antigeenialtistukselle (ks. kohta 4.4).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaille annetut vedolitsumabiannokset 2–10 mg/kg saivat aikaan suoliston immuunivalvonnassa mukana olevien kiertävien lymfosyyttien alayksikköjen α4β7-reseptorien

> 95 %:n saturaation.

Vedolitsumabi ei vaikuttanut CD4+- ja CD8+-solujen liikkumiseen keskushermostoon: ennen

vedolitsumabin antoa ja sen annon jälkeen määritetyssä selkäydinnesteen CD4+/CD8+-suhteessa ei ilmennyt muutosta terveille vapaaehtoisille tehdyssä tutkimuksessa. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia eläinkokeiden (muut kädelliset kuin ihmiset) kanssa; niissä ei havaittu keskushermoston immuunivalvontaan kohdistuvia vaikutuksia.

Kliininen teho

Haavainen paksusuolitulehdus

Vedolitsumabin teho ja turvallisuus keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta (Mayo-asteikolla 6–12, endoskooppinen pisteytys ≥ 2) sairastavien aikuisten hoidossa osoitettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52 (GEMINI I). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjä infliksimabi (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien aminosalisylaattien, kortikosteroidien ja/tai immunomodulaattorien käyttö.

Viikon 6 päätetapahtumien arviointia varten 374 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen vasteen (Mayo-kokonaisasteikolla 3 pisteen ja 30 %:n vähenemä

lähtötasosta sekä samanaikaisesti peräsuoliverenvuotoa mittaavalla ala-asteikolla 1 pisteen vähenemä tai peräsuoliverenvuodon absoluuttinen pistearvo ≤ 1 pistettä) saaneiden potilaiden osuus viikolla 6. Taulukossa 2 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Taulukko 2. GEMINI I -tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 6

 

Lumevalmiste

Vedolitsumabi

Päätetapahtuma

N = 149

N = 225

Kliininen vaste

26 %

47 %*

Kliininen remissio§

5 %

17 %

Limakalvojen paraneminen

25 %

41 %

*p < 0,0001

p ≤ 0,001

p < 0,05

§Kliininen remissio: Mayo-kokonaisasteikolla ≤ 2 pistettä eikä yksikään yksittäinen arvo > 1 pistettä

Limakalvojen paraneminen: Mayo-ala-asteikolla endoskooppiset pisteet ≤ 1 pistettä

Vedolitsumabilla havaittiin olevan suotuisa vaikutus kliiniseen vasteeseen, remissioon ja limakalvojen paranemiseen sekä niiden potilaiden hoidossa, joilla ei ollut aiempaa TNF-estäjäaltistusta, että niiden potilaiden hoidossa, joilla aiempi TNF-estäjähoito ei ollut tehonnut.

GEMINI I -tutkimuksessa kaksi kohorttia sai vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 373 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen viikolla 6, yhteen seuraavista hoito-ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka kahdeksas viikko, 300 mg vedolitsumabia joka neljäs viikko tai lumevalmistetta joka neljäs viikko. Ne potilaat, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen ja jotka olivat saaneet kortikosteroideja, joutuivat aloittamaan kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen viikosta 6 alkaen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52. Taulukossa 3 on esitetty arvioitujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset.

Taulukko 3. GEMINI I -tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 52

 

 

Vedolitsumabi

Vedolitsumabi

 

Lumevalmiste

joka 8. viikko

joka 4. viikko

Päätetapahtuma

N = 126*

N = 122

N = 125

Kliininen remissio

16 %

42 %

45 %

Kestävä kliininen vaste

24 %

57 %

52 %

Limakalvojen paraneminen

20 %

52 %

56 %

Kestävä kliininen remissio#

9 %

20 %§

24 %

Kliininen remissio ilman

14 %

31 %§

45 %

kortikosteroideja

 

 

 

*Lumeryhmään kuuluivat myös ne potilaat, jotka saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja

jotka satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta viikolta 6 viikolle 52.

p < 0,0001

p < 0,001 §p < 0,05

Kestävä kliininen vaste: kliininen vaste viikoilla 6 ja 52

#Kestävä kliininen remissio: kliininen remissio viikoilla 6 ja 52

Kliininen remissio ilman kortikosteroideja: lähtötilanteessa kortikosteroideja käyttäneet potilaat, jotka lopettivat kortikosteroidien käytön viikon 6 alussa ja jotka olivat kliinisessä remissiossa viikolla 52. Potilaiden määrät: n = 72/lumelääke; n = 70 / vedolitsumabi joka kahdeksas viikko; n = 73 / vedolitsumabi joka neljäs viikko

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä. Noin kolmanneksella potilaista oli takanaan epäonnistunut TNF-estäjähoito. Näistä potilaista 37 % vedolitsumabia joka kahdeksas viikko saaneista, 35 % vedolitsumabia joka neljäs viikko saaneista ja 5 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Paranemista havaittiin seuraavissa päätetapahtumissa: kestävä kliininen vaste (47 %, 43 %, 16 %), limakalvojen paraneminen (42 %, 48 %, 8 %), kestävä kliininen remissio (21 %, 13 %, 3 %) ja kliininen remissio ilman kortikosteroideja (23 %, 32 %, 4 %), kun hoidettiin potilaita, joiden aiempi TNF-estäjähoito oli epäonnistunut ja jotka saivat vedolitsumabia joka kahdeksas viikko, vedolitsumabia joka neljäs viikko tai lumevalmistetta (prosenttilukemat suluissa).

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka neljäs viikko. Osittaisella Mayo-asteikolla mitattuna suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin (vedolitsumabia saaneista 32 % viikolla 10 ja 39 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 15 % viikolla 10 ja 21 % viikolla 14).

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka kahdeksas viikko, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia annettiin joka neljäs viikko. Näistä potilaista 25 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sen jälkeen satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka neljäs viikko. Näistä potilaista 45 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 36 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa vedolitsumabihoidon hyödyt, jotka arvioitiin osittaisen Mayo-asteikon, kliinisen remission ja kliinisen vasteen avulla, kestivät jopa 124 viikkoa.

Terveyteen liittyvää elämänlaatua arvioitiin tulehduksellisia suolistosairauksia spesifisesti arvioivan IBDQ-kyselylomakkeen ja yleisesti elämänlaatua mittaavien SF-36- ja EQ-5D-kyselylomakkeiden avulla. Eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää elämänlaadun paranemista vedolitsumabiryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia viikolla 6 ja viikolla 52 EQ-5D- ja EQ-5D VAS -pisteissä, kaikissa IBDQ:n ala-asteikoissa (suolisto-oireet, systeeminen toiminta, tunne-elämän toimintakyky, sosiaalinen toimintakyky) ja kaikissa SF-36-mittarin ala-asteikoissa fyysisen osion (PCS) ja psyykkisen osion (MCS) yhteenvedot mukaan lukien.

Crohnin tauti

Vedolitsumabin tehoa ja turvallisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia (pisteet taudin aktiivisuutta mittaavalla CDAI-indeksillä 220–450) sairastavien aikuisten hoidossa arvioitiin kahdessa tutkimuksessa (GEMINI II ja III). Mukaan otetuilla potilailla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito, kuten kortikosteroidit, immunomodulaattorit ja/tai TNFα:n estäjät (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta). Tutkimuksen aikana sallittiin suun kautta annosteltavien kortikosteroidien, immunomodulaattorien ja antibioottien käyttö.

GEMINI II oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa mittaavia päätetapahtumia viikolla 6 ja viikolla 52. Potilaat (n = 368) satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (3:2) saamaan joko kaksi 300 mg:n annosta vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikolla 0 ja viikolla 2. Kahtena ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission (CDAI-pisteet ≤ 150) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 ja parantuneen kliinisen vasteen (≥ 100 pisteen alenema lähtötasosta CDAI-pisteissä) saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 6 (ks. taulukko 4).

GEMINI II -tutkimuksessa oli kaksi kohorttia, joissa potilaat saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2: kohortti 1:n potilaat satunnaistettiin saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta kaksoissokkouttamalla ja kohortti 2:n potilaan saivat 300 mg vedolitsumabia avoimen menetelmän mukaisesti. Vedolitsumabin tehoa viikolla 52 arvioitiin satunnaistamalla

kaksoissokkomenetelmällä (1:1:1) kohorteissa 1 ja 2 olleet 461 potilasta, jotka saivat vedolitsumabihoitoa ja saavuttivat kliinisen vasteen (≥ 70 pisteen alenema lähtötasosta CDAI-pisteissä) viikolla 6, yhteen seuraavista hoito-ohjelmista viikosta 6 alkaen: 300 mg vedolitsumabia joka kahdeksas viikko, 300 mg vedolitsumabia joka neljäs viikko tai lumevalmistetta joka neljäs viikko. Viikolla 6 kliinisen vasteen saaneet potilaat aloittivat kortikosteroidiannoksen vähittäisen pienentämisen. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saavuttaneiden potilaiden osuus viikolla 52 (ks. taulukko 5).

GEMINI III oli toinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin tehoa viikolla 6 ja viikolla 10. Siinä oli mukana potilasalaryhmä, joilla oli vähintään yksi epäonnistunut, tavanomainen hoito ja epäonnistunut TNFα-estäjähoito (mukaan lukien potilaat, jotka eivät saaneet primaarivastetta), sekä koko tutkimuspopulaatio. Tämä käsitti myös potilaita, joilla oli vähintään yksi epäonnistunut tavanomainen hoito ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet TNFα-estäjähoitoa. Potilaat (n = 416), joka käsitti noin 75 % TNFα-estäjähoidossa epäonnistuneita, satunnaistettiin kaksoissokkouttamalla (1:1) saamaan joko 300 mg vedolitsumabia tai lumevalmistetta viikoilla 0, 2 ja 6. Ensisijaisena päätetapahtumana oli kliinisen remission saaneiden osuus viikolla 6 TNFα-estäjähoidossa epäonnistuneiden alapopulaatiossa. Kuten taulukosta 4 voidaan todeta, eksploratiiviset analyysit osoittavat kliinisesti merkitseviä tuloksia, vaikka ensisijaista päätetapahtumaa ei saavutettukaan.

Taulukko 4. GEMINI II- ja III -tutkimusten tehoa mittaavat tulokset viikolla 6 ja viikolla 10

Tutkimus

Päätetapahtuma

Lumevalmiste

Vedolitsumabi

GEMINI II -tutkimus

 

 

Kliininen remissio, viikko 6

 

 

Yhteensä

7 % (n = 148)

15 %* (n = 220)

TNFα-estäjähoidon epäonnistuminen

4 % (n = 70)

11 % (n = 105)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa

9 % (n = 76)

17 % (n = 109)

Parantunut kliininen vaste, viikko 6

26 % (n = 148)

31 %(n = 220)

Yhteensä

23 % (n = 70)

TNFα-estäjähoidon epäonnistuminen

30 % (n = 76)

24 % (n = 105)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa

 

42 % (n = 109)

Seerumin CRP:n muutos lähtötasosta

 

 

viikolla 6, mediaani(mikrog/ml)

 

 

Yhteensä

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

GEMINI III -tutkimus

 

 

Kliininen remissio, viikko 6

 

 

Yhteensä

12 % (n = 207)

19 % (n = 209)

TNFα-estäjähoidon

12 % (n = 157)

15 %§ (n = 158)

epäonnistuminen

12 % (n = 50)

31 % (n = 51)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa

 

 

Kliininen remissio, viikko 10

 

 

Yhteensä

13 % (n = 207)

29 % (n = 209)

TNFα-estäjähoidon

12 % (n = 157)

27 % (n = 158)

epäonnistuminen¶,‡

16 % (n = 50)

35 % (n = 51)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa

 

 

Pysyvä kliininen remissio

 

 

Yhteensä

8 % (n = 207)

15 % (n = 209)

TNFα-estäjähoidon

8 % (n = 157)

12 % (n = 158)

epäonnistuminen¶,‡

8 % (n = 50)

26 % (n = 51)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa

 

 

Parantunut kliininen vaste, viikko 6

 

 

Yhteensä^

23 % (n = 207)

39 % (n = 209)

TNFα-estäjähoidon epäonnistuminen

22 % (n = 157)

39 % (n = 158)

Ei aiempaa TNFα-estäjähoitoa^

24 % (n = 50)

39 % (n = 51)

*p < 0,05

ei tilastollisesti merkitsevä

toissijainen päätetapahtuma, jota tarkasteltiin eksploratiivisena ennalta määritetyn tilastollisen testimenetelmän mukaan

§ei tilastollisesti merkitsevä, siksi muita päätetapahtumia ei tutkittu tilastollisesti n = 157/lumevalmiste ja n = 158/vedolitsumabi

#Pysyvä kliininen remissio: kliininen remissio viikoilla 6 ja 10 ^Eksploratiivinen päätetapahtuma

Taulukko 5. GEMINI II -tutkimuksen tehoa mittaavat tulokset viikolla 52

 

 

Vedolitsumabi

Vedolitsumabi

 

Lumevalmiste

joka 8. viikko

joka 4. viikko

 

N = 153*

N = 154

N = 154

Kliininen remissio

22 %

39 %

36 %

Parantunut kliininen vaste

30 %

44 %

45 %

Kliininen remissio ilman

16 %

 

 

kortikosteroideja§

32 %

29 %

Kestävä kliininen remissio

14 %

21 %

16 %

*Lumeryhmässä oli myös ne potilaat, jotka saivat vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka

satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta viikolta 6 viikolle 52.

p < 0,001

p < 0,05

§Kliininen remissio ilman kortikosteroideja: lähtötilanteessa kortikosteroideja käyttäneet potilaat, jotka lopettivat kortikosteroidien käytön viikon 6 alussa ja jotka olivat kliinisessä remissiossa viikolla 52. Potilaiden määrät: n = 82/lumelääke; n = 82 / vedolitsumabi joka kahdeksas viikko; n = 80 / vedolitsumabi joka neljäs viikko

Kestävä kliininen remissio: kliininen remissio ≥ 80 %:ssa tutkimuskäynneistä, viimeinen käynti (viikko 52) mukaan lukien

Eksploratiivisissa analyyseissa tutkittiin vedolitsumabin kanssa samanaikaisesti annettujen kortikosteroidien ja immunomodulaattorien vaikutusta remission induktioon. Yhdistelmähoito, varsinkin samanaikaisesti annetut kortikosteroidit, näytti indusoivan tehokkaammin remissiota Crohnin taudissa kuin pelkkä vedolitsumabi tai sen kanssa samanaikaisesti annetut immunomodulaattorit, joita käytettäessä remissioasteen ero lumevalmisteeseen oli pienempi. Kliininen remissioaste oli 10 % (ero lumevalmisteeseen 2 %, 95 %:n luottamusväli: –6, 10) GEMINI II - tutkimuksessa viikolla 6, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliininen remissioaste oli 20 % (ero lumevalmisteeseen 14 %, 95 %:n luottamusväli: –1, 29), kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. GEMINI III -tutkimuksessa vastaavat kliiniset remissioasteet olivat 18 % (ero lumevalmisteeseen 3 %, 95 %:n luottamusväli: –7, 13) viikolla 6 ja

22 % (ero lumevalmisteeseen 8 %, 95 %:n luottamusväli: –3, 19) viikolla 10, kun samanaikaisesti ei annettu kortikosteroideja, kun taas kliiniset remissioasteet olivat 20 % (ero lumevalmisteeseen 11 %, 95 %:n luottamusväli: 2, 20) viikolla 6 ja 35 % (ero lumevalmisteeseen 23 %, 95 %:n luottamusväli: 12, 33) viikolla 10, kun samanaikaisesti annettiin kortikosteroideja. Nämä vaikutukset havaittiin riippumatta siitä, annettiinko samanaikaisesti myös immunomodulaattoreita.

Eksploratiivisissa analyyseissa on lisätietoja tärkeimmistä tutkituista alaryhmistä.

GEMINI II -tutkimuksessa noin puolella potilaista aiempi TNFα-estäjähoito oli epäonnistunut. Näistä potilaista 28 % vedolitsumabia joka kahdeksas viikko saaneista, 27 % vedolitsumabia joka

neljäs viikko saaneista ja 13 % lumevalmistetta saaneista saavutti kliinisen remission viikolla 52. Vastaavasti parantuneen kliinisen vasteen saavutti 29 %, 38 %, 21 % ja kliinisen remission ilman kortikosteroideja 24 %, 16 % ja 0 % potilaista.

Potilaat, joiden ei havaittu saaneen vastetta GEMINI II -tutkimuksessa viikolla 6, pysyivät tutkimuksessa ja saivat vedolitsumabia joka neljäs viikko. Suurempi osa vedolitsumabia saaneista potilaista saavutti parantuneen kliinisen vasteen viikolla 10 ja viikolla 14 verrattuna lumevalmistetta saaneisiin potilaisiin (vedolitsumabia saaneista 16 % viikolla 10 ja 22 % viikolla 14; lumevalmistetta saaneista 7 % viikolla 10 ja 12 % viikolla 14). Hoitoryhmien välillä ei ollut kliinisesti merkitsevää eroa kliinisessä remissiossa näinä ajankohtina. Analyysit viikolla 52 kliinisessä remissiossa olleista potilaista, jotka eivät olleet saaneet vastetta viikolla 6 mutta jotka saavuttivat sen viikolla 10 tai viikolla 14, viittaavat siihen, että ilman hoitovastetta jääneet Crohnin tautia sairastavat potilaat saattavat hyötyä vedolitsumabiannoksesta viikolla 10.

Potilaat, joiden vaste vedolitsumabille hävisi, kun heitä hoidettiin joka kahdeksas viikko GEMINI II -tutkimuksessa, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa vedolitsumabia

annettiin joka neljäs viikko. Näistä potilaista 23 % saavutti kliinisen remission viikolla 28 ja 32 % viikolla 52.

Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen saatuaan vedolitsumabia viikolla 0 ja viikolla 2 ja jotka sitten satunnaistettiin saamaan lumevalmistetta (6–52 viikkoa) ja joilta vaste hävisi, saivat osallistua avoimeen jatkotutkimukseen, jossa annettiin vedolitsumabia joka neljäs viikko. Näistä potilaista 46 % saavutti kliinisen remission viikkoon 28 mennessä ja 41 % viikkoon 52 mennessä.

Tässä avoimessa jatkotutkimuksessa kliinisen remission ja kliinisen vasteen havaittiin kestävän jopa 124 viikkoa.

GEMINI II -tutkimuksen eksploratiivinen analyysi osoitti kliinisesti merkitsevää paranemista joka neljäs viikko ja joka kahdeksas viikko vedolitsumabia saaneiden ryhmissä. Lumeryhmään verrattuna parannukset olivat merkitsevästi suurempia EQ-5D- ja EQ-5D VAS -pisteissä, IBDQ:n kokonaispisteissä ja IBDQ:n ala-asteikoissa (suolisto-oireet ja systeeminen toiminta) lähtötilanteesta viikolle 52.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset vedolitsumabin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän haavaisen paksusuolitulehduksen tai Crohnin taudin hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Vedolitsumabin yhden ja usean annoksen farmakokinetiikkaa on tutkittu terveille tutkimushenkilöille ja keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville tehdyissä tutkimuksissa.

Kun potilaille annettiin 300 mg vedolitsumabia 30 minuutin laskimoinfuusiona viikolla 0 ja viikolla 2, lääkeaineen keskimääräinen minimipitoisuus seerumissa viikolla 6 oli 27,9 mikrog/ml (SD ± 15,51) haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla ja 26,8 mikrog/ml (SD ± 17,45) Crohnin tautia sairastavilla. Viikosta 6 alkaen potilaat saivat 300 mg vedolitsumabia joka kahdeksas tai joka

neljäs viikko. Haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 11,2 mikrog/ml (SD ± 7,24), kun vedolitsumabia annettiin joka kahdeksas viikko, ja 38,3 mikrog/ml (SD ± 24,43), kun vedolitsumabia annettiin joka

neljäs viikko. Crohnin tautia sairastavilla potilailla lääkeaineen keskimääräinen vakaan tilan minimipitoisuus seerumissa oli 13,0 mikrog/ml (SD ± 9,08), kun vedolitsumabia annettiin joka kahdeksas viikko, ja 34,8 mikrog/ml (SD ± 22,55), kun vedolitsumabia annettiin joka neljäs viikko.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin jakautumistilavuus on noin 5 litraa. Vedolitsumabin sitoutumista plasman proteiineihin ei ole arvioitu. Vedolitsumabi on lääkkeenä käytettävä monoklonaalinen vasta-aine, eikä sen odoteta sitoutuvan plasman proteiineihin.

Vedolitsumabi ei läpäise veri-aivoestettä laskimonsisäisen annon jälkeen. Laskimoon annettu 450 mg:n vedolitsumabiannos ei näkynyt terveiden tutkimushenkilöiden aivo-selkäydinnesteessä.

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että vedolitsumabin kokonaispuhdistuma on noin 0,157 l/vrk ja puoliintumisaika seerumissa 25 vuorokautta. Vedolitsumabin tarkkaa eliminaatioreittiä ei tunneta. Populaatiofarmakokineettiset analyysit viittaavat siihen, että vaikka pieni albumiinipitoisuus, suurempi paino, aiempi TNF-hoito ja vedolitsumabin vasta-aineiden esiintyminen

voivat suurentaa vedolitsumabin puhdistumaa, näiden vaikutusten suuruutta ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Lineaarisuus

Vedolitsumabin farmakokinetiikka on lineaarista, kun pitoisuudet seerumissa ovat yli 1 mikrog/ml.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella ikä ei vaikuta haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastaville potilaille annetun vedolitsumabin puhdistumaan. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan vaikutuksia vedolitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole muodollisesti tutkittu.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Vedolitsumabin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu pitkäaikaisissa eläinkokeissa, koska monoklonaalisille vasta-aineille farmakologisesti reagoivia koe-eläinmalleja ei ole. Farmakologisesti reagoivalle lajille (jaavanmakaki) tehdyissä 13 ja 26 viikon toksisuustutkimuksissa ei havaittu hyperplasiaa tai systeemistä immunomodulaatiota, jotka voitaisiin yhdistää onkogeneesiin. Vedolitsumabin ei myöskään havaittu vaikuttavan α4β7-integriiniä ilmentävän ihmisen kasvainsolulinjan in vitro jakautumisnopeuteen tai sytotoksisuuteen.

Vedolitsumabille ei ole tehty erityisiä hedelmällisyyttä koskevia eläintutkimuksia. Jaavanmakakeille tehtyjen toistuvan annoksen toksisuustutkimusten vaikutuksista urosten sukuelimiin ei voida tehdä varmoja johtopäätöksiä, mutta koska vedolitsumabi ei sitoudu urosapinoiden tai miesten lisääntymiskudokseen ja koska β7-integriinin suhteen poistogeenisten uroshiirien hedelmällisyys pysyi muuttumattomana, vedolitsumabin ei odoteta vaikuttavan miesten hedelmällisyyteen.

Vedolitsumabin antaminen tiineille jaavanmakakeille lähes koko tiineyden ajan ei vaikuttanut teratogeenisuuteen tai pre- tai postnataaliseen kehitykseen poikasten 6 kuukauden ikään asti. Rintamaidossa havaittiin pieniä määriä vedolitsumabia (< 300 mikrog/l) 28 päivää synnytyksen jälkeen kolmella jaavanmakakilla 11:sta, jotka saivat vedolitsumabia 100 mg/kg joka toinen viikko. Vedolitsumabia ei havaittu eläimillä, jotka saivat sitä 10 mg/kg. Ei tiedetä, erittyykö vedolitsumabi ihmisen rintamaitoon.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

L-histidiini L-histidiinimonohydrokloridi L-arginiinihydrokloridi sakkaroosi

polysorbaatti 80

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun liuoksen käytön aikainen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on 12 tuntia 20–25 °C:ssa ja 24 tuntia 2–8 °C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä heti. Käyttövalmiiksi saatettu tai laimennettu liuos ei saa jäätyä. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saa ylittää 24 tuntia. Tämä 24 tuntia voi pitää sisällään enintään 12 tunnin säilytyksen 20–25 °C:ssa; lopun säilytysajan on oltava 2– 8 °C:ssa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C). Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Entyvio 300 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos tyypin I lasisessa injektiopullossa (20 ml), jossa on kumitulppa ja muovikorkin suojaama alumiinikansi.

Jokainen pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ohjeet käyttövalmiiksi saattamista ja infuusiota varten

Käyttövalmiiksi saatettavan Entyvio-valmisteen pitää olla huoneenlämpöinen (20–25 °C).

1.Käytä aseptista tekniikkaa, kun valmistat Entyvio-infuusioliuoksen laskimoinfuusiota varten. Poista repäisykorkki injektiopullosta ja pyyhi tulppa alkoholipyyhkeellä. Saata vedolitsumabi käyttövalmiiksi lisäämällä 4,8 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä ruiskulla, jossa on 21–25 G:n neula.

2.Työnnä neula injektiopulloon tulpan keskikohdan läpi ja suuntaa neste injektiopullon seinämään vaahdonmuodostumisen estämiseksi.

3.Pyöritä injektiopulloa varovasti vähintään 15 sekunnin ajan. Älä ravista voimakkaasti tai kääntele ylösalaisin.

4.Anna injektiopullon seistä 20 minuuttia niin, että kuiva-aine liukenee kokonaan ja mahdollinen vaahto laskeutuu. Tänä aikana injektiopulloa voidaan pyöritellä ja tarkistaa liukeneminen. Jos kuiva-aine ei ole kokonaan liuennut 20 minuutissa, odota vielä 10 minuuttia.

5.Tarkista käyttövalmiiksi saatettu liuos silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Liuoksen on oltava kirkasta tai opaalinhohtoista, väritöntä tai hieman kellertävää, eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Poikkeavan väristä tai hiukkasia sisältävää käyttövalmiiksi saatettua liuosta ei saa käyttää.

6.Ennen kuin käyttövalmiiksi saatettu liuos vedetään ruiskuun injektiopullosta, käännä pullo varovasti ylösalaisin 3 kertaa.

7.Vedä 5 ml (300 mg) käyttövalmiiksi saatettua Entyvio-liuosta ruiskuun, jossa on 21–25 G:n neula.

8.Lisää tämä 5 ml (300 mg) käyttövalmiiksi saatettua Entyvio-liuosta 250 ml:aan steriiliä 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta ja sekoita infuusiopussia varovasti (infuusiopussista ei tarvitse vetää pois 5 ml 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta ennen Entyvio-liuoksen lisäämistä). Älä lisää käyttövalmiiseen infuusioliuokseen tai infuusiojärjestelmään mitään muita lääkevalmisteita. Anna infuusioliuos 30 minuutin aikana (ks. kohta 4.2).

Entyvio ei sisällä säilytysaineita. Kun infuusioliuos on saatettu käyttövalmiiksi, se on käytettävä mahdollisimman nopeasti. Infuusioliuosta voidaan kuitenkin tarvittaessa säilyttää enintään 24 tunnin

ajan: tämä 24 tuntia voi pitää sisällään enintään 12 tuntia 20–25 °C:ssa; lopun säilytysajan

on oltava 2–8 °C:ssa. Ei saa jäätyä. Älä säilytä jäljelle jäävää infuusioliuosta uudelleenkäyttöä varten.

Injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Tanska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/923/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 22 toukokuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä