Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Enurev Breezhaler (glycopyrronium bromide) – Valmisteyhteenveto - R03BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEnurev Breezhaler
ATC-koodiR03BB06
Lääkeaineglycopyrronium bromide
ValmistajaNovartis Europharm Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Enurev Breezhaler 44 mikrogrammaa, inhalaatiojauhe, kapseli, kova

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää 63 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia, mikä vastaa 50 mikrogrammaa glykopyrroniumia.

Jokainen Enurev Breezhaler -inhalaattorista saatava annos (annos, joka vapautuu inhalaattorin suukappaleesta) sisältää 55 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia, mikä vastaa 44 mikrogrammaa glykopyrroniumia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kapseli sisältää 23,6 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Inhalaatiojauhe, kapseli, kova (inhalaatiojauhe).

Läpinäkyvä, oranssi, valkoista jauhetta sisältävä kapseli, jossa on musta vaakaviiva. Viivan yläpuolelle on painettu mustalla tuotteen koodi “GPL50” ja viivan alapuolelle mustalla yrityksen logo

().

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Enurev Breezhaler on tarkoitettu käytettäväksi oireita lievittävään bronkodilatoivaan ylläpitohoitoon aikuispotilaiden keuhkoahtaumataudissa (COPD).

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositusannos on yhden kapselin sisältö inhaloituna kerran vuorokaudessa Enurev Breezhaler - inhalaattorilla.

Enurev Breezhaler suositellaan otettavaksi aina samaan aikaan päivästä joka päivä. Jos annos jää väliin, seuraava annos tulee ottaa mahdollisimman pian. Potilaita on neuvottava ottamaan enintään yksi annos vuorokaudessa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Enurev Breezhaler -kapseleita voidaan käyttää suositusannoksella iäkkäille potilaille (75-vuotiaille ja vanhemmille) (ks. kohta 4.8).

Munuaisten vajaatoiminta

Enurev Breezhaler -kapseleita voidaan käyttää suositusannoksella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, Enurev Breezhaler -valmistetta tulee käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin hoidosta mahdollisesti aiheutuva riski koska systeeminen altistus glykopyrroniumille voi suurentua tässä populaatiossa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty tutkimuksia. Glykopyrronium poistuu pääosin erittymällä munuaisten kautta, joten merkittävää altistuksen suurentumista ei ole odotettavissa lääkittäessä potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta. Annosteluun ei tarvita muutoksia maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Enurev Breezhaler -valmistetta pediatrisille potilaille (alle 18-vuotiaille) keuhkoahtaumataudin hoitoon.

Antotapa

Vain inhalaatioon.

Kapselit tulee aina ottaa Enurev Breezhaler -inhalaattoria käyttäen (ks. kohta 6.6).

Kapselit tulee poistaa repäisypakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä.

Kapseleita ei saa niellä.

Potilaita tulee neuvoa lääkevalmisteen oikeasta käyttötavasta. Jos hengittäminen ei helpotu, potilaalta on varmistettava, ettei hän niele lääkevalmistetta inhaloinnin sijaan.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet ennen lääkevalmisteen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ei akuuttihoitoon

Enurev Breezhaler on tarkoitettu kerran vuorokaudessa otettavaan ylläpitohoitoon eikä sitä ole tarkoitettu akuuttien bronkospasmijaksojen ensihoitoon, toisin sanoen kohtauslääkkeeksi.

Yliherkkyys

Välittömiä yliherkkyysreaktioita on raportoitu Enurev Breezhaler -lääkkeen oton jälkeen. Jos allergiseen reaktioon viittaavia merkkejä, ja etenkin angioedeemaa (hengitys- tai nielemisvaikeuksia; kielen, huulten tai kasvojen turpoamista), urtikariaa tai ihottumaa ilmenee, hoito on välittömästi lopetettava ja muu, vaihtoehtoinen lääkitys on aloitettava.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Enurev Breezhaler -inhalaattorilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu paradoksaalista bronkospasmia. Muiden inhalaatiovalmisteiden käytön yhteydessä on kuitenkin todettu paradoksaalista bronkospasmia, joka voi olla hengenvaarallinen. Jos potilaalle kehittyy paradoksaalinen bronkospasmi, hoito on välittömästi lopetettava ja muu, vaihtoehtoinen lääkitys on aloitettava.

Antikolinerginen vaikutus

Enurev Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen, jos potilaalla on ahdaskulmaglaukooma tai virtsaumpi.

Potilaalle on kerrottava akuutin ahdaskulmaglaukooman merkeistä ja oireista, ja häntä on kehotettava lopettamaan Enurev Breezhaler -valmisteen käyttö ja ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin, jos hänelle kehittyy jotain näistä merkeistä tai oireista.

Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, todettiin kohtalainen systeemisen kokonaisaltistuksen (AUClast) suurentuminen enimmillään keskimäärin 1,4-kertaiseksi. Kun potilaalla oli vaikea munuaisen vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus, kokonaisaltistus suureni enimmillään keskimäärin 2,2-kertaiseksi. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus alle 30 ml/min/1,73 m2), mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, Enurev Breezhaler -valmistetta tulee käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin hoidosta mahdollisesti aiheutuva riski (ks. kohta 5.2). Näitä potilaita on seurattava huolellisesti mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Potilaat, joiden anamneesissa on kardiovaskulaarinen sairaus

Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois ne potilaat, joilla oli epästabiili iskeeminen sydänsairaus, vasemman kammion vajaatoiminta, aikaisemmin sairastettu sydäninfarkti tai jokin rytmihäiriö (muu kuin krooninen stabiili eteisvärinä), sekä ne, joiden anamneesissa oli pitkä QT-oireyhtymä tai joiden QTc-aika oli pidentynyt (Friderician menetelmällä mitattuna > 450 millisekuntia miehillä tai

> 470 millisekuntia naisilla). Kokemusta näiden potilasryhmien hoidosta on siten vain vähän. Enurev Breezhaler -valmistetta on käytettävä varoen näissä potilasryhmissä.

Apuaineet

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Enurev Breezhaler -valmisteen samanaikaista antoa muiden antikolinergejä sisältävien lääkevalmisteiden kanssa ei ole tutkittu ja siksi sen samanaikaista käyttöä muiden antikolinergejä sisältävien valmisteiden kanssa ei suositella.

Vaikka virallisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, Enurev Breezhaler -valmistetta on käytetty yhdessä muiden keuhkoahtaumatautiin käytettävien lääkevalmisteiden kanssa ilman kliinistä näyttöä lääkeyhteisvaikutuksista. Käytettyihin lääkkeisiin sisältyvät sympatomimeettiset bronkodilataattorit, metyyliksantiinit, sekä suun kautta otettavat että hengitettävät steroidit.

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa glykopyrroniumin kokonaisaltistus (AUC) suureni 22 % ja munuaispuhdistuma pieneni 23 %, kun potilaille annettiin simetidiiniä, joka estää orgaanisten kationien kuljetusta ja jonka arvellaan vaikuttavan glykopyrroniumin munuaiseritykseen. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella ei kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ole odotettavissa, kun glykopyrroniumia annetaan samanaikaisesti simetidiinin tai muiden orgaanisten kationien kuljetuksen estäjien kanssa.

Glykopyrroniumin ja suun kautta inhaloidun beeta2-adrenergisen agonistin, indakaterolin, samanaikainen anto molempien vaikuttavien aineiden vakaassa tilassa ei vaikuttanut kummankaan lääkevalmisteen farmakokinetiikkaan.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Enurev Breezhaler -valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Glykopyrroniumia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta potilaalle koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Ei tiedetä erittyykö glykopyrroniumbromidi ihmisen rintamaitoon. Glykopyrroniumbromidi (mukaan lukien sen metaboliitit) erittyi kuitenkin imettävien rottien maitoon (ks. kohta 5.3). Glykopyrroniumin käyttöä imettäville äideille tulee harkita vain, jos hoidosta odotettava hyöty naiselle on suurempi kuin lapselle mahdollisesti koituva riski (ks. kohta 5.3).

Hedelmällisyys

Eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset ja muut tiedot eivät viittaa miehen tai naisen hedelmällisyyteen kohdistuviin huolenaiheisiin (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Glykopyrroniumilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisin antikolinerginen haittavaikutus oli suun kuivuminen (2,4 %). Suurimman osan raportoidusta suun kuivumisista epäiltiin liittyvän lääkevalmisteeseen ja ne olivat lieviä eikä yksikään tapaus ollut vakava.

Turvallisuusprofiilille tyypillisiä olivat lisäksi muut antikolinergisiin vaikutuksiin liittyvät oireet, kuten virtsaummen merkit, jotka olivat melko harvinaisia. Maha-suolikanavaan kohdistuvia vaikutuksia, kuten gastroenteriittiä ja dyspepsiaa, todettiin myös. Paikalliseen siedettävyyteen liittyviä haittavaikutuksia olivat muun muassa kurkun ärsytys, nenänielutulehdus, nuha ja sivuontelotulehdus.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Kahden keskeisen vaihe III tutkimuksen, kestoltaan 6 ja 12 kuukautta, kuuden ensimmäisen kuukauden aikana raportoidut yhdistetyt haittavaikutukset on lueteltu MedDRA- elinjärjestelmäluokituksen mukaisesti (Taulukko 1). Kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Lisäksi kunkin elinjärjestelmäluokan haittavaikutukset on järjestetty yleisyysjärjestykseen yleisimmästä alkaen käyttäen seuraavia määritelmiä: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1.

Haittavaikutukset

 

 

 

Haittavaikutukset

Yleisyysluokka

Infektiot

 

 

Nasofaryngiitti1)

 

Yleinen

Nuha

 

Melko harvinainen

Kystiitti

 

Melko harvinainen

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys

 

Melko harvinainen

Angioedeema2)

 

Melko harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyperglykemia

 

Melko harvinainen

Psyykkiset häiriöt

 

 

Unettomuus

 

Yleinen

Hermosto

 

 

Päänsärky3)

 

Yleinen

Heikentynyt tunto

 

Melko harvinainen

Sydän

 

 

Eteisvärinä

 

Melko harvinainen

Sydämentykytys

 

Melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Nenän sivuonteloiden limakalvoturvotus

Melko harvinainen

Runsaasti limaa tuottava yskä

Melko harvinainen

Kurkun ärsytys

 

Melko harvinainen

Nenäverenvuoto

 

Melko harvinainen

Dysfonia2)

 

Melko harvinainen

Paradoksaalinen bronkospasmi2)

Tuntematon

Ruoansulatuselimistö

 

Suun kuivuminen

 

Yleinen

Gastroenteriitti

 

Yleinen

Pahoinvointi2)

 

Melko harvinainen

Oksentelu1) 2)

 

Melko harvinainen

Ylävatsavaivat (dyspepsia)

Melko harvinainen

Hammaskaries

 

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihottuma

 

Melko harvinainen

Kutina2)

 

Melko harvinainen

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu1) 2)

Yleinen

Raajakipu

 

Melko harvinainen

Lihaksiin ja luustoon liittyvä rintakipu

Melko harvinainen

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Virtsatietulehdus3)

Yleinen

Virtsaamisvaivat

Melko harvinainen

Virtsaumpi

Melko harvinainen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Uupumus

Melko harvinainen

Voimattomuus

Melko harvinainen

 

 

1)Yleisempi glykopyrroniumilla kuin lumelääkkeellä vain 12 kuukauden tietokannassa

2)Raportteja on saatu myyntiluvan myöntämisen jälkeen tapahtuneen Enurev Breezhaler -valmisteen käytön yhteydessä. Nämä raportit perustuvat vapaaehtoiseen ilmoittamismenettelyyn ja ne ovat peräisin tuntemattoman suuruisesta populaatiosta, jolloin ei aina ole mahdollista esittää luotettavaa arviota kyseessä olevan haittavaikutuksen yleisyydestä tai sen mahdollisesta syy-yhteydestä lääkealtistukseen. Näin ollen esiintyvyys on laskettu kliinisissä tutkimuksissa kertyneen kokemuksen perusteella.

3)Todettu glykopyrroniumilla lumelääkettä useammin vain yli 75-vuotiailla, iäkkäillä henkilöillä.

Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Yhdistetyssä 6 kuukauden tietojen tietokannassa suun kuivumisen yleisyys oli Enurev Breezhaler -ryhmässä 2,2 % ja lumelääkeryhmässä 1,1 %, vastaavasti unettomuuden yleisyys oli 1,0 % ja 0,8 %, ja gastroenteriitin yleisyys 1,4 % ja 0,9 %.

Suun kuivumista raportoitiin pääasiassa hoidon 4 ensimmäisen viikon aikana, ja suurimmalla osalla potilaista se kesti keskimäärin neljä viikkoa. 40 %:lla oireet kuitenkin jatkuivat koko 6 kuukauden ajan. Uusia suun kuivumistapauksia ei raportoitu kuukausien 7 - 12 aikana.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suuret glykopyrroniumannokset voivat aiheuttaa antikolinergisiä löydöksiä ja oireita, joita voi olla aihetta hoitaa oireenmukaisesti.

Jos Enurev Breezhaler -kapseli niellään vahingossa, akuutti intoksikaatio on epätodennäköinen, koska suun kautta otetun lääkkeen biologinen hyötyosuus on pieni (noin 5 %).

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin 150 mikrogrammaa glykopyrroniumbromidia (vastaa

120 mikrogrammaa glykopyrroniumia) laskimoon, huippupitoisuus plasmassa oli noin 50 kertaa ja systeeminen kokonaisaltistus noin 6 kertaa suurempi kuin vakaassa tilassa saavutettu huippupitoisuus ja kokonaisaltistus Enurev Breezhaler -valmisteen suositellulla annoksella (44 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa), ja valmiste siedettiin hyvin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, antikolinergit, ATC- koodi: R03BB06

Vaikutusmekanismi

Glykopyrronium on inhaloitava pitkävaikutteinen, kerran päivässä otettava muskariinireseptorin antagonisti (antikolinergi) keuhkoahtaumataudin bronkodilatoivaan ylläpitohoitoon. Parasympaattiset hermot ovat hengitysteiden tärkein keuhkoputkien supistusta säätelevä hermorata, ja kolinerginen tonus on keuhkoahtaumataudissa esiintyvän hengitysvirtauksen ahtautumisen merkittävin palautuva tekijä. Glykopyrronium vaikuttaa estämällä asetyylikoliinin keuhkoputkia supistavaa vaikutusta hengitysteiden sileissä lihassoluissa ja sitä kautta laajentamalla hengitysteitä.

Glykopyrroniumbromidi on muskariinireseptorin antagonisti, jolla on suuri affiniteetti. Radioaktiivisesti leimattujen ligandien sitoutumistutkimuksissa on osoitettu, että glykopyrroniumbromidin selektiivisyys ihmisen M3-reseptoreihin on yli 4-kertainen ihmisen M2-reseptoreihin verrattuna. Vaikutus alkaa nopeasti, mikä näkyy reseptoriassosiaatio- ja dissosiaatiokineettisistä parametreista ja inhalaation jälkeisessä vaikutuksen alkamisessa kliinisissä tutkimuksissa.

Pitkä vaikutusaika saattaa osittain selittyä sillä, että vaikuttava aine pysyy pitkään keuhkoissa. Siihen viittaa glykopyrroniumin terminaalisen eliminaation puoliintumisajan pidentyminen, kun aine inhaloidaan Enurev Breezhaler -inhalaattorilla verrattuna laskimonsisäiseen antoon (ks. kohta 5.2).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaiheen III kliininen tutkimusohjelma sisälsi kaksi vaiheen III tutkimusta, jotka tehtiin kliinisesti diagnosoitua kohtalaista tai vaikeaa keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille: 6 kuukauden pituinen lumelääkekontrolloitu tutkimus ja 12 kuukauden pituinen lumelääke- ja aktiivikontrolloitu tutkimus (tiotropium 18 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa avoimena lääkityksenä).

Vaikutukset keuhkojen toimintaan

Kun Enurev Breezhaleria annettiin 44 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, todettiin useissa kliinisissä tutkimuksissa keuhkojen toimintakyvyn säännönmukaista tilastollisesti merkittävää paranemista (uloshengityksen sekuntikapasiteetti, FEV1, nopea vitaalikapasiteetti, FVC ja sisäänhengityskapasiteetti, IC). Vaiheen III tutkimuksissa keuhkoputkia laajentava vaikutus todettiin 5 minuutin kuluessa ensimmäisestä annoksesta, ja vaikutus säilyi 24 tunnin antovälin ensimmäisestä annoksesta. Keuhkoputkia laajentava vaikutus ei heikentynyt ajan kuluessa kuuden ja kahdentoista kuukauden kestoisissa tutkimuksissa. Vaikutuksen voimakkuus riippui ilmavirtauksen rajoittuneisuuden palautumisasteesta lähtötilanteessa (testattiin antamalla lyhytvaikutteista bronkodilatoivaa muskariiniantagonistia); potilailla, joilla oli lähtötilanteessa matalin palautumisaste (< 5 %), keuhkoputket laajenivat yleensä vähemmän kuin potilailla, joilla oli lähtötilanteessa korkeampi palautumisaste (≥ 5 %). 12 viikon kohdalla (ensisijainen päätepiste) Enurev Breezhaler oli suurentanut vuorokauden pienintä FEV1-arvoa 72 ml lumelääkettä enemmän niillä potilailla, joilla lähtötilanteessa oli matalin palautumisaste (< 5 %), ja 113 ml lumelääkettä enemmän niillä potilailla, joilla lähtötilanteessa oli korkeampi palautumisaste (≥ 5 %) (p-arvo molempien arvojen osalta < 0,05).

6 kuukauden tutkimuksessa Enurev Breezhaler suurensi FEV1-arvoa ensimmäisen annoksen jälkeen 93 ml 5 minuutin kuluessa ja 144 ml 15 minuutin kuluessa annosta lumelääkkeeseen verrattuna (molempien p < 0,001). 12 kuukauden tutkimuksessa parannukset olivat 87 ml 5 minuutin kohdalla ja 143 ml 15 minuutin kohdalla (molempien p < 0,001). 12 kuukauden tutkimuksessa Enurev Breezhaler paransi FEV1-arvoa tilastollisesti merkitsevästi tiotropiumiin verrattuna ensimmäisten 4 tunnin aikana lääkkeenannosta päivänä 1 ja viikolla 26, ja FEV1-arvot olivat numeerisesti suurempia kuin tiotropiumilla ensimmäisten 4 tunnin aikana annosta viikolla 12 ja viikolla 52.

FEV1-arvot antovälin lopussa (24 tuntia annoksen jälkeen) olivat samanlaiset ensimmäisen annoksen ja 1 vuoden käytön jälkeen. Viikon 12 kohdalla (ensisijainen päätemuuttuja) Enurev Breezhaler paransi minimipitoisuuksilla 24 tuntia annoksen jälkeen mitattua FEV1-arvoa 6 kuukauden tutkimuksessa 108 ml ja 12 kuukauden tutkimuksessa 97 ml lumelääkkeeseen verrattuna (molempien p < 0,001). 12 kuukauden tutkimuksessa paraneminen tiotropiumilla lumelääkkeeseen verrattuna oli 83 ml (p < 0,001).

Vaikutus oireisiin

Kun Enurev Breezhaleria annettiin 44 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa, hengenahdistus lievittyi tilastollisesti merkitsevästi dyspneaindeksillä (Transitional Dyspnoea Index, TDI) arvioituna. Keskeisten, 6 ja 12 kuukauden tutkimusten yhdistettyjen tietojen analyysissä todettiin, että tilastollisesti merkitsevästi suuremmalla osalla Enurev Breezhaleria saaneista potilaista fokaaliset TDI-pisteet paranivat 1 pisteen tai enemmän viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (58,4 % ja

46,4 %, p < 0,001). Löydökset olivat samanlaiset kuin tiotropiumia saaneilla potilailla, joista 53,4 %:lla todettiin 1 pisteen tai suurempi paraneminen (p = 0,009 verrattuna lumelääkkeeseen).

Enurev Breezhaler kerran vuorokaudessa on myös vaikuttanut tilastollisesti merkitsevästi terveyteen liittyvään elämänlaatuun, jota on mitattu St. George’s Respiratory Questionnaire -kyselyllä (SGRQ). Keskeisten, 6 ja 12 kuukauden tutkimusten yhdistettyjen tietojen analyysissä todettiin, että tilastollisesti merkitsevästi suuremmalla osalla Enurev Breezhaleria saaneista potilaista saatiin

4 pisteen tai suurempi paraneminen SGRQ:ssa viikolla 26 lumelääkkeeseen verrattuna (57,8 % ja 47,6 %, p < 0,001). Tiotropiumia saaneista potilaista 61,0 %:lla todettiin 4 pisteen tai suurempi parannus SGRQ:ssa (p = 0,004 lumelääkkeeseen verrattuna).

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden väheneminen

Tiedot keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheista kerättiin keskeisistä 6 ja 12 kuukauden tutkimuksista. Molemmissa tutkimuksissa keskivaikean tai vaikean pahenemisvaiheen (määriteltynä tarpeeksi käyttää oraalista kortikosteroidihoitoa ja/tai antibioottihoitoa, tai sairaalaan joutumista) kokeneiden potilaiden määrä väheni. 6 kuukauden tutkimuksessa keskivaikean tai vaikean pahenemisvaiheen kokeneiden potilaiden osuus oli 17,5 % Enurev Breezhaleria käyttäneistä ja 24,2 % lumelääkettä käyttäneistä potilaista (riskitiheyksien suhde 0,69, p = 0,023), ja 12 kuukauden tutkimuksessa 32,8 % Enurev Breezhaleria käyttäneistä ja 40,2 % lumelääkettä käyttäneistä potilaista (riskitiheyksien suhde 0,66, p = 0,001). 6 ja 12 kuukauden tutkimusten 6 ensimmäisen hoitokuukauden yhdistettyjen tietojen analyysissä todettiin, että lumeeseen verrattuna Enurev Breezhaler pidensi tilastollisesti merkitsevästi aikaa ensimmäiseen keskivaikeaan tai vaikeaan pahenemisvaiheeseen ja vähensi keskivaikeiden tai vaikeiden keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden määrää

(0,53 pahenemisvaihetta/vuosi vs. 0,77 pahenemisvaihetta/vuosi, p < 0,001). Yhdistettyjen hoitotulosten analyysissä todettiin, että Enurev Breezhaler -hoitoa saaneiden ryhmässä oli vähemmän sairaalahoitoa vaatineita pahenemisvaiheita lumelääkkeeseen verrattuna (1,7 % vs. 4,2 %, p = 0,003).

Muut vaikutukset

6 ja 12 kuukauden tutkimuksissa Enurev Breezhaler kerran vuorokaudessa otettuna vähensi tilastollisesti merkitsevästi kohtauslääkkeen (salbutamoli) käyttöä 0,46 annoksella vuorokaudessa (p = 0,005) 26 viikon aikana ja 0,37 annoksella vuorokaudessa (p = 0,039) 52 viikon aikana lumelääkkeeseen verrattuna.

Aamuisin annettu Enurev Breezhaler vähensi ensimmäisestä annoksesta lähtien dynaamista hyperinflaatiota ja pidensi rasituksen sietoaikaa 3 viikon tutkimuksessa, jossa rasituksensietoa tutkittiin polkupyöräergometrilla submaksimaalisella (80 %) rasitustasolla (submaksimaalinen kliininen rasituskoe). Ensimmäisenä hoitopäivänä sisäänhengityskapasiteetti rasituksessa parani

230 ml ja rasituksen sietoaika piteni 43 s (10 %:n parannus) lumelääkkeeseen verrattuna. Kun hoitoa oli jatkettu 3 viikon ajan, sisäänhengityskapasiteetin parannus Enurev Breezhaler -ryhmässä oli vastaava kuin ensimmäisenä päivänä (200 ml), rasituksen sietoaika puolestaan oli pidentynyt 89 s (21 %:n parannus) lumelääkkeeseen verrattuna. Enurev Breezhaler vähensi hengenahdistusta ja jalkavaivoja rasituksen aikana Borgin asteikolla arvioituna. Enurev Breezhaler vähensi Transitional Dyspnoea Indeksillä arvioitua hengenahdistusta myös levossa.

Toissijaiset farmakodynaamiset vaikutukset

Enurev Breezhalerin käytön yhteydessä ei todettu muutoksia keskimääräisessä syketaajuudessa tai QTc-ajassa, kun keuhkoahtaumatautipotilaille annettiin enintään 176 mikrogramman annoksia. Perusteellisessa QT-tutkimuksessa, johon osallistui 73 tervettä vapaaehtoista, inhaloitu

352 mikrogramman kerta-annos glykopyrroniumia (8 kertaa terapeuttinen annos) ei pidentänyt QTc- aikaa, ja pienensi syketaajuutta vähäisessä määrin (maksimaalinen vaikutus -5,9 lyöntiä minuutissa, keskimääräinen vaikutus 24 tunnin aikana -2,8 lyöntiä minuutissa) lumelääkkeeseen verrattuna.

Laskimoon annetun glykopyrroniumbromidin 150 mikrogramman annoksen (vastaa

120 mikrogrammaa glykopyrroniumia) vaikutusta syketaajuuteen ja QTc-aikaan tutkittiin nuorilla terveillä vapaaehtoisilla. Saavutetut huippualtistukset (Cmax) olivat noin 50-kertaisia vakaassa tilassa inhaloituun glykopyrroniumin 44 mikrogramman annokseen nähden eivätkä ne aiheuttaneet takykardiaa tai QTc-ajan pidentymistä. Havaittiin vähäistä syketaajuuden pienenemistä (keskimääräinen ero 24 tunnin aikana -2 lyöntiä minuutissa lumelääkkeeseen verrattuna), mikä on tunnettu antikolinergisille yhdisteille tapahtuvan vähäisen altistuksen vaikutus nuorissa terveissä henkilöissä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Enurev Breezhaler -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa keuhkoahtaumataudissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Glykopyrronium imeytyi nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa saavutettiin 5 minuutin kuluttua suun kautta Enurev Breezhaler -inhalaattorilla inhaloidun annoksen jälkeen.

Enurev Breezhaler -inhalaattorilla inhaloidun glykopyrroniumin absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan noin 45 % inhalaattorista saatavasta annoksesta. Noin 90 % inhalaation jälkeen todettavasta systeemisestä altistuksesta muodostuu keuhkoissa tapahtuvan imeytymisen ja 10 % maha- suolikanavassa tapahtuvan imeytymisen seurauksena.

Keuhkoahtaumatautipotilaiden elimistössä glykopyrroniumin farmakokineettinen vakaa tila saavutettiin viikon kuluessa hoidon aloittamisesta. Glykopyrroniumin keskimääräinen vakaan tilan huippupitoisuus plasmassa oli 166 pikogrammaa/ml ja alin plasmapitoisuus 24 tuntia annoksen jälkeen 8 pikogrammaa/ml, kun sitä annettiin 44 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa. Glykopyrronium- altistus vakaassa tilassa (AUC 24 tunnin antovälin aikana) oli noin 1,4 - 1,7 kertaa suurempi kuin ensimmäisen annoksen jälkeen.

Jakautuminen

Kun glykopyrroniumia annettiin laskimoon, vakaan tilan jakautumistilavuus oli 83 litraa ja terminaalivaiheen jakautumistilavuus oli 376 litraa. Terminaalivaiheen näennäinen jakaantumistilavuus inhalaation jälkeen oli lähes 20-kertaa suurempi, mikä kuvastaa paljon hitaampaa eliminaatiota inhalaation jälkeen. Glykopyrroniumin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli 38 - 41 %, kun pitoisuudet olivat 1 - 10 nanogrammaa/ml.

Biotransformaatio

Metaboliatutkimukset in vitro osoittivat glykopyrroniumbromidin metaboliareittien olevan samat eläimissä ja ihmisissä. Havaittiin hydroksylaatiota, josta syntyi erilaisia mono- ja bishydroksyloituja metaboliitteja samoin kuin suoraa hydrolyysia, josta muodostui karboksyylihappojohdosta (M9). In vivo M9 muodostuu inhaloidun glykopyrroniumbromidiannoksen niellystä osuudesta. Glukuronidia ja/tai glykopyrroniumin sulfaattikonjugaatteja havaittiin ihmisen virtsassa toistuvien inhalaatioiden jälkeen, ja niiden osuus oli noin 3 % annoksesta.

Useat CYP-isoentsyymit osallistuvat glykopyrroniumin oksidatiiviseen biotransformaatioon. Glykopyrroniumin metabolian inhibitio tai induktio eivät todennäköisesti aiheuta merkityksellistä muutosta vaikuttavan aineen systeemisessä altistuksessa.

Inhibitiotutkimukset in vitro osoittivat, että glykopyrroniumbromidi ei estä merkitsevästi CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4/5-isoentsyymeitä, solusta poistavia kuljettajaproteiineja MDR1, MRP2 tai MXR eikä soluunoton kuljettajaproteiineja OCT1 tai OCT2. Entsyymi-induktiotutkimukset in vitro eivät viitanneet glykopyrroniumbromidin indusoivan kliinisesti merkitsevästi P450-isoentsyymejä tai UGT1A1:tä ja kuljettajia MDR1 ja MRP2.

Eliminaatio

Kun [3H]-merkittyä glykopyrroniumbromidia annettiin ihmiselle laskimoon, keskimääräinen virtsaan erittynyt radioaktiivisuus 48 tunnin aikana oli 85 % annoksesta. Lisäksi sappinesteessä oli 5 % annoksesta.

Kanta-aineen eliminaatio munuaisten kautta muodostaa 60 - 70 % systeemisen glykopyrroniumin kokonaispuhdistumasta, kun taas ei-renaalisen puhdistuman osuus on noin 30 - 40 %. Biliaarinen puhdistuma on osa ei-renaalista puhdistumaa, mutta arvellaan, että suurin osa ei-renaalisesta puhdistumasta tapahtuu metaboloitumalla.

Glykopyrroniumin keskimääräinen munuaispuhdistuma inhalaation jälkeen oli 17,4 -- 24,4 litraa/h. Aktiivinen tubulaarinen eritys myötävaikuttaa glykopyrroniumin eliminaatioon munuaisten kautta. Jopa 23 % inhalaattorista saatavasta annoksesta oli virtsassa kanta-aineena.

Glykopyrroniumin pitoisuudet plasmassa alenivat monivaiheisesti. Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli paljon pidempi inhalaation jälkeen (33 - 57 tuntia) verrattuna laskimonsisäiseen (6,2 tuntia) ja suun kautta (2,8 tuntia) tapahtuneeseen annosteluun. Eliminaatiotapa viittaa viivästyneeseen imeytymiseen keuhkoista ja/tai glykopyrroniumin siirtymiseen systeemiseen verenkiertoon 24 tunnin kuluttua ja pidempään inhalaation jälkeen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Keuhkoahtaumatautipotilaiden elimistössä sekä systeeminen altistus että glykopyrroniumin kokonaiseritys virtsaan farmakokineettisesti vakaassa tilassa suurenivat suunnilleen samassa suhteessa annokseen annoksilla 44 - 176 mikrogrammaa.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisessä keuhkoahtaumatautipotilaiden tietojen analyysissä kehon paino ja ikä todettiin tekijöiksi, jotka vaikuttivat potilaiden väliseen systeemisen altistuksen vaihteluun. Enurev Breezhaleria annoksella 44 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa voidaan turvallisesti käyttää kaikissa ikä- ja painoryhmissä.

Sukupuolella, tupakoinnilla ja lähtötilanteen FEV1-arvolla ei ollut ilmeistä vaikutusta systeemiseen altistukseen.

Glykopyrroniumbromidin inhalaation jälkeisessä systeemisessä kokonaisaltistuksessa (AUC) ei ollut huomattavia eroja japanilaisten ja kaukasialaisten välillä. Muista etnisistä ja rodullisista vaikutuksista ei ole riittävästi farmakokineettistä tietoa.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Glykopyrronium poistuu systeemisestä verenkierrosta pääosin erittymällä munuaisten kautta. Glykopyrroniumin maksametabolian heikkenemisen ei oleteta aiheuttavan kliinisesti merkitsevää systeemisen altistuksen suurentumista.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa glykopyrroniumbromidin systeemiseen altistukseen. Potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, todettiin kohtalainen systeemisen kokonaisaltistuksen (AUClast) suurentuminen enimmillään keskimäärin 1,4-kertaiseksi, ja potilailla, joilla oli vaikea munuaisen vajaatoiminta ja loppuvaiheen munuaissairaus kokonaisaltistus suureni enimmillään keskimäärin 2,2-kertaiseksi. Lääkittäessä keuhkoahtaumatautipotilaita, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus, eGFR

≥ 30 ml/min/1,73 m2), Enurev Breezhaler -valmistetta voidaan käyttää suositusannoksella. Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), mukaan lukien potilaat, joilla on dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, Enurev Breezhaler -valmistetta tulee käyttää vain, jos odotettavissa oleva hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin hoidosta mahdollisesti aiheutuva riski (ks. kohta 4.4).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Glykopyrroniumbromidin muskariinireseptoriantagonistisista ominaisuuksista johtuviin vaikutuksiin sisältyivät lievä tai kohtalainen syketaajuuden kiihtyminen koirilla, linssin samentumat rotilla ja korjautuvat rauhaserityksen vähenemiseen liittyvät muutokset rotilla ja koirilla. Rotilla todettiin lievää ärsytystä tai adaptiivisia muutoksia hengitysteissä. Kaikki nämä löydökset havaittiin altistuksilla, jotka olivat riittävästi ihmisen odotettavissa olevaa altistusta suuremmat.

Glykopyrronium ei ollut teratogeeninen rotille tai kaneille inhalaation jälkeen. Rotilla ei todettu vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä jälkeläisten pre- ja postnataaliseen kehitykseen. Glykopyrroniumbromidi ja sen metaboliitit eivät merkittävässä määrin läpäisseet istukkaa tiineissä hiirissä, kaneissa ja koirissa. Glykopyrroniumbromidi (mukaan lukien sen metaboliitit) erittyi imettävien rottien maitoon ja pitoisuudet olivat jopa 10-kertaiset emon verestä mitattuihin pitoisuuksiin nähden.

Geenitoksisuustutkimuksissa ei havaittu merkkejä glykopyrroniumbromidin mahdollisista mutageenisistä tai klastogeenisista vaikutuksista. Karsinogeenisuustutkimuksissa transgeenisillä hiirillä käyttäen antoa suun kautta ja rotilla käyttäen inhalaatioantoa ei ilmennyt viitteitä karsinogeenisuudesta, kun systeeminen altistus (AUC) oli hiirillä noin 53-kertainen ja rotilla 75-kertainen ihmiselle suositeltuun kerran vuorokaudessa annettavaan 44 mikrogramman enimmäisvuorokausiannokseen nähden.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö laktoosimonohydraatti magnesiumstearaatti

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

Inhalaattori on hävitettävä 30 päivän käytön jälkeen.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 ºC.

Kapselit tulee aina säilyttää repäisypakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Kapselit tulee poistaa pakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Enurev Breezhaler on kerta-annosinhalaattori. Inhalaattorin runko-osa ja suojus on valmistettu akryylinitriilibutadieenistyreenistä (ABS). Painikkeet on valmistettu metyylimetakrylaatti-ABS:stä. Neulat ja jouset ovat ruostumatonta terästä. Yksi repäisypakkaus sisältää joko 6 tai 10 kovaa kapselia.

PA/Alu/PVC – Alu-kerta-annospakattu perforoitu repäisypakkaus

Pakkaus, jossa on 6 x 1, 10 x 1, 12 x 1 tai 30 x 1 kovaa kapselia ja yksi inhalaattori.

Monipakkaus, jossa 90 (kolme 30 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja kolme inhalaattoria. Monipakkaus, jossa 96 (neljä 24 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja neljä inhalaattoria. Monipakkaus, jossa 150 (viisitoista 10 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja 15 inhalaattoria. Monipakkaus, jossa 150 (kaksikymmentäviisi 6 x 1 kapselin pakkausta) kovaa kapselia ja

25 inhalaattoria.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Potilaan tulee käyttää kunkin pakkauksen mukana toimitettavaa inhalaattoria. Inhalaattori on hävitettävä 30 päivän käytön jälkeen.

Käsittely- ja käyttöohjeet

Inhalaattorin käyttö

Vedä suojus pois.

Avaa inhalaattori:

Ota tukevasti kiinni inhalaattorin alaosasta ja kallista suukappaletta, jolloin inhalaattori avautuu.

Valmistele kapseli:

Irrota yksi yksikkö repäisypakkauksesta reikäviivaa pitkin.

Poista suojakalvo, jolloin kapseli tulee näkyviin.

Älä paina kapselia folion läpi.

Poista kapseli:

Kapselit tulee aina säilyttää repäisypakkauksessa. Poista kapseli pakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä.

Ota kapseli repäisypakkauksesta kuivin käsin. Älä niele kapselia.

Aseta kapseli inhalaattoriin:

Aseta kapseli inhalaattorin kammioon.

Älä koskaan aseta kapselia suoraan suukappaleeseen.

Sulje inhalaattori:

Kuulet naksahduksen, kun inhalaattori on sulkeutunut täysin.

Lävistä kapseli:

Pidä inhalaattoria pystyasennossa suukappale ylöspäin.

Lävistä kapseli painamalla molempia sivupainikkeita yhtä aikaa tukevasti toisiaan kohti. Tee tämä vain kerran.

Kuulet naksahduksen, kun neula lävistää kapselin.

Vapauta sivupainikkeet kokonaan.

Hengitä ulos:

Hengitä ulos niin pitkään kuin voit ennen kuin asetat suukappaleen suuhusi.

Älä puhalla suukappaleeseen.

Inhaloi lääke:

Varmistaaksesi lääkkeen pääsyn syvälle hengitysteihin toimi seuraavasti:

Pitele inhalaattoria kuvan mukaisella tavalla. Sivupainikkeiden tulisi osoittaa vasemmalle ja oikealle. Älä paina sivupainikkeita.

Aseta suukappale suuhusi ja sulje huulet tiukasti sen ympärille.

Hengitä sisään nopeasti, mutta tasaisesti ja niin syvään kuin voit. Älä paina

sivupainikkeita.

Huom:

Kun hengität sisään inhalaattorin läpi, kapseli pyörii inhalaattorin kammiossa, jolloin kuuluu suriseva ääni. Suussa tuntuu makea maku, kun lääke kulkeutuu keuhkoihin.

Jos surisevaa ääntä ei kuulu:

Kapseli on saattanut juuttua inhalaattorin kammioon. Jos näin tapahtuu:

Avaa inhalaattori ja irrota kapseli varovasti koputtamalla inhalaattorin pohjaan. Älä paina sivupainikkeita.

Inhaloi lääke uudelleen toistamalla vaiheet 9 ja 10.

Pidätä hengitystä:

Kun olet inhaloinut lääkkeen:

Pidätä hengitystäsi vähintään

5 - 10 sekunnin ajan tai niin kauan kuin se tuntuu kohtuulliselta samalla, kun otat inhalaattorin pois suustasi.

Hengitä sitten ulos.

Avaa inhalaattori ja katso, onko kapseliin jäänyt jauhetta.

Jos kapseliin on jäänyt jauhetta:

Sulje inhalaattori.

Toista vaiheet 9 - 12.

Useimmat potilaat pystyvät tyhjentämään kapselin 1 - 2 inhalaatiokerralla.

Muuta tietoa

Joillakuilla voi esiintyä yskää pian lääkkeen inhaloinnin jälkeen. Siitä ei tarvitse huolestua. Jos kapseli on tyhjä, olet saanut riittävän lääkeannoksen.

Päivittäisen Enurev Breezhaler -lääkkeenoton jälkeen:

Avaa inhalaattori uudelleen ja poista tyhjä kapseli kallistamalla inhalaattoria niin, että kapseli putoaa ulos. Hävitä tyhjä kapseli talousjätteen mukana.

Sulje inhalaattori ja aseta suojus takaisin paikoilleen.

Älä säilytä kapseleita Enurev Breezhaler - inhalaattorissa.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/789/001-008

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28 syyskuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä