Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enviage (aliskiren) – Valmisteyhteenveto - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEnviage
ATC-koodiC09XA02
Lääkeainealiskiren
ValmistajaNovartis Europharm Ltd.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Enviage 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg aliskireenia (hemifumaraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

Essentiaalisen hypertension hoito.

4.2

Annostus ja antotapa

ei

 

 

Suositeltu Enviage-annos on 150 mg kerran vuorokaudessa. Jos potilaan verenpainetta ei saada

riittävään hoitotasapainoon, annos voidaan suur ntaa 300 mg:aan kerran vuorokaudessa.

Lääkevalmisteella

 

Vaalean vaaleanpunainen, kaksoiskupera, pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on pa nettu ”IL” ja toiselle puolelle ”NVR”.

Verenpainetta alentava teho on selvästi havaittavissa kahden viikon kuluessa (8590 prosentilla) hoidon aloittamisesta annoksella 150 mg k rran vuorokaudessa.

Enviagea voidaan käyttää yk inään ai yhdistelmänä muiden verenpainelääkkeiden kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Enviage tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Greippimehua ei tule n uttia samanaikaisesti Enviagen kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää, ohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa ( s. ohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

ievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäiden potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat)

Enviagen käyttöä lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat (ks. kohta 5.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin, joka on voimakas P-glykoproteiinin estäjä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (kinidiini, verapamiili), kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Angioödeema

myyntilupaa

Potilailla, jotka saavat muita reniini-angiotensiinijärjestelmää estäviä lääkkeitä, ja/tai joilla on huonontunut munuaisten toiminta ja/tai diabetes mellitus, on suurentunut hyperkalemiariski aliskireenihoidon aikana.

Aliskireenia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokitus III-IV).

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkään jatkuvaa ripulia, Enviage-hoito tulee lopettaa.

Angioödeemaa on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin reniini- angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä saaneilla. Jos a gioödeemaa ilmenee, Enviage-hoito

tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituks mukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa

 

ei

kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Jos kielen, ään huulten ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee

antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee tehdä riittävät toim t potilaanenäähengityksen turvaamiseksi.

Lääkevalmisteella

Potilaat, joilla on natrium- ja/tai nestevaje

 

Jos potilaalla on huomattava neste- ja/tai suo v je (esim. suuria diureettiannoksia käyttävillä),

Enviage-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota. Tämä tila on hoidettava ennen Enviage-hoidon antamis a ai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa.

Munuaisten vajaatoiminta

Enviagea ei ole tutkittu kli n s ssä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoi inta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l t i 2,00 mg/dl ja/tai glomerulusten suodattumisnopeudeksi (GFR) arvioidaan alle 30 ml/min), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista

oireyhtymää tai r no askulaarista verenpainetautia. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien verenpainetautipotilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta, koska tiedot Enviagen turvallisuudesta heille ovat puutteelliset.

Aliskireenia, kuten muitakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Munuaisvaltimon ahtauma

Enviage-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa. Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla lääkkeillä, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta,

riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

300 mg aliskireenin samanaikainen anto 200 mg ketokonatsolin kanssa johti aliskireenipitoisuuksien (AUC) suurenemiseen 76 %:lla, mutta P-glykoproteiinin estäjien, kuten ketokonatsolin, odotetaan nostavan kudospitoisuuksia enemmän kuin plasmapitoisuuksia. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa aliskireenia kohtalaisten P-glykoproteiinin estäjien, kuten ketokonatsolin, kanssa (ks. kohta 4.5).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Enviagella ei ole tunnettuja kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia verenpainetaudin tai di beteksen hoitoon tavallisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa.

Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaro , atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti, ramipriili ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

Aliskireenin samanaikainen anto valsartaanin (↓ 28 %), metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %)

tai simetidiinin (↑ 19 %) kanssa johti Enviagen huippupitoisuuden (C ax) tai AUC-arvon

muuttumiseen 20−30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna Enviagen vakaan tilan AUC-arvo ja

 

 

myyntilupaa

huippupitoisuus suurenivat 50 %. Enviagen samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi

atorvastatiinin, valsartaanin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen

Enviagen tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden a osta ei tarvitse muuttaa.

Enviage voi hieman laskea digoksiinin hyötyosuutta.

enää

 

 

 

Alustavan tiedon perusteella irbesartaani saattaa lask a Enviagen AUC- ja Cmax –arvoja.

ei

 

 

Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen Enviagen hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää Enviagen hyötyosuutta.

CYP450 –yhteisvaikutukset

 

Aliskireeni ei estä CYP450-

oent yymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni

ei indusoi CYP3A4-entsyy

iä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden

Lääkevalmisteella

systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni met bo oituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuit nkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yht is äytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. P-glykoproteiini – yhteisvai utu set alla).

P-glykoproteiini -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää Enviagen hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma –pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp –kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiinin tai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %.

Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa nosti aliskireenin plasmapitoisuutta 80 %:lla (AUC ja huippupitoisuus). Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Ketokonatsolin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Edelleen, P-gp:n estäjien odotetaan suurentavan kudospitoisuuksia enemmän kuin plasmapitoisuuksia. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa aliskireenia ketokonatsolin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (itrakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

Yksittäisannoksella terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että

Voimakkaat P-gp:n estäjät

myyntilupaa

havaittavan volyymin liikakuorman yhteydessä.

siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi isommilla aliskireeniannoks a. Tämän

vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheis a (ks. kohta 4.3).

Furosemidi

Kun aliskireenia annettiin yhdessä furosemidin kanssa, furosemidin AUC-arvo pieneni 28 % ja huippupitoisuus 49 %. Sen vuoksi furosemidihoidon aloituksen ja annos uutosten yhteydessä

suositellaan seuraamaan hoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää ahdollinen alilääkitys kliinisesti

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kutenäämuidenkin reniini- angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden v r npainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoimintaei(n stehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi

Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

potilailla.

aliskireenin ja tulehduskipulääkkeiden samanaikain n käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaaLääkevalmisteellamahdolliseen akuuttiin munuaisten v j toimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö tulehduskipu ääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä

Kalium ja kaliumia säästävät diur it

Muista reniini-angiotensiin järje telmään vaikuttavista aineista saadun kokemuksen perusteella samanaikainen käyttö kalium a säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden tai muiden seeru in kaliumpitoisuutta mahdollisesti suurentavien lääkeaineiden (esim. hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

Greippimehu

Puutteellisesta aineistosta johtuen mahdollista aliskireenin ja greippimehun välistä yhteisvaikutusta ei voida poissulkea. Greippimehua ei tule nauttia samanaikaisesti Enviagen kanssa.

Varfariini

Enviagen vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Ruoka

Runsasrasvaisten aterioiden on osoitettu vähentävän Enviagen imeytymistä olennaisesti.

4.6Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Enviage ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten

muitakaan reniini-angiotensiinijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään Enviagea ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana eikä naisilla, jotka suunnittelevat raskautta. Enviage on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3). Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkeaineita määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille tämän lääkeaineen mahdollisista riskeistä raskauden aikana. Jos raskaus todetaan hoidon aikana, Enviage-hoito tulee lopettaa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö aliskireeni äidinmaitoon. Enviage erittyi imettävien rottien maitoon. Tämän takia käyttöä imettäville äideille ei suositella.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyynmyyntilupaaei ole tehty. Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin pidettävä mielessä, että huimausta tai väsymystä voi

esiintyä toisinaan verenpainelääkityksen aikana. Enviagella on korkeintaan vähäinen vaik t s ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Enviagen turvallisuutta on arvioitu yli 7 800 potilaalla, joista yli 2 300 sai hoitoa yli kuuden kuukauden ajan ja yli 1 200 yli vuoden ajan. Haittavaikutusten ilmaantuvuuden ei havaittu liittyvän sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun eikä etniseen taustaan. Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli enintään 300 mg:n Enviage-annoksilla samankaltainen kuin lumelääkkeellä. Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja edellyttiv t vain harvoin hoidon keskeyttämistä. Yleisin haittavaikutus on ripuli.

 

ei

Yskän ilmaantuvuus oli samankaltainen lumelääkeho toa (0,6 %) ja Enviage-hoitoa (0,9 %) saaneilla

potilailla.

enää

EnviageLääkevalmisteella-hoidon aikana on ilmennyt angioödeemaa. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ilmeni harvoin Enviage-hoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa plaseboon ja

Haittavaikutukset (taulukko 1) on lueteltu y eisyyden mukaan, yleisin vaikutus ensin, seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), mukaan lukien yksittäiset raportit. Hait avaikutuks t on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen

vakavuuden mukaan aleneva

a järj styksessä.

Taulukko 1

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

ripuli

Iho ja ihonalain n kudos

 

Mel o harvinainen:

ihottuma

Harvinainen:

angioödeema

hydroklooritiatsidihoitoon. Angioödeematapauksia on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (yleisyys tuntematon). Minkä tahansa allergiseen reaktioon viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks. kohta 4.4).

Laboratoriokoetulokset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Enviage-hoitoon liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Enviage ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä

vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden, kuten angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) ja angiotensiinireseptorin salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumarvojen suureneminen oli vähäistä ja harvinaista

essentiaalista hypertensiota sairastavilla pelkästään Enviage-hoitoa saavillamyyntilupaa(0,9 % verrattuna 0,6 %:iin

lumelääkehoidon yhteydessä). Eräässä tutkimuksessa, jossa Enviagea käytettiin yhdistelmänä ACE:n estäjien kanssa diabetesta sairastavilla tutkimuspotilailla, seerumin kaliumpitoisuuden suureneminen oli kuitenkin yleisempää (5,5 %). Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabetes mellitus, munuaissairaus tai sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttitasapainoa ja munuaisten toimintaa on seurattava rutiiniluonteisesti samoin kuin muidenkin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaiku av en lääkeaineiden käytön yhteydessä.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta ihmisillä on vain vähän tietoa. Yliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona,

joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen. Jos potilaalla ilmenee oireista

hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

enää

 

ei

 

5.1

Farmakodynamiikka

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: R niinin stäjät, ATC-koodi: C09XA02

AliskireeniLääkevalmisteellaon suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini- ngiotensiinijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkeaineet (ACE:n estäjät ja angiot nsiini II -reseptorin salpaajat) aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity, PRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50−80 prosentilla. Samankaltaista vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

Enviagen antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun), jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n annoksella enintään 98 %. 85−90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Enviagea on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla.

Enviagella tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna Enviagen 300 mg:n annos alensi systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen. Enviage-monoterapia oli tehokas ja turvallinen verenpainetautia sairastaville diabeetikoille.

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty Enviagen ja diureetti hydroklooritiatsidin, ACE:n estäjä ramipriilin, kalsiumkanavasalpaaja amlodipiinin, angiotensiinireseptorin salpaaja valsartaanin ja beetasalpaaja atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Enviage yhdistettynä hydroklooritiatsidiin ja ramipriiliin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Potilaat, jotka eivät saaneet riittävää vastetta kalsiumkanavan salpaajamyyntilupaaamlodipiinin 5 mg:n annoksille,

Enviagen 150 mg:n annoksen lisääminen hoitoon aiheutti samankaltaisen verenpainetta alent v n vaikutuksen kuin amlodipiiniannoksen suurentaminen 10 mg:aan, mutta turvotuksen esiintyvyys oli vähäisempää (yhdistelmällä 150 mg aliskireenia/5 mg amlodipiinia 2,1 % verrattuna 10 mg:n amlodipiiniannosten 11,2 %:iin). Enviage yhdistettynä angiotensiinireseptorin salpaaja valsartaanin kanssa osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen tutkimuksessa, joka oli suunniteltu erityisesti yhdistelmähoidon tehon tutkimiseen.

Ylipainoisille verenpainetautipotilaille, jotka eivät saaneet riittävää vastetta 25 mg:n hydroklooritiatsidiannoksille, Enviage 300 mg -lisälääkitys sai aikaan verenpaineen alenemisen entisestään, joka oli verrattavissa 300 mg:n irbesartaani- tai 10 mg:n a lodipiinilisälääkitykseen. Verenpainetautia sairastavilla diabeetikoilla Enviage saienääaikaan verenpaineen additiivisen alenemisen, kun se lisättiin ramipriilihoitoon, vaikka Enviagen ja ramipriilin yhdistelmähoidossa yskän ilmaantuvuus oli pienempi (1,8 %) kuin ramipriilihoidossa (4,7 %).

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetueilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohd stuvaa vaikutusta. Komplisoitumatonta verenpainetautia sairastavilla pelkkää Enviage-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista hypotensiota

melkoLääkevalmisteellaharvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %) yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltävälle

tasolle useiden viikkojen aikana, mutta r bound-ilmiöstä verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Enviagen 150 mg:n annoksen l ääminen hoitoon oli hyvin siedetty 3 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 302:lla lievää, vakaata sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, jotka kaikki saivat vakaan sydämen vajaatoiminnan standardihoitoa. B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) tasot alenivat 25 % Envi ge-ryh ässä plaseboon verrattuna. Tämän alenemisen kliininen merkitys on kuitenkin tuntem ton.

Enviage 300 mg:n annoksen lisäyksellä hoitoon saavutettiin plaseboon verrattuna 20 %:n lasku virtsan albumiini– reatiniini-suhteessa (UACR) eli arvosta 58 mg/mmol arvoon 46 mg/mmol 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 599:llä verenpainetta, tyypin 2 diabetes mellitusta ja nefropatiaa sairastaneella potilaalla, jotka kaikki saivat 100 mg losartaania ja optimoitua antihypertensiivistä peruslääkitystä. Niiden potilaiden osuus, joiden UACR laski vähintään 50 % lähtötasosta lopputilanteeseen oli 24,7 % Enviagella ja 12,5 % plasebolla. UACR:n laskun kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu verenpainevaikutuksen puuttuessa. Enviage ei vaikuttanut seerumin kreatiniinipitoisuuteen, mutta oli yhteydessä seerumin kaliumpitoisuuden ≥ 6,0 mmol/l lisääntyneeseen frekvenssiin (4,2 % vs 1,9 % plasebo), vaikkakaan tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää.

Enviagen suotuisista vaikutuksista kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen sydän- ja verisuonitauteihin ja kohde-elinvaurioihin ei tällä hetkellä ole tietoa.

Sydämen elektrofysiologia

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebo- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1−3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2−3 %.

Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5−7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen

annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Tästä metaboliasta vastaavamyyntilupaaentsyymi on CYP3A4. Suun kautta tapahtuvan annon jälkeen noin 0,6 % annoksesta voidaan havaita virtsasta. Laskimoon

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen t aan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47−51 %) ja pitoisuudes a r ppumattomasti.

Metabolia ja eliminaatio

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli 34−41 tuntia). Aliskireeni

eliminoituu pääasiassa muuttumattomana aineena ulosteiden mukana (78 %). Noin 1,4 % suun kautta

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen nostoon nähden suhtenäässa enemmän. Yksittäisen annoksen jälkeen annosvälillä 75-600 mg annoksen kaksinkertaistameinen aiheuttaa AUC-arvon ~2,3- ja huippupitoisuuden 2,6-kertaisen kasvun. Vakaassa tilassa ei-lineaarisuus voi korostua enemmän. Lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mek nismeja ei ole tunnistettu. Yksi mahdollinen mekanismi on transportterien saturaatio imeytymiskohd ssa t i hepatobiliaarisessa puhdistumareitissä.

tapahtuvan annon jälkeen plasman keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

Lineaarisuus / ei-lineaarisuus

LääkevalmisteellaAliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa

Ominaisuudet potilaissa

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, pa noindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suure

pi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella,

painolla ja etnisellä t ust

a ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Enviage-hoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, mutta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen.

Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin

annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9−11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön

 

 

 

 

myyntilupaa

kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään

 

600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää

edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt

nnokset

olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altist

s oli

rotilla 1−4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellu a

 

enimmäisannoksella (300 mg).

 

 

 

 

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston,

hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehd issä

 

toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen

 

ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

 

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

enää

 

 

 

 

 

 

6.1

Apuaineet

ei

 

 

 

Krospovidoni

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Mikrokiteinen selluloosa

 

 

 

 

Povidoni

 

 

 

 

Vedetön kolloidinen piidioksidi

 

 

 

 

Hypromelloosi

 

 

 

 

Makrogoli

 

 

 

 

Talkki

 

 

 

 

Musta rautaoksidi (E 172)

 

 

 

 

Punainen rautaoksidi (E 172)

 

 

 

 

Titaanidioksidi (E 171)

 

 

 

 

6.2

Yht nsopimattomuudet

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

 

2 vuotta

 

 

 

 

6.4Säilytys

Säilytä alle 30°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PA/Alu/PVC -läpipainopakkaukset

Pakkaukset sisältävät 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 tai 280 tablettia.

Pakkaukset, jotka sisältävät 84 (3x28), 98 (2x49) tai 280 (20x14) tablettia ovat monipakkauksia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste ja jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

myyntilupaa

Novartis Europharm Limited

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

Horsham

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

 

Iso-Britannia

 

enää

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

 

 

 

EU/1/07/406/001-010

ei

 

 

9.

 

 

 

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lääkevalmisteella

 

 

 

22.08.2007

 

 

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Enviage 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg aliskireenia (hemifumaraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

Essentiaalisen hypertension hoito.

4.3

Annostus ja antotapa

ei

 

 

Suositeltu Enviage-annos on 150 mg kerran vuorokaudessa. Jos potilaan verenpainetta ei saada

riittävään hoitotasapainoon, annos voidaan suur ntaa 300 mg:aan kerran vuorokaudessa.

Lääkevalmisteella

 

Vaalean punainen, kaksoiskupera, soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on paine u ”IU” ja toiselle puolelle ”NVR”.

Verenpainetta alentava teho on selvästi havaittavissa kahden viikon kuluessa (8590 prosentilla) hoidon aloittamisesta annoksella 150 mg k rran vuorokaudessa.

Enviagea voidaan käyttää yk inään ai yhdistelmänä muiden verenpainelääkkeiden kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Enviage tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Greippimehua ei tule n uttia samanaikaisesti Enviagen kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää, ohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa ( s. ohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

ievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäiden potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat)

Enviagen käyttöä lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat (ks. kohta 5.2).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin, joka on voimakas P-glykoproteiinin estäjä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (kinidiini, verapamiili), kanssa on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Angioödeema

myyntilupaa

Potilailla, jotka saavat muita reniini-angiotensiinijärjestelmää estäviä lääkkeitä, ja/tai joilla on huonontunut munuaisten toiminta ja/tai diabetes mellitus, on suurentunut hyperkalemiariski aliskireenihoidon aikana.

Aliskireenia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on vaikea kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokitus III-IV).

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkään jatkuvaa ripulia, Enviage-hoito tulee lopettaa.

Angioödeemaa on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin reniini- angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä saaneilla. Jos a gioödeemaa ilmenee, Enviage-hoito

tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituks mukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa

 

ei

kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Jos kielen, ään huulten ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee

antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee tehdä riittävät toim t potilaanenäähengityksen turvaamiseksi.

Lääkevalmisteella

Potilaat, joilla on natrium- ja/tai nestevaje

 

Jos potilaalla on huomattava neste- ja/tai suo v je (esim. suuria diureettiannoksia käyttävillä), Enviage-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota. Tämä tila on hoidettava ennen Enviage-hoidon antamis a ai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa.

Munuaisten vajaatoiminta

Enviagea ei ole tutkittu kli n s ssä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoi inta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l t i 2,00 mg/dl ja/tai glomerulusten suodattumisnopeudeksi (GFR) arvioidaan alle 30 ml/min), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista

oireyhtymää tai r no askulaarista verenpainetautia. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien verenpainetautipotilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta, koska tiedot Enviagen turvallisuudesta heille ovat puutteelliset.

Aliskireenia, kuten muitakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Munuaisvaltimon ahtauma

Enviage-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa. Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla lääkkeillä, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta,

riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

300 mg aliskireenin samanaikainen anto 200 mg ketokonatsolin kanssa johti aliskireenipitoisuuksien (AUC) suurenemiseen 76 %:lla, mutta P-glykoproteiinin estäjien, kuten ketokonatsolin, odotetaan nostavan kudospitoisuuksia enemmän kuin plasmapitoisuuksia. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa aliskireenia kohtalaisten P-glykoproteiinin estäjien, kuten ketokonatsolin, kanssa (ks. kohta 4.5).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Enviagella ei ole tunnettuja kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia verenpainetaudin tai di beteksen hoitoon tavallisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa.

Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaro , atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti, ramipriili ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

Aliskireenin samanaikainen anto valsartaanin (↓ 28 %), metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %)

tai simetidiinin (↑ 19 %) kanssa johti Enviagen huippupitoisuuden (C ax) tai AUC-arvon

muuttumiseen 20−30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna Enviagen vakaan tilan AUC-arvo ja

 

 

myyntilupaa

huippupitoisuus suurenivat 50 %. Enviagen samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi

atorvastatiinin, valsartaanin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen

Enviagen tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden a osta ei tarvitse muuttaa.

Enviage voi hieman laskea digoksiinin hyötyosuutta.

enää

 

 

 

Alustavan tiedon perusteella irbesartaani saattaa lask a Enviagen AUC- ja Cmax –arvoja.

ei

 

 

Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen Enviagen hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää Enviagen hyötyosuutta.

CYP450 –yhteisvaikutukset

 

Aliskireeni ei estä CYP450-

oent yymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni

ei indusoi CYP3A4-entsyy

iä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden

Lääkevalmisteella

systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni met bo oituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuit nkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yht is äytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. P-glykoproteiini – yhteisvai utu set alla).

P-glykoproteiini -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää Enviagen hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma –pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp –kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiinin tai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %.

Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa nosti aliskireenin plasmapitoisuutta 80 %:lla (AUC ja huippupitoisuus). Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Ketokonatsolin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Edelleen, P-gp:n estäjien odotetaan suurentavan kudospitoisuuksia enemmän kuin plasmapitoisuuksia. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta annettaessa aliskireenia ketokonatsolin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (itrakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

Yksittäisannoksella terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että

Voimakkaat P-gp:n estäjät

myyntilupaa

havaittavan volyymin liikakuorman yhteydessä.

siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi isommilla aliskireeniannoks a. Tämän

vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheis a (ks. kohta 4.3).

Furosemidi

Kun aliskireenia annettiin yhdessä furosemidin kanssa, furosemidin AUC-arvo pieneni 28 % ja huippupitoisuus 49 %. Sen vuoksi furosemidihoidon aloituksen ja annos uutosten yhteydessä

suositellaan seuraamaan hoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää ahdollinen alilääkitys kliinisesti

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kutenäämuidenkin reniini- angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden v r npainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoimintaei(n stehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi

Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

potilailla.

aliskireenin ja tulehduskipulääkkeiden samanaikain n käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaaLääkevalmisteellamahdolliseen akuuttiin munuaisten v j toimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö tulehduskipu ääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä

Kalium ja kaliumia säästävät diur it

Muista reniini-angiotensiin järje telmään vaikuttavista aineista saadun kokemuksen perusteella samanaikainen käyttö kalium a säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden tai muiden seeru in kaliumpitoisuutta mahdollisesti suurentavien lääkeaineiden (esim. hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

Greippimehu

Puutteellisesta aineistosta johtuen mahdollista aliskireenin ja greippimehun välistä yhteisvaikutusta ei voida poissulkea. Greippimehua ei tule nauttia samanaikaisesti Enviagen kanssa.

Varfariini

Enviagen vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Ruoka

Runsasrasvaisten aterioiden on osoitettu vähentävän Enviagen imeytymistä olennaisesti.

4.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Enviage ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten

muitakaan reniini-angiotensiinijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään Enviagea ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana eikä naisilla, jotka suunnittelevat raskautta. Enviage on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3). Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavia lääkeaineita määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille tämän lääkeaineen mahdollisista riskeistä raskauden aikana. Jos raskaus todetaan hoidon aikana, Enviage-hoito tulee lopettaa.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö aliskireeni äidinmaitoon. Enviage erittyi imettävien rottien maitoon. Tämän takia käyttöä imettäville äideille ei suositella.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyynmyyntilupaaei ole tehty. Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on kuitenkin pidettävä mielessä, että huimausta tai väsymystä voi

esiintyä toisinaan verenpainelääkityksen aikana. Enviagella on korkeintaan vähäinen vaik t s ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Enviagen turvallisuutta on arvioitu yli 7 800 potilaalla, joista yli 2 300 sai hoitoa yli kuuden kuukauden ajan ja yli 1 200 yli vuoden ajan. Haittavaikutusten ilmaantuvuuden ei havaittu liittyvän sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun eikä etniseen taustaan. Haittavaikutusten kokonaisilmaantuvuus oli enintään 300 mg:n Enviage-annoksilla samankaltainen kuin lumelääkkeellä. Haittavaikutukset olivat yleensä lieviä ja ohimeneviä ja edellyttiv t vain harvoin hoidon keskeyttämistä. Yleisin haittavaikutus on ripuli.

 

ei

Yskän ilmaantuvuus oli samankaltainen lumelääkeho toa (0,6 %) ja Enviage-hoitoa (0,9 %) saaneilla

potilailla.

enää

EnviageLääkevalmisteella-hoidon aikana on ilmennyt angioödeemaa. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ilmeni harvoin Enviage-hoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa plaseboon ja

Haittavaikutukset (taulukko 1) on lueteltu y eisyyden mukaan, yleisin vaikutus ensin, seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), mukaan lukien yksittäiset raportit. Hait avaikutuks t on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen

vakavuuden mukaan aleneva

a järj styksessä.

Taulukko 1

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

ripuli

Iho ja ihonalain n kudos

 

Mel o harvinainen:

ihottuma

Harvinainen:

angioödeema

hydroklooritiatsidihoitoon. Angioödeematapauksia on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (yleisyys tuntematon). Minkä tahansa allergiseen reaktioon viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks. kohta 4.4).

Laboratoriokoetulokset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Enviage-hoitoon liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Enviage ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä

vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden, kuten angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) ja angiotensiinireseptorin salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumarvojen suureneminen oli vähäistä ja harvinaista

essentiaalista hypertensiota sairastavilla pelkästään Enviage-hoitoa saavillamyyntilupaa(0,9 % verrattuna 0,6 %:iin

lumelääkehoidon yhteydessä). Eräässä tutkimuksessa, jossa Enviagea käytettiin yhdistelmänä ACE:n estäjien kanssa diabetesta sairastavilla tutkimuspotilailla, seerumin kaliumpitoisuuden suureneminen oli kuitenkin yleisempää (5,5 %). Sen vuoksi potilaiden, joilla on diabetes mellitus, munuaissairaus tai sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttitasapainoa ja munuaisten toimintaa on seurattava rutiiniluonteisesti samoin kuin muidenkin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaiku av en lääkeaineiden käytön yhteydessä.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

4.9 Yliannostus

Yliannostuksesta ihmisillä on vain vähän tietoa. Yliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona,

joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen. Jos potilaalla ilmenee oireista

hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

enää

 

ei

 

5.1

Farmakodynamiikka

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: R niinin stäjät, ATC-koodi: C09XA02

AliskireeniLääkevalmisteellaon suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini- ngiotensiinijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiinijärjestelmää estävät lääkeaineet (ACE:n estäjät ja angiot nsiini II -reseptorin salpaajat) aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity, PRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50−80 prosentilla. Samankaltaista vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

Enviagen antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun), jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n annoksella enintään 98 %. 85−90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Enviagea on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla.

Enviagella tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna Enviagen 300 mg:n annos alensi systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen. Enviage-monoterapia oli tehokas ja turvallinen verenpainetautia sairastaville diabeetikoille.

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty Enviagen ja diureetti hydroklooritiatsidin, ACE:n estäjä ramipriilin, kalsiumkanavasalpaaja amlodipiinin, angiotensiinireseptorin salpaaja valsartaanin ja beetasalpaaja atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Enviage yhdistettynä hydroklooritiatsidiin ja ramipriiliin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Potilaat, jotka eivät saaneet riittävää vastetta kalsiumkanavan salpaajamyyntilupaaamlodipiinin 5 mg:n annoksille,

Enviagen 150 mg:n annoksen lisääminen hoitoon aiheutti samankaltaisen verenpainetta alent v n vaikutuksen kuin amlodipiiniannoksen suurentaminen 10 mg:aan, mutta turvotuksen esiintyvyys oli vähäisempää (yhdistelmällä 150 mg aliskireenia/5 mg amlodipiinia 2,1 % verrattuna 10 mg:n amlodipiiniannosten 11,2 %:iin). Enviage yhdistettynä angiotensiinireseptorin salpaaja valsartaanin kanssa osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen tutkimuksessa, joka oli suunniteltu erityisesti yhdistelmähoidon tehon tutkimiseen.

Ylipainoisille verenpainetautipotilaille, jotka eivät saaneet riittävää vastetta 25 mg:n hydroklooritiatsidiannoksille, Enviage 300 mg -lisälääkitys sai aikaan verenpaineen alenemisen entisestään, joka oli verrattavissa 300 mg:n irbesartaani- tai 10 mg:n a lodipiinilisälääkitykseen. Verenpainetautia sairastavilla diabeetikoilla Enviage saienääaikaan verenpaineen additiivisen alenemisen, kun se lisättiin ramipriilihoitoon, vaikka Enviagen ja ramipriilin yhdistelmähoidossa yskän ilmaantuvuus oli pienempi (1,8 %) kuin ramipriilihoidossa (4,7 %).

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetueilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohd stuvaa vaikutusta. Komplisoitumatonta verenpainetautia sairastavilla pelkkää Enviage-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista hypotensiota

melkoLääkevalmisteellaharvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %) yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltävälle

tasolle useiden viikkojen aikana, mutta r bound-ilmiöstä verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Enviagen 150 mg:n annoksen l ääminen hoitoon oli hyvin siedetty 3 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 302:lla lievää, vakaata sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla, jotka kaikki saivat vakaan sydämen vajaatoiminnan standardihoitoa. B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) tasot alenivat 25 % Envi ge-ryh ässä plaseboon verrattuna. Tämän alenemisen kliininen merkitys on kuitenkin tuntem ton.

Enviage 300 mg:n annoksen lisäyksellä hoitoon saavutettiin plaseboon verrattuna 20 %:n lasku virtsan albumiini– reatiniini-suhteessa (UACR) eli arvosta 58 mg/mmol arvoon 46 mg/mmol 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa 599:llä verenpainetta, tyypin 2 diabetes mellitusta ja nefropatiaa sairastaneella potilaalla, jotka kaikki saivat 100 mg losartaania ja optimoitua antihypertensiivistä peruslääkitystä. Niiden potilaiden osuus, joiden UACR laski vähintään 50 % lähtötasosta lopputilanteeseen oli 24,7 % Enviagella ja 12,5 % plasebolla. UACR:n laskun kliinistä merkitystä ei ole vahvistettu verenpainevaikutuksen puuttuessa. Enviage ei vaikuttanut seerumin kreatiniinipitoisuuteen, mutta oli yhteydessä seerumin kaliumpitoisuuden ≥ 6,0 mmol/l lisääntyneeseen frekvenssiin (4,2 % vs 1,9 % plasebo), vaikkakaan tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää.

Enviagen suotuisista vaikutuksista kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen sydän- ja verisuonitauteihin ja kohde-elinvaurioihin ei tällä hetkellä ole tietoa.

Sydämen elektrofysiologia

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebo- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1−3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2−3 %.

Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5−7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen

annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Tästä metaboliasta vastaavamyyntilupaaentsyymi on CYP3A4. Suun kautta tapahtuvan annon jälkeen noin 0,6 % annoksesta voidaan havaita virtsasta. Laskimoon

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen t aan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47−51 %) ja pitoisuudes a r ppumattomasti.

Metabolia ja eliminaatio

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli 34−41 tuntia). Aliskireeni

eliminoituu pääasiassa muuttumattomana aineena ulosteiden mukana (78 %). Noin 1,4 % suun kautta

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen nostoon nähden suhtenäässa enemmän. Yksittäisen annoksen jälkeen annosvälillä 75-600 mg annoksen kaksinkertaistameinen aiheuttaa AUC-arvon ~2,3- ja huippupitoisuuden 2,6-kertaisen kasvun. Vakaassa tilassa ei-lineaarisuus voi korostua enemmän. Lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mek nismeja ei ole tunnistettu. Yksi mahdollinen mekanismi on transportterien saturaatio imeytymiskohd ssa t i hepatobiliaarisessa puhdistumareitissä.

tapahtuvan annon jälkeen plasman keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

Lineaarisuus / ei-lineaarisuus

LääkevalmisteellaAliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa

Ominaisuudet potilaissa

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, pa noindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suure

pi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella,

painolla ja etnisellä t ust

a ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Enviage-hoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, mutta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen.

Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin

annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9−11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön

 

 

 

 

myyntilupaa

kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään

 

600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää

edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt

nnokset

olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altist

s oli

rotilla 1−4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellu a

 

enimmäisannoksella (300 mg).

 

 

 

 

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston,

hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehd issä

 

toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen

 

ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

 

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

enää

 

 

 

 

 

 

6.1

Apuaineet

ei

 

 

 

Krospovidoni

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Mikrokiteinen selluloosa

 

 

 

 

Povidoni

 

 

 

 

Vedetön kolloidinen piidioksidi

 

 

 

 

Hypromelloosi

 

 

 

 

Makrogoli

 

 

 

 

Talkki

 

 

 

 

Musta rautaoksidi (E 172)

 

 

 

 

Punainen rautaoksidi (E 172)

 

 

 

 

Titaanidioksidi (E 171)

 

 

 

 

6.2

Yht nsopimattomuudet

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

 

2 vuotta

 

 

 

 

6.4Säilytys

Säilytä alle 30°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.6Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PA/Alu/PVC -läpipainopakkaukset

Pakkaukset sisältävät 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 tai 280 tablettia.

Pakkaukset, jotka sisältävät 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) tai 280 (20x14) tablettia ovat monipakkauksia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste ja jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

myyntilupaa

Novartis Europharm Limited

 

 

 

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

Horsham

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

 

Iso-Britannia

 

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

 

EU/1/07/406/011-020

 

enää

 

9.

 

 

 

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

22.08.2007

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä