Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Valmisteyhteenveto - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEpclusa
ATC-koodiJ05A
Lääkeainesofosbuvir / velpatasvir
ValmistajaGilead Sciences International Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Epclusa 400 mg/100 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria ja 100 mg velpatasviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Vaaleanpunainen, vinoneliönmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 20 mm x 10 mm, toisella puolella merkintä "GSI" ja toisella puolella "7916".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Epclusa on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille (ks. kohtat 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Epclusa-hoito on aloitettava ja toteutettava HCV-infektion saaneiden potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

Annostus

Suositeltu Epclusa-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2).

Taulukko 1: Suositeltu hoito ja hoidon kesto kaikille HCV-genotyypeille

Potilasryhmäa

Hoito ja hoidon kesto

 

Epclusa 12 viikon ajan

Potilaat, joilla ei ole kirroosia tai joilla on

Ribaviriinin lisäämistä hoito-ohjelmaan voidaan harkita, kun

kompensoitunut kirroosi

potilaalla on genotyypin 3 infektio ja kompensoitunut kirroosi

 

(ks. kohta 5.1)

 

 

Potilaat, joilla on dekompensoitunut kirroosi

Epclusa + ribaviriini 12 viikon ajan

a. Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, ja potilaat, joilla on maksansiirron jälkeinen uusiutunut HCV-infektio (ks. kohta 4.4).

Kun valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, on tarpeen tutustua myös ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon.

Seuraavaa annostelua suositellaan, kun ribaviriiniannos jaetaan ja annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa ruuan kera:

Taulukko 2: Ribaviriinin annosteluohjeet, kun se annetaan Epclusa-valmisteen kanssa potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi

Potilas

Ribaviriiniannos

Child-Pugh-Turcotte (CPT) luokan B

1 000 mg:n vuorokausiannos potilaille, joiden paino on < 75 kg ja

kirroosi ennen elinsiirtoa:

1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg

 

 

CPT-luokan C kirroosi ennen elinsiirtoa

Aloitusannos 600 mg, joka voidaan nostaa korkeintaan

 

1 000 - 1 200 mg:aan (1 000 mg potilaille, joiden paino on < 75 kg ja

CPT-luokka B tai C elinsiirron jälkeen

1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg), jos aloitusannos on

 

hyvin siedetty. Jos aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on

 

pienennettävä kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiiniarvojen

 

perusteella

Jos ribaviriinia käytetään genotyypin 3 infektion saaneille potilaille, joilla on kompensoitunut kirroosi (ennen elinsiirtoa tai elinsiirron jälkeen), ribaviriinin suositeltu annos on 1 000 – 1 200 mg (1 000 mg potilaille, joiden paino on < 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg).

Katso ribaviriinin valmisteyhteenvedosta lisätietoja ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen annosmuutoksista.

Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 3 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen Epclusa-tabletti. Jos he oksentavat yli 3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen Epclusa-annos ei ole tarpeen (ks. kohta 5.1).

Jos Epclusa-annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan ottamaan tabletti mahdollisimman pian ja sitten seuraava tabletti normaaliin aikaan. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan odottamaan ja ottamaan seuraava Epclusa-annos normaaliin aikaan. Potilasta on kehotettava olemaan ottamatta kaksinkertaista Epclusa-annosta.

Potilaat, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on aiemmin epäonnistunut

24 viikon pituista hoito-ohjelmaa (Epclusa-valmiste + ribaviriini) voidaan harkita (ks. Kohta 4.4).

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus

[eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (ks. kohta 5.2).

Heikentynyt maksan toiminta

Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-Turcotte (CPT) -luokka A, B tai C) (ks. kohta 5.2). Epclusa-valmisteen turvallisuus ja teho on arvioitu potilailla, joilla on CPT-luokan B kirroosi, mutta ei potilailla, joilla CPT-luokan C kirroosi (ks. kohtat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Pediatriset potilaat

Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2). Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Käyttö voimakkaiden P-gp:n ja CYP:n indusoijien kanssa

Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P-glykoproteiinin (P-gp:n) indusoijia tai voimakkaita sytokromi P450:n indusoijia (rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini). Samanaikainen käyttö pienentää merkittävästi sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa ja voi johtaa Epclusa-valmisteen tehottomuuteen (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden sofosbuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Vaikea bradykardia ja sydämen johtumishäiriö

Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun yhdistelmänä toisen virukseen vaikuttavan lääkeaineen (DAA) kanssa käytettävää sofosbuviiria on käytetty samanaikaisesti pelkän amiodaronin kanssa tai amiodaronin ja muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa. Vaikutusmekanismi on epäselvä.

Sofosbuviirin ja virukseen vaikuttavien lääkeaineiden yhdistelmän kliinisen kehityksen aikana amiodaronin samanaikainen käyttö oli rajoitettua. Koska tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, amiodaronia saa käyttää Epclusa-hoitoa saaville potilaille vain silloin, kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.

Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan tiiviisti Epclusa-lääkitystä aloitettaessa. Potilaita, joilla on todettu suuri bradyarytmian riski, on seurattava yhtäjaksoisesti 48 tunnin ajan asianmukaisessa hoitopaikassa.

Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukainen seuranta on tarpeen myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viimeksi kuluneen kuukauden aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Epclusa-hoito.

Kaikkia potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta amiodaronin sekä mahdollisesti muiden sykettä hidastavien lääkevalmisteiden kanssa, on myös varoitettava bradykardian ja sydämen johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.

Potilaat, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on aiemmin epäonnistunut

Tällä hetkellä ei ole kliinisiä tietoja, jotka osoittaisivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän tehon potilailla, joilla hoito-ohjelma muulla NS5A:n estäjällä on epäonnistunut. Tällaisilla potilailla tyypillisesti havaittujen resistenssiin liittyvien NS5A-varianttien (resistance-associated variants, RAV), velpatasviirin in vitro -farmakologian ja ASTRAL-tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (jotka eivät olleet aiemmin saaneet NS5A:n estäjää ja joilla oli lähtötilanteessa resistenssiin liittyviä NS5A-variantteja) sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmällä toteutetulla –hoidolla saavutettujen tulosten perusteella Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla (RBV) toteutettua 24 viikon mittaista yhdistelmähoitoa voidaan kuitenkin harkita potilaille, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on epäonnistunut ja joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole muita hoitovaihtoehtoja.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Epclusa-valmisteen turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa ESRD. Kun Epclusa-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin valmisteyhteenvedosta niitä potilaita koskevat tiedot, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta 5.2).

Käyttö kohtalaisten P-gp:n indusoijien tai kohtalaisten CYP:n indusoijien kanssa Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P-gp:n tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini, modafiniili tai efavirentsi), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV-hoito-ohjelmien kanssa

Epclusa-valmisteen on osoitettu lisäävän tenofoviirin altistusta, etenkin, kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV-hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Epclusa-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Epclusa-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasin estäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on otettava huomioon etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Epclusa- valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasin estäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, tai elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.

Samanaikainen HCV- ja HBV (hepatiitti B -virus) -infektio

Suoravaikutteisten viruslääkkeiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista joissakin tapauksissa, joista osa on johtanut kuolemaan. Kaikille potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. HBV/HCV-koinfektiopotilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hallittava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

CPT-luokan C kirroosi

Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on CPT-luokan C kirroosi (ks. kohtat 4.8 ja 5.1).

Maksansiirtopotilaat

Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu HCV-infektion hoidossa potilailla, joille on tehty maksansiirto. Epclusa-hoitoa suositellun annostuksen (ks. kohta 4.2) mukaan on arvioitava sen perusteella, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska Epclusa sisältää sofosbuviiria ja velpatasviiria, kaikkia näitä yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi ilmetä myös Epclusa-valmistetta käytettäessä.

Epclusa-hoidon mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3:n estäjä. Epclusa-valmisteen

antaminen samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, saattaa lisätä altistusta näille lääkevalmisteille. Katso taulukosta 3 esimerkkejä yhteisvaikutuksista herkkien P-gp:n (digoksiini), BCRP:n (rosuvastatiini) ja OATP:n (pravastatiini) substraattien kanssa.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset Epclusa-hoitoon

Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp:n ja BCRP:n substraatteja. Velpatasviiri on myös lääkkeiden kuljettajaproteiinin OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin on havaittu in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P-gp:n indusoijia tai voimakkaita CYP 2B6:n, CYP 2C8:n, tai CYP 3A4:n indusoijia (esim. rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden käyttö Epclusa-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P-gp:n tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini, modafiniili tai efavirentsi), saattavat vähentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). Samanaikainen käyttö P-gp:tä tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. OATP:tä, CYP 2B6:ta, CYP 2C8:aa tai CYP 3A4:ää estävät lääkeaineet saattavat suurentaa velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. Epclusa- valmisteella ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä P-gp:n, BCRP:n, OATP:n CYP:n estäjien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia; Epclusa-valmistetta voidaan antaa samanaikaisesti P-gp:n, BCRP:n, OATP:n ja CYP:n estäjien kanssa.

K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat

Koska maksan toiminta voi muuttua Epclusa-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.

Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Taulukossa 3 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 %:n luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least-squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta yhteisvaikutuksille määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu joko sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää tai velpatasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.

Taulukko 3: Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

HAPONESTOLÄÄKKEET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviirin liukoisuus

 

 

 

 

 

pienenee pH:n noustessa.

 

 

 

 

 

Mahalaukun pH:ta nostavien

 

 

 

 

 

lääkevalmisteiden odotetaan

 

 

 

 

 

pienentävän velpatasviirin

 

 

 

 

 

pitoisuutta.

Antasidit

 

 

 

 

 

Esim. alumiini- tai

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

On suositeltavaa, että antasidin ja

magnesiumhydroksidi,

Odotettavissa.

 

 

 

Epclusa-valmisteen antamisen

kalsiumkarbonaatti

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

välillä on vähintään 4 tuntia.

(Mahalaukun pH:n nousu)

↓ Velpatasviiri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

H2-reseptorin antagonistit

 

 

 

 

 

Famotidiini

Sofosbuviiri

 

H2-reseptorin antagonisteja

(40 mg:n kerta-

 

 

 

 

voidaan antaa samanaikaisesti tai

annos)/sofosbuviiri/velpatasviiri

 

 

 

 

porrastetusti Epclusa-valmisteen

(400/100 mg:n kerta-annos)c

 

 

 

 

kanssa annoksella, joka on

Samanaikaisesti

 

 

 

 

korkeintaan famotidiinin 40 mg:n

 

 

 

 

annosta (kaksi kertaa

Velpatasviiri

 

Epclusa-valmisteen kanssa

 

vuorokaudessa) vastaava annos.

 

0,80

0,81

 

annettu famotidiinid

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

 

 

 

 

 

 

0,91)

0,91)

 

 

Simetidiinie

 

 

 

 

 

Nitsatidiinie

 

 

 

 

 

Ranitidiinie

 

 

 

 

 

(Mahalaukun pH:n nousu)

 

 

 

 

 

Famotidiini

Sofosbuviiri

 

 

(40 mg:n kerta-annos)

 

0,77

0,80

 

 

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg:n kerta-annos)c

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidiini annosteltuna 12 tuntia

 

 

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

ennen Epclusa-valmistettad

 

 

 

 

 

(Mahalaukun pH:n nousu)

 

 

 

 

 

Protonipumpun estäjät

 

 

 

 

 

Omepratsoli

Sofosbuviiri

 

Samanaikaista antoa

(20 mg kerran

 

0,66

0,71

 

protonipumpun estäjän kanssa ei

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

 

(0,55;

(0,60;

 

suositella. Jos samanaikaista

velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-

 

0,78)

0,83)

 

antoa pidetään välttämättömänä,

annos paaston jälkeen)c

 

 

 

 

Epclusa-valmiste tulee ottaa

 

 

 

 

 

ruuan kera,4 tuntia ennen

Samanaikaisesti

Velpatasviiri

 

 

protonipumpun estäjää ja

Epclusa-valmisteen kanssa

 

0,63

0,64

 

enintään omepratsolin 20 mg:aa

annettu omepratsolid

 

(0,50;

(0,52;

 

vastaavalla annoksella.

 

 

0,78)

0,79)

 

 

Lansopratsolie

 

 

 

 

 

Rabepratsolie

 

 

 

 

 

Pantopratsolie

 

 

 

 

 

Esomepratsolie

 

 

 

 

 

(Mahalaukun pH:n nousu)

 

 

 

 

 

Omepratsoli

Sofosbuviiri

 

 

(20 mg kerran

 

0,79

 

 

 

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

 

(0,68;

 

 

 

velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-

 

0,92)

 

 

 

annos ruuan jälkeen)c

 

 

 

 

 

4 tuntia Epclusa-valmisteen

 

 

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

jälkeen annettu omepratsolid

 

0,67

0,74

 

 

(Mahalaukun pH:n nousu)

 

(0,58;

(0,63;

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Amiodaroni

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

Käytettävä vain, jos vaihtoehtoja

 

Vaikutusta amiodaronin, velpatasviirin ja

ei ole saatavilla. Tiivistä

 

sofosbuviirin pitoisuuksiin ei tunneta.

seurantaa suositellaan, jos tätä

 

 

 

 

 

lääkevalmistetta annetaan

 

 

 

 

 

Epclusa-valmisteen kanssa (ks.

 

 

 

 

 

kohtat 4.4 ja 4.8).

Digoksiini

Yhteisvaikutuksia tutkittu vain

Epclusa-valmisteen

 

velpatasviirin kanssa.

 

 

samanaikainen antaminen

 

Odotettavissa:

 

 

 

digoksiinin kanssa saattaa

 

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

suurentaa digoksiinin pitoisuutta.

Digoksiini (0,25 mg:n

Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole

Kun annetaan digoksiinia

kerta-annos)f/velpatasviiri

tutkittu.

 

 

 

yhdessä Epclusa-valmisteen

(100 mg:n kerta-annos)

Odotettavissa:

 

 

 

kanssa, on noudatettava

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

varovaisuutta ja digoksiinin

(P-gp:n esto)

 

 

 

 

terapeuttisten pitoisuuksien

Havaittu:

 

 

 

 

 

 

 

seuranta on suositeltavaa.

 

Digoksiini

 

 

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

 

 

 

Dabigatraanieteksilaatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Kliininen seuranta verenvuodon

 

Odotettavissa:

 

 

 

ja anemian merkkien varalta on

 

↑ Dabigatraani

 

 

 

suositeltavaa, kun

 

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

dabigatraanieteksilaattia annetaan

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

yhdessä Epclusa-valmisteen

(P-gp:n esto)

 

 

 

 

kanssa. Hyytymistestillä voidaan

 

 

 

 

 

tunnistaa potilaat, joilla on

 

 

 

 

 

suurentunut verenvuotoriski

 

 

 

 

 

suurentuneen

 

 

 

 

 

dabigatraanialtistuksen vuoksi.

K-vitamiinin antagonistit

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

INR-arvoja on syytä seurata

 

 

 

 

 

kaikkien K-vitamiinien

 

 

 

 

 

antagonistien yhteydessä. Tämä

 

 

 

 

 

johtuu siitä, että maksan toiminta

 

 

 

 

 

muuttuu Epclusa-hoidon aikana.

KOURISTUSLÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Karbamatsepiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Epclusa-valmisteen käyttö on

Fenytoiini

Odotettavissa:

 

 

 

vasta-aiheista voimakkaiden

Fenobarbitaali

↓ Sofosbuviiri

 

 

 

P-gp:n ja CYP:n indusoijien

 

↓ Velpatasviiri

 

 

 

karbamatsepiinin, fenobarbitaalin

(P-gp:n ja

 

 

 

 

ja fenytoiinin kanssa (ks.

CYP-entsyymien induktio)

 

 

 

 

kohta 4.3).

Okskarbatsepiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Epclusa-valmisteen

 

Odotettavissa:

 

 

 

samanaikaisen annon

 

↓ Sofosbuviiri

 

 

 

okskarbatsepiinin kanssa

(P-gp:n ja CYP-entsyymien

↓ Velpatasviiri

 

 

 

odotetaan pienentävän

induktio)

 

 

 

 

sofosbuviirin ja velpatasviirin

 

 

 

 

 

pitoisuutta, mikä johtaa Epclusa-

 

 

 

 

 

valmisteen terapeuttisen

 

 

 

 

 

vaikutuksen heikkenemiseen.

 

 

 

 

 

Tällaista samanaikaista käyttöä ei

 

 

 

 

 

suositella (ks. kohta 4.4).

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

SIENILÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Ketokonatsoli

Yhteisvaikutuksia tutkittu vain

Epclusa- tai

 

velpatasviirin kanssa

 

 

ketokonatsoliannoksen

 

Odotettavissa:

 

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

 

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

 

Ketokonatsoli (200 mg kaksi

Vaikutusta ketokonatsolialtistukseen ei ole

 

kertaa vuorokaudessa)/

tutkittu.

 

 

 

 

velpatasviiri (100 mg:n kerta-

Odotettavissa:

 

 

 

 

annos)d

↔ Ketokonatsoli

 

 

 

 

 

Havaittu:

 

 

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

(P-gp:n ja CYP-entsyymien esto)

 

1,3

1,7

 

 

 

(1,0;

(1,4;

 

 

Itrakonatsolie

 

1,6)

2,2)

 

 

 

 

 

 

 

Vorikonatsolie

 

 

 

 

 

Posakonatsolie

 

 

 

 

 

Isavukonatsolie

 

 

 

 

 

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

 

 

 

 

 

Rifampisiini (600 mg kerran

Vaikutusta rifampisiinialtistukseen ei ole

Epclusa-valmisteen käyttö on

vuorokaudessa)/sofosbuviiri

tutkittu.

 

 

 

vasta-aiheista voimakkaan P-gp:n

(400 mg:n kerta-annos)d

Odotettavissa:

 

 

 

ja CYP:n indusoijan rifampisiinin

 

 

 

 

kanssa (ks. kohta 4.3).

(P-gp:n ja CYP-entsyymien

↔ Rifampisiini

 

 

 

 

Havaittu:

 

 

 

 

induktio)

Sofosbuviiri

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Rifampisiini (600 mg kerran

Vaikutusta rifampisiinialtistukseen ei ole

 

vuorokaudessa)/velpatasviiri

tutkittu.

 

 

 

 

(100 mg:n kerta-annos)

Odotettavissa:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Rifampisiini

 

 

 

 

 

Havaittu:

 

 

(P-gp:n ja CYP-entsyymien

Velpatasviiri

0,29

0,18

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

induktio)

 

0,37)

0,22)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Epclusa-valmisteen käyttö on

Rifapentiini

Odotettavissa:

 

 

 

vasta-aiheista voimakkaan P-gp:n

 

↓ Sofosbuviiri

 

 

 

ja CYP:n indusoijan rifabutiinin

 

↓ Velpatasviiri

 

 

 

kanssa (ks. kohta 4.3).

(P-gp:n ja CYP-entsyymien

 

 

 

 

Epclusa-valmisteen

induktio)

 

 

 

 

samanaikaisen annon

 

 

 

 

 

rifapentiinin kanssa odotetaan

 

 

 

 

 

pienentävän sofosbuviirin ja

 

 

 

 

 

velpatasviirin pitoisuutta, mikä

 

 

 

 

 

johtaa Epclusa-valmisteen

 

 

 

 

 

terapeuttisen vaikutuksen

 

 

 

 

 

heikkenemiseen. Tällaista

 

 

 

 

 

samanaikaista käyttöä ei

 

 

 

 

 

suositella (ks. kohta 4.4).

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

 

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIN ESTÄJÄT

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Epclusa-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta (P-gp:n esto).

 

Tenofoviirialtistus (AUC ja Cmax) suureni noin 40–80 %, kun potilaita

 

hoidettiin samanaikaisesti Epclusa-valmisteella ja

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmällä osana

 

erilaisia HIV-hoito-ohjelmia.

 

 

 

Potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta samanaikaisesti

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, on seurattava

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso

 

munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän valmisteen valmisteyhteenvedosta

 

(ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirentsi/emtrisitabiini/

Efavirentsi

Epclusa-valmisteen

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Sofosbuviiri

 

samanaikaisen annon

(600/200/300 mg, kerran

 

1,2

 

 

efavirentsin, emtrisitabiinin ja

vuorokaudessa)/

 

(1,1;

 

 

tenofoviiridisoproksiili-

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

1,7)

 

 

fumaraatin yhdistelmän kanssa

(400/100 mg kerran

Velpatasviiri

odotetaan pienentävän

vuorokaudessa)c, d

 

0,53

0,47

0,43

velpatasviirin pitoisuutta.

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

Epclusa-valmisteen

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

samanaikaista käyttöä

 

 

 

 

 

efavirentsia sisältävien hoito-

 

 

 

 

 

ohjelmien kanssa ei suositella

 

 

 

 

 

(ks. kohta 4.4).

Emtrisitabiini/rilpiviriini/

Rilpiviriini

Epclusa-valmisteen tai

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

Sofosbuviiri

 

emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja

(200/25/300 mg, kerran

Velpatasviiri

tenofoviiridisoproksiili-

vuorokaudessa)/

 

 

 

 

fumaraatin yhdistelmän annoksen

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

 

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

(400/100 mg kerran

 

 

 

 

 

vuorokaudessa)c, d

 

 

 

 

 

VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: HIV-PROTEAASIN ESTÄJÄT

Atatsanaviiri, jota on tehostettu

Atatsanaviiri

Epclusa-valmisteen tai

ritonaviirilla (300/100 mg kerran

 

 

 

1,4

atatsanaviirin (ritonaviirilla

vuorokaudessa) + emtrisitabiini/

 

 

 

(1,2;

tehostetun) tai emtrisitabiinin ja

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

 

 

 

1,6)

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

(200/300 mg kerran

Ritonaviiri

 

yhdistelmän annoksen

vuorokaudessa)/

 

 

 

1,3

muuttaminen ei ole tarpeen.

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

 

 

(1,5;

 

(400/100 mg kerran

 

 

 

1,4)

 

vuorokaudessa)c, d

Sofosbuviiri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

 

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

 

 

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

 

suositus

Darunaviiri, jota on tehostettu

Darunaviiri

 

Epclusa-valmisteen tai

ritonaviirilla (800 mg/100 mg

Ritonaviiri

 

darunaviirin (ritonaviirilla

kerran

Sofosbuviiri

 

 

tehostetun) tai emtrisitabiinin ja

vuorokaudessa) + emtrisitabiini/

 

0,62

0,72

 

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

 

(0,54;

(0,66;

 

 

yhdistelmän annoksen

(200/300 mg kerran

 

0,71)

0,80)

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

Velpatasviiri

 

 

velpatasviiri (400 mg/

 

0,76

 

 

 

 

100 mg kerran vuorokaudessa)c, d

 

(0,65;

 

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

 

Lopinaviiri, jota on tehostettu

Lopinaviiri

 

Epclusa-valmisteen tai

ritonaviirilla (4 x 200 mg/50 mg

Ritonaviiri

 

lopinaviirin (ritonaviirilla

kerran

Sofosbuviiri

 

 

tehostetun) tai emtrisitabiinin ja

vuorokaudessa) + emtrisitabiini/

 

0,59

0,7

 

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

 

(0,49;

(0,6;

 

 

yhdistelmän annoksen

(200/300 mg kerran

 

0,71)

0,8)

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

vuorokaudessa)/

Velpatasviiri

 

 

sofosbuviiri/velpatasviiri

 

0,70

 

1,6

 

 

(400 mg/100 mg kerran

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

vuorokaudessa)c, d

 

0,83)

 

1,9)

 

 

VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: INTEGRAASIN ESTÄJÄT

 

Raltegraviiri (400 mg kaksi

Raltegraviiri

 

Epclusa-valmisteen tai

kertaa vuorokaudessa)g +

 

 

 

0,79

 

raltegraviirin tai emtrisitabiinin ja

emtrisitabiini/

 

 

 

(0,42;

 

tenofoviiridisoproksiili-

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

 

 

 

1,5)

 

fumaraatin yhdistelmän annoksen

(200/300 mg kerran

Sofosbuviiri

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

Velpatasviiri

 

 

velpatasviiri (400 mg/100 mg

 

 

 

 

 

 

kerran vuorokaudessa)c, d

 

 

 

 

 

 

Elvitegraviiri/kobisistaatti/

Elvitegraviiri

 

Epclusa-valmisteen tai

emtrisitabiini/

Kobisistaatti

 

elvitegraviirin, kobisistaatin,

tenofoviirialafenamidifumaraatti

 

 

 

2,0

 

emtrisitabiinin ja

(150/150/200/10 mg kerran

 

 

 

(1,7;

 

tenofoviirialafenamidifumaraatin

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

 

 

 

2,5)

 

yhdistelmän annoksen

velpatasviiri (400 mg/100 mg

Tenofoviiri-

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

kerran vuorokaudessa)c, d

alafenamidi

 

 

 

 

 

 

Sofosbuviiri

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

 

(1,2;

(1,4;

(1,4;

 

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

 

Elvitegraviiri/kobisistaatti/

Elvitegraviiri

 

Epclusa-valmisteen tai

emtrisitabiini/

Kobisistaatti

 

elvitegraviirin, kobisistaatin,

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

 

 

1,2

1,7

 

emtrisitabiinin ja

(150/150/200/300 mg kerran

 

 

(1,2;

(1,5;

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

 

 

1,3)

1,9)

 

yhdistelmän annoksen

velpatasviiri (400 mg/10 mg

Sofosbuviiri

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

kerran vuorokaudessa)c, d

Velpatasviiri

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

 

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

Dolutegraviiri (50 mg kerran

Dolutegraviiri

Epclusa- tai

vuorokaudessa)/sofosbuviiri/

 

 

 

 

dolutegraviiriannoksen

Sofosbuviiri

 

velpatasviiri (400 mg/100 mg

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

 

 

 

 

kerran vuorokaudessa)

Velpatasviiri

 

 

 

 

 

 

 

KASVIROHDOSVALMISTEET

 

 

 

 

 

Mäkikuisma

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

 

Epclusa-valmisteen käyttö on

 

Odotettavissa:

 

 

 

vasta-aiheista voimakkaan P-gp:n

 

↓ Sofosbuviiri

 

 

 

ja CYP:n indusoijan

 

↓ Velpatasviiri

 

 

 

mäkikuisman kanssa

(P-gp:n ja CYP-entsyymien

 

 

 

 

(ks. kohta 4.3).

induktio)

 

 

 

 

 

HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

 

 

 

Rosuvastatiini

Yhteisvaikutuksia tutkittu vain

 

Epclusa-valmisteen antaminen

 

velpatasviirin kanssa.

 

 

yhdessä rosuvastatiinin kanssa

 

Odotettavissa:

 

 

 

suurentaa rosuvastatiinin

 

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

pitoisuuksia, mihin liittyy

Rosuvastatiini (10 mg:n

Havaittu:

 

 

 

suurentunut myopatian, mukaan

kerta-annos)/velpatasviiri

Rosuvastatiini

 

lukien rabdomyolyysin, riski.

(100 mg kerran vuorokaudessa)d

 

2,6

2,7

 

Rosuvastatiinia voidaan antaa

 

 

(2,3;

(2,5;

 

Epclusa-valmisteen kanssa

 

 

2,9)

2,9)

 

korkeintaan 10 mg:n annoksella.

(OATP1B:n ja BCRP:n esto)

Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole

 

tutkittu.

 

 

 

 

 

Odotettavissa:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

 

Pravastatiini

Yhteisvaikutuksia tutkittu vain

 

Epclusa- tai

 

velpatasviirin kanssa.

 

 

pravastatiiniannoksen

 

Odotettavissa:

 

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

 

↔ Sofosbuviiri

 

 

 

 

Pravastatiini (40 mg:n

Havaittu:

 

 

 

 

kerta-annos)/velpatasviiri

Pravastatiini

 

 

(100 mg kerran vuorokaudessa)d

 

1,3

1,4

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(OATP1B:n esto)

 

1,5)

1,5)

 

 

Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole

 

 

tutkittu.

 

 

 

 

 

Odotettavissa:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

 

Muut statiinit

Odotettavissa:

 

 

 

Yhteisvaikutuksia muiden

 

Statiinit

 

 

 

HMG-CoA-reduktaasin estäjien

 

 

 

 

 

kanssa ei voida sulkea pois. Kun

 

 

 

 

 

annetaan statiineja

 

 

 

 

 

samanaikaisesti

 

 

 

 

 

Epclusa-valmisteen kanssa,

 

 

 

 

 

statiinien annoksen pienentämistä

 

 

 

 

 

on harkittava ja potilaita on

 

 

 

 

 

seurattava huolellisesti

 

 

 

 

 

statiineihin liittyvien

 

 

 

 

 

haittavaikutusten varalta.

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

 

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

NARKOOTTISET KIPULÄÄKKEET

 

 

 

 

Metadoni

R-metadoni

Epclusa- tai metadoniannoksen

(Metadoniylläpitohoito

 

 

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

[30-130 mg

S-metadoni

 

vuorokaudessa])/sofosbuviiri

 

 

 

 

 

(400 mg kerran vuorokaudessa)d

Sofosbuviiri

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadoni

Yhteisvaikutuksia tutkittu

vain

 

 

 

sofosbuviirin kanssa.

 

 

 

 

Odotettavissa:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

 

IMMUUNISALPAAJAT

 

 

 

 

 

Siklosporiini

Siklosporiini

 

Epclusa- tai

(600 mg:n kerta-annos)/

 

 

 

 

siklosporiiniannoksen

sofosbuviiri (400 mg:n

Sofosbuviiri

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

kerta-annos)f

 

2,5

4,5

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Siklosporiini

Siklosporiini

 

 

(600 mg:n kerta-

 

 

0,88

 

 

annos)f/velpatasviiri (100 mg:n

 

 

(0,78;

 

 

kerta-annos)d

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasviiri

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolimuusi

 

 

Epclusa- tai

(5 mg:n kerta-annos)f/sofosbuviiri

Takrolimuusi

0,73

1,1

 

takrolimuusiannoksen

(400 mg:n kerta-annos)d

 

(0,59;

(0,84;

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuviiri

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrolimuusi

Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole

 

 

tutkittu.

 

 

 

 

 

Odotettavissa:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviiri

 

 

 

 

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

 

 

Lääkevalmiste terapia-

pitoisuuksiin.

 

 

 

 

alueen/mahdollisen

Keskimääräinen suhde (90 %:n

 

Epclusa-valmisteen kanssa

yhteisvaikutusmekanismin

luottamusväli)a,b

 

 

 

samanaikaista käyttöä koskeva

mukaan luokiteltuna

Aktiivinen

Cmax

AUC

Cmin

suositus

EHKÄISYTABLETIT

 

 

 

 

 

Norgestimaatti/etinyyliestradioli

Norelgestromiini

Ehkäisytablettien annoksen

(norgestimaattia

 

 

 

 

muuttaminen ei ole tarpeen.

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg,

 

 

 

 

 

etinyyliestradiolia 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

sofosbuviiri (400 mg kerran

 

 

 

 

 

vuorokaudessa)d

 

 

 

 

 

 

Norgestreeli

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etinyyliestradioli

 

 

 

 

 

 

 

Norgestimaatti/etinyyliestradioli

Norelgestromiini

 

(norgestimaattia

 

 

 

 

 

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg,

Norgestreeli

 

etinyyliestradiolia

 

 

 

 

 

0,025 mg)/velpatasviiri (100 mg

Etinyyliestradioli

 

kerran vuorokaudessa)d

 

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Tutkimuslääkeaineiden (yksinään tai yhdistelmänä) kanssa annettujen lääkkeiden farmakokineettisten parametrien keskiarvojen suhteet (90 %:n luottamusväli). Ei vaikutusta = 1,00.

b.Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.

c.Annettiin Epclusa-valmisteena.

d.Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %.

e.Nämä lääkevalmisteet kuuluvat ryhmään, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.

f.Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80–125 %.

g.Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 50–200 %.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) sofosbuviirin, velpatasviirin tai Epclusa-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.

Sofosbuviiri

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Ei ole ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirilla saavutettavan altistuksen raja-arvoja rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta 5.3).

Velpatasviiri

Eläinkokeissa on havaittu mahdollinen yhteys lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta 5.3).

Varmuuden vuoksi Epclusa-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri, sen metaboliitit tai velpatasviiri ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet, että velpatasviiri ja sofosbuviirin metaboliitit erittyvät rintamaitoon.

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Tietoja Epclusa-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että sofosbuviirilla tai velpatasviirilla olisi haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

Jos ribaviriinia käytetään samanaikaisesti Epclusa-valmisteen kanssa, on tutustuttava ribaviriinin valmisteyhteenvetoon raskautta, ehkäisyä ja imetystä koskevien tarkempien suositusten osalta.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Epclusa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Epclusa-valmisteen turvallisuusarvio perustuu yhdistettyjen vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tuloksiin potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio (ja kompensoitunut kirroosi tai ei kompensoitunutta kirroosia). Tutkimukseen osallistui 1 035 potilasta, jotka saivat Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan.

Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan saaneista potilaista 0,2 % lopetti hoidon pysyvästi haittatapahtumien vuoksi, ja 3,2 %:lla ilmeni vakavia haittatapahtumia. Kliinisissä tutkimuksissa päänsärky, väsymys ja pahoinvointi olivat yleisimmät (esiintyvyys ≥ 10 %) hoidosta seuranneet haittatapahtumat, joita 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta saaneet potilaat ilmoittivat. Näitä ja muita haittatapahtumia ilmoitettiin samalla esiintyvyydellä lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna Epclusa-valmistetta saaneisiin.

Potilaat, joilla on dekompensoitunut kirroosi

Epclusa-valmisteen turvallisuusprofiili on arvioitu yhdessä avoimessa tutkimuksessa, jossa CPT-luokan B kirroosia sairastavat potilaat saivat Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan (n = 90), Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan (n = 87) tai Epclusa-valmistetta 24 viikon ajan (n = 90). Havaitut haittatapahtumat olivat yhdenmukaisia dekompensoituneen maksasairauden odotettujen kliinisten jälkiseurausten kanssa tai ribariviirinin tunnetun toksisuusprofiilin kanssa potilailla, jotka saivat Epclusa-valmistetta yhdessä ribaviriinin kanssa.

87 potilasta sai Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan. 23 %:lla potilaista hemoglobiini laski hoidon aikana alle 10 g/dl:aan ja 7 %:lla alle 8,5 g/dl:aan. Ribaviriinihoito lopetettiin haittatapahtumien vuoksi 15 %:lla potilaista, jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Sydämen rytmihäiriöt

Vakavia bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun yhdistelmänä toisen virukseen vaikuttavan lääkeaineen kanssa käytettävää sofosbuviiria on käytetty samanaikaisesti amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. kohtat 4.4 ja 4.5).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos ja suurin dokumentoitu velpatasviiriannos oli 500 mg:n kerta-annos. Näissä terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittatapahtumat olivat

esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmissä. Tätä suurempien annosten/altistusten vaikutuksia ei tunneta.

Spesifistä vastalääkettä Epclusa-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla. Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta. Epclusa-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista verenkierrossa olevaa metaboliittia GS-331007:ää; tällöin erittymissuhde on 53 %. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan velpatasviirin merkittävää poistumista, koska velpatasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttava lääkeaine, ATC-koodi: J05AX69

Vaikutusmekanismi

Sofosbuviiri on HCV:n NS5B:n RNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin (virusreplikaatiolle välttämätön entsyymi) pan-genotyyppinen estäjä. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS-461203), jonka NS5B-polymeraasi voi yhdistää HCV-RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS-461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.

Velpatasviiri on hepatiitti C -viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A-proteiiniin. NS5A on oleellinen sekä RNA:n replikaatiossa että HCV-virionien kokoamisessa. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että velpatasviirin vaikutusmekanismi perustuu sen NS5A-vaikutuksiin.

Antiviraalinen aktiivisuus

Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50-arvot laboratoriokannoista saatuja, NS5A- ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 4. Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50-arvot kliinisiä isolaatteja kohtaan on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 4: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus täysimittaisia tai kimeerisiä laboratorioreplikoneja kohtaan

Replikonin genotyyppi

Sofosbuviirin EC50, nMa

Velpatasviirin EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005–0,016c

2b

15b

0,002–0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021–0,054d

6a

14b

0,006–0,009

6e

NA

0,130d

NA = tieto ei saatavilla

a.Keskiarvo useista samalla laboratorioreplikonilla tehdyistä kokeista.

b.Testaukseen käytettiin genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B-geenejä kantavia stabiileja kimeerisiä 1b-replikoneja.

c.Tiedot täysimittaisten NS5A-replikonien tai kimeeristen täysimittaisia NS5A-geenejä kantavien NS5A-replikonien eri kannoista, jotka sisältävät L31- tai M31-polymorfismeja.

d.Tiedot kimeerisestä NS5A-replikonista, joka sisältää NS5A-aminohapot 9–184.

Taulukko 5: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus kliinisistä isolaateista saatuja NS5A:n tai NS5B:n sisältäviä transientteja replikoneja kohtaan

Replikonin

Kliinisistä isolaateista saadut NS5B:n

Kliinisistä isolaateista saadut NS5A:n

genotyyppi

sisältävät replikonit

 

sisältävät replikonit

 

 

 

Kliinisten

Sofosbuviirin

Kliinisten

Velpatasviirin

 

isolaattien määrä

mediaani EC50,

isolaattien määrä

mediaani EC50, nM

 

 

nM (vaihteluväli)

 

(vaihteluväli)

1a

62 (29–128)

0,019

(0,011–0,078)

1b

102 (45–170)

0,012

(0,005–0,500)

2a

29 (14–81)

0,011

(0,006–0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003–0,007)

3a

81 (24–181)

0,005

(0,002–1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001–0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004–0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002–0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001–0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005–0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005–0,433)

NA = tieto ei saatavilla

Ihmisen 40-prosenttisella seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV-virusta vastaan, mutta se vähensi velpatasviirin aktiivisuutta genotyypin 1a HCV-replikoneja vastaan 13-kertaisesti.

Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitaessa ei todettu antagonistista vaikutusta HCV:n RNA-määrän vähenemiseen replikoneissa.

Resistenssi

Soluviljelyssä

HCV-replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B-substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä.

S282T-substituution kohdennettu mutageneesi genotyypin 1–6 replikoneissa tuotti 2–18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89–99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin. Biokemiallisissa määrityksissä sofosbuviirin aktiivisen trifosfaatin (GS-461203) kyky estää rekombinanttia S282T-substituutiota ilmentävää NS5B-polymeraasia genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a väheni verrattuna sen kykyyn estää villityypin rekombinanttia NS5B-polymeraasia, minkä osoittaa IC50-arvon 8,5–24-kertainen suureneminen.

In vitro -selektio HCV-replikoneista, joilla oli alentunut velpatasviiriherkkyys, tehtiin soluviljelyssä useista genotyypeistä, joita olivat 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a. Variantit valikoituivat NS5A-resistenssiin liittyvissä kohdissa 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Resistenssiin liittyvät variantit (RAV), jotka valikoituivat vähintään kahdessa genotyypissä, olivat F28S, L31I/V ja Y93H. Tunnettujen NS5A-RAV-varianttien kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat velpatasviiriherkkyyden > 100-kertaisen alenemisen, olivat M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotyypissä 1a, A92K genotyypissä 1b, C92T ja Y93H/N genotyypissä 2b, Y93H genotyypissä 3 sekä L31V ja P32A/L/Q/R genotyypissä 6. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2a, 4a tai 5a testattu substituutio ei tuottanut velpatasviiriherkkyyden > 100-kertaista alenemista. Näiden varianttien yhdistelmillä todettiin usein suurempi velpatasviiriherkkyyden aleneminen kuin yksittäisillä resistenssiin liittyvillä varianteilla.

Kliinisissä tutkimuksissa

Tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi

Yhdistetyssä analyysissä, joka tehtiin potilaista, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa, 12 potilasta (kaksi genotyyppiä 1 ja kymmenen genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Lisäksi yksi lähtötilanteessa genotyypin 3 HCV-infektiota sairastava potilas sai uuden genotyypin 1a HCV-infektion virologisen epäonnistumisen yhteydessä ja potilas suljettiin

pois virologisesta analyysistä. Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektio.

Kahdesta genotyypin 1 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, toisella havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä ilmaantunutNS5A-RAV-variantti Y93N ja toisella ilmaantuneetNS5A-RAV-variantit L31I/V ja Y93H. Molemmilla potilailla oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A-RAV-variantteja. Epäonnistumisen yhteydessä näillä kahdella potilaalla ei havaittu NS5B:n nukleosidirakenteisen estäjän (NI) RAV-variantteja.

Kymmenestä genotyypin 3 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, havaittiin Y93H kaikilla 10 potilaalla (kuudella Y93H tuli esiin hoidon jälkeen ja neljällä oli Y93H sekä lähtötilanteessa että hoidon jälkeen). Virologisen epäonnistumisen yhteydessä näillä 10 potilaalla ei havaittu NS5B-NI-RAV-variantteja.

Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi

Yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan, 3 potilasta (1 genotyyppiä 1 ja 2 genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmässä ei tapahtunut yhtään virologista epäonnistumista potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 4 HCV-infektio.

Yhdellä HCV-genotyypin 1 potilaalla tapahtui virologinen epäonnistuminen, jonka yhteydessä ei todettu NS5A- tai NS5B-RAV-variantteja.

Genotyypin 3 potilaista virologinen epäonnistuminen tapahtui kahdella potilaalla, joista toisella NS5A-RAV-variantti Y93H havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Toisella potilaalla oli lähtötilanteessa ja virologisen epäonnistumisen yhteydessä virus, jossa oli Y93H, ja tällä potilaalla havaittiin lisäksi kehittyneen pieniä määriä (< 5 %) NS5B-NI-RAV-variantteja N142T ja E237G virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.

Tässä tutkimuksessa kahdella Epclusa-valmistetta 12 tai 24 viikon ajan ilman ribaviriinia saaneella potilaalla todettiin kehittyneen vähän NS5B:n S282T-substituutiota (< 5 %) ja L159F-varianttia.

Lähtötilanteen HCV-resistenssiin liittyvien varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen

Tutkimukset potilailla, joilla ei kirroosia tai joilla on kompensoitunut kirroosi

Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi, kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3). Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää sai kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa 1 035 potilasta, joista 1 023 otettiin NS5A-RAV-varianttien analyysiin. 7 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska heillä ei saavutettu pysyvää virologista vastetta (SVR12) eikä heillä ollut tapahtunut virologista epäonnistumista, ja lisäksi 5 potilasta suljettiin pois NS5A-geenisekvensoinnin epäonnistuttua. Vaiheen 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 380:lla 1 023 potilaasta (37 %) oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja. Genotyypin 2, 4 ja 6 HCV-infektiopotilailla oli NS5A-RAV-varianttien esiintyvyys suurempi (genotyyppi 2: 70 %, genotyyppi 4: 63 % ja genotyyppi 6: 52 %) verrattuna genotyypin 1 (23 %), genotyypin 3 (16 %) ja genotyypin 5 (18 %) HCV-infektiopotilaisiin.

Lähtötilanteen RAV-varianteilla ei ollut olennaista merkitystä SVR12-lukuihin genotyypin 1, 2, 4, 5 ja 6 HCV-infektiopotilailla, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 6. Genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantti Y93H, SVR12-luku oli pienempi kuin potilailla, joilla ei ollut Y93H-varianttia 12 viikon Epclusa-hoidon jälkeen, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 7. ASTRAL-3-tutkimuksessa Y93H-RAV-variantti havaittiin lähtötilanteessa 9 %:lla Epclusa-hoitoa saaneista potilaista.

Taulukko 6: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja, HCV-genotyypeittäin (ASTRAL-1-, ASTRAL-2- ja ASTRAL-3-tutkimukset)

 

 

Epclusa 12 viikon ajan

 

 

Genotyyppi 1

Genotyyppi 3

Genotyyppi 2, 4, 5 tai 6

Yhteensä

Lähtötilanteessa

97 % (73/75)

88 % (38/43)

100 % (262/262)

98 % (373/380)

NS5A-RAV-variantteja

 

 

 

 

Ei NS5A-RAV-variantteja

100 % (251/251)

97 % (225/231)

100 % (161/161)

99 % (637/643)

lähtötilanteessa

 

 

 

 

Taulukko 7: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa todettua Y93H-varianttia, raja-arvo 1 % (resistenssianalyysin perusjoukko), ASTRAL-3 -tutkimus

 

 

Epclusa 12 viikon ajan

 

 

Kaikki tutkittavat

Kirroottinen

 

Ei-kirroottinen

 

(n = 274)

(n = 80)

 

(n = 197)

 

 

 

 

 

Kaikki

95,3 % (263/274)

91,3 % (73/80)

 

97,9 % (190/194)

95 %:n luottamusväli

92,9–98,0 %

82,8–96,4 %

 

92,8–98,6 %

 

 

 

 

 

SVR ja Y93H

84,0 % (21/25)

50,0 % (2/4)

 

90,5 % (19/21)

95 %:n luottamusväli

63,9–95,5 %

6,8–93,2 %

 

69,6–98,8 %

 

 

 

 

 

SVR ilman Y93H:ta

96,4 % (242/249)

93,4 % (71/76)

 

98,8 % (171/173)

95 %:n luottamusväli

94,3–98,9 %

85,3–97,8 %

 

95,9–99,9 %

 

 

 

 

 

NS5B-NI-RAV-S282T-substituutiota ei havaittu yhdenkään potilaan lähtötilanteen NS5B-sekvenssissä vaiheen 3 tutkimuksissa. SVR12 saavutettiin kaikilla 77-potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa NS5B-NI-RAV -variantteja, joita olivat N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I.

Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (CPT-luokka B)

Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa (ASTRAL-4). Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia sai 87 potilasta, joista 85 oli mukana NS5A-RAV-varianttien analyysissä. 2 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska kumpikaan heistä ei saavuttanut SVR12:ta eikä kummallakaan ollut tapahtunut virologista epäonnistumista. Epclusa- valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneista potilaista 29 %:lla (25/85) oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A-RAV-variantteja: 29 %:lla (19/66) oli genotyypin 1, 75 %:lla (3/4) genotyypin 2,

15 %:lla (2/13) genotyypin 3 ja 50 %:lla (1/2) genotyypin 4 HCV.

Taulukossa 8 on esitetty SVR12 tässä tutkimuksessa 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneilla potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja.

Taulukko 8: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja, HCV-genotyypeittäin (ASTRAL-4-tutkimus)

 

 

Epclusa ja ribaviriini 12 viikon ajan

 

 

Genotyyppi 1

 

Genotyyppi 3

Genotyyppi 2 tai 4

Yhteensä

Lähtötilanteessa

100 % (19/19)

 

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

NS5A-RAV-variantteja

 

 

 

 

 

 

Ei NS5A-RAV-variantteja

98 % (46/47)

 

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

lähtötilanteessa

 

 

 

 

 

 

Ainoalla genotyypin 3 potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja ja joka ei saavuttanut SVR12:ta, oli NS5A:ssa substituutio Y93H lähtötilanteessa. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.

Kolmella potilaalla 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneiden hoitoryhmässä oli NS5B-NI-RAV-variantteja (N142T ja L159F), ja kaikki kolme saavuttivat SVR12:n.

Ristiresistenssi

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että suurin osa ledipasviirille ja daklatasviirille resistenssiä tuottavista NS5A-RAV-varianteista on silti herkkiä velpatasviirille. Velpatasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki velpatasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että velpatasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille eri vaikutusmekanismein virukseen vaikuttaville lääkeaineille, kuten ei- nukleosidisille NS5B:n estäjille ja NS3-proteaasin estäjille. Epclusa-valmisteen tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla NS5A:n estäjää sisältävät muut hoidot ovat aiemmin epäonnistuneet.

Kliininen teho ja turvallisuus

Epclusa-valmisteen teho arvioitiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli kompensoitunut kirroosi tai ei ollut kompensoitunutta kirroosia, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, ja yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli samanaikaisesti HCV- ja HIV-1-infektio ja HCV-infektio oli genotyyppiä 1–6. Tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 9.

Taulukko 9: Epclusa-valmisteella tehdyt tutkimukset potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio

Tutkimus

Potilasryhmä

Tutkimusryhmät

 

 

(Hoidettujen potilaiden määrä)

 

Genotyyppi 1, 2, 4, 5 ja 6

 

ASTRAL-1

Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa

Epclusa 12 viikon ajan (624)

saaneet potilaat, joilla ei ollut

Lumelääke 12 viikon ajan (116)

 

kirroosia tai joilla oli kompensoitunut

 

 

 

kirroosi

 

 

Genotyyppi 2

 

ASTRAL-2

Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa

Epclusa 12 viikon ajan (134)

saaneet potilaat, joilla ei ollut

Sofosbuviiri ja ribaviriini 12 viikon ajan (132)

 

kirroosia tai joilla oli kompensoitunut

 

 

 

kirroosi

 

 

Genotyyppi 3

 

ASTRAL-3

Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa

Epclusa 12 viikon ajan (277)

saaneet potilaat, joilla ei ollut

Sofosbuviiri ja ribaviriini 24 viikon ajan (275)

 

kirroosia tai joilla oli kompensoitunut

 

 

 

kirroosi

 

 

Genotyyppi 1, 2, 3, 4, 5 ja 6

Epclusa 12 viikon ajan (90)

ASTRAL-4

Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa

Epclusa ja ribaviriini 12 viikon ajan (87)

saaneet potilaat, joilla oli CPT-luokan

 

Epclusa 24 viikon ajan (90)

 

B dekompensoitunut kirroosi

 

 

 

Genotyyppi 1, 2, 3, 4, 5 ja 6

 

 

Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa

 

ASTRAL-5

saaneet potilaat, joilla ei ollut

Epclusa 12 viikon ajan (106)

kirroosia tai joilla oli kompensoitunut

 

 

 

kirroosi ja joilla oli samanaikaisesti

 

 

HCV- ja HIV-1-infektio

 

Hoitoa saaneisiin potilaisiin kuuluivat myös potilaat, joilla hoito-ohjelma peginterferoni alfalla ja ribaviriinilla HCV-proteaasin estäjän kanssa tai ilman sitä oli epäonnistunut

Ribaviriinin annostus perustui painoon (1 000 mg vuorokaudessa jaettuna kahteen annokseen alle 75 kg painaville potilaille ja 1 200 mg vähintään 75 kg painaville potilaille) ja ribaviriini annettiin jaettuna kahteen annokseen, kun sitä käytettiin yhdessä sofosbuviirin kanssa ASTRAL-2 ja ASTRAL-3-tutkimuksissa tai yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa ASTRAL-4-tutkimuksessa. Ribaviriinin annosmuutokset tehtiin ribaviriinin tuotetietojen mukaisesti. Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman -HCV-testiä (versio 2.0), jossa kvantitatiivisen määrityksen alaraja (LLOQ) oli 15 IU/ml. Ensisijainen

päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV-infektiosta parantuneiden osuus, oli pysyvä virologinen vaste (SVR12), joka määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi Aikuiset genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektiota sairastavat potilaat ASTRAL-1 (tutkimus 1138)

ASTRAL-1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin

12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon lumehoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektio. Genotyypin 1, 2, 4tai 6 HCV-infektiota sairastavat potilaat satunnaistettiin suhteessa 5:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai lumehoitoa 12 viikon ajan. Potilaat, joilla oli genotyypin 5 HCV-infektio, olivat mukana Epclusa-ryhmässä. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV-genotyypin (1, 2, 4, 6 tai määrittämätön) ja kirroosistatuksen perusteella.

Epclusa- ja lumeryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 740; mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 18–82); 60 % oli miehiä; 79 % oli valkoihoisia ja 9 % mustaihoisia; 21 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään

30 kg/m2; HCV-genotyyppien 1, 2, 4, 5 ja 6 osuudet olivat vastaavasti 53 %, 17, %, 19 %, 5 % ja 7 %; 69 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 74 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 19 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 32 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 10 esitetään ASTRAL-1-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV-genotyyppien mukaan. Lumeryhmässä ei ollut SVR12:n saavuttaneita potilaita.

Taulukko 10: SVR12 ASTRAL-1-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin

 

 

 

Epclusa 12 viikon ajan

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Yhteensä

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(Kaikki

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Yhteensä

 

genotyypit)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99 %

98 %

99 %

98 %

100 %

100 %

97 %

100 %

618/624

206/210

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Tulokset potilailla,

joilla ei todettu SVR12:ta

 

 

 

 

 

 

Hoidonaikainen

 

 

 

 

 

 

 

 

virologinen

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

epäonnistuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsia

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Muub

1 %

1 %

0/118

1 %

0/104

0/116

3 %

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = genotyyppi

a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.

b."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Aikuiset genotyypin 2 HCV-infektiota sairastavat potilaat ASTRAL-2 (tutkimus 1139)

ASTRAL-2 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla, joilla oli genotyypin 2 HCV-infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 12 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).

Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 266; mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli: 23–81); 59 % oli miehiä; 88 % oli valkoihoisia ja 7 % mustaihoisia; 33 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2; 62 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 80 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 14 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 15 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 11 esitetään ASTRAL-2-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.

Taulukko 11: SVR12 ASTRAL-2-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 2)

 

Epclusa 12 viikon ajan

Sofosbuviiri ja ribaviriini

 

(n = 134)

12 viikon ajan

 

 

(n = 132)

SVR12

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Tulokset potilailla, joilla ei todettu SVR12:ta

 

Hoidonaikainen virologinen

0/134

0/132

epäonnistuminen

 

 

Relapsia

0/133

5 % (6/132)

Muub

1 % (1/134)

2 % (2/132)

a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.

b."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p = 0,018) verrattuna 12 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +5,2 %; 95 %:n luottamusväli: +0,2 %:sta +10,3 %:iin).

Aikuiset genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavat potilaat ASTRAL-3 (tutkimus 1140)

ASTRAL-3 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 24 viikon hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä potilailla, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).

Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 552; mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–76); 62 % oli miehiä; 89 % oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia ja 1 % mustaihoisia; 20 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään

30 kg/m2; 61 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 70 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 30 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 26 % oli hoitoa saaneita.

Taulukossa 12 esitetään ASTRAL-3-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.

Taulukko 12: SVR12 ASTRAL-3-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 3)

 

Epclusa 12 viikon ajan

Sofosbuviiri ja ribaviriini

 

(n = 277)

24 viikon ajan

 

 

(n = 275)

SVR12

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Tulokset potilailla, joilla ei todettu SVR12:ta

 

Hoidonaikainen virologinen

0/277

< 1 % (1/275)

epäonnistuminen

 

 

Relapsia

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Muub

1 % (2/277)

5 % (15/275)

a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.

b."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p < 0,001) verrattuna 24 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +14,8 %; 95 %:n luottamusväli: +9,6 %:sta +20,0 %:iin).

Valikoitujen alaryhmien SVR12 esitetään taulukossa 13.

Taulukko 13: SVR12 valituilla alaryhmillä ASTRAL-3-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 3)

 

Epclusa

 

Sofosbuviiri ja ribaviriini

 

12 viikon ajan

 

24 viikon ajana

 

SVR12

Aiemmin

Aiemmin hoitoa

Aiemmin

Aiemmin hoitoa

 

hoitamattomat

saaneet

hoitamattomat

saaneet

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Potilaat, joilla ei ole

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

kirroosia

 

 

 

 

Kirroosipotilaat

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

a. Tästä alaryhmäanalyysistä suljettiin pois 24 viikon ajan sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneiden potilaiden ryhmästä viisi potilasta, joiden kirroosistatus ei ollut tiedossa.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi ASTRAL-4 (tutkimus 1137)

ASTRAL-4 oli satunnaistettu avoin tutkimus potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio ja CPT-luokan B kirroosi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan hoitoa Epclusa-valmisteella 12 viikon ajan, Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla 12 viikon ajan tai Epclusa- valmisteella 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV-genotyypin perusteella (1, 2, 3, 4, 5, 6 tai määrittämätön).

Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 267; mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 40–73); 70 % oli miehiä; 90 % oli valkoihoisia ja 6 % mustaihoisia; 42 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2. Potilaiden HCV-genotyyppien 1, 2, 3, 4 tai 6 osuudet olivat vastaavasti 78 %, 4 %, 15 %, 3 % ja < 1 %

(1 potilas). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli genotyypin 5 HCV-infektio. 76 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B -alleeleja (CT tai TT); 56 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV-RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml, 55 % oli aiemmin saanut hoitoa; 90 %:lla potilaista oli CPT-luokan B kirroosi ja 95 %:lla potilaista lähtötilanteen MELD-pistemäärä oli ≤ 15.

Taulukossa 14 esitetään ASTRAL-4-tutkimuksessa todetut SCR12-luvut HCV-genotyypin mukaan.

Taulukko 14: SVR12 ASTRAL-4-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin

 

Epclusa

Epclusa ja ribaviriini

Epclusa

 

12 viikon ajan

12 viikon ajan

24 viikon ajan

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Kokonais-SVR12

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

Genotyyppi 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Genotyyppi 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Genotyyppi 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Genotyyppi 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Genotyyppi 2, 4 ja 6

100 % (8/8)a

100 % (6/6)b

86 % (6/7)c

a.n = 4 genotyypillä 2 ja n = 4 genotyypillä 4

b.n = 4 genotyypillä 2 ja n = 2 genotyypillä 4

c.n = 4 genotyypillä 2, n = 2 genotyypillä 4 ja n = 1 genotyypillä 6

Taulukossa 15 esitetään virologiset tulokset ASTRAL-4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV-infektio.

Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4 tai 6 HCV-infektio.

Taulukko 15: Virologiset tulokset ASTRAL-4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV-infektio

 

Epclusa 12 viikon ajan

Epclusa ja ribaviriini 12 viikon

Epclusa 24 viikon

 

 

ajan

ajan

Virologinen epäonnistuminen (relapsi ja hoidonaikainen epäonnistuminen)

 

Genotyyppi 1a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Genotyyppi 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Genotyyppi 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Genotyyppi 3

43 % (6/14)

15 % (2b/13)

42 % (5c/12)

Muud

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

a.Yhdelläkään HCV-genotyypin 1 potilaalla ei tapahtunut hoidonaikaista virologista epäonnistumista.

b.Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen; potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.

c.Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen.

d."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

Muutokset parametreissa, jotka havaittiin CPT-pistemäärissä potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ASTRAL-4-tutkimuksessa (kaikki 3 hoito-ohjelmaa) esitetään taulukossa 16.

Taulukko 16: Muutokset lähtötilanteen CPT-pistemäärien parametreissa 12 ja 24 viikon kuluttua hoidosta potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n, ASTRAL-4

 

Albumiini

Bilirubiini

INR

Askites

Enkefalopatia

 

 

 

 

 

 

12 viikon kuluttua hoidosta (N = 236), % (n/N)

Pistemäärä pienentynyt

 

 

 

 

 

(parempi)

34,5 % (79/229)

17,9 % (41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 % (18/229)

5,2 % (12/229)

 

 

 

 

 

 

Ei muutosta

60,3 % (138/229)

76,4 % (175/229)

96,5 % (221/229)

89,1 % (204/229)

91,3 % (209/229)

 

 

 

 

 

 

Pistemäärä suurentunut

 

 

 

 

 

(huonompi)

5,2 % (12/229)

5,7 % (13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 % (7/229)

3,5 % (8/229)

 

 

 

 

 

 

Ei arvioitu

 

 

 

 

 

 

24 viikon kuluttua hoidosta (N = 236), % (n/N)

Pistemäärä pienentynyt

 

 

 

 

 

(parempi)

39,4 % (84/213) 16,4 % (35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 % (32/213) 9,4 % (20/213)

 

 

Ei muutosta

54,0 % (115/213) 80,8 % (172/213) 94,8 % (202/213) 81,2 % (173/213) 88,3 % (188/213)

 

 

 

 

 

 

Pistemäärä suurentunut

 

 

 

 

 

(huonompi)

6,6 % (14/213) 2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 % (8/213)

2,3 % (5/213)

 

 

 

 

 

 

Ei arvioitu

Huomautus: Askiteksen yleisyys lähtötilanteessa oli: 20 % ei lainkaan, 77 % lievä/kohtalainen, 3 % vaikea Enkefalopatian yleisyys lähtötilanteessa oli: 38 % ei lainkaan, 62 % aste 1-2.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on samanaikaisesti HCV- ja HIV-1-infektio ASTRAL-5 (tutkimus 1202)

ASTRAL-5-tutkimuksessa arvioitiin 12 viikon pituista Epclusa-hoitoa potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV-infektio ja joilla oli samanaikaisesti HIV-1-infektio (HCV-genotyypit 5 ja 6 olivat sallittuja, mutta sellaisia potilaita ei osallistunut tutkimukseen). Potilaille annettiin perushoitona antiretroviraalista HIV-1-hoitoa, joka sisälsi emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän, joka annettiin ritonaviirilla tehostetun proteaasinestäjän (atatsanaviirin, darunaviirin tai lopinaviirin), rilpiviriinin, raltegraviirin tai emtrisitabiinin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa.

106 hoidetun potilaan mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli: 25–72); 86 % potilaista oli miespuolisia; 51 % oli valkoisia; 45 % oli mustia; 22 %:lla oli lähtötilanteen painoindeksi ≥ 30 kg/m2;

19 potilaalla (18 %) oli kompensoitunut kirroosi; ja 29 % oli saanut aikaisemmin hoitoa. Keskimääräinen CD4+-solujen kokonaismäärä oli 598 solua/μl (vaihteluväli: 183–1 513 solua/μl).

Taulukossa 17 esitetään SVR12 ASTRAL-5-tutkimukselle HCV-genotyypin mukaan.

Taulukko 17: SVR12 ASTRAL-5-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin

 

 

 

 

 

 

Epclusa 12 viikkoa

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yhteensä

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(Kaikki

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Yhteensä

 

genotyypit

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

95 %

95 %

92 %

 

95 %

100 %

92 %

100 %

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Tulokset potilailla, joilla ei todettu SVR:ää

 

 

 

 

 

 

Hoidon-

 

 

 

 

 

 

 

 

aikainen

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

virologinen

epäonnistu-

 

 

 

 

 

 

 

 

minen

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsia

2 %

3 %

0/11

3 %

0/11

0/11

 

(2/103)

(2/65)

 

(2/76)

 

 

 

Muub

3 %

2 %

8 %

3 %

0/11

8 %

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = genotyyppi

a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.

b."Muu"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.

SVR12 saavutettiin 19/19 potilaalla, joilla oli kirroosi. Yhdelläkään potilaalla ei todettu rebound- ilmiötä HIV-1:lle tutkimuksen aikana ja CD4+-määrät pysyivät vakaina hoidon aikana.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Epclusa- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Iäkkäät

Epclusa-valmisteella tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 156 vähintään 65-vuotiasta potilasta (12 % potilaiden kokonaismäärästä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa). Vähintään 65-vuotiailla havaittiin kaikissa hoitoryhmissä yhtä paljon vasteita kuin alle 65-vuotiailla.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kun Epclusa-valmistetta annettiin suun kautta, sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 1 tunti annoksen jälkeen. GS-331007:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen jälkeen. Velpatasviirin huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen jälkeen.

HCV-infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin (n = 982) keskimääräinen vakaan tilan AUC0-24 oli 1 260 ng•h/ml, GS-331007:n

(n = 1 428) 13 970 ng•h/ml ja velpatasviirin (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Sofosbuviirin vakaan tilan Cmax oli 566 ng/ml, GS-331007:n 868 ng/ml ja velpatasviirin 259 ng/ml. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC0-24 ja Cmax olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV-infektiopotilailla. Terveisiin tutkittaviin (n = 331) verrattuna velpatasviirin AUC0-24 oli HCV-infektiopotilailla 37 % pienempi ja Cmax 41 % pienempi.

Ruuan vaikutus

Paastotilaan verrattuna Epclusa-kerta-annoksen ottaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän aterian

(~ 600 kcal, 30 % rasvaa) kanssa suurensi velpatasviirin AUC0-inf-arvoa 34 % ja Cmax-arvoa 31 %, ja ottaminen runsasrasvaisen aterian (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) kanssa suurensi AUC0-inf-arvoa 21 % ja Cmax-arvoa 5 %. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria suurensi sofosbuviirin AUC0-inf-arvoa 60 % ja runsasrasvainen ateria 78 %, mutta sofosbuviirin Cmax-arvo ei oleellisesti muuttunut. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä tai runsasrasvainen ateria ei muuttanut GS-331007:n AUC0-inf-arvoa, mutta sen Cmax-arvot pienenivät 25 % (kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria) ja 37 % (runsasrasvainen ateria). Vasteiden määrät olivat vaiheen 3 tutkimuksissa Epclusa-valmistetta ruuan kera tai tyhjään mahaan saaneilla HCV-infektiopotilailla samanlaiset. Epclusa-valmistetta voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.

Jakautuminen

Sofosbuviiri sitoutuu noin 61–65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1–20 μg/ml. GS-331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 400 mg:n [14C]-sofosbuviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.

Velpatasviiri sitoutuu noin > 99,5-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 0,09–1,8 μg/ml. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 100 mg:n [14C]-velpatasviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,52-0,67.

Biotransformaatio

Sofosbuviiri metaboloituu laajalti maksassa, jossa siitä muodostuu farmakologisesti aktiivista nukleosidianalogitrifosfaattia GS-461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyvät karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) vaikutuksesta tapahtuva fosforamidaatin lohkeaminen ja sitten fosforylaatio, joka tapahtuu pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS-331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan

in vitro. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole seuraavien entsyymien substraatteja tai estäjiä: UGT1A1 tai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]-sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen GS-331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta oli > 90 %.

Velpatasviiri on CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus.

100 mg:n [14C]-velpatasviirikerta-annoksen jälkeen suurin osa (> 98 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat monohydroksyloitunut ja desmetyloitunut velpatasviiri. Muuttumaton velpatasviiri on merkittävin ulosteessa havaittu valmisteen muoto.

Eliminaatio

Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]-sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteeseen ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS-331007:ta (78 %), kun taas 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS-331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa- valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS-331007:n vastaavasti 25 tuntia.

Suun kautta otetun 100 mg:n [14C]-velpatasviirikerta-annoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 95 %, josta noin 94 % erittyi virtsaan ja 0,4 % ulosteisiin. Muuttumaton velpatasviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu valmisteen muoto, jota oli keskimäärin 77 % annetusta annoksesta. Toiseksi merkittävin muoto oli monohydroksyloitunut velpatasviiri

(5,9 %) ja sen jälkeen desmetyloitunut velpatasviiri (3,0 %). Nämä tiedot osoittavat, että metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen on velpatasviirin pääasiallinen eliminaatioreitti.

Velpatasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 15 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Velpatasviirin AUC suurenee lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 25-150 mg. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 200-1 200 mg.

Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmään liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset in vitro Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp ja BCRP substraatteja, mutta GS-331007 ei ole. Velpatasviiri on myös OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin todettiin in vitro metaboloituvan hitaasti CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta.

Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa velpatasviiri ei estä maksan kuljettajaproteiineja, sappisuolapumppua (BSEP), natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajaproteiinia (NTCP), OATP2B1:tä, OATP1A2:ta tai orgaanisten kationien kuljettajaproteiinia (OCT) 1, munuaisten kuljettajaproteiineja, OCT2:ta, OAT1:tä, OAT3:a, MRP2:ta (monilääkeresistenssiproteiinia 2), tai MATE1:tä (multidrug and toxin extrusion protein 1) tai CYP- tai uridiiniglukuronyylitransferaasin (UGT) 1A1 -entsyymejä.

Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 estäjiä, eikä GS-331007 ole OAT1:n,OCT2:n tai MATE1:n estäjä.

Farmakokinetiikka erityisissä väestöryhmissä

Rotu ja sukupuoli

Sofosbuviirilla, GS-331007:lla tai velpatasviirilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä rodusta tai sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18-82-vuotiailla HCV-infektiota sairastavilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri-, GS-331007- tai velpatasviirialtistukseen.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) heikentynyt munuaisten toiminta, ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD. Verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuviirin AUC0-inf oli 61 % (lievästi heikentynyt munuaisten toiminta), 107 % (kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta) ja 171 % (vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta) suurempi, kun taas GS-331007:n AUC0-inf oli 55 % (lievästi heikentynyt munuaisten toiminta), 88 % (kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta) ja 451 % (vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta) suurempi. ESRD-potilailla sofosbuviirin AUC0-inf oli 28 % suurempi, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti ennen hemodialyysia, ja 60 % suurempi, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti hemodialyysin jälkeen. GS-331007:n AUC0-inf-arvo ESRD-potilailla, joille annettiin sofosbuviiri 1 tunti ennen hemodialyysia, oli vähintään 10-kertainen, ja ESRD-potilailla, joille annettiin sofosbuviiri 1 tunti hemodialyysin jälkeen, vähintään 20-kertainen. GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta (ks. kohta 4.2).

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla). Verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti, velpatasviirin AUCinf oli 50 % suurempi potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt maksan toiminta

Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun sofosbuviiri oli annettu 400 mg:n annoksella 7 vuorokauden ajan HCV-infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B ja C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC0-24 oli 126 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 143 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi, kun taas GS-331007:n AUC0-24 oli 18 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 9 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS-331007:lle.

Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta velpatasviiria HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B tai C). Kokonaisaltistus velpatasviirille plasmassa (AUCinf) oli samanlainen potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen velpatasviirille (ks. kohta 4.2).

Paino

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan ruumiinpainolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviirin tai velpatasviirin altistukseen.

Pediatriset potilaat

Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Sofosbuviiri

Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa altistumista sofosbuviirille ei voitu havaita, mikä todennäköisesti johtui korkeasta esteraasiaktiivisuudesta, ja altistumista päämetaboliitille GS-331007 käytettiin sen sijaan altistuksen raja-arvojen arviointiin.

Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa sofosbuviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa.

Sofosbuviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa GS-331007-altistuksilla, jotka olivat 15 (hiirillä) ja 9 (rotilla) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisellä.

Velpatasviiri

Velpatasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.

Karsinogeenisuustutkimukset velpatasviirilla ovat kesken.

Velpatasviirilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa velpatasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 31-kertaisesti (hiirillä) ja 6-kertaisesti (rotilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Mahdollinen teratogeeninen vaikutus havaittiin kuitenkin

kaneilla, joilla sisäelinten epämuodostumien kokonaismäärän havaittiin suurentuneen altistuneilla eläimillä, joiden AUC-altistukset olivat korkeintaan 0,7-kertaisesti suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Tämän löydöksen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Velpatasviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 5 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Kopovidoni

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Tabletin päällys

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi

Polyetyleeniglykoli

Talkki

Punainen rautaoksidi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Epclusa-tabletit toimitetaan suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistetuissa purkeissa, joissa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia ja polyesterispiraalin.

Seuraavia pakkauskokoja on saatavilla: ulkopakkaus, jossa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (yksi purkki).

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1116/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 06 heinäkuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä