Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erelzi (etanercept) – Valmisteyhteenveto - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiErelzi
ATC-koodiL04AB01
Lääkeaineetanercept
ValmistajaSandoz GmbH

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Erelzi 25 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Erelzi 25 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 25 mg etanerseptiä.

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 50 mg etanerseptiä.

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 50 mg etanerseptiä.

Etanersepti on ihmisen tuumorinekroositekijän reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen (CHO) nisäkäsekspressiojärjestelmässä. Etanersepti on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1-immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3-osat, mutta ei IgG1:n CH1-osaa. Etanersepti käsittää 934 aminohappoa, ja sen molekyylipaino on noin 150 kilodaltonia. Etanerseptin spesifinen aktiivisuus on 1,7 x 106 yks./mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektio).

Liuos on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai hieman kellertävä.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Nivelreuma

Erelzi yhdistettynä metotreksaatin kanssa on tarkoitettu keskivaikean ja vaikean, aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste anti-reumaattisiin lääkkeisiin, mukaan lukien metotreksaatti (ellei vasta-aiheinen), on ollut riittämätön.

Erelziä voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaatin jatkuva käyttö ei muutoin sovellu.

Erelzi on tarkoitettu myös vaikean, aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joita ei aiemmin ole hoidettu metotreksaatilla.

Etanerseptin käytön yksinään tai yhdistettynä metotreksaatin kanssa on röntgenologisesti osoitettu hidastavan nivelvaurioiden kehittymistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Polyartriitin (reumatekijä positiivinen tai negatiivinen) ja laajenevan oligoartriitin hoito vähintään 2-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Psoriaasiartriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Entesiittiin liittyvän artriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste konventionaaliselle hoidolle on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet sitä.

Etanerseptiä ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla lapsilla.

Psoriaasiartriitti

Aktiivisen ja progressiivisen psoriaasiartriitin hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste aiempiin anti-reumaattisiin lääkkeisiin on ollut riittämätön. Etanerseptin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä psoriartriittia sairastavilla potilailla sekä röntgenkuvauksilla mitattuna rajoittavan perifeerisen nivelvaurion etenemistä potilailla, joilla on taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

Aksiaalinen spondylartriitti

Selkärankareuma (AS)

Vaikean aktiivisen ankyloivan spondyliitin (selkärankareuman) hoitoon aikuisilla, joilla vaste tavanomaiseen hoitoon on ollut riittämätön.

Aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

Vaikean aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta, mutta selvät merkit tulehduksesta magneettikuvissa ja/tai kohonnut CRP) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta tulehduskipulääkkeille (NSAID).

Läiskäpsoriaasi

Keskivaikean ja vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisilla, kun muille systeemisille hoidoille, mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleeni ja UVA-valo –hoidolle (PUVA), ei ole saatu hoitovastetta tai nämä hoidot ovat vasta-aiheisia tai potilas ei ole niitä sietänyt. (Katso kohta 5.1)

Läiskäpsoriaasi lapsilla

Kroonisen vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-vuotiaasta ylöspäin), joilla hoitovaste on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet muita systeemisiä hoitoja tai valohoitoja.

4.2Annostus ja antotapa

Erelzi-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman, juveniilin idiopaattisen artriitin, psoriaasiartriitin, selkärankareuman, aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta), läiskäpsoriaasin tai lapsilla esiintyvän läiskäpsoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. Erelzi-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaan turvallisuuskortti.

Erelzistä on olemassa vahvuudet 25 mg ja 50 mg.

Annostus

Nivelreuma

Suositusannos on 25 mg etanerseptiä kahdesti viikossa. Vaihtoehtoisesti 50 mg etanerseptiä

annosteltuna kerran viikossa on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas (katso kohta 5.1).

Psoriaasiartriitti, selkärankareuma ja aksiaalinen spondylartriitti (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta)

Suositusannos on 25 mg etanerseptiä kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Kaikissa edellä mainituissa käyttöaiheissa saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 viikon hoidon aikana. Hoidon jatkamista on harkittava huolellisesti, jos potilaalla ei tänä aikana esiinny vastetta.

Läiskäpsoriaasi

Suositusannos on 25 mg etanerseptiä kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. Vaihtoehtoisesti, voidaan käyttää 50 mg kahdesti viikossa 12 viikkoon asti ja tarvittaessa tämän jälkeen jatkaa annostuksella 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. Etanerseptihoitoa tulee jatkaa kunnes remissio saavutetaan aina 24 viikkoon asti. Yli 24 viikkoa kestävä hoito saattaa olla tarpeen joillekin aikuisille (ks. kohta 5.1). Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua. Jos etanerseptihoito aloitetaan uudelleen, tulee samaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Annostus ja antotapa ovat samat kuin 18-64-vuotiailla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Erelziä on saatavilla vain 25 mg:n esitäytetyssä ruiskussa sekä 50 mg:n esitäytetyssä ruiskussa ja esitäytetyssä kynässä. Siksi Erelziä ei ole mahdollista annostella lapsipotilaille, jotka tarvitsevat alle 25 mg:n tai 50 mg:n annoksen. Lapsipotilaille, jotka tarvitsevat muun kuin kokonaisen 25 mg:n tai 50 mg:n annoksen, ei pidä antaa Erelziä. Jos tarvitaan erikokoista annosta, on käytettävä sellaisia muita etanerseptituotteita, joilla annoksen antaminen on mahdollista. Lapsipotilaiden etanerseptiannos määräytyy potilaan painon mukaan. Alle 62,5 kg painaville potilaille annos määritellään tarkasti milligrammoina kiloa kohti käyttäen injektiokuiva-ainetta ja liuotinta, liuosta varten, tai injektiokuiva- ainetta, liuosta varten (ks. alla annostelu erityisissä käyttöaiheissa). Vähintään 62,5 kg painaville potilaille voidaan käyttää kiinteäannoksista esitäytettyä ruiskua tai eritäytettyä kynää.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Suositusannos on 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) annosteltuna kahdesti viikossa ihonalaisesti 3-4 päivän välein tai 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla ei ilmene vastetta 4 kuukauden kuluttua.

10 mg:n vahvuinen injektiopullo saattaa soveltua paremmin annosteluun juveniilia idiopaattista artriittia sairastaville alle 25 kg:n painoisille lapsille.

Varsinaisia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty 2-3 vuoden ikäisillä lapsilla. Potilasrekisterissä on kuitenkin jonkin verran turvallisuutta koskevia tietoja, joiden mukaan turvallisuusprofiili 2-3- vuotiailla on samanlainen kuin aikuisilla ja yli 4 vuoden ikäisillä lapsilla annettaessa valmistetta 0,8 mg/kg ihon alle kerran viikossa (ks. kohta 5.1).

Etanerseptille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 2-vuotiaiden lasten juveniilin idiopaattisen artriitin hoidossa.

Läiskäpsoriaasi lapsilla (6–vuotiaasta ylöspäin)

Susositusannos on 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 24 viikkoon asti. Hoito tulisi

lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua.

Jos etanerseptihoito aloitetaan uudelleen, tulee yllä olevaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa.

Etanerseptille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 6-vuotiaiden lasten läiskäpsoriaasin hoidossa.

Antotapa

Erelzi on tarkoitettu ihon alle (ks. kohta 6.6).

Yksityiskohtaiset ohjeet Erelzin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7, ”Esitäytetyn Erelzi-ruiskun käyttöohjeet” tai ”Esitäytetyn Erelzi SensoReady -kynän käyttöohjeet”.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Sepsis tai sepsisriski.

Erelzi-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio, mukaanlukien krooninen infektio tai paikallisia infektioita.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jotta biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyttä voidaan parantaa, annettavan valmisteen nimi ja eränumero on kirjattava selkeästi ylös.

Infektiot

Potilaiden infektiostatus tulee arvioida ennen Erelzi-hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, pitäen mielessä, että etanerseptin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 70 tuntia (vaihteluväli 7–300 h).

Etanerseptin käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavia infektiotapauksia, sepsistä, tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-infektioita, listerioosia ja legionelloosia (ks. kohta 4.8). Infektiot olivat bakteerien, mykobakteerien, sienien, virusten tai parasiittien (kuten alkueläimen) aiheuttamia. Joissakin tapauksissa, tiettyjä sieni-tai opportunisti-infektioita ei tunnistettu. Tämä johti hoidon aloituksen viivästymiseen ja joissakin tapauksissa kuolemaan. Kun potilaan infektioriskiä arvioidaan, lääkärin tulee ottaa huomioon myös mahdolliset opportunisti-infektiot (esim. altistus endeemisille mykooseille).

Potilaita, jotka saavat uuden infektion Erelzi-hoidon aikana, tulee seurata tarkasti. Erelzin anto tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. Etanerseptihoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on krooninen infektio. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan Erelzin käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia tai kroonisia infektioita tai infektioille altistava perussairaus kuten pitkälle edennyt tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes.

Tuberkuloosi

Etanerseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu aktiivista tuberkuloosia, myös miliaarituberkuloosia ja ekstrapulmonaalista tuberkuloosia.

Ennen Erelzi-hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava sekä aktiivisen että oireettoman (l. latentin) tuberkuloosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on otettava yksityiskohtanen potilasanamneesi, jonka yhteydessä selvitetään potilaan oma tuberkuloosianamneesi, mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus sekä aiempi ja/tai tämänhetkinen immunosuppressiivinen hoito. Kaikille potilaille tulee tehdä asianmukaisia seulontatutkimuksia, esim. ihon tuberkuliinitesti ja rintakehän röntgen- kuvaus (mahdollisten paikallisten suositusten mukaisesti). On suositeltavaa merkitä näiden

tutkimusten tiedot potilaan turvallisuuskorttiin. Väärien negatiivisten tulosten mahdollisuus ihon tuberkuliinitestissä on otettava huomioon, etenkin, jos potilaalla on vaikea sairaus tai hän on immuunipuutteinen.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, Erelzi-hoitoa ei saa aloittaa. Jos potilaalla todetaan oireeton (l. latentti) tuberkuloosi, sen hoito tuberkuloosilääkkeillä on aloitettava ennen Erelzi-hoidon aloittamista ja paikallisten suositusten mukaisesti. Tällaisissa tapauksissa Erelzi-hoidon hyöty- riskisuhdetta on arvioitava hyvin huolellisesti.

Kaikkia potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee tuberkuloosiin viittaavia merkkejä tai oireita (esim. pitkittynyt yskä, painon lasku / kuihtuminen, vähäinen lämmönnousu) Erelzi-hoidon aikana tai sen jälkeen.

B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen

B-hepatiitin uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet B-hepatiittivirustartunnan ja samanaikaista TNF-salpaajahoitoa, kuten etanerseptihoitoa. Raporttien joukossa oli myös ilmoituksia B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisesta potilailla, jotka olivat positiivisia hepatiitti B-viruksen ydinantigeenille (HBcAg) mutta negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg). Potilaat täytyy tutkia B-hepatiitti-infektion varalta ennen Erelzi-hoidon aloittamista. Jos potilas todetaan positiiviseksi B-hepatiitti-infektiolle, on suositeltavaa kysyä neuvoa lääkäriltä, jolla on B-hepatiitin hoitoa koskevaa asiantuntemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos Erelzi-hoitoa annetaan aiemmin B-hepatiittivirustartunnan saaneille potilaille. Näitä potilaita tulee seurata B-hepatiitin aktivoitumisen varalta koko hoidon ajan sekä monen viikon ajan hoidon loppumisen jälkeen. Ei ole olemassa riittävästi tietoja B-hepatiittivirustartunnan saaneiden potilaiden hoidosta samanaikaisella antiviraalisella ja TNF-salpaajahoidolla. B-hepatiitti-infektion kehittävien potilaiden täytyy lopettaa Erelzi-hoito ja aloittaa tehokas antiviraalinen hoito sekä asianmukainen tukihoito.

C-hepatiitin paheneminen

C-hepatiitin on ilmoitettu pahentuneen etanerseptihoidon aikana. Erelziä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut C-hepatiittia.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Etanerseptin samanaikainen käyttö anakinran kanssa on yhdistetty vakavien infektioiden ja neutropenian lisääntyneeseen riskiin, verrattuna pelkän etanerseptin käyttöön. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua. Siten Erelzin käyttö yhdessä anakinran kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja etanerseptin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5).

Allergiset reaktiot

Etanerseptin käyttöön liittyvistä allergisista reaktioista on raportoitu yleisesti. Allergisina reaktioina on tavattu angioedeemaa ja urtikariaa; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, Erelzi-hoito on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava.

Immunosupressio

TNF-salpaajahoito kuten Erelzi-hoito voi vaikuttaa isännän infektioita ja maligniteetteja vastaan suojaaviin puolustusmekanismeihin, koska TNF välittää tulehdusprosesseja ja säätelee soluvälitteistä immuunivastetta. Tutkimuksessa, jossa etanerseptihoitoa annettiin 49 aikuiselle nivelreumapotilaalle, ei havaittu merkkejä viivästyneen yliherkkyyden vähenemisestä, immunoglobuliinipitoisuuksien laskusta eikä efektorisolumäärien muutoksista.

Kahdelle juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalle potilaalle kehittyi vesirokkoinfektio ja aseptisen meningiitin merkkejä ja oireita, jotka lievittyivät ilman seurauksia. Jos potilas altistuu merkitsevässä

määrin vesirokkovirukselle, Erelzi-hoito tulee keskeyttää ja zoster-immunoglobuliiniestohoitoa tulee harkita.

Etanerseptihoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu immuunipuutteisilla potilailla.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Kiinteät kasvaimet ja hematopoeettiset maligniteetit (paitsi ihosyövät)

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu erilaisista maligniteeteista (mm. rinta- ja keuhkosyöpä ja lymfooma, ks. kohta 4.8).

TNF – antagonisteilla tehtyjen kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa osissa on havaittu TNF – antagonistia saaneilla potilailla useampia lymfoomatapauksia kuin kontrollipotilailla. Esiintyvyys oli kuitenkin harvinaista, ja plaseboa saaneiden potilaiden seuranta-aika lyhyempi kuin TNF – antagonistihoitoa saaneilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteja käyttävillä potilailla on raportoitu leukemiaa. Nivelreumapotilailla, joilla on pitkään kestänyt, hyvin aktiivinen tulehduksellinen sairaus, on suurentunut lymfooma- ja leukemiariski taustansa vuoksi, mikä vaikeuttaa riskiarviointia.

Tämän hetkisen tiedon perusteella ei TNF – antagonisteilla hoidettavilla potilailla voida poissulkea mahdollista riskiä saada lymfooma, leukemia tai muu hematopoeettinen maligniteetti tai kiinteä kasvain. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan TNF – antagonistihoidon aloittamista potilaalle, jolla on ollut aikaisemmin jokin maligniteetti tai hoidon jatkamista potilaalle, jolle on kehittynyt jokin maligniteetti.

Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteilla, kuten etanerseptillä, hoidetuilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (korkeintaan 22 – vuotiaita) on raportoitu maligniteetteja, joista osa oli kuolemaan johtavia. TNF-hoito oli näillä potilailla aloitettu viimeistään 18 – vuotiaana. Noin puolet tapauksista oli lymfoomaa. Muut tapaukset koostuivat monista erityyppisistä maligniteeteista, joista osa oli harvinaisia immunosuppressioon liitettyjä maligniteetteja. Maligniteetin kehittymisen riskiä TNF- antagonisteilla hoidetuille lapsille ja nuorille ei voida poissulkea.

Ihosyövät

Melanoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu TNF-antagonisteilla (kuten etanerseptillä) hoidetuilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on etanerseptiä käyttävillä potilailla hyvin harvoin raportoitu merkelinsolukarsinoomaa. Määräaikaisia ihotarkastuksia suositellaan kaikille potilaille, joilla on lisääntynyt riski sairastua ihosyöpään.

Yhdistelemällä kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia todettiin ei-melanoottisten ihosyöpätapausten lisääntyneen etanerseptillä hoidetuilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin. Tämä näkyi varsinkin psoriaasia sairastavien potilaiden ryhmässä.

Rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa samanaikaisesti Erelzin kanssa. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista etanerseptiä saavilla potilailla ei ole. Psoriaasiartriittipotilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 184 aikuispotilasta sai myös multivalentti pneumokokkipolysakkaridirokotteen viikolla 4. Tässä tutkimuksessa useimmat etanerseptiä saaneet psoriaasiartriittipotilaat pystyivät muodostamaan tehokkaan B-soluvasteen pneumokokkipolysakkaridirokotteelle, mutta kokonaisuudessaan tiitterit olivat lievästi alhaisemmat ja harvoilla potilailla tiitterit kohosivat kaksinkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet etanerseptiä. Tämän tuloksen kliininen merkitsevyys on tuntematon.

Autovasta-ainemuodostus

Erelzi-hoito voi aiheuttaa autoimmuunivasta-aineiden muodostusta (ks. kohta 4.8).

Hematologiset reaktiot

Etanerseptillä hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin pansytopeniaa sekä hyvin harvoin aplastista anemiaa, näistä jotkut kuolemaan johtaneita. Varovaisuutta tulee noudattaa niillä Erelzillä hoidettavilla potilailla, joilla on aiemmin todettu verenkuvan muutoksia. Kaikkia potilaita ja heidän vanhempia/huoltajia tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos potilaalle kehittyy Erelzin käytön aikana verenkuvan muutoksia tai infektioita muistuttavia merkkejä ja oireita (esimerkiksi toistuvaa kuumeilua, kurkkukipua, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Kyseiset potilaat tulee tutkia kiireellisesti, mukaan lukien täydellinen verenkuva; jos verenkuvan muutokset vahvistuvat todeksi, Erelzin käyttö tulee lopettaa.

Neurologiset häiriöt

Etanerseptillä hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin keskushermoston myeliinikatoa aiheuttavia häiriöitä (katso kohta 4.8). Lisäksi on hyvin harvoin raportoitu perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita (mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia). Vaikka etanerseptillä ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia multippeli skleroosia sairastavilla potilailla, muilla TNF-antagonisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa multippeli skleroosi potilailla on havaittu taudin aktivoitumista. Huolellista riski/hyöty-, mukaan lukien neurologista, arviota suositellaan määrättäessä Erelziä potilaille, joilla on jo aiemmin kehittynyt tai tuore myeliinikatoa aiheuttava sairaus tai potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Yhdistelmähoito

Kaksi vuotta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla, etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmähoidossa ei ilmennyt odottamattomia turvallisuuslöydöksiä. Etanerseptin turvallisuusprofiili annettaessa yhdessä metotreksaatin kanssa oli samankaltainen kuin annettaessa etanerseptiä ja metotreksaattia yksinään. Pitkäaikaistutkimukset yhdistelmähoidon turvallisuudesta ovat meneillään. Etanerseptin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä muiden sairautta muuntavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa ei ole selvitetty.

Etanerseptin käyttöä psoriaasin hoitoon yhdessä muiden systeemisten hoitojen tai valohoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Munuaisen ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella (ks. kohta 5.2) annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisen tai maksan vajaatoiminta. Kliiniset kokemukset näillä potilailla ovat rajalliset.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Tarkkaavaisuutta tulee noudattaa käytettäessä Erelziä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on etanerseptiä käyttävillä potilailla raportoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kaikilla potilailla ei ollut tunnistettavissa olevia taudin etenemistä jouduttavia tekijöitä. Myös harvinaisia (< 0,1%) raportteja uuden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan alkamisesta on ollut, mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut aiemmin todettua sydän- ja verisuonitautia. Jotkut näistä potilaista ovat olleet alle 50-vuotiaita. Kaksi suurta kliinistä tutkimusta, jotka arvioivat etanerseptin käyttöä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, keskeytettiin tutkimusten alussa tehottomuuden takia. Toisesta näistä tutkimuksista saatu tieto viittaa etanerseptiä saaneilla potilailla mahdolliseen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemistaipumukseen.

Alkoholisteilla esiintyvä hepatiitti

Faasin II randomisoidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa hoidettiin joko etanerseptillä tai plasebolla 48 sairaalahoitoa vaativaa keskivaikeaa tai vaikeaa hepatiittia sairastavaa alkoholistipotilasta. Etanersepti ei tehonnut näillä potilailla ja kuolleisuus oli 6 kuukautta myöhemmin merkittävästi korkeampi etanerseptillä hoidetuilla potilailla. Tästä johtuen Erelziä ei tule käyttää alkoholisteilla esiintyvän hepatiitin hoitoon. Lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta käyttäessään Erelziä alkoholistipotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hepatiitti.

Wegenerin granulomatoosi

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 89 aikuispotilasta sai etanerseptiä standardihoidon lisänä (mukaan lukien syklofosamidi tai metotreksaatti ja glukokortikoidit) keskimäärin 25 kuukauden ajan, etanerseptiä ei todettu tehokkaaksi Wegenerin granulomatoosin hoidossa. Erityyppisten pahanlaatuisten muiden kuin ihokasvainten insidenssi oli merkitsevästi suurempi etanerseptihoitoa saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä. Erelziä ei suositella Wegenerin granulomatoosin hoitoon.

Hypoglykemia potilailla, jotka sairastavat diabetesta

Diabeteslääkevalmistetta saaneilla potilailla on etanerseptihoidon aloittamisen jälkeen todettu hypoglykemiaa, joka on muutamilla potilailla vaatinut diabeteslääkevalmisteiden käytön pienentämistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

Etanerseptillä tehdyissä faasin 3 tutkimuksissa nivelreuma-, psoriaasiartriitti- ja selkärankareumapotilailla ei todettu eroja haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten tai vakavien infektioiden esiintyvyydessä yli 65-vuotiailla etanerseptiä saaneilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä infektioiden esiintyvyyteen.

Pediatriset potilaat

Rokotteet

Lapsipotilaiden rokotukset tulisi mahdollisuuksien mukaan saattaa rokotussuositusten mukaiessti ajan tasalle ennen Erelzi-hoidon aloittamista (ks. Rokotteet, yllä).

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) potilailla ja uveiitti potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia (JIA)

Etanerseptillä hoidetuilla, juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla on raportoitu tulehduksellista suolistosairautta sekä uveiittia (ks. kohta 4.8).

Erelzi sisältää natriumia

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 25 mg tai 50 mg, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Etanerseptillä ja anakinralla hoidetuilla aikuispotilailla havaittiin korkeampi vakavien infektioiden esiintyvyys, kun lukuja verrattiin pelkkää etanerseptiä tai anakinraa saaneisiin potilaisiin (historiallista tietoa).

Lisäksi, metotreksaattilääkityillä aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa havaittiin etanerseptiä ja anakinraa saaneilla potilailla useammin vakavia infektioita (7%) ja neutropeniaa kuin pelkällä etanerseptillä hoidetuilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Etanerseptin ja anakinran yhdistelmällä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten tämän yhdistelmän käyttöä ei suositella.

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja etanerseptin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sulfasalatsiinin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka saivat ohjeen mukaisen määrän sulfasalatsiinia, johon

lisättiin myös etanersepti, vertailuryhmässä olevilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku valkoisten verisolujen keskiarvomäärässä verrattuna ryhmiin, jotka saivat pelkkää etanerseptiä tai sulfasalatsiinia.

Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitsevyyttä ei tunneta. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan yhdistelmähoitoa sulfasalatsiinin kanssa.

Yhteensopivuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia annettaessa etanerseptiä glukokortikoidien, salisylaattien (paitsi sulfasalatsiini), ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), analgeettien tai metotreksaatin kanssa. Ks. rokotusohjeet kohdasta 4.4.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisia yhteisvaikutuksia ei ole havaittu ihmisillä, joita on hoidettu metotreksaatilla, digoksiinilla tai varfariinilla.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä estääkseen raskaaksi tulon Erelzi-hoidon aikana ja kolme viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu mitään merkkejä etanerseptin sikiölle tai vastasyntyneelle rotalle aiheuttamista haitoista. Havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien määrä oli suurempi raskauksissa, joissa äiti oli altistunut etanerseptille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna raskauksiin, joissa äiti ei ollut altistunut etanerseptille tai muille TNF-antagonisteille (korjattu vetosuhde 2,4, 95%:n luottamusväli: 1,0–5,5). Nämä merkittävät synnynnäiset poikkeavuudet olivat samanlaisia kuin yleisimmin normaaliväestössä raportoidut. Mitään säännönmukaisuutta poikkeavuuksissa ei havaittu. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu muutoksia spontaanien keskenmenojen, kuolleena syntymisen, ennenaikaisten synnytyksien tai vähäisempien synnynnäisten poikkeavuuksien määrissä. Erelzin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Etanersepti läpäisee istukan, ja sitä on havaittu sellaisten vauvojen seerumissa, joiden äitejä on hoidettu etanerseptillä raskauden aikana. Tämän kliinistä vaikutusta ei tunneta. Vauvoilla saattaa kuitenkin olla suurentunut infektioriski. Elävien rokotteiden antoa vauvoille ei tavallisesti suositella 16 viikkoon äidin viimeisen Erelzi-annoksen jälkeen.

Imetys

Ihonalaisesti annettuna etanerseptin on raportoitu erittyvän äidinmaitoon. Imettäville rotille ihonalaisesti annettu etanersepti erittyi maitoon ja oli havaittavissa poikasten seerumissa. Koska immunoglobuliinit monien lääkkeiden tavoin voivat erittyä äidinmaitoon, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Erelzi-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisiä tietoja etanerseptin peri- ja postnataalitoksisuudesta ja etanerseptin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ei ole.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kuten kipu, turvotus, kutina, punoitus ja verenvuoto pistoskohdassa), infektiot (kuten ylähengitystieinfektiot, keuhkoputkien

tulehdukset, rakkoinfektiot ja ihoinfektiot), allergiset reaktiot, autovasta-aineiden muodostuminen, kutina ja kuume.

Etanerseptillä on raportoitu myös vakavia haittavaikutuksia. TNF-antagonistit, kuten etanersepti, vaikuttavat immuunijärjestelmään ja niiden käyttö saattaa vaikuttaa kehon kykyyn puolustautua infektioita ja syöpää vastaan. Vakavia infektioita on todettu harvemmalla kuin yhdellä etanerseptillä hoidetulla potilaalla 100:sta. Raportteihin on sisältynyt kuolemaan johtaneita ja henkeä uhkaavia infektioita ja sepsistä. Etanerseptin käytön yhteydessä on ilmoitettu myös erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko, iho- ja imusolmukesyöpää (lymfoomaa).

Vakavia hematologisia, neurologisia ja autoimmuunireaktioita on myös ilmoitettu. Ilmoituksiin on sisältynyt harvinaisina tapauksina pansytopeniaa ja hyvin harvinaisina tapauksina aplastista anemiaa. Etanerseptin käytön yhteydessä on havaittu harvinaisina ja hyvin harvinaisina tapauksina sentraalisia ja periferaalisia demyelinoivia tapahtumia. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu lupusta, lupukseen liittyviä tiloja ja vaskuliittia.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut sekä markkinoille tulon jälkeen ilmaantuneet haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on listattu elinjärjestelmäkohtaisesti esiintymistiheyden mukaan (oletettavasti reaktion saavien potilaiden määrä) seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen

(≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska kliinisten tutkimusten tiedot eivät riitä arviointiin).

Infektiot:

 

Hyvin yleinen:

Infektiot (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektiot,

 

bronkiitti, kystiitti, ihoinfektiot)*

Melko

Vakavat infektiot (mukaan lukien pneumonia, selluliitti, septinen

harvinainen:

artriitti, sepsis ja parasiitti-infektiot)*

Harvinainen:

Tuberkuloosi, opportunistiset infektiot (mukaan lukien invasiiviset

 

sieni-, prototsooi-, bakteeri-, atyyppiset mykobakteeri-,

 

virusperäiset infektiot ja Legionella) *

Tuntematon:

Listeria, B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen

 

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko

Ei-melanoottinen ihosyöpä* (ks. kohta 4.4)

harvinainen:

 

Harvinainen:

Lymfooma, melanooma (ks. kohta 4.4)

Tuntematon:

Leukemia, merkelinsolukarsinooma (ks. kohta 4.4)

 

 

Veri ja imukudos:

 

Melko

Trombosytopenia

harvinainen:

 

Harvinainen:

Anemia, leukopenia, neutropenia, pansytopenia*

Hyvin

Aplastinen anemia*

harvinainen:

 

Immuunijärjestelmä:

 

Yleinen:

Allergiset reaktiot (katso Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt),

 

autovasta-aineiden muodostus*

Melko

Systeeminen vaskuliitti (mukaan lukien ANCA -positiivinen

harvinainen:

vaskuliitti)

Harvinainen:

Vakavat allergiset/anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien

 

angioedeema, bronkospasmi), sarkoidoosi

Tuntematon:

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä*, dermatomyosiitin oireiden

 

paheneminen

 

 

Hermosto:

 

Harvinainen:

Kouristukset

 

Multippeli skleroosia muistuttava keskushermostoon liittyvä

 

myeliinikato tai paikalliseen myeliinikatoon liittyvät tilat kuten

 

näköhermon tulehdus sekä transversaalinen myeliitti (ks.

 

kohta 4.4)

Hyvin

Perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita mukaan lukien

harvinainen:

Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen

 

demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja

 

monipesäkkeinen motorinen neuropatia (ks. kohta 4.4)

Silmät:

 

Melko

Uveiitti, skleriitti

harvinainen:

 

Sydän:

 

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4)

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Melko

Interstitiaali keuhkosairaus (mukaan lukien pneumoniitti ja

harvinainen:

keuhkofibroosi)*

Maksa ja sappi:

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot, autoimmuunihepatiitti

 

 

Iho ja ihonalainen kudos:

 

Yleinen:

Kutina

Melko

Angioedeema, urtikaria, ihottuma, psoriaasin kaltainen ihottuma,

harvinainen:

psoriaasi (myös psoriaasin puhkeaminen tai paheneminen ja

 

pustulaarinen psoriaasi lähinnä kämmenissä ja jalkapohjissa)

Harvinainen:

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien leukosytoklastinen

 

vaskuliitti), Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme

Hyvin

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

harvinainen:

 

Luusto, lihakset ja sidekudos:

 

Harvinainen:

Subakuutti kutaaninen lupus erythematosus, diskoidi lupus

 

erythematosus, lupuksen kaltainen oireisto

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien verenvuoto, mustelma,

 

punoitus, kutina, kipu, turvotus)*

Yleinen:

Kuume

*katso valikoitujen ahittavaikutusten kuvaus alla

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maligniteetit ja proliferatiiviset sairaudet

Satakaksikymmentäyhdeksän (129) uutta maligniteettia todettiin 4114 nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa etanerseptillä enimmillään noin 6 vuotta, mukaan lukien

231 potilasta, joita hoidettiin etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä kahden vuoden kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa. Näissä kliinissä tutkimuksissa havaitut tiheydet ja ilmaantuvuudet olivat tutkitussa potilasaineistossa odotetun kaltaiset. Yhteensä kaksi maligniteettia raportoitiin noin kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 240 etanerseptillä hoidettua psoriaasiartriittipotilasta. Yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 351 selkärankareumapotilasta, raportoitiin 6 maligniteettia etanerseptillä hoidetuilla potilailla. Enimmillään 2,5 vuotta kestäneissä avoimissa ja kaksoissokkotutkimuksissa, joissa 2711 läiskäpsoriaasipotilasta hoidettiin etanerseptillä, todettiin

30 maligniteettia ja 43 ei-melanoottista ihosyöpätapausta.

Kliinisissä tutkimuksissa 7416 etanerseptiä saaneilla nivelreuma-, psoriaasiartriitti-, selkärankareuma- ja psoriaasipotilaalla raportoitiin 18 lymfoomaa.

Markkinoille tulon jälkeen on myös raportoitu erilaisista maligniteeteista (mukaan lukien rinta- ja keuhkokarsinooma sekä lymfooma, ks. kohta 4.4).

Pistoskohdan reaktiot

Plaseboon verrattuna etanerseptihoitoa saaneilla reumaa sairastavilla potilailla oli merkitsevästi enemmän pistoskohdan reaktioita ( 36% vs. 9%). Pistoskohdan reaktioita esiintyi tavallisesti ensimmäisen kuukauden aikana. Niiden keskimääräinen kesto oli noin 3-5 päivää. Suurinta osaa pistoskohdan reaktioista ei etanerseptiryhmissä hoidettu, ja suurin osa hoidetuista potilaista sai paikallishoitoa kuten kortikosteroideja tai antihistamiinia suun kautta. Lisäksi joillekin potilaille kehittyi aiempien pistoskohtien reaktio samanaikaisesti viimeisen pistoskohdan reaktion kanssa. Nämä reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä uusiutuneet hoidon kuluessa.

Läiskäpsoriaasipotilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana noin 13,6%:lle potilaista, joita hoidettiin etanerseptillä, kehittyi pistoskohdan reaktioita, vastaavan luvun ollessa 3,4% plasebolla hoidetuilla potilailla.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden (kuolemaan johtavia, henkeä uhkaavia, sairaalahoitoa tai suonensisäisiä antibiootteja vaativia infektioita) ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyvän plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. Vakavia infektioita havaittiin 6,3%:lla nivelreumapotilaista, joita hoidettiin etanerseptillä enimmillään 48 kuukautta. Näihin kuuluivat absessi (eri puolilla vartaloa), bakteremia, bronkiitti, bursiitti, selluliitti, kolekystiitti, ripuli, divertikuliitti, endokardiitti (suspekti), gastroenteriitti, hepatiitti B, herpes zoster, säärihaavauma, suutulehdus, osteomyeliitti, otiitti, peritoniitti, keuhkokuume, pyelonefriitti, sepsis, septinen artriitti, sinuiitti, ihotulehdus, ihon haavauma, virtsatieinfektio, vaskuliitti ja haavainfektio. Kaksi vuotta kestäneessä aktiivisella

vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko etanerseptillä tai metotreksaatilla tai etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä, vakavia infektioita esiintyi yhtä usein kaikissa hoitoryhmissä. Kuitenkaan ei voida poissulkea sitä mahdollisuutta, että etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmähoito voisi liittyä infektioiden lisääntyneeseen määrään.

Infektioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa etanerseptillä hoidettujen ja plaseboa saaneiden läiskäpsoriaasipotilaiden välillä enimmillään 24 viikkoa kestäneissä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. Etanerseptihoitoa saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia infektioita olivat selluliitti, gastroenteriitti, pneumonia, kolekystiitti, osteomyeliitti, gastriitti, appendisiitti, streptokokkifaskiitti, myosiitti, septinen sokki, divertikuliitti ja absessi. Avoimissa ja kaksoissokkoutetuissa psoriaasiartriittitutkimuksissa yhdellä potilaalla raportoitiin vakava infektio (keuhkokuume).

Vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita on ilmoitettu etanerseptin käytön aikana; raportoituihin patogeeneihin kuuluvat bakteerit, mykobakteerit (mukaan lukien tuberkuloosi), virukset sekä sienet. Osa on ilmaantunut muutaman viikon sisällä etanerseptihoidon aloittamisesta potilaille, joilla on nivelreuman lisäksi jokin muu perussairaus (esim. diabetes, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aiempi aktiivinen tai krooninen infektio) (ks. kohta 4.4). Etanerseptihoito voi lisätä kuolleisuutta potilailla, joilla on varmennettu sepsis.

Etanerseptin käytön aikana on ilmoitettu opportunistisia infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-, parasiitti- (kuten prototsooi), virusperäisiä (kuten herpes zoster), bakteeri- (myös Listeria ja Legionella) ja atyyppisiä mykobakteeri-infektioita. Useammasta kliinisestä tutkimuksesta yhdistettyjen tulosten mukaan opportunisti-infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 0,09% 15 402 tutkimuspotilaan joukossa, jotka saivat etanerseptiä. Altistuksen mukaan mukautettu esiintymistiheys oli 0,06 opportunisti-infektiota 100 potilasvuotta kohden. Erelzin myyntiluvallisen käytön aikana maailmanlaajuisesti ilmenneistä opportunisti-infektioista suunnilleen puolet on ollut invasiivisia sieni- infektioita. Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma ovat olleet yleisimmin raportoitujen invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttajia. Kuolemaan johtaneista opportunisti-infektioista yli puolet johtui invasiivisista sieni-infektioista. Kuolemaan johtaneissa tapauksissa, suurimmalla osalla potilaista oli joko Pneumocystis pneumonia, epäspesifi systeeminen sieni-infektio tai aspergilloosi (ks. kohta 4.4)

Autovasta-aineet

Aikuispotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Tumavasta- aineiden (ANA) suhteen testatuista nivelreumapotilaista uudet positiiviset tumavasta-ainetapaukset (≥ 1:40) olivat yleisempiä etanerseptihoitoa saavilla potilailla (11%) kuin plaseboa saavilla potilailla (5%). Uudet positiiviset DNA-vasta-ainetapaukset olivat myös yleisempiä radioimmunoanalyysissä (15% etanerseptiryhmässä ja 4% plaseboryhmässä) ja Crithidia luciliae-määrityksessä (3% etanerseptiryhmässä eikä yhtään plaseboryhmässä). Niiden etanerseptiryhmän potilaiden osuus, joille kehittyi kardiolipiinivasta-aineita, oli niinikään suurempi kuin plaseboryhmässä. Pitkäaikaisen etanerseptihoidon vaikutusta autoimmuunitautien kehittymiseen ei tiedetä.

Yksittäisiä raportteja on potilaista, joille kehittyi muita autovasta-aineita sellaisen lupuksen kaltaisen oireiston tai ihottumien yhteydessä, joiden kliininen kuva ja biopsia vastasivat subakuuttia kutaanista lupusta tai diskoidia lupusta. Näihin potilaisiin kuului reumafaktori positiivisia potilaita.

Pansytopenia ja aplastinen anemia

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pansytopeniaa ja aplastista anemiaa, joista osa kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.4).

Interstitiaali keuhkosairaus

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu interstitiaalia keuhkosairautta (mukaan lukien penumoniitti ja keuhkofibroosi), joista osa kuolemaan johtaneita.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Tutkimuksissa, joissa aikuispotilaita hoidettiin samanaikaisesti etanerseptillä ja anakinralla, havaittiin vakavien infektioiden suurempi esiintyvyys kuin pelkällä etanerseptihoidolla, ja 2%:lle potilaista

(3/139) kehittyi neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1000/mm3). Yhdelle potilaalle kehittyi neutropenian yhteydessä selluliitti, joka parantui sairaalahoidon jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla

Yleensä haittatapahtumat olivat juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla sekä esiintyvyydeltään että tyypiltään samanlaisia kuin aikuisilla. Seuraavassa käsitellään eroavuuksia aikuisiin nähden sekä muita erityispiirteitä.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet infektiot juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla (2-18 – vuotiaat) olivat yleensä lieviä ja saman tyyppisiä kuin avohoidossa olevilla lapsipotilailla yleensä. Vakavina haittavaikutuksina todettiin mm. vesirokkoa, johon liittyi aseptisen meningiitin oireita, jotka hävisivät ilman jälkitauteja (ks. myös kohta 4.4), appendisiittia, gastroenteriittiä, masennusta/ persoonallisuushäiriöitä, ihohaavaumia, esofagiittia/gastriittia, A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa septistä shokkia, tyypin I diabetes mellitusta, pehmytkudosinfektioita sekä postoperatiivisia haava infektioita.

Eräässä tutkimuksessa 43:lla 69:stä (62%) juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella (4-17 – vuotiaat) esiintyi infektio kolmen kuukauden etanerseptihoidon aikana (osa 1, avoin tutkimus). Infektioiden esiintymistiheys ja vakavuusaste oli samanlainen 58:lla potilaalla, jotka olivat mukana 12 kuukautta kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Muut esiintyneet haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla olivat tyypiltään ja esiintyvyydeltään samankaltaiset kuin etanerseptitutkimuksissa olleilla nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla. Useimmat niistä olivat lieviä. Kolmen kuukauden etanerseptihoidon aikana 69:llä juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella esiintyi yleisemmin useita haittavaikutuksia kuin 349:llä nivelreumaa sairastavalla aikuispotilaalla. Näitä haittavaikutuksia olivat mm. päänsärky (19% potilaista, 1,7 tapahtumaa potilasvuotta kohti), pahoinvointi (9%, 1,0 tapahtuma potilasvuotta kohti), mahakipu (19%, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja oksentelu (13%, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Juveniilia idiopaattista artriittia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin neljä makrofagiaktivaatio-oireyhtymätapausta.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tulehduksellista suolistosairautta ja uveiittia etanerseptillä hoidetuilla potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia, mukaan lukien hyvin pieni joukko tapauksia, joissa oireet palasivat, kun lääkkeen anto aloitettiin uudelleen (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutukset läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla

Haittavaikutukset ovat samantyyppisiä läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla kuin aikaisemmissa tutkimuksissa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuisilla. Tämä todettiin 48 viikon tutkimuksessa, jossa oli 211 läiskäpsoriaasia sairastavaa 4-17 vuotiaita lasta ja nuorta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei todettu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin arvioitu annostaso on ollut laskimoon annettu kyllästysannos 32 mg/m2 ja sitä seuraava ihonalaisesti annettu 16 mg/m2 kahdesti viikossa. Yksi nivelreumapotilas annosteli vahingossa itse virheellisesti 62 mg etanerseptiä ihonalaisesti kahdesti viikossa 3 viikon ajan ilman, että haittavaikutuksia ilmeni. Etanerseptille ei tunneta vastalääkettä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit: tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät. ATC – koodi: L04AB01

Erelzi on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulta: http://www.ema.europa.eu.

Tuumorinekroositekijä (TNF) on dominoiva sytokiini nivelreuman tulehdusprosessissa. Kohonneita TNF-tasoja esiintyy myös psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden nivelkalvoilla ja psoriaasiläiskissä sekä selkärankareumapotilaiden seerumissa ja synoviaalikudoksessa. Läiskäpsoriaasissa, tulehdusta aiheuttavien solujen, mukaan lukien T-solut, aiheuttama infiltraatio johtaa suurentuneisiin TNF- tasoihin psoriaasialueilla. Etanersepti estää kilpailevasti TNF:n sitoutumista solun pintareseptoreihin ja siten estää TNF:n biologista aktiivisuutta. TNF ja lymfotoksiini ovat proinflammatorisia sytokiineja, jotka sitoutuvat kahteen erilliseen solun pintareseptoriin: 55-kilodaltonin (p55) ja 75-kilodaltonin (p75) tuumorinekroositekijäreseptoreihin (TNFR). Molemmat TNF-reseptorit esiintyvät luontaisesti solukalvoon sitoutuneina ja liukoisina muotoina. Liukoisten TNF-reseptorien oletetaan säätelevän TNF:n biologista aktiivisuutta.

TNF ja lymfotoksiini esiintyvät lähinnä homotrimeereinä, ja niiden biologinen aktiivisuus riippuu solun pinta-TNFR-risteämisestä. Dimeeriset liukoiset reseptorit kuten etanersepti hakeutuvat voimakkaammin TNF:ään kuin monomeeriset reseptorit ja ovat huomattavasti potentimpia kilpailevia TNF:n solureseptoreihin sitoutumisen estäjiä. Lisäksi immunoglobuliinin Fc-osan käyttö fuusioelementtinä dimeerisen reseptorin rakentamisessa merkitsee pitempää puoliintumisaikaa.

Vaikutusmekanismi

Nivelreumassa, selkärankareumassa ja läiskäpsoriaasin ihopatologiassa, nivelissä tapahtuvat muutokset välittyvät paljolti TNF:n säätelemän proinflammatoristen molekyylien verkoston kautta. Etanerseptin vaikutusmekanismin ajatellaan perustuvan siihen, että se estää kilpailevasti TNF:n sitoutumisen solun pinnan TNF-reseptoriin, mikä puolestaan estää TNF-välitteisiä soluvasteita tekemällä TNF:n biologisesti inaktiiviseksi. Etanersepti voi myös moduloida TNF:n indusoimien tai säätelemien muiden “downstream”-molekyylien (esim. sytokiinit, adheesiomolekyylit tai proteinaasit) säätelemiä biologisia vasteita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tämä osa esittää tuloksia neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta aikuispotilailla tehdystä nivelreumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä psoriaasiartriittitutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä selkärankareumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta) tutkimuksesta, neljästä aikuispotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta, kolmesta juveniili idiopaattinen artriittitutkimuksesta ja yhdestä lapsipotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta.

Aikuiset nivelreumapotilaat

Etanerseptin tehokkuutta arvioitiin satunnaistetussa plasebo-kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin 234 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja joilla vähintään yksi mutta enintään neljä antireumaattista lääkettä(DMARD) eivät olleet tehonneet. Potilaat saivat 10 mg tai 25 mg etanerseptiä tai plaseboa ihonalaisesti kahdesti viikossa

6 kuukauden ajan. Tämän kontrolloidun tutkimuksen tulokset ilmaistiin prosentuaalisena nivelreuman lievittymisenä käyttäen ACR-vastekriteerejä (American College of Rheumatology).

ACR 20 ja 50 -vasteet olivat suuremmat etanerseptihoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla 3 ja 6 kuukauden kohdalla (ACR 20: etanersepti 62% ja 59%, plasebo 23% ja 11% 3 ja 6 kuukauden kohdalla; ACR 50: etanersepti 41% ja 40%, plasebo 8% ja 5% 3 ja 6 kuukauden kohdalla; p < 0,01 etanersepti vs plasebo kaikissa ajankohdissa sekä ACR 20 että ACR 50 – vasteiden osalta).

Noin 15% etanerseptiä saavista koehenkilöistä saavutti ACR 70 -vasteen 3 ja 6 kuukauden kohdalla kun vastaava luku plaseboryhmässä oli alle 5%. Etanerseptihoitoa saavista potilaista kliininen vaste ilmaantui yleensä 1-2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja se tapahtui lähes aina kolmen kuukauden sisällä. Annosvaste todettiin: 10 mg:n tulos sijoittui plasebon ja 25 mg:n annoksen välille. Etanersepti oli merkitsevästi parempi kuin plasebo kaikkien ACR-kriteerien perusteella, samoin muiden kuin ACR-kriteereihin kuulumattomien nivelreuman aktiivisuuden mittareiden kuten aamujäykkyyden perusteella. Toimintakykyarvio-kysely (HAQ), johon kuului toimintakyvyn heikkeneminen, vitaalisuus, psyykkinen terveys, yleinen terveydentila, nivelreumaan liittyvät terveydentilan alakohdat, tehtiin kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana. Kontrolleihin verrattuna kaikki toimintakykyarvio-kyselyn alakohdat paranivat 3 ja 6 kuukauden kohdalla potilailla, joita hoidettiin etanerseptillä.

Etanerseptihoidon lopettamisen jälkeen nivelreuman oireet palautuivat yleensä kuukaudessa. Avoimista tutkimuksista saatujen tulosten mukaan etanerseptihoidon uudelleenaloittaminen korkeintaan 24 kuukauden tauon jälkeen tuotti potilaille yhtä vahvan vasteen kuin ilman taukoja annettu etanerseptihoito. Ptikäkestoisesti pysyviä vasteita on havaittu aina 10 vuoteen asti kestäneissä avoimissa jatkohoitotutkimuksissa, kun potilaita hoidettiin etanerseptillä ilman taukoja.

Etanerseptin tehoa verrattiin metotreksaattiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa käyttämällä ensisijaisena seurattavan lopputuloksen vasteena sokkoutettua röntgenologista arviointia. Tutkimuksessa arvioitiin 632 aikuispotilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma (< 3 vuotta kestänyt) ja joita ei oltu aiemmin hoidettu metotreksaatilla. Etanerseptiä annosteltiin joko 10 mg tai 25 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa 24 kuukauden ajan. Metotreksaatin viikkoannoksia nostettiin kahdeksan ensimmäisen tutkimusviikon aikana asteittain 7,5 mg:sta korkeintaan 20 mg:aan, ja annostusta jatkettiin 24 kuukautta. Kliininen paraneminen, mukaan lukien vaikutuksen alkaminen 2 viikon sisällä, oli 25 mg etanerseptiä saaneiden potilaiden osalta samankaltaista kuin edellä selvitetyissä tutkimuksissa ja säilyi 24 kuukauden ajan. Alunperin

potilailla oli kohtalainen toimintakyvyn heikentymis-aste, HAQ-arvojen keskiarvo 1,4-1,5. Etanersepti 25 mg -annoksella annettu hoito sai aikaan merkittävää paranemista 12 kuukauden kohdalla, jolloin 44% potilaista saavutti normaalin HAQ-arvon (< 0,5). Tämä saavutettu hyöty säilyi edelleen tutkimuksen toisena vuotena.

Tässä tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin radiografisesti ja ilmaistiin Sharpin luokittelun (Total Sharp Score, TSS) sekä sen osien muutoksina (eroosioaste ja nivelraon madaltuma, JSN). Käsien/ranteiden ja jalkojen röntgenkuvat katsottiin tutkimuksen alussa ja 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. Etanersepti 10 mg annoksella oli säännöllisesti heikompi vaikutus rakenteellisiin vaurioihin kuin etanersepti 25 mg -annoksella. 12 ja 24 kuukauden kohdalla etanersepti 25 mg oli merkitsevästi metotreksaattia tehokkaampi eroosioasteella Erot TSS:ssa ja JNS:ssa eivät olleet tilastollisesti merkitseviä metotreksaatin ja etanersepti 25 mg:n välillä. Tutkimuksen tulokset näkyvät alla olevassa kuvaajassa.

Röntgenologinen progressio: etanerseptin ja metotreksaatin vertailu potilailla, joilla nivelreuma kestänyt < 3 vuotta

Muutos lähtötilanteesta

Etanersepti 25 mg

Toisessa aktiivi-kontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin kliinistä tehoa, turvallisuutta ja radiografista progressiota 682 aikuisella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin etanerseptillä (25 mg kahdesti viikossa) tai metotreksaatilla (7,5-20 mg viikottain, mediaaniannos

20 mg) tai samanaikaisesti aloitettujen etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä. Näiden potilaiden aktiivinen nivelreuma oli kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (mediaani 5 vuotta) ja heillä oli vähintään yhden antireumaattisen lääkkeen (DMARD), muun kuin metotreksaatin, tyydyttävää heikompi vaste.

Etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli merkittävästi korkeammat ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 –vasteet sekä DAS - että HAQ –arvojen parantuminen 24 ja 52 viikon kohdalla verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat jompaankumpaan yhtä hoitoa käyttävään ryhmään (tulokset näkyvät alla olevassa taulukossa). Etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna etanerseptin tai metotreksaatin käyttöön yksinään.

Kliinisen tehon tulokset 12 kuukauden kohdalla: etanersepti vs metotreksaatti vs etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmä potilailla, joiden nivelreuma kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen

 

 

 

 

Etanersepti+

 

Seurattava vaste

 

Metotreksaatti

Etanersepti

Metotreksaatti

 

Ajankohta

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

 

ACR vasteeta

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †,ϕ

 

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †, ϕ

 

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †, ϕ

 

DAS

Lähtötasoarvob

5,5

5,7

5,5

 

 

Viikko 52 arvob

3,0

3,0

2,3 †, ϕ

 

 

Remissioc

14%

18%

37% †, ϕ

 

HAQ

Lähtötaso

1,7

1,7

1,8

 

 

Viikko 52

1,1

1,0

0,8 †, ϕ

 

a:Niiden potilaiden, jotka eivät olleet tutkimuksessa mukana 12 kuukautta kestäneen seurannan loppuun asti, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta.

b:DAS arvot ovat keskiarvoja

c:remissio määritelty DAS< 1,6

Parittainen vertailu p-arvot: † = p < 0,05 vertailtaessa etanersepti + metotreksaatti vs metotreksaatti ja ϕ = p < 0,05 vertailtaessa etanersepti + metotreksaatti vs etanersepti

Röntgenologinen progressio 12 kuukauden kohdalla oli merkitsevästi vähäisempää etanersepti ryhmässä kuin metotreksaattiryhmässä, kun taas yhdistelmähoito oli merkitsevästi parempi kuin jompaakumpaa yksittäishoitoa saaneilla röntgenologisen progression hidastamisessa (katso alla oleva kuva).

Röntgenologinen progressio: etanersepti vs metotreksaatti vs etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmä potilailla, joiden nivelreuma kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (tulokset

12 kuukauden kohdalla)

Etanersepti

Etanersepti + metotreksaatti

Muutos lähtötilanteesta

Parittainen vertailu p-arvot: * = p < 0,05 vertailtaessa etanersepti vs metotreksaatti, † = p < 0,05

vertailtaessa etanersepti + metotreksaatti vs metotreksaatti ja ϕ = p < 0,05 vertailtaessa etanersepti + metotreksaatti vs etanersepti.

Myös 24 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen saavutettiin etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä merkittävää hyötyä verrattuna etanerseptin tai metotreksaatin käyttöön yksinään. Edelleen etanerseptimonoterapialla saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna metoreksaatin käyttöön yksinään.

Potilailla, jotka putosivat tutkimuksesta mistä tahansa syystä, katsottiin tapahtuneen taudin progressiota. 24 kuukauden hoidon jälkeen oli niiden potilaiden osuus, joilla ei tapahtunut taudin etenemistä (TSS muutos ≤ 0,5), etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla korkeampi (62%) kuin etanerseptillä yksinään (50%) tai metotreksaatilla yksinään hoidetuilla (36%; p< 0,05). Ero pelkällä etanerseptillä tai pelkällä metotreksaatilla hoidettujen välillä oli myös merkittävä (p< 0,05). Koko 24 kuukauden ajan tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli niiden potilaiden osuudet, joilla tauti ei edennyt, vastaavasti 78%, 70% ja 61%.

Etanerseptin annostusta 50 mg (kaksi 25 mg ihonalaista injektiota) kerran viikossa arvioitiin plasebo- kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 420 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Tässä tutkimuksessa 53 potilaalle annettiin plaseboa, 214 potilaalle 50 mg etanerseptiä kerran viikossa ja 153 potilaalle 25 mg kahdesti viikossa. 8 viikon kohdalla molemmissa etanerseptihoito-ohjelmissa nivelreumaoireisiin etanerseptin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit olivat keskenään vertailukelpoisia. Tutkimusaineisto 16 viikon kohdalla ei osoittanut vertailukelpoisuutta (ei-inferiorinen) näiden kahden hoito-ohjelman välillä. Yhden 50 mg/ml etanersepti-injektion todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa samanaikaisesti kaksi 25 mg/ml injektiota.

Aikuiset psoriaasiartriittipotilaat

Etanerseptin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 205 psoriaasiartriitti-potilasta. Potilaat olivat iältään 18-70 – vuotiaita ja heillä oli aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä) vähintään yhtenä seuraavista muodoista: (1) DIP-artriitti; (2) polyartriitti (ei reumakyhmyjä, psoriaasi mukana); (3) mutiloiva artriitti; (4) epäsymmetrinen psoriaasiartriitti; tai (5) spondylartropatia. Potilailla oli lisäksi läiskäpsoriaasi, läiskät läpimitaltaan ≥ 2 cm. Potilaita oli aiemmin hoidettu tulehduskipulääkkeillä (86%), anti-reumaattisilla lääkkeillä (80%) ja kortikosteroideilla (24%). Samanaikaista metotreksaattilääkitystä (stabiili ≥ 2 kuukautta) voitiin jatkaa vakiintuneella annoksella ≤ 25 mg metotreksaattia/viikko. Etanersepti 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos- vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä potilaalla oli mahdollisuus siirtyä avoimeen, pitkäaikaiseen,

2 vuotta kestävään jatkotutkimukseen.

Kliiniset vasteet ilmaistiin niiden potilaiden prosentuaalisena osuutena, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 vasteen sekä prosentuaalisena psoriaasiartriitin lievittymisenä käyttäen PsARC-vastekriteerejä (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Tulokset on kerätty alla olevaan taulukkoon.

Psoriaasiartriittipotilaiden vasteet plasebokontrolloidussa tutkimuksessa

 

 

Prosenttia potilaista

 

Psoriaasiartriitti Vaste

 

Placebo

Etanerseptia

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

Kuukausi 3

59b

 

Kuukausi 6

50b

ACR 50

Kuukausi 3

38b

 

Kuukausi 6

37b

ACR 70

Kuukausi 3

11b

 

Kuukausi 6

9c

PsARC

Kuukausi 3

72b

 

Kuukausi 6

70b

a:25 mg etanersepti ihonalaisesti kahdesti viikossa

b:p < 0,001, etanersepti vs. placebo

c:p < 0,01, etanersepti vs. placebo

Etanerseptiä saaneilla psoriaasiartriitti-potilailla oli kliininen vaste ilmeinen ensimmäisen käynnin (4 viikkoa) yhteydessä ja se säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. Etanersepti oli merkittävästi plaseboa parempi kaikilla taudin aktiivisuutta määrittävillä mittareilla mitattuna (p< 0,001). Vasteet

olivat samanlaiset samanaikaisen metotreksaattihoidon kanssa ja ilman sitä. Psoriaasiartriitti-potilaiden elämänlaatua arvioitiin jokaisena ajankohtana toimintakykyarviokyselyn (HAQ) toimintakyky- indeksiä käyttäen. Toimintakyky-indeksin arvo parantui kaikkina ajankohtina merkittävästi etanerseptillä hoidetuilla psoriaasiartriitti-potilailla suhteessa plaseboryhmään (p< 0,001).

Psoriaasiartriittitutkimuksessa arvioitiin röntgenologisia muutoksia käsissä ja ranteissa tutkimuksen alussa sekä 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Modifioitu TSS 12 kuukauden kohdalla on esitetty alla olevassa taulukossa. Analyysissä, jossa katsottiin kaikkien tutkimuksessa mistä tahansa syystä keskeyttäneiden potilaiden taudin edenneen, niiden potilaiden osuus joilla tauti ei ollut edennyt (TSS muutos ≤ 0,5) 12 kuukauden kohdalla oli suurempi etanersepti ryhmässä verrattuna plaseboryhmään (73% vs 47% vastaavasti, p ≤ 0,001). Potilaat, joiden hoitoa jatkettiin 2 vuoden ajan, etanerseptin teho säilyi röntgenologisesti arvioituna. Perifeeristen nivelien vaurioitumisen hidastuminen todettiin potilailla, joilla oli taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

Vuosittainen muutos (se) lähtötilanteesta ilmaistuna “total sharp score” -lukuna

 

Plasebo

Etanersepti(N = 101)

Aika

(N = 104)

 

12 kuukautta

1,00 (0,29)

−0,03 (0,09)a

SE = standard error

 

 

a: p = 0,0001

 

 

Kaksoissokkoperiodin aikana etanerseptihoito paransi fyysistä toimintakykyä ja tämä hyöty jatkui vielä pidemmän altistumisen aikana, jota kesti yhteensä 2 vuotta.

Etanerseptin tehosta ei ole tarpeeksi näyttöä potilailla, jotka sairastivat selkärankareuma-tyyppistä tai arthritis mutilans-tyyppistä psoriaattista artropatiaa, tutkittujen potilaiden vähäisen määrän takia.

Psoriaasiartriittipotilailla ei ole tehty tutkimusta, jossa olisi käytetty etanersepti 50 mg kerran viikossa -annostelua. Näytöt kerran viikossa annostelun tehosta tässä potilasryhmässä ovat perustuneet selkärankareumapotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuun tietoon.

Aikuiset selkärankareumapotilaat

Etanerseptin tehoa selkärankareumassa tutkittiin kolmessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa verrattiin etanersepti 25 mg kahdesti viikossa -annostelua plaseboon. Tutkimuksiin osallistui 401 potilasta. Näistä potilaista 203 hoidettiin etanerseptillä. Näistä kolmesta tutkimuksesta laajimpaan (n = 277) osallistuneet potilaat olivat iältään 18-70 –vuotiaita ja he sairastivat aktiivista selkärankareumaa, joka oli määritelty VAS –kipumittarilla asteikolla ≥ 30 (mm) mitattaessa keskimääräistä aamujäykkyyden kestoa ja voimakkuutta. Tämän lisäksi potilaalla piti

olla ≥ 30 VAS – asteikon pistettä vähintään kahdessa seuraavista kolmesta parametrista: potilaan kokonaisarvio omasta tilastaan; yöllinen selkäkipu ja selkäkipu kokonaisuudessaan; keskiarvo kymmenestä Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI) toimintakykyindeksin kysymyksestä. Potilaiden anti-reumaattista lääkitystä-, tulehduskipu- ja kortikosteroidilääkitystä voitiin jatkaa muuttumattomilla annoksilla. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joiden selkäranka oli täysin jäykistynyt. Etanersepti 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos- vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin 138 potilaalle ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan.

Tehon primaarimittarina (ASAS 20) pidettiin ≥ 20%:n parantumista vähintään kolmessa neljästä Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) -kriteeristä (potilaan kokonaisarvio, selkäkipu, BASFI ja tulehdus) ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. ASAS 50- ja 70 – vasteissa käytettiin samoja kriteereitä 50% parantumisessa tai 70% parantumisessa.

Plaseboon verrattuna etanerseptihoidolla saavutettiin merkitsevästi enemmän parantumisia ASAS 20-, ASAS 50- ja ASAS 70 –vasteissa niinkin varhaisessa vaiheessa kuin 2 viikkoa hoidon aloituksesta.

Selkärankareumaa sairastavien potilaiden vasteet plasebokontrolloidussa tutkimuksessa

 

Prosenttia potilaista

Selkärankareumavaste

Plasebo

Etanersepti

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 viikkoa

46a

3 kuukautta

60a

6 kuukautta

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 viikkoa

24a

3 kuukautta

45a

6 kuukautta

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 viikkoa

12b

3 kuukautta

29b

6 kuukautta

28b

 

 

 

a:p < 0,001, etanersepti vs. plasebo

b:p = 0,002, etanersepti vs. plasebo

Etanerseptiä saaneiden selkärankareumapotilaiden osalta kliininen vaste oli todettavissa ensimmäisen käynnin aikana (2 viikkoa) ja vaste säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. Vasteet olivat potilailla samanlaiset riippumatta siitä käytettiinkö muuta samanaikaista lääkitystä.

Samanlaiset tulokset saatiin kahdesta pienemmästä selkärankareumatutkimuksesta.

Neljännessä tutkimuksessa arvioitiin kerran viikossa annostellun etanersepti 50 mg (annettiin kahtena 25 mg ihonalaisena injektiona) turvallisuutta ja tehoa verrattuna kahdesti viikossa annosteltuun etanersepti 25 mg. Tähän kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 356 selkärankareumapotilasta. Kerran viikossa annostellun etanersepti 50 mg turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samanlaiset kuin etanersepti 25 mg kahdesti viikossa annostelulla.

Aikuispotilaat, joilla on aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

Etanerseptin tehoa arvioitiin satunnaistetussa 12 viikon plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa seurattiin 215 aikuispotilasta (modifioitu intent-to-treat-populaatio), jotka sairastivat aktiivista aksiaalista spondylartriittia ilman radiografista näyttöä selkärankareaumasta (ja jotka olivat iältään 18–49-vuotiaita). Heidät määriteltiin potilaiksi, jotka täyttivät ASAS:n aksiaalista spondylartriittia koskevat luokittelukriteerit, mutteivät selkärankareumaa koskevia modifioituja New Yorkin kriteerejä. Potilailla tuli myös olla riittämätön vaste tai huono sietokyky ≥ 2 tulehduskipulääkkeelle (NSAID). Kaksoissokkojakson aikana potilaat saivat etanerseptiä 50 mg viikossa tai plaseboa 12 viikon ajan. Tehon primaarimittarina (ASAS 40) pidettiin 40%:n paranemista vähintään kolmessa neljästä ASAS-kriteeristä ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. Kaksoissokkojaksoa seurasi avoin jakso, jonka aikana kaikki potilaat saivat etanerseptiä 50 mg viikossa jopa 92 lisäviikon ajan. Risti-suoliluunivelen ja selkärangan magneettikuvaus suoritettiin, jotta voitaisiin arvioida tulehdus lähtötilanteessa sekä viikoilla 12 ja 104.

Plaseboon verrattuna etanerseptihoidolla saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat ASAS 40-, ASAS 20- ja ASAS 5/6-vasteet. Myös ASAS-remission ja BASDAI 50 arvon saavutti merkittävästi suurempi osa potilaista.Viikon 12 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tehovaste plasebokontrolloidussa tutkimuksessa: päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus

Kaksoissokkoutetut kliiniset

Plasebo

Etanersepti

vasteet viikolla 12

N = 106–109*

N = 103–105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS partial remission

11,9

24,8c

BASDAI*** 50

23,9

43,8b

*Jotkut potilaat eivät antaneet täydellisiä tietoja kaikista päätetapahtumista.

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p< 0,001, b:< 0,01 ja c:< 0,05; p-arvot etanerseptiä ja plaseboa verrattaessa.

Etanerseptiä saavilla potilailla havaittiin viikolla 12 tilastollisesti merkitsevää paranemista magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä (SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 3,8 etanerseptillä hoidetuilla potilailla (n = 95) ja 0,8 plasebolla hoidetuilla potilailla (n = 105) (p< 0,001). Viikolla 104 kaikilla etanerseptillä hoidetuilla potilailla keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä 4,64 (n = 153) ja selkärangan SPARCC-pistemäärässä 1,40 (n = 154).

Muutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli tilastollisesti merkitsevästi parempi etanerseptillä kuin plasebolla suurimmassa osassa terveyteen liittyvistä elämänlaatuarvioinneista ja fyysisen toimintakyvyn arvioinneista mukaan lukien BASFI (BASFI eli Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D kokonaisindeksi ja SF-36 mittarin fyysisen toimintakyvyn komponentti.

Etanerseptiä saavien potilaiden kliininen vaste oli havaittavissa ensimmäisen käynnin aikana (viikon 2 kohdalla), ja vaste säilyi 2 hoitovuoden ajan. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen säilyivät myös koko kahden hoitovuoden ajan. Mitään uusia turvallisuuslöydöksiä ei ilmennyt 2 vuoden aikana. Viikolla 104 selkärangan röntgentutkimuksessa

8 potilasta olivat edenneet mukaillun New Yorkin radiologisen luokittelun mukaan pistemäärissä bilateraaliseen luokkaan 2, mikä viittaa aksiaaliseen spondylartriittiin.

Aikuiset läiskäpsoriaasipotilaat

Etanerseptiä suositellaan käytettäväksi kohdan 4.1 käyttöaiheiden mukaisesti. Kohderyhmän potilaat, joille vastetta ei saatu, määritellään riittämättömänä vasteena (PASI < 50 tai PGA vähemmän kuin ”hyvä”) tai hoidon aikaisena taudin pahenemisena. Näille potilaille annettiin systeemihoitoa riittävällä annoksella tarpeeksi pitkän ajan, jotta vaste vähintään kullekin kolmelle mainitulle systeemihoidolle voitiin arvioida.

Etanerseptin tehokkuutta muihin systeemihoitoihin potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (saaneet vasteen muille systeemihoidoille) ei ole arvioitu tutkimuksissa, jotka vertaavat etanerseptiä muihin systeemisesti annettaviin hoitoihin. Sen sijaan, etanerseptin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Ensisijaisena tarkoituksena kaikissa neljässä tutkimuksessa oli selvittää kustakin ryhmästä niiden potilaiden määrä, jotka saavuttivat 12 viikossa PASI-indeksin 75 (vähintään 75% parannus psoriaasialueen ja vaikeusaste-indeksi – pisteytyksen lähtötasosta).

Ensimmäinen tutkimus oli Faasi II – tutkimus potilailla, jotka olivat vähintään 18 vuotiaita ja joilla oli aktiivinen mutta kliinisesti vakaa läiskäpsoriaasi (≥ 10% vartalon pinta-alasta). Satakaksitoista (112) potilasta hajautettiin saamaan etanerseptiä 25 mg (n = 57) tai plaseboa (n = 55) kahdesti viikossa

24 viikon ajan.

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 652 kroonista läiskäpsoriaasipotilasta samoilla kriteereillä kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Tämän lisäksi potilailla piti olla PASI (Psoriaasialue ja vaikeusaste-

indeksi) indeksi vähintään 10 mittausajankohtana. Etanerseptiä annettiin seuraavanlaisin annostuksin: 25 mg kerran viikossa, 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kahdesti viikossa kuutena peräkkäisenä kuukautena. 12 ensimmäisen kaksoissokkotutkimusviikon aikana potilaat saivat plaseboa tai yhtä edellä mainituista kolmesta etanerseptiannostuksista. 12 hoitoviikon jälkeen, potilaat, jotka olivat plasebo-ryhmässä aloittivat sokkoutetun etanerseptihoidon (25 mg kahdesti viikossa). Potilaat, jotka olivat aktiivihoitoryhmissä, jatkoivat alkuperäisellä satunnaistetulla annostuksella 24 viikkoon asti.

Kolmannessa tutkimuksessa seurattiin 583 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat joko 25 mg tai 50 mg etanerseptiä tai plaseboa kahdesti viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 25 mg etanerseptiä kahdesti viikossa toiset 24 viikkoa.

Neljännessä tutkimuksessa seurattiin 142 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa ja kolmannessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat 50 mg etanerseptiä tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 50 mg etanerseptiä kerran viikossa toiset 12 viikkoa.

Ensimmäisessä tutkimuksessa, etanerseptillä hoidettu ryhmä saavutti merkitsevästi korkeamman PASI 75-vasteen viikolla 12 (30%) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2%) (p< 0,0001). Viikolla 24 etanerseptillä hoidetusta ryhmästä 56% potilaista saavutti PASI 75, kun taas plasebo-ryhmässä vastaava määrä oli 5%. Tutkimusten 2, 3 ja 4 avaintulokset näkyvät alla.

Psoriaasipotilaiden vasteet tutkimuksissa 2, 3 ja 4

 

Tutkimus 2

 

 

 

Tutkimus 3

 

Tutkimus 4

 

 

Placebo

-------Etanersepti------

Placebo

----Etanersepti----

Placebo

----Etanersepti----

 

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

 

 

BIW

 

BIW

 

 

BIW

BIW

 

QW

QW

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

Vaste

 

 

 

 

vk 12

vk 1

vk 2

vk 1

vk 2

vk 12

vk 12

vk 12

vk 12

vk 12

vk 24a

(%)

4a

4a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melkein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

34*

49*

39*

57*

39*

*p ≤ 0,0001 plaseboon verrattuna

a.Viikolla 24 tutkimuksissa 2 ja 4 ei tehty tilastollista vertailua plaseboon, koska alkuperäinen plaseboryhmä sai etanersepti 25 mg BIW – hoitoa tai 50 mg kerran viikossa viikosta 13 viikkoon 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Puhdas tai melkein puhdas määritelmä 0 tai 1

skaalalla 0 - 5.

Etanerseptiä saavilla läiskäpsoriaasipotilailla todettiin merkittävä vaste ensikäynnillä (2 viikkoa) plaseboon verrattuna ja se säilyi koko 24 hoitoviikon ajan.

Tutkimuksessa 2 suoritettiin myös ajanjakso, jossa potilailta, jotka saavuttivat vähintään 50% PASI- indeksiparannuksen viikolla 24, lopetettiin hoito. Potilaita seurattiin tänä aikana mahdollisen rebound- ilmiön (PASI ≥ 150% lähtötasosta) ja relapsin (vähintään puolet lähtötason ja viikon 24 välillä saavutetusta parantumisesta menetetty) vuoksi. Kyseisen ajanjakson aikana psoriaasin oireet palasivat vähitellen (keskiarvoaika taudin relapsiin 3 kuukautta). Taudin rebound-aktivoitumista tai psoriaasikseen viittaavia vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt. Tutkimustulokset tukivat etanerseptihoidon uudelleen aloittamista potilailla, jotka alunperin saavuttivat vasteen hoidolle.

Tutkimuksessa 3 suurimmalla osalla potilaista, jotka oli alun perin hajautettu saamaan etanerseptiä 50 mg kahdesti viikossa ja joiden annostusta vähennettiin viikolla 12 annostukseen 25 mg kahdesti

viikossa, säilyi PASI 75-vaste viikon 36 loppuun asti. Niillä potilailla, jotka saivat etanerseptiä 25 mg kahdesti viikossa koko tutkimuksen ajan, PASI 75-vaste parani koko ajan viikolta 12 viikon 36 loppun saakka.

Neljännessä tutkimuksessa, etanerseptillä hoidettu ryhmä saavutti korkeamman PASI 75-vasteen viikolla 12 (38%) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2%) (p< 0,0001). Vaste parani koko ajan niillä potilailla, jotka saivat etanerseptiä 50 mg kerran viikossa koko tutkimuksen ajan, ja viikolla 24 PASI 75-vasteen saavutti 71%.

Enimmillään 34 kuukautta kestäneissä pitkäaikaisissa avoimissa tutkimuksissa, joissa etanerseptiä annettiin ilman taukoja, kliiniset vasteet pysyivät samoina ja turvallisuus samanarvoisena kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.

Kliinisen tutkimustiedon analysoinnissa ei ilmennyt sellaisia perussairauden piirteitä, joiden perusteella voidaan valita sopiva annostusvaihtoehto (jaksottainen tai säännöllinen). Tästä johtuen jaksottaisen tai säännöllisen hoitovaihtoehdon valinta tulee perustua lääkärin harkintaan ja potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

Etanerseptivasta-aineet

Etanerseptin vasta-aineita on löydetty joidenkin etanerseptilla hoidettujen henkilöiden seerumista. Nämä vasta-aineet ovat yleensä olleet ei-neutralisoivia ja ohimeneviä. Vasta-aineiden muodostuksen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei näytä olevan korrelaatiota.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

Etanerseptin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu kaksiosaisessa tutkimuksessa 69:llä taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella, joilla oli monentyyppistä taudin puhkeamisvaiheen juveniilia idiopaattista artriittia (polyartriittia, oligoartriittia, yleisoireista artriittia). Tutkimukseen otettiin 4-17-vuotiaita potilaita, joilla oli kohtalainen tai erittäin aktiivinen taudinkulultaan polyartikulaarinen juveniili idiopaattinen artriitti, johon metotreksaatti ei tehonnut tai jotka eivät sietäneet sitä. Potilaille annosteltiin vakioannos yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä ja/tai prednisonia (< 0,2 mg/kg päivässä tai enintään 10 mg). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa kaikki potilaat saivat kahdesti viikossa ihonalaisesti 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) etanerseptiä. Tutkimuksen toisessa osassa potilaat, joilla todettiin kliininen vaste 90 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, satunnaistettiin jatkamaan etanerseptihoitoa tai saamaan plaseboa neljä kuukautta ja arvioitiin taudin pahenemista. Vaste mitattiin ACR Pedi 30:llä, jossa vasteeksi katsotaan ≥ 30% paraneminen vähintään kolmessa kuudesta ja ≥ 30% paheneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä, joita ovat mm. aktiivisten nivelten määrä, liikuntarajoitteisuus, lääkärin ja potilaan/vanhempien yleisarviot (PGA), toimintakyvyn arvio sekä lasko. Taudin pahenemiskriteerejä olivat ≥ 30% paheneminen kolmessa kuudesta JRA:n pääkriteeristä ja ≥ 30% paraneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä sekä vähintään kaksi aktiivista niveltä.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 51:llä 69:stä (74%) potilaasta todettiin kliininen vaste ja nämä siirtyivät tutkimuksen toiseen osaan. Tutkimuksen toisessa osassa tauti paheni 6 potilaalla 25:stä (24%) kun taas plaseboa saaneilla potilailla tauti paheni 20:lla 26:sta (77%) (p = 0,007). Mediaaniaika tutkimuksen toisen osan alusta, taudin pahenemiseen oli ≥ 116 päivää etanerseptiä saaneilla potilailla ja 28 päivää plaseboa saaneilla potilailla. Osa tutkimuksen toiseen osaan siirtyneistä etanerseptiä saaneista potilaista, joilla kliininen vaste oli todettu 90 päivän kuluttua tutkimuksen alkamisesta, parani edelleen kolmannen ja seitsemännen kuukauden välisenä aikana, mutta plaseboa saaneet potilaat eivät osoittaneet paranemista.

Mainitun tutkimuksen pediatrisista potilaista 58 osallistui avoimeen, turvallisuutta selvittäneeseen jatkotutkimukseen, jossa he käyttivät etanerseptivalmistetta jopa 10 vuotta. Potilaat olivat mainitun tutkimuksen aloittaessaan vähintään 4-vuotiaita. Vakavien haittatapahtumien ja vakavien infektioiden määrät eivät lisääntyneet pitkän altistuksen seurauksena.

Etanersepti-monoterapian (n = 103), etanerseptin ja metotreksaatin yhdistelmän (n = 294) ja metotreksaatti-monoterapian (n = 197) pitkäaikaista turvallisuutta arvioitiin enintään 3 vuoden ajan aineistosta, johon kuului 594 juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa lasta (iältään 2-18 vuotta), joista 39 oli 2-3-vuotiaita. Infektioita raportoitiin kaiken kaikkiaan yleisemmin potilailla, jotka saivat etanerseptiä, kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (3,8 versus 2%), ja etanerseptin käyttöön liittyvät infektiot olivat vaikea-asteisempia.

Toisessa avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli joko laajeneva oligoartriitti (yhteensä 60 potilasta: 15 potilasta iältään 2-4 -vuotiaita, 23 potilasta 5-11 -vuotiaita ja 22 potilasta 12-17-vuotiaita), entesiittiin liittyvä artriitti (38 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita) tai psoriaasiartriitti (29 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita), saivat 0,8 mg/kg etanerseptivalmistetta (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 12 viikon ajan. Suurin osa juveniilin idiopaattisen artriitin jokaisen alatyypin potilaista saavutti ACR Pedi 30 -vasteen sekä kliinistä paranemista toissijaisten päätemuuttujien, kuten aristavien nivelten määrän sekä lääkärin tekemän yleisarvion, suhteen. Turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden juveniilia idiopaattista artriittia koskeneiden tutkimusten kanssa.

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, miten edelleen jatkettu etanerseptihoito vaikuttaa niillä potilailla, joilla vastetta ei todettu kolmen kuukauden kuluessa etanerseptihoidon alkamisesta. Tutkimuksia ei myöskään ole tehty etanerseptin suositusannoksen käytön lopettamisen tai pienentämisen vaikutuksista pitkäaikaisen käytön jälkeen juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Etanerseptin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 211 keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta (4-17 – vuotiaat). Keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi määriteltiin sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10% vartalon pinta-alasta ja PASI ≥ 12. Tutkimukseen mukaan otetuille potilaille oli aikaisemmin annettu valohoitoa tai systeemista hoitoa tai vaste paikallishoidoilla oli ollut riittämätön.

Potilaille annettiin 0,8 mg/kg etanerseptiä (enintään 50 mg) tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Viikolla 12 useammalla potilaalla, joka oli satunnaistettu etanerseptille, oli parempi vaste (PASI 75) kuin miillä potilailla, jotka olivat satunnaistettu plasebolle.

Läiskäpsoriaasia sairastavien lasten lopputulos 12 viikon kohdalla

 

 

Etanersepti

Plasebo

 

 

0,8 mg/kg

(n = 105)

 

 

kerran viikossa

 

 

 

(n = 106)

 

 

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA ”clear” tai ”minimal”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lyhenne: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 verrattuna plaseboon

12 viikon kaksoissokkoutetun jakson jälkeen kaikille potilaille annettiin 0,8 mg/kg etanerseptiä (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa seuraavat 24 viikkoa. Avoimen jakson aikana todetut vasteet olivat samankaltaiset kuin kaksoissokkojakson aikana todetut.

Satunnaistetun lopetusvaiheen aikana merkitsevästi useampi potilas, joka oli uudelleen satunnaistettu plasebolle, sai relapsin (PASI 75 vasteen menetys) verrattuna potilaisiin, jotka oli uudelleen satunnaistettu etanerseptille. Jatkohoidolla vasteet säilyivät 48 viikkoon asti.

Kerran viikossa annettavan 0,8 mg/kg etanerseptin (enintään 50 mg/annos) pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa oli mukana 181 läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta, enintään kahden vuoden ajan yllä mainitun 48 viikon lisäksi. Pitkäaikainen

kokemus etanerseptistä oli yleisesti verrattavissa alkuperäisestä 48 viikon mittaisesta tutkimuksesta saatuun kokemukseen, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä ilmaantunut.

5.2Farmakokinetiikka

Etanerseptin seerumiarvoja on tutkittu ELISA-menetelmällä (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), joka saattaa tunnistaa ELISA:lle herkkiä hajoamistuotteita sekä kantayhdisteen.

Imeytyminen

Etanersepti imeytyy hitaasti ihonalaisesta injektiokohdasta ja huippupitoisuus saavutetaan noin

48 tuntia kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on 76%. Kahdesti viikossa tapahtuvan annon yhteydessä vakaan tilan pitoisuuksien odotetaan olevan noin kaksinkertaiset kerta-annoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin verrattuna. Annettaessa kerta-annoksena 25 mg etanerseptiä ihon alle, keskimääräiset huippupitoisuudet seerumissa terveillä vapaaehtoisilla olivat 1,65 ± 0,66 µg/ml ja pitoisuuskäyrän alainen alue oli 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Annostuksella 50 mg kerran viikossa nivelreumapotilaiden (n = 21) keskiarvoiset seerumipitoisuusprofiilit vakaassa tilassa olivat Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l ja osittainen

AUC 297 mg•hr/l. Annostuksella 25 mg kahdesti viikossa (n = 16) luvut olivat vastaavasti 2,6 mg/l,

1,4 mg/l ja 316 mg•hr/l. Avoimessa kahden hoidon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (crossover study), etanerseptiä annettiin kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille. 50 mg injektio todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa kaksi 25 mg:n injektiota samanaikaisesti.

Selkärankareumapotilailla tehdyissä populaatiofarmokokineettisissä analyyseissä oli etanerseptin vakaan tilan AUC 466 µg•h/ml kerran viikossa annostellulla 50 mg etanerseptillä (n = 154) ja 474 µg•h/ml kahdesti viikossa annostellulla 25 mg etanerseptillä (n = 148).

Jakautuminen

Etanerseptin pitoisuus-aikakäyrää kuvaamaan tarvitaan bieksponentiaalinen käyrä. Etanerseptin keskeinen jakautumistilavuus on 7,6 l, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 10,4 l.

Eliminaatio

Etanersepti poistuu hitaasti elimistöstä. Puoliintumisaika on pitkä, noin 70 tuntia. Puhdistuma on nivelreumapotilailla noin 0,066 l/h, jonkin verran alhaisempi kuin mikä on terveillä vapaaehtoisilla todettu 0,11 l/h. Lisäksi, etanerseptin farmakokinetiikka on samanlainen nivelreuma-, selkärankareuma- ja läiskäpsoriaasipotilailla.

Miesten ja naisten välillä ei näytä olevan farmakokineettistä eroa.

Lineaarisuus

Suhdetta annokseen ei ole tutkittu muodollisesti mutta puhdistuman saturaatiota ei näytä tapahtuvan tällä annosalueella.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka radioaktiivisuutta todetaan virtsassa annettaessa radioaktiivisesti merkittyä etanerseptiä potilaille ja vapaaehtoisille, etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta

Etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Iäkkäät

Vanhuuden merkitystä tutkittiin etanerseptin seerumipitoisuuksien väestöfarmakokineettisessä analyysissa. Puhdistuman ja jakautumistilavuuden arviot 65-87-vuotiailla potilailla olivat samanlaiset kuin alle 65-vuotiaiden arviot.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

Etanerseptillä tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 69 taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa potilasta (4-17-vuotiaita), jotka saivat 0,4 mg/kg etanerseptiä kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Seerumipitoisuusprofiilit olivat samanlaiset kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nuorimmilla (4-vuotiailla) lapsilla puhdistuma oli pienempi (suurempi puhdistuma suhteutettuna painoon) kuin vanhemmilla (12-vuotiailla) lapsilla ja aikuisilla. Annosta suhteutettaessa vanhemmilla (10-17-vuotiailla) lapsilla seerumitasot ovat lähes samat kuin aikuisilla. Nuoremmilla lapsilla tasot ovat huomattavasti alhaisemmat.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille (4-17 –vuotiaat) annettiin 0,8 mg/kg (korkeintaan

50 mg/annos) etanerseptiä kerran viikossa 48 viikkoon asti. Vakaan tilan keskipitoisuudet seerumissa olivat 1,6-2,1 mcg/ml viikolla 12, 24 ja 48. Nämä keskipitoisuudet läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsipotilailla olivat samanlaiset kuin juveniilia idiopaattista artriittia sairastavien lapsipotilaiden, joita oli hoidettu 0,4 mg/kg etanerseptillä kahdesti viikossa, enintään 50 mg:n viikkoannoksella. Nämä keskipitoisuudet olivat samanlaisia kuin aikuisilla läiskäpsoriaasipotilailla, joita oli hoidettu 25 mg etanerseptillä kahdesti viikossa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Etanerseptin toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu annosta rajoittavaa eikä kohde-elintoksisuutta. Etanersepti katsottiin ei-genotoksiseksi in vitro ja in vivo tehdyissä tutkimussarjoissa. Karsinogeenisuustutkimuksia sekä fertiliteettiä ja postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja ei etanerseptillä tehty, koska sille kehittyy neutraloivia vasta-aineita jyrsijöillä.

Etanersepti ei aiheuttanut kuolleisuutta tai huomattavaa toksisuutta hiirillä ja rotilla kun 2000 mg/kg oli annettu ihonalaisesti tai 1000 mg/kg suonensisäisesti. Etanersepti ei aiheuttanut annosta rajoittavaa tai kohde-elintoksisuutta apinoilla kun niille oli annettu kahdesti viikossa 4 tai 26 viikon ajan ihonalaisesti annos (15 mg/kg). Tällä annostuksella systeeminen altistus AUC:n perusteella oli vähintään 27-kertainen ihmisen suositeltuun terapeuttiseen annokseen (25 mg) nähden.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sitruunahappo, vedetön

Natriumsitraattidihydraatti

Natriumkloridi

Sakkaroosi

L-lysiinihydrokloridi

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Suolahappo (pH:n säätämiseen)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

30 kuukautta

6.4Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa 2 °C – 8 °C. Ei saa jäätyä.

Pidä esitäytetyt ruiskut ja esitäytetyt kynät ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Kun olet ottanut ruiskun jääkaapista, odota noin 15-30 minuuttia kunnes Erelzi-liuos on lämmennyt huoneenlämpöiseksi. Älä lämmitä sitä millään muulla tavalla. On suositeltavaa, että Erelzi käytetään heti sen jälkeen.

Erelzi voidaan säilyttää alle 25 °C lämpötilassa yhden enintään neljän viikon jakson ajan, minkä jälkeen sitä ei enää voi laittaa jääkaappiin. Erelzi on hävitettävä, jos sitä ei käytetä neljän viikon kuluessa siitä, kun se on otettu jääkaapista.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Erelzi injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Kirkas tyypin I lasista valmistettu ruisku, jossa on ruostumattomasta teräksestä valmistettu, turvamekanismilla varustettu, 27 gaugen ½ tuuman pituinen neula, turvamekanismi, sormituet, kuminen neulansuojus ja muovinen mäntä. Ruisku sisältää 0,5 ml tai 1,0 ml liuosta.

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

Erelzi on kertakäyttöisessä esitäytetyssä ruiskussa, joka sijaitsee kolmionmuotoisessa kynässä, jossa on läpinäkyvä ikkuna ja etiketti (SensoReady-kynä). Kynän sisällä oleva ruisku on valmistettu kirkkaasta tyypin I lasista, ja siinä on ruostumattomasta teräksestä valmistettu 27 gaugen ½ tuuman pituinen neula ja kuminen neulansuojus, ja se sisältää 1,0 ml liuosta.

Pakkauksessa on 1, 2 tai 4 esitäytettyä Erelzi-ruiskua tai -kynää. Monipakkauksissa on 12

(3 pakkausta, joissa kussakin 4) esitäytettyä Erelzi-ruiskua tai -kynää. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Esitäytetyn Erelzi-ruiskun käyttöohjeet ja käsittely

Kertakäyttöinen esitäytetty Erelzi-ruisku tulee olla huoneenlämpöinen pistettäessä (pidä huoneenlämmössä 15-30 minuuttia). Neulansuojusta ei saa poistaa esitäytetyn ruiskun lämmetessä huoneenlämpöiseksi. Liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, värittömästä hieman kellertävään, ja se voi sisältää pieniä läpikuultavia tai valkoisia proteiinihiukkasia.

Yksityiskohtaiset ohjeet Erelzin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7, "Esitäytetyn Erelzi-ruiskun käyttöohjeet".

Esitäytetyn Erelzi SensoReady -kynän käyttöohjeet ja käsittely

Erelzi kertakäyttöinen esitäytetty kynä tulee olla huoneenlämpöinen pistettäessä (pidä huoneenlämmössä 15-30 minuuttia). Neulansuojusta ei saa poistaa esitäytetyn kynän lämmetessä huoneenlämpöiseksi. Tarkistusikkunasta katsottuna liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, värittömästä hieman kellertävään, ja se voi sisältää pieniä läpikuultavia tai valkoisia

proteiinihiukkasia.

Yksityiskohtaiset ohjeet Erelzin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7, ” Esitäytetyn Erelzi SensoReady -kynän käyttöohjeet”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte tulee hävittää paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Itävalta

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Erelzi 25 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

EU/1/17/1195/001

EU/1/17/1195/002

EU/1/17/1195/003

EU/1/17/1195/004

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

EU/1/17/1195/005

EU/1/17/1195/006

EU/1/17/1195/007

EU/1/17/1195/008

Erelzi 50 mg injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

EU/1/17/1195/009

EU/1/17/1195/010

EU/1/17/1195/011

EU/1/17/1195/012

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä