Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eucreas (vildagliptin / metformin hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - A10BD08

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEucreas
ATC-koodiA10BD08
Lääkeainevildagliptin / metformin hydrochloride
ValmistajaNovartis Europharm Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Eucreas 50 mg/850 mg kalvopäällysteiset tabletit

Eucreas 50 mg/1000 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Eucreas 50 mg/850 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg vildagliptiiniä ja 850 mg metformiinihydrokloridia, joka vastaa 660 mg metformiinia.

Eucreas 50 mg/1000 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg vildagliptiiniä ja 1000 mg metformiinihydrokloridia, joka vastaa 780 mg metformiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Eucreas 50 mg/850 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, soikea, kalvopäällystetty, viistoreunainen tabletti. Yhdellä puolella merkintä ”NVR” ja toisella puolella ”SEH”.

Eucreas 50 mg/1000 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tumman keltainen, soikea, kalvopäällystetty, viistoreunainen tabletti. Yhdellä puolella merkintä

”NVR” ja toisella puolella ”FLO”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Eucreas on tarkoitettu tyypin 2 diabetes mellituksen hoitoon:

-Eucreas on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, kun sokeritasapainoa ei saada riittävästi hallintaan potilaan sietämällä suurimmalla suun kautta otettavalla metformiini-annoksella ainoana lääkkeenä tai potilaille, jotka saavat jo vildagliptiinin ja metformiin yhdistelmää erillisinä tabletteina.

-Eucreas on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä sulfonyyliurean kanssa (kolmoisyhdistelmähoitona) ruokavaliohoidon ja liikunnan lisänä aikuisilla potilailla, joiden hoitotasapaino on riittämätön, vaikka käytössä on metformiini ja sulfonyyliurea.

-Eucreas on tarkoitettu käytettäväksi glukoositasapainon parantamiseen yhdessä insuliinin kanssa (kolmoisyhdistelmähoitona) ruokavaliohoidon ja liikunnan lisänä aikuisilla potilailla, joiden hoitotasapaino on riittämätön, vaikka käytössä on insuliini vakaalla annoksella ja metformiini.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset, joiden munuaistoiminta on normaali (GFR ≥ 90 ml/min)

Eucreas-diabeteslääkeannos on räätälöitävä potilaan ajankohtaisen hoidon, tehon ja siedettävyyden perusteella. Suurinta suositeltavaa vuorokausiannosta, 100 mg vildagliptiiniä, ei kuitenkaan saa ylittää. Eucreas-hoito voidaan aloittaa joko tablettivahvuudella 50 mg/850 mg tai 50 mg/1000 mg kahdesti vuorokaudessa, yksi tabletti aamulla ja yksi illalla.

-Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön, vaikka käytössä on suurin siedetty annos pelkkää

metformiinia:

Eucreas-aloitusannos on 50 mg vildagliptiiniä kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 100 mg) sekä entuudestaan käytössä oleva metformiiniannos.

-Potilaat, jotka käyttävät entuudestaan sekä vildagliptiiniä että metformiinia erillisinä tabletteina: Eucreas-hoito aloitetaan entuudestaan käytössä olevia vildagliptiini- ja metformiiniannoksia vastaavilla annoksilla.

-Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön metformiinin ja sulfonyyliurean

kaksoisyhdistelmähoidolla:

Eucreas-annos on 50 mg vildagliptiiniä kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 100 mg) sekä entuudestaan käytössä olevaa annosta vastaava metformiiniannos. Sulfonyyliurea-annoksen pienentämistä voidaan harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi, kun Eucreasta käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa.

-Potilaat, joiden hoitotasapaino on riittämätön insuliinin ja suurimman siedetyn

metformiiniannoksen kaksoisyhdistelmähoidolla:

Eucreas-annos on 50 mg vildagliptiiniä kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 100 mg) sekä entuudestaan käytössä olevaa annosta vastaava metformiiniannos.

Vildagliptiinin ja metformiinin turvallisuutta ja tehoa kolmoishoitona yhdessä tiatsolidiinidionin kanssa ei ole vahvistettu.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65 -vuotiaat)

Koska metformiini erittyy munuaisten kautta ja iäkkäillä potilailla on taipumus munuaistoiminnan heikkenemiseen, Eucreasta saavien iäkkäiden potilaiden munuaisten toimintaa tulisi seurata säännöllisesti (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

GFR-arvo on arvioitava ennen metformiinia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista ja vähintään kerran vuodessa sen jälkeen. Jos munuaisten vajaatoiminnan etenemisriski on suurentunut tai kyseessä on iäkäs potilas, munuaistoiminta on arvioitava tiheämmin, esim. 3–6 kuukauden välein.

Metformiinin enimmäisvuorokausiannos on hyvä jakaa 2–3 annokseen vuorokaudessa. Jos potilaan GFR-arvo on < 60 ml/min, maitohappoasidoosin riskiä mahdollisesti suurentavat riskitekijät (ks. kohta 4.4) on käytävä läpi ennen kuin metformiinihoidon aloittamista harkitaan.

Mikäli Eucreas-valmisteesta ei ole saatavilla asianmukaista vahvuutta, vaikuttavia aineita on käytettävä erillisinä valmisteina kiinteän yhdistelmävalmisteen sijasta.

GFR ml/min

Metformiini

Vildagliptiini

60-89

Enimmäisvuorokausiannos on 3000 mg.

Annoksen säätäminen ei ole tarpeen.

 

Voidaan harkita annoksen pienentämistä

 

 

suhteessa munuaistoiminnan

 

 

heikkenemiseen.

 

45-59

Enimmäisvuorokausiannos on 2000 mg.

Kokonaisvuorokausiannos enintään

 

Aloitusannos on enintään puolet

50 mg.

 

enimmäisannoksesta.

 

30-44

Enimmäisvuorokausiannos on 1000 mg

 

 

Aloitusannos on enintään puolet

 

 

enimmäisannoksesta.

 

< 30

Metformiini on vasta-aiheinen.

 

Maksan vajaatoiminta

Eucreasta ei tulisi käyttää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille mukaan lukien ne potilaat, joiden alaniiniaminotransferaasi- (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on ennen hoidon aloittamista 3 kertaa yli viitearvojen ylärajan (ULN, upper limit of normal) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.8).

Pediatriset potilaat

Eucreaksen käyttöä (< 18-vuotiaille) lapsille ja nuorille ei suositella. Eucreas-valmisteen turvallisuutta ja tehoa (< 18 vuoden ikäisten) lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Eucreaksen ottaminen ruokailun yhteydessä tai heti sen jälkeen saattaa vähentää metformiiniin liittyviä ruoansulatuselimistön oireita (ks. myös kohta 5.2).

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-Akuutti metabolinen asidoosi tyypistä riippumatta (esim. maitohappoasidoosi, diabeettinen ketoasidoosi)

-Diabeettinen prekooma

-Vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min) (ks. kohta 4.4)

-Akuutit tilat, jotka voivat mahdollisesti vaikuttaa munuaistoimintaan, kuten:

-kuivuminen,

-vakava infektio,

-shokki,

-suonensisäisesti annettu jodipitoinen varjoaine (ks. kohta 4.4).

-Akuutti tai krooninen sairaus, joka voi aiheuttaa kudoshypoksiaa, kuten:

-sydämen tai hengityselinten vajaatoiminta,

-äskettäin sairastettu sydäninfarkti,

-shokki.

-Maksan vajaatoiminta (ks. myös kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8)

-Akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi

-Imetys (ks. kohta 4.6)

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Eucreas ei korvaa insuliinia tarvitsevien potilaiden insuliinihoitoa. Eucreasta ei tulisi käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa.

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoosi on hyvin harvinainen mutta vakava metabolinen komplikaatio, jota ilmenee useimmiten munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä tai kardiorespiratorisen sairauden tai sepsiksen yhteydessä. Munuaistoiminnan akuutin heikkenemisen yhteydessä metformiinia kertyy elimistöön, mikä suurentaa maitohappoasidoosin riskiä.

Nestehukan (vaikea ripuli tai oksentelu, kuume tai vähentynyt nesteen saanti) yhteydessä metformiinin käyttö on tauotettava, ja on suositeltavaa ottaa yhteys terveydenhuoltohenkilöstöön.

Jos potilas saa metformiinihoitoa, munuaistoimintaa potentiaalisesti heikentävien lääkevalmisteiden (kuten verenpainelääkkeiden, diureettien ja tulehduskipulääkkeiden) käyttö on aloitettava varoen. Muita maitohappoasidoosin riskitekijöitä ovat liiallinen alkoholinkäyttö, maksan vajaatoiminta, huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto ja kaikki tilat, joihin liittyy hypoksiaa, sekä maitohappoasidoosia potentiaalisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Potilaille ja/tai hoitajille on kerrottava maitohappoasidoosin riskistä. Maitohappoasidoosin tyyppioireita ovat asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu, lihaskrampit, voimattomuus ja hypotermia. Tilan edetessä kehittyy kooma. Jos potilaalla epäillään näitä oireita, hänen on lopetettava metformiinin käyttö ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat veren matala pH (< 7,35), suurentunut plasman laktaattipitoisuus (> 5 mmol/l), suurentunut anionivaje ja suurentunut laktaatti-pyruvaattisuhde.

Jodivarjoaineiden anto

Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa metformiinin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat 4.2 ja 4.5.

Munuaistoiminta

GFR-arvo on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen, ks. kohta 4.2. Metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila, ks. kohta 4.3.

Maksan vajaatoiminta

Eucreasta ei tulisi käyttää maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, mukaan lukien ne potilaat, joiden ALAT- tai ASAT-arvo on ennen hoidon aloittamista 3 kertaa yli viitearvojen ylärajan (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaentsyymien seuranta

Vildagliptiinin käyttöön liittyneitä, harvinaisia maksan toiminnan häiriöitä (mukaan lukien hepatiitti) on raportoitu. Näissä tapauksissa potilaat olivat yleensä oireettomia eikä kliinisiä jälkiseurauksia ilmennyt. Maksan toimintakokeiden tulokset palautuivat normaaleiksi hoidon keskeyttämisen jälkeen. Ennen Eucreas-hoidon aloittamista tulee ottaa maksan toimintakokeet potilaan maksan toiminnan selvittämiseksi. Maksan toimintaa tulee seurata Eucreas-hoidon aikana kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä ajoittain sen jälkeen. Jos potilaan transaminaasiarvot suurenevat, hänen tilaansa on seurattava toisen maksan toimintakokeen avulla löydöksen varmistamiseksi ja tilaa on sen jälkeen seurattava usein tehtävillä maksan toimintakokeilla siihen saakka, kunnes poikkeavuus(det) palautuu(uvat) normaal(e)iksi. Jos potilaan ASAT- tai ALAT-arvo

suurenee kolminkertaiseksi normaaliarvojen ylärajaan nähden tai suuremmaksi, suositellaan Eucreas- hoidon lopettamista. Potilaiden, joille kehittyy keltaisuutta tai muita maksan toiminnan häiriöön viittaavia merkkejä, tulee keskeyttää Eucreaksen käyttö.

Eucreas-hoitoa ei tule aloittaa uudelleen Eucreas-hoidon lopettamisen ja maksan toimintakokeiden tulosten normalisoitumisen jälkeen.

Ihomuutokset

Ei-kliinisissä toksisuustutkimuksissa ilmoitettiin apinoiden raajoissa esiintyneen ihovaurioita, kuten rakkuloita ja haavaumia (ks. kohta 5.3). Vaikka iholeesioiden esiintyvyyden ei havaittu suurentuvan kliinisissä tutkimuksissa, oli tieto vähäistä potilaista, joilla oli diabeettisia ihokomplikaatioita. Lisäksi markkinoille tulon jälkeen on raportoitu rakkulaisia ja hilseileviä iholeesioita. Sen vuoksi suositellaan diabetespotilaiden hoitoon liittyvää rutiiniluonteista ihomuutosten, kuten rakkuloiden ja haavaumien muodostumisen, seuraamista.

Akuutti haimatulehdus

Vildagliptiinihoitoon on yhdistetty akuutin haimatulehduksen riski. Potilaille pitää kertoa akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista.

Jos haimatulehdusta epäillään, tulee vildagliptiinin käyttö lopettaa. Vildagliptiinihoitoa ei tule aloittaa uudestaan, mikäli epäily akuutista haimatulehduksesta vahvistuu. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on aikaisemmin ollut akuutti haimatulehdus.

Hypoglykemia

Sulfonyyliureoiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa. Potilailla, jotka saavat vildagliptiiniä yhdessä sulfonyyliurean kanssa, voi olla hypoglykemiariski. Tästä syystä sulfonyyliurea-annoksen pienentämistä voidaan harkita hypoglykemiariskin pienentämiseksi.

Leikkaushoito

Metformiinihoito on tauotettava yleisanestesiassa tai spinaali- tai epiduraalianestesiassa tehtävän leikkauksen yhteydessä. Hoito voidaan aloittaa uudelleen aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksesta tai peroraalisen ravitsemuksen aloittamisesta, mikäli munuaistoiminta on arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eucreaksella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Seuraavat tiedot perustuvat yksittäisistä vaikuttavista aineista saatavilla olevaan tietoon.

Vildagliptiini

Yhteisvaikutusten todennäköisyys samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa on vildagliptiinihoidossa vähäinen. Koska vildagliptiini ei ole sytokromi P (CYP) 450 -entsyymin substraatti eikä se estä eikä indusoi CYP 450 -entsyymejä, sillä ei todennäköisesti ole yhteisvaikutuksia sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja, estäjiä tai indusoijia.

Suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden pioglitatsonin, metformiinin ja glibenklamidin yhdistelmähoidosta vildagliptiinin kanssa tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset eivät ole osoittaneet kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia kohderyhmässä.

Terveille koehenkilöille tehdyt digoksiini (P-glykoproteiinin substraatti) ja varfariini (CYP2C9 substraatti) -lääkeyhteisvaikutustutkimukset eivät ole osoittaneet kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia samanaikaisen vildagliptiinin annon yhteydessä.

Lääkkeiden yhteisvaikutuksia terveissä koehenkilöissä on tutkittu amlodipiinin, ramipriilin, valsartaanin ja simvastatiinin kanssa. Näissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkitseviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia samanaikaisen vildagliptiinin annon yhteydessä. Tätä ei ole kuitenkaan tutkittu kohderyhmässä.

Yhdistelmähoito angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) kanssa

Angioedeeman riski saattaa olla suurentunut potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti ACE:n estäjiä (ks. kohta 4.8).

Tietyt lääkeaineet, kuten tiatsidit, kortikosteroidit, kilpirauhaslääkkeet ja sympatomimeetit, saattavat heikentää vildagliptiinin, kuten muidenkin suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden, hypoglykeemistä vaikutusta.

Metformiini

Samanaikaista käyttöä ei suositella Alkoholi

Alkoholi-intoksikaatioon liittyy suurentunut maitohappoasidoosin riski etenkin paaston, vajaaravitsemuksen tai maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Jodivarjoaineet

Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat 4.2 ja 4.4.

Kationisesti aktiiviset aineet

Kationisesti aktiiviset aineet, jotka eliminoituvat munuaisten tubulussekreetion kautta (esim. simetidiini), voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia metformiinin kanssa kilpaillessaan yhteisistä munuaistubulusten kuljetusmekanismeista ja hidastaa siten metformiinin eliminaatiota, mikä saattaa suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Terveille vapaaehtoisille tehty tutkimus osoitti, että simetidiini annoksella 400 mg kahdesti päivässä lisäsi systeemistä metformiinialtistusta (AUC) 50 %:lla. Sen vuoksi sokeritasapainoa on seurattava tarkoin ja annoksen muuttamista suositellun annostuksen puitteissa ja muutoksia diabeteshoitoon on harkittava, kun munuaisten tubulussekreetion kautta eliminoituvia kationisia lääkevalmisteita annetaan samanaikaisesti (ks. kohta 4.4).

Varotoimia vaativat yhdistelmät

Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi [COX] II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä metformiinin kanssa.

Glukokortikoideilla, beeta-2-agonisteilla ja diureeteilla on luontainen hyperglykeeminen vaikutus. Potilaalle on kerrottava tästä ja veren glukoosipitoisuutta on seurattava useammin, erityisesti hoidon alussa. Eucreaksen annostusta pitää tarvittaessa muuttaa samanaikaisen hoidon aikana ja hoidon päättyessä.

Angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät voivat pienentää veren glukoosipitoisuutta. Diabeteslääkkeen annosta pitää tarvittaessa muuttaa kyseisten hoitojen aikana ja hoidon päättyessä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja Eucreaksen käytöstä raskaana oleville naisille. Vildagliptiinin osalta eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suurten annosten yhteydessä. Metformiinin osalta eläinkokeet eivät ole osoittaneet reproduktiivista toksisuutta. Metformiinilla ja vildagliptiinillä tehdyissä eläinkokeissa ei ole ilmennyt todisteita teratogeenisistä vaikutuksista. Sen sijaan sikiötoksisia vaikutuksia on ilmennyt emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Eucreasta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Olemassa olevat tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet metformiinin ja vildagliptiinin erittyvän rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö vildagliptiini ihmisen rintamaitoon, mutta metformiini erittyy ihmisen rintamaitoon pieninä määrinä. Sekä metformiiniin liittyvän vastasyntyneen hypoglykemian mahdollisen riskin että vildagliptiinistä puuttuvien, ihmisiin liittyvien tietojen vuoksi Eucreasta ei tulisi käyttää imetyksen aikana (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Eucreaksella ei ole tehty tutkimuksia lääkkeen vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaiden, joilla ilmenee haittavaikutuksena heitehuimausta, on vältettävä ajamista ja koneiden käyttämistä.

4.8Haittavaikutukset

Eucreaksella ei ole tehty kliinisiä hoitotutkimuksia. Bioekvivalenssi Eucreaksen ja samaan aikaan annetun vildagliptiinin ja metformiinin välillä on kuitenkin osoitettu (ks. kohta 5.2). Tässä esitetyt tiedot liittyvät vildagliptiinin ja metformiinin samanaikaiseen käyttöön, kun vildagliptiini lisättiin metformiinihoitoon. Metformiinin lisäämisestä vildagliptiiniin ei ole tehty tutkimuksia.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Suurin osa haittavaikutuksista oli lieviä ja ohimeneviä eivätkä ne vaatineet hoidon keskeyttämistä. Haittavaikutusten ja iän, rodun, altistuksen keston tai vuorokausiannoksen välillä ei havaittu yhteyttä.

Harvinaisia, vildagliptiinin käytön yhteydessä ilmenneitä maksan toiminnan häiriöitä (mukaan lukien hepatiitti) on raportoitu. Näissä tapauksissa potilaat olivat yleensä oireettomia eikä kliinisiä jälkiseurauksia ilmennyt. Maksan toiminta palautui normaaliksi hoidon keskeyttämisen jälkeen. ALAT- tai ASAT-arvojen suurenemista vähintään kolme kertaa yli viitearvojen ylärajan (suurentuneet arvot vähintään kahdella peräkkäisellä mittauskerralla tai viimeisellä hoidonaikaisella tutkimuskäynnillä tehdyn määrityksen yhteydessä) ilmeni enintään 24 viikkoa kestäneissä kontrolloiduissa monoterapia- ja lisälääkitystutkimuksissa 0,2 %:lla vildagliptiinia 50 mg kerran vuorokaudessa saaneista, 0,3 %:lla vildagliptiinia 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneista ja

0,2 %:lla vertailuvalmisteita saaneista. Nämä transaminaasiarvojen nousut eivät yleensä aiheuttaneet oireita, eivätkä ne olleet luonteeltaan eteneviä. Niihin ei myöskään liittynyt kolestaasia eikä keltaisuutta.

Angioedeemaa on ilmoitettu esiintyneen vildagliptiinin käytön yhteydessä harvinaisina tapauksina yhtä harvoin kuin verrokeilla. Tapauksia ilmoitettiin useammin, kun vildagliptiiniä annettiin yhdistelmänä ACE:n estäjän kanssa. Suurin osa tapauksista oli vaikeusasteeltaan lieviä ja ne hävisivät, kun vildagliptiinihoitoa jatkettiin.

Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto

Vildagliptiinia kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa monoterapiana ja yhdistelmähoitona saaneilla potilailla esiintyneet, raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmittäin ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Taulukossa 5 esitetyt haittavaikutukset perustuvat tietoon, joka on saatavilla metformiinin valmisteyhteenvedosta EU:n alueella. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1 Kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset potilailla, joiden metformiinihoitoon lisättiin 100 mg:n vuorokausiannos vildagliptiiniä verrattuna lumelääkkeeseen ja metformiiniin (N=208)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Hypoglykemia

Hermosto

 

Yleinen

Vapina

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Heitehuimaus

Melko harvinainen

Uupumus

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Pahoinvointi

Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin 100 mg:n vildagliptiini-vuorokausiannoksen lisäämistä metformiiniin, ei ilmoitettu haittavaikutusten vuoksi tapahtuneita keskeyttämisiä tässä eikä lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Kliinisissä tutkimuksissa hypoglykemia oli yleistä potilailla, jotka saivat 100 mg vildagliptiiniä vuorokaudessa yhdessä metformiinin kanssa (1 %) ja melko harvinaista potilailla, jotka saivat lumelääkettä + metformiinia (0,4 %). Vildagliptiiniryhmissä ei ilmoitettu vaikeita hypoglykemiatapauksia.

Kliinisissä tutkimuksissa paino ei muuttunut lähtötilanteesta kun metformiiniin lisättiin 100 mg vildagliptiiniä vuorokaudessa (+0,2 kg vildagliptiini ja -1,0 kg lumelääke).

Pisimmillään yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt uusia turvallisuussignaaleja tai odottamattomia riskejä, kun vildagliptiini lisättiin metformiinihoitoon.

Käyttö yhdessä sulfonyyliurean kanssa

Taulukko 2 Ilmoitetut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat vildagliptiiniä 50 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (N=157)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Hypoglykemia

Hermosto

 

Yleinen

Heitehuimaus, vapina

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Voimattomuus

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Haittavaikutusten vuoksi tapahtuneita keskeyttämisiä ei ilmoitettu vildagliptiinin, metformiinin ja glimepiridin yhdistelmää saaneessa hoitoryhmässä. Lumelääkkeen, metformiinin ja glimepiridin yhdistelmää saaneessa hoitoryhmässä luku oli 0,6 %.

Hypoglykemia oli yleistä molemmissa hoitoryhmissä (5,1 % vildagliptiinin, metformiinin ja glimepiridin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 1,9 % lumelääkkeen, metformiinin ja glimepiridin yhdistelmää saaneessa ryhmässä). Vildagliptiiniryhmässä raportoitiin yksi vaikea hypoglykemiatapaus.

Tutkimuksen lopussa vaikutus keskimääräiseen painoon oli neutraali (+0,6 kg vildagliptiiniryhmässä ja -0,1 kg lumeryhmässä).

Käyttö yhdessä insuliinin kanssa

Taulukko 3 Ilmoitetut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat vildagliptiiniä 100 mg vuorokaudessa yhdessä insuliinin kanssa (metformiinin kanssa tai ilman) kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa (N=371)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Verensokeriarvojen lasku

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky, vilunväristykset

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Pahoinvointi, ruokatorven refluksitauti

Melko harvinainen

Ripuli, ilmavaivat

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kun kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin vildagliptiiniä 50 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä insuliinin kanssa (samanaikaisen metformiinihoidon kanssa tai ilman), tutkimuksesta vetäytyminen haittavaikutusten vuoksi oli vildagliptiinihoitoryhmässä kokonaisuudessaan 0,3 %. Lumeryhmässä ei tapahtunut keskeytyksiä.

Hypoglykemian ilmaantuvuus oli samaa luokkaa molemmissa hoitoryhmissä (14,0 % vildagliptiiniryhmässä ja 16,4 % lumeryhmässä). Vaikeita hypoglykemiatapauksia raportoitiin vildagliptiiniryhmässä kahdella potilaalla ja lumeryhmässä 6 potilaalla.

Tutkimuksen lopussa vaikutus painokeskiarvoon oli neutraali (vildagliptiiniryhmässä +0,6 kg muutos lähtötilanteesta, lumeryhmässä ei muutosta).

Lisätietoa yhdistelmävalmisteen yksittäisistä vaikuttavista aineista

Vildagliptiini

Taulukko 4 Kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat 100 mg:n vuorokausiannoksen vildagliptiiniä monoterapiana (N=1 855)

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Ylähengitystieinfektio

Hyvin harvinainen

Nasofaryngiitti

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Melko harvinainen

Hypoglykemia

Hermosto

 

Yleinen

Heitehuimaus

Melko harvinainen

Päänsärky

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Perifeerinen turvotus

Ruoansulatuselimistö

 

Melko harvinainen

Ummetus

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen

Nivelkipu

Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset

Kontrolloiduissa monoterapiatutkimuksissa tutkimuksesta vetäytyminen haittavaikutusten vuoksi ei ollut kokonaisuudessaan yleisempää vildagliptiiniä 100 mg:n vuorokausiannoksina saaneilla (0,3 %) kuin lumelääkettä (0,6 %) tai vertailuvalmisteita (0,5 %) saaneilla.

Vertailuvalmistekontrolloiduissa monoterapiatutkimuksissa hypoglykemiaa ilmoitettiin melko harvinaisena: 0,4 %:lla (7/1 1855) vildagliptiinihoitoa 100 mg:n vuorokausiannoksena saaneista potilaista verrattuna 0,2 %:iin (2/1 082) vertailuvalmistetta tai lumelääkehoitoa saaneiden ryhmien potilaista. Vakavia tai vaikeita haittavaikutuksia ei ilmoitettu.

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden paino ei muuttunut lähtötilanteesta kun vildagliptiiniä annettiin 100 mg vuorokaudessa monoterapiana (-0,3 kg vildagliptiini ja -1,3 kg lumelääke).

Enintään kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt uusia turvallisuussignaaleja tai odottamattomia riskejä vildagliptiinimonoterapialla.

Metformiini

Taulukko 5 Metformiinin haittavaikutukset

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinainen

B12-vitamiinin imeytymisen heikentyminen ja maitohappoasidoosi*

Hermosto

 

Yleinen

Metallin maku suussa

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu ja ruokahaluttomuus

Maksa ja sappi

 

Hyvin harvinainen

Maksan toimintakoepoikkeamat, hepatiitti**

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyvin harvinainen

Ihoreaktiot kuten erythema, kutina ja urtikaria

*Pitkäkestoiseen metformiinihoitoon on hyvin harvoin liittynyt vähentynyt B12-vitamiinin imeytyminen ja alentunut pitoisuus seerumissa. Jos potilaalla esiintyy megaloplastista anemiaa, tulee tämä vaikutus ottaa huomioon taudin alkuperää selvitettäessä.

**Yksittäisiä raportteja maksan toimintakoepoikkeamista tai hepatiitista, jotka ovat parantuneet metformiinihoidon keskeyttämisen jälkeen.

Ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia esiintyy useimmin hoidon alkuvaiheessa ja useammissa tapauksessa ne häviävät itsestään. Näiden oireiden välttämiseksi suositellaan, että metformiini otetaan 2 päiväannoksena aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Myös annoksen suurentaminen hitaasti voi parantaa mahasuolikanavan sietokykyä.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus

Taulukko 6 Markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset

Ruoansulatuselimistö

 

Tuntematon

Haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Hepatiitti (joka on ollut palautuvaa lääkkeen käytön lopettamisen

 

jälkeen)

 

Poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia (jotka ovat olleet

 

palautuvia lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuntematon

Lihassärky

Iho ja ihonalainen kudos

 

Tuntematon

Nokkosihottuma

 

Hilseilevät ja rakkulaiset ihovauriot, mukaan lukien rakkulainen

 

pemfigoidi

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Eucreaksen yliannostuksesta ei ole tietoa.

Vildagliptiini

Tiedot vildagliptiiniyliannostuksesta ovat vähäiset.

Oireet

Tiedot vildagliptiiniyliannostuksen todennäköisistä oireista on saatu terveille koehenkilöille tehdystä siedettävyystutkimuksesta, joissa koehenkilöille annettiin suurenevia annoksia vildagliptiiniä

10 vuorokauden ajan. 400 mg annoksella kolmelle koehenkilölle ilmaantui lihaskipua ja yksittäisissä tapauksissa lievää ja ohimenevää parestesiaa, kuumetta, turvotusta sekä ohimenevää lipaasiarvojen suurenemista. 600 mg annoksella yhdelle potilaalle ilmaantui käsien ja jalkojen turvotusta sekä kreatiinifosfokinaasi- ja ASAT-, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja myoglobiiniarvojen suurenemista. Kolmelle muulle potilaalle ilmaantui jalkojen turvotusta, joista kahdessa tapauksessa esiintyi myös parestesiaa. Kaikki oireet ja laboratorioarvojen poikkeavuudet hävisivät ilman hoitoa tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen.

Metformiini

Suuri metformiinin yliannos (tai samanaikainen maitohappoasidoosin riski) voi johtaa maitohappoasidoosiin, joka on lääketieteellinen hätätapaus ja vaatii sairaalahoitoa.

Hoito

Hemodialyysi on tehokkain tapa poistaa elimistöstä metformiini. Vildagliptiiniä ei kuitenkaan voida poistaa verestä hemodialyysilla, vaikka sen pääasiallinen hydrolyysimetaboliitti (LAY 151) voidaan. Elintoimintoja tukevaa hoitoa suositellaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: A10BD08

Vaikutusmekanismi

Eucreaksessa on yhdistetty kaksi diabeteslääkettä, joiden vaikutusmekanismit vahvistavat toisiaan hoidettaessa tyypin 2 diabetespotilaiden sokeritasapainoa: vildagliptiini, joka kuuluu saarekesolujen toimintaa tehostavien lääkeaineiden ryhmään ja metformiinihydrokloridi, joka kuuluu biguanideihin.

Vildagliptiini, joka kuuluu saarekesolujen toimintaa tehostavien lääkeaineiden ryhmään, on dipeptidyyli peptidaasi 4:n (DPP-4) voimakas ja selektiivinen estäjä. Metformiini taas vähentää endogeenistä sokerintuotantoa maksassa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vildagliptiini

Vildagliptiini vaikuttaa pääasiassa estämällä DPP-4:ää. DPP-4 on entsyymi, joka vastaa inkretiinihormonien, GLP-1 (glukagonin kaltainen peptidi-1) ja GIP (glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi), hajoamisesta.

Vildagliptiinin antaminen johtaa DPP-4:n toiminnan nopeaan ja täydelliseen estymiseen, mikä johtaa endogeenisten inkretiinihormonien, GLP-1 ja GIP, pitoisuuksien suurenemiseen sekä paastotilassa että ruokailun jälkeen.

Vildagliptiini parantaa beetasolujen herkkyyttä glukoosille suurentamalla sisäsyntyisten inkretiinihormonien pitoisuuksia, mikä johtaa glukoosista riippuvaisen insuliinin erityksen paranemiseen. Vuorokausiannoksina 50 100 mg tyypin 2 diabetesta sairastaville annettu vildagliptiinihoito paransi huomattavasti beetasolujen toimintaa osoittavia markkereita, kuten HOMA- β:aa (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliinin suhdetta insuliiniin sekä beetasolujen vasteita lyhyin väliajoin otettuihin näytteisiin perustuvassa ateriarasituskokeessa. Vildagliptiini ei stimuloi diabetesta sairastamattomien (normaali sokeritasapaino) insuliinin eritystä eikä pienennä veren glukoosipitoisuutta.

Vildagliptiinistä aiheutuva endogeenisen GLP-1-pitoisuuden nousu parantaa myös alfasolujen herkkyyttä glukoosille, mikä johtaa glukoositason kannalta tarkoituksenmukaisempaan glukagonin eritykseen.

Inkretiinihormonipitoisuuksien suurenemisen aiheuttama insuliini/glukagoni -suhteen kasvun voimistuminen hyperglykemian aikana johtaa maksan glukoosituotannon vähenemiseen paastotilassa ja ruokailun jälkeen, mikä puolestaan johtaa sokeripitoisuuden pienenemiseen.

Suurentuneen GLP-1 -pitoisuuden tiedetään hidastavan mahalaukun tyhjenemistä, mutta tällaista ei havaittu vildagliptiinihoidon yhteydessä.

Metformiini

Metformiini on biguanidiryhmään kuuluva antihyperglykeeminen aine, joka alentaa plasman glukoosipitoisuutta sekä aterioiden välillä että niiden jälkeen. Se ei kiihdytä insuliinin eritystä, eikä siten aiheuta hypoglykemiaa eikä lisääntynyttä painon nousua.

Metformiini voi alentaa glukoosipitoisuutta kolmella tavalla:

-alentamalla maksan glukoosituotantoa estäen glukoneogeneesia ja glykogenolyysiä;

-lisäämällä hieman insuliiniherkkyyttä lihaksissa, parantamalla perifeeristä glukoosin soluunottoa ja käyttöä;

-hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistossa.

Metformiini kiihdyttää solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin ja lisäämällä erityisten glukoosin kuljettajaproteiinien (GLUT-1 ja GLUT-4) kuljetuskapasiteettia.

Metformiinilla on edullinen vaikutus ihmisen rasva-aineenvaihduntaan riippumatta sen vaikutuksesta kohonneeseen verensokeripitoisuuteen. Tämä on osoitettu terapeuttisilla annoksilla kontrolloiduissa keskipitkä- ja pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa: metformiini alentaa seerumin kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuutta.

Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) (UK Prospective Diabetes Study) on osoittanut intensiivisen verensokeripitoisuuden kontrollin pitkäaikaishyödyt tyypin 2 diabeteksessa aikuisille. Tulokset osoittivat, että ylipainoisten metformiinilla hoidettujen potilaiden, joilla pelkkä ruokavaliohoito oli epäonnistunut:

-minkä tahansa diabetekseen liittyvän komplikaation absoluuttinen riski väheni merkitsevästi metformiiniryhmässä (29,8 tapausta/1 000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapausta/1 000 potilasvuotta), p=0,0023 sekä yhdistettyyn sulfonyyliurea ja insuliinimonoterapiaryhmään verrattuna (40,1 tapausta/1 000 potilasvuotta), p=0,0034;

-diabetekseen liittyvän kuolleisuuden absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmä 7,5 tapausta/1 000 potilasvuotta ja pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmä

12,7 tapausta/1 000 potilasvuotta, p=0,017;

-kokonaiskuolleisuuden absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmä

13,5 tapausta/1 000 potilasvuotta verrattuna pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmään

20,6 tapausta/1 000 potilasvuotta, (p=0,011) sekä yhdistettyyn sulfonyyliurea ja insuliinimonoterapiaryhmään verrattuna 18,9 tapausta/1 000 potilasvuotta (p=0,021);

-sydäninfarktitapausten absoluuttinen riski väheni merkitsevästi: metformiiniryhmässä 11 tapausta/1 000 potilasvuotta, pelkkää ruokavaliota noudattaneiden ryhmässä

18 tapausta/1 000 potilasvuotta, (p=0,01).

Kliininen teho ja turvallisuus

Niiden potilaiden hoidon tehostaminen vildagliptiinillä, jotka eivät olleet tyydyttävässä hoitotasapainossa metformiinimonoterapialla, johti 6 kuukauden hoidon jälkeen tilastollisesti merkitseviin HbA1c-arvojen laskuihin verrattuna lumelääkkeeseen (ryhmien väliset erot verrattuna lumelääkkeeseen -0,7 % 50 mg vildagliptiini-annoksella ja -1,1 % 100 mg vildagliptiini-annoksella).

Tilastollisesti merkittävästi suurempi osa potilaista saavutti ≥ 0,7 % HbA1c-arvojen laskun lähtötilanteesta molemmissa vildagliptiini plus metformiini -ryhmissä (50 mg annoksella 46 % potilaista ja 100 mg annoksella 60 % potilaista) kuin metformiini plus lumelääke -ryhmässä (20 % potilaista).

24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, joka tehtiin potilaille, jotka eivät olleet saavuttaneet riittävää hoitovastetta metformiinilla (keskimääräinen vuorokausiannos: 2020 mg), verrattiin vildagliptiinia (50 mg kahdesti vuorokaudessa) pioglitatsoniin (30 mg kerran vuorokaudessa). Keskimääräinen HbA1c-arvon lasku 8,4 %:n lähtötasosta oli vildagliptiinia metformiinin lisäksi saaneilla -0,9 % ja pioglitatsonia metformiinin lisäksi saaneilla -1,0 %. Pioglitatsonia metformiinin lisäksi saaneiden potilaiden paino nousi keskimäärin 1,9 kg, kun vildagliptiinia metformiinin lisäksi saaneiden potilaiden paino nousi 0,3 kg.

Kaksi vuotta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin metformiinilla hoidetuille potilaille (keskimääräinen vuorokausiannos: 1894 mg), vildagliptiinia (50 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin glimepiridiin (ad 6 mg/vrk - keskimääräinen annos 2 vuoden kohdalla: 4,6 mg). Yhden vuoden kuluttua keskimääräinen HbA1c-arvon lasku lähtötason keskimääräisestä HbA1c-arvosta 7,3 % oli

-0,4 % vildagliptiinia metformiinin lisäksi saaneilla ja -0,5 % glimepiridiä metformiinin lisäksi saaneilla. Muutos painossa oli vildagliptiiniryhmässä -0,2 kg ja glimepiridiryhmässä +1,6 kg. Hypoglykemian esiintyvyys oli merkitsevästi alhaisempi vildagliptiiniryhmässä (1,7 %) kuin glimepiridiryhmässä (16,2 %). Tutkimuksen päättyessä (2 vuotta) HbA1c-arvo oli lähtötason mukainen molemmissa hoitoryhmissä ja erot painonmuutoksen sekä hypoglykemioiden suhteen säilyivät.

52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa vildagliptiinia (annoksella 50 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattiin gliklatsidiin (keskimääräinen vuorokausiannos: 229,5 mg) sellaisten potilaiden hoidossa, jotka eivät olleet saavuttaneet riittävää hoitovastetta metformiinilla (metformiiniannos lähtötasossa 1928 mg/vrk). Yhden vuoden kuluttua keskimääräinen HbA1c-arvon lasku oli -0,81 % metformiinin lisäksi vildagliptiinia saaneiden potilaiden ryhmässä (keskimääräinen HbA1c-arvo lähtötasossa: 8,4 %) ja -0,85 % metformiinin lisäksi gliklatsidia saaneiden ryhmässä (keskimääräinen HbA1c-arvo lähtötasossa: 8,5 %). Tutkimuksessa saavutettiin tilastollinen samanarvoisuus (non-inferiority) (95 %:n luottamusväli -0,11 – 0,20). Vildagliptiiniryhmässä painonmuutos oli +0,1 kg verrattuna +1,4 kg:n painon nousuun gliklatsidiryhmässä.

24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, joka tehtiin potilaille, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa, arvioitiin vildagliptiinin ja metformiinin kiinteän yhdistelmäannoksen (annos nostettiin asteittain kahdesti vuorokaudessa annosteltavaan annokseen 50 mg/500 mg tai 50 mg/1000 mg) tehoa aloitushoitona. Yhdistelmäannos vildagliptiini 50 mg/ metformiini 1000 mg kahdesti vuorokaudessa laski HbA1c-arvoa -1,82 %, yhdistelmäannos vildagliptiini 50 mg/ metformiini 500 mg kahdesti vuorokaudessa laski HbA1c-arvoa -1,61 %, metformiini 1000 mg kahdesti vuorokaudessa -1,36 % ja vildagliptiini 50 mg kahdesti vuorokaudessa -1,09 %, kun lähtötason keskimääräinen HbA1c-arvo oli 8,6 %. Potilailla, joiden HbA1c -lähtötasot olivat ≥ 10,0 %, HbA1c-arvon laskut olivat vielä suurempia.

Vildagliptiinin (50 mg kahdesti vuorokaudessa), metformiinin (≥ 1500 mg/vrk) ja glimepiridin (≥ 4 mg/vrk) yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 318 potilaalla 24 viikon pituisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Vildagliptiinin,

metformiinin ja glimepiridin yhdistelmä pienensi HbA1c-arvoa merkitsevästi verrattuna lumelääkkeen, metformiinin ja glimepiridin yhdistelmään. Lumehoitoon verrattuna HbA1c-arvo pieneni keskimäärin 0,76 % lähtötilanteen HbA1c-keskiarvosta 8,8 %.

24 viikon pituiseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen osallistui 449 potilasta. Tutkimuksessa arvioitiin vildagliptiinin (50 mg kahdesti vuorokaudessa) ja vakaa-annoksisen perus- tai sekoiteinsuliinin yhdistelmän (keskimääräinen vuorokausiannos

41 yksikköä) tehoa ja turvallisuutta samanaikaisesti käytettävän metformiinin kanssa (N=276) tai ilman samanaikaisesti käytettävää metformiinia (N=173). Vildagliptiinin ja insuliinin yhdistelmä pienensi HbA1c-arvoa merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen. Lumehoitoon verrattuna HbA1c-arvo pieneni koko populaatiossa keskimäärin 0,72 % lähtötilanteen HbA1c-keskiarvosta 8,8 %. Insuliinia ja metformiinia samanaikaisesti saaneessa alaryhmässä HbA1c-arvo pieneni keskimäärin 0,63 % ja pelkkää insuliinia saaneessa alaryhmässä 0,84 % lumehoitoon verrattuna. Hypoglykemian ilmaantuvuus koko populaatiossa oli vildagliptiiniryhmässä 8,4 % ja lumeryhmässä 7,2 %. Vildagliptiiniä saaneilla potilailla ei esiintynyt painonnousua (+0,2 kg). Lumelääkettä saaneilla esiintyi painonlaskua (-0,7 kg).

Toiseen 24 viikon pituiseen tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli pidemmälle edennyt tyypin 2 diabetes ja joiden hoitotasapaino oli riittämätön, kun käytössä oli insuliini (lyhytvaikutteinen ja pidempivaikutteinen, keskimääräinen insuliiniannos 80 ky/vrk). Kun vildagliptiini (50 mg kahdesti vuorokaudessa) lisättiin insuliinihoitoon, HbA1c-arvo pieneni keskimäärin tilastollisesti merkitsevästi enemmän (0,5 %) kuin lumelääkkeen ja insuliinin yhdistelmää käytettäessä (0,2 %). Hypoglykemian ilmaantuvuus oli vähäisempää vildagliptiiniryhmässä (22,9 %) kuin lumeryhmässä (29,6 %).

Sydän- ja verisuonitapahtumien riski

Meta-analyysissä, jossa riippumattomasti ja prospektiivisesti todennettuja sydän- ja verisuonitapahtumia tarkasteltiin 37:ssä osin yli 2 vuotta kestäneissä faasi III ja IV kliinisissä tutkimuksissa koskien monoterapiaa ja kombinaatioterapiaa (keskimääräinen altistuminen vildagliptiinille oli 50 viikkoa ja verrokkivalmisteille 49 viikkoa), vildagliptiinihoitoon ei liittynyt suurentunutta sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä verrattuna vertailuhoitoihin. Yhdistetty päätetapahtuma, todennetut merkittävät sydän- ja verisuonitapahtumat (MACE, major adverse cardiovascular events) mukaanlukien akuutti sydäninfarkti, aivohalvaus tai kardiovaskulaarinen kuolema, oli samanlainen vildagliptiinillä ja yhdistetyillä aktiivi- ja plaseboverrokeilla [Mantel– Haenszel riskisuhde (M-H RR) 0,82 (95% luottamusväli 0,61-1,11)]. Merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumia ilmeni 83 potilaalla 9 599:stä vildagliptiinillä hoidetusta potilaasta (0,86 %) ja 85 potilaalla 7 102:sta (1,20 %) verrokkilääkkeellä hoidetusta potilaasta. Arvioitaessa kutakin MACE- osatekijää erikseen ei havaittu yhdelläkään niistä lisääntynyttä riskiä (samanlainen M-H RR). Vahvistettuja sydämen vajaatoimintatapauksia, mukaan luettuna sairaanhoitoa vaativat sydämen vajaatoimintatapahtumat ja uudet sydämen vajaatoimintatapaukset, raportoitiin 41:llä (0,43 %) vildagliptiinillä hoidetulla potilaalla ja 32:lla (0,45 %) verrokkilääkkeellä hoidetulla potilaalla, joilla M-H RR oli 1,08 (95 % luottamusväli 0,68 1,70).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset vildagliptiinin ja metformiinin yhdistelmän käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabetes mellituksessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Eucreas

Imeytyminen

Eucreaksen bioekvivalenssi on osoitettu kolmella annosvahvuudella (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) vildagliptiini- ja metformiinihydrokloriditablettien vastaaviin vapaisiin yhdistelmiin verrattuna.

Ruoka ei vaikuta vildagliptiinin imeytymisen määrään eikä nopeuteen Eucreas-tableteista. Metformiinin imeytymisen nopeus ja määrä Eucreas 50 mg/1000 mg -tableteista pieneni, kun tabletit annettiin ruokailun yhteydessä, mikä näkyi Cmax -arvon pienenemisenä 26 %:lla, AUC -arvon pienenemisenä 7 %:lla sekä Tmax-arvon pidentymisenä 2,0 tunnista 4,0 tuntiin.

Seuraavat tiedot kuvastavat Eucreaksen kummankin vaikuttavan aineen farmakokineettisiä ominaisuuksia.

Vildagliptiini

Imeytyminen

Paastotilassa suun kautta annettu vildagliptiini imeytyy nopeasti ja plasman huippupitoisuus havaitaan 1,7 tunnin kuluttua. Ruoka viivästyttää plasman huippupitoisuuden saavuttamista hieman 2,5 tuntiin, mutta ei muuta kokonaisaltistusta (AUC). Vildagliptiinin antaminen ruoan yhteydessä johti huippupitoisuuden (Cmax) pienenemiseen (19 %) verrattuna antoon paastotilassa. Muutoksen suuruus ei kuitenkaan ole kliinisesti merkitsevä, joten vildagliptiini voidaan ottaa ruokailun yhteydessä tai ilman ruokaa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 85 %.

Jakautuminen

Vildagliptiini sitoutuu plasman proteiineihin heikosti (9,3 %) ja jakautuu tasaisesti plasmaan ja veren punasoluihin. Laskimoon annetun vildagliptiinin keskimääräinen jakautumistilavuus on vakaassa tilassa (Vss) 71 litraa, mikä viittaa ekstravaskulaariseen jakautumiseen.

Biotransformaatio

Metabolia on ihmisessä vildagliptiinin pääasiallinen eliminaatioreitti ja sen osuus eliminaatiosta on 69 % annoksesta. Pääasiallinen metaboliitti (LAY 151, 57 % annoksesta) on farmakologisesti inaktiivinen ja syano-osan hydrolyysituote. Seuraavaksi merkittävin on amidihydrolyysituote (4 % annoksesta). DPP-4 osallistuu osittain vildagliptiinin hydrolyysiin in vivo -tutkimuksen perusteella, jossa käytettiin rottia, joilla oli DPP-4:n puutos. Vildagliptiini ei metaboloidu mitattavissa määrin CYP 450-entsyymin kautta. Sen vuoksi CYP 450:n estäjien ja/tai -induktoreiden ei odoteta vaikuttavan vildagliptiinin metaboliseen puhdistumaan. In vitro -tutkimukset osoittivat, ettei vildagliptiini estä/indusoi CYP 450-entsyymejä. Vildagliptiini ei sen vuoksi todennäköisesti vaikuta CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eikä CYP 3A4/5 -entsyymien kautta metaboloituvien samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden metaboliseen puhdistumaan.

Eliminaatio

Niellystä, [14C]-leimatusta vildagliptiinistä noin 85 % erittyi virtsaan ja 15 % ulosteisiin. Muuttumattomana virtsaan erittyneen vildagliptiinin osuus oli 23 % niellystä annoksesta. Kun vildagliptiiniä annettiin terveille koehenkilöille laskimoon, vildagliptiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli 41 l/h ja munuaispuhdistuma 13 l/h. Laskimoon annetun vildagliptiinin eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja suun kautta annetun noin 3 tuntia.

Lineaarisuus / ei-lineaarisuus

Vildagliptiinin huippupitoisuus (Cmax) ja altistus (AUC) suurenivat terapeuttisilla annoksilla suunnilleen samana pysyvässä suhteessa annokseen.

Ominaisuudet eri potilasryhmissä

Sukupuoli: Vildagliptiinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja terveiden eri- ikäisten ja erilaisen painoindeksin (BMI) omaavien mies- ja naiskoehenkilöiden välillä. Sukupuoli ei vaikuta vildagliptiinin aikaan saamaan DPP-4:n estymiseen.

Ikä: Kun terveille, iäkkäille koehenkilöille (≥ 70 -vuotiaita) annettiin vildagliptiinia 100 mg kerran vuorokaudessa, kokonaisaltistus oli 32 % ja plasman huippupitoisuus 18 % suurempi verrattuna nuoriin, terveisiin koehenkilöihin (18-40-vuotiaisiin). Näiden muutosten ei kuitenkaan katsota olevan kliinisesti merkityksellisiä. Ikä ei vaikuta vildagliptiinin aikaan saamaan DPP-4:n estymiseen.

Maksan vajaatoiminta: Vildagliptiinialtistuksessa ei ollut kliinisesti merkitseviä muutoksia (korkeintaan ~30 %) lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A-C) sairastavilla koehenkilöillä.

Munuaisten vajaatoiminta: Lievää, keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien systeeminen vildagliptiinialtistus suureni (Cmax 8 66 %, AUC 32 134 %) ja elimistön kokonaispuhdistuma väheni verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Etniset ryhmät: Saatavissa olevat vähäiset tiedot viittaavat siihen, että rodulla ei ole merkitsevää vaikutusta vildagliptiinin farmakokinetiikkaan.

Metformiini

Imeytyminen

Metformiiniannoksen nielemisen jälkeen huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan noin 2,5 tunnissa. Absoluuttinen hyötyosuus 500 mg metformiinitabletista on terveissä henkilöissä noin 50-60 %. Niellystä annoksesta ulosteisiin päätyi imeytymättömänä n. 20-30 %.

Niellyn metformiinin imeytyminen on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikan arvellaan olevan epälineaarista. Tavallisilla metformiini-annoksilla ja antoväleillä saavutetaan plasman vakaan tilan pitoisuus 24-48 tunnin kuluttua ja pitoisuudet ovat yleensä alle

1 mikrog/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa plasman metformiinihuippupitoisuudet (Cmax) eivät ylittäneet edes maksimiannoksilla arvoa 4 mikrog/ml.

Ruoka hieman vähentää ja hidastaa metformiinin imeytymistä. 850 mg annoksesta havaittiin 40 % pienempi seerumin huippupitoisuus, 25 % lasku AUC -arvossa ja 35 minuuttia pidempi aika plasman huippupitoisuuden saavuttamisessa verrattuna paaston yhteydessä saatuihin arvoihin. Näiden arvojen pienenemisen kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Jakautuminen

Plasman proteiineihin sitoutuminen on merkityksetöntä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Keskimääräinen jakautumistilavuus (Vd) asettui välille 63-276 litraa.

Biotransformaatio

Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisestä ei ole havaittu metaboliitteja.

Eliminaatio

Metformiini eliminoituu munuaisten kautta. Metformiinin munuaispuhdistuma on > 400 ml/min, mikä viittaa siihen, että metformiini eliminoituu munuaiskerästen suodatuksen ja tiehyterityksen kautta. Niellyn lääkkeen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia. Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, puhdistuma vähenee suhteessa kreatiniinipuhdistumaan ja siten eliminaation puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa plasman suurentuneisiin metformiinipitoisuuksiin.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eucreaksen vaikuttavien aineiden yhdistelmällä on tehty 13 viikkoon asti kestäneitä eläinkokeita. Uusia, yhdistelmään liittyviä toksisia vaikutuksia ei havaittu. Seuraavat tiedot kuvaavat vildagliptiinillä tai metformiinilla erikseen tehtyjen tutkimusten löydöksiä.

Vildagliptiini

Koirilla havaittiin sydämensisäisten impulssien johtumisen viivästymistä vaikutuksettoman annoksen ollessa 15 mg/kg (7-kertainen ihmisen altistukseen nähden Cmax:n perusteella).

Hiirillä ja rotilla havaittiin alveolaaristen vaahtomaisten makrofagien kertymistä keuhkoihin. Vaikutukseton annos rotille oli 25 mg/kg (5-kertainen ihmisen annostukseen nähden AUC-arvon perusteella) ja hiirille 750 mg/kg (142-kertainen ihmisen altistukseen nähden).

Koirilla havaittiin ruoansulatuselimistön oireita, etenkin ulosteiden pehmenemistä, limaisia ulosteita, ripulia ja suurempien annosten yhteydessä verta ulosteissa. Vaikutuksetonta annosta ei tutkittu.

Vildagliptiini ei ollut mutageeninen tavanomaisissa genotoksisuutta selvittäneissä in vitro- ja in vivo - tutkimuksissa.

Hedelmällisyyttä ja alkion varhaisvaiheen kehitystä selvittäneissä rottatutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä vildagliptiinin aiheuttamasta hedelmällisyyden, lisääntymiskyvyn tai alkion varhaiskehityksen heikkenemisestä. Alkio- ja sikiötoksisuutta arvioitiin rotilla ja kaniineilla. Rotilla havaittiin aaltomaisten kylkiluumuutosten esiintyvyyden lisääntyneen emon ruumiinpainoparametrien pienenemisen yhteydessä vaikutuksettoman annoksen ollessa 75 mg/kg (10-kertainen ihmisen altistukseen nähden). Kaniineilla havaittiin kehitysviiveisiin viittaavia sikiön painon alenemisia ja luuston muutoksia vain emon vaikean toksisuuden yhteydessä vaikutuksettoman annoksen ollessa

50 mg/kg (9-kertainen ihmisen altistukseen nähden). Pre- ja postnataalista kehitystä selvittävä tutkimus tehtiin rotilla. Löydöksiä todettiin vain annoksilla ≥ 150 mg/kg esiintyneen emon toksisuuden yhteydessä, ja niitä olivat painon aleneminen ja ensimmäisen sukupolven jälkeläisten motoristen toimintojen heikkeneminen.

Kahden vuoden mittaisessa, rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa käytettiin enintään 900 mg/kg annoksia suun kautta (noin 200 kertaa ihmiselle suurimmilla suositelluilla annoksilla aiheutuva altistus). Vildagliptiinistä johtuvaa kasvainten esiintyvyyden lisääntymistä ei havaittu. Toinen kahden vuoden mittainen karsinogeenisuustutkimus tehtiin hiirillä ja siinä käytettiin suun kautta annettavia annoksia, jotka olivat enintään 1000 mg/kg. Rintarauhasen adenokarsinooman esiintyvyyden havaittiin lisääntyneen vaikutuksettoman annoksen ollessa 500 mg/kg (59-kertainen ihmisen altistukseen nähden) ja hemangiosarkooman esiintyvyyden havaittiin lisääntyneen vaikutuksettoman annoksen ollessa 100 mg/kg (16-kertainen ihmisen altistukseen nähden). Näiden

kasvainten esiintyvyyden lisääntymisen hiirillä ei katsota muodostavan merkitsevää riskiä ihmiselle, koska vildagliptiini ja sen pääasiallinen metaboliitti eivät ole genotoksisia, kasvaimia esiintyi vain yhdellä lajilla ja kasvaimia havaittiin vain suurilla systeemisillä altistussuhteilla.

Cynomolgus-apinoilla tehdyssä 13 viikon mittaisessa toksisuustutkimuksessa todettiin iholeesioita annoksilla ≥ 5 mg/kg/vrk. Niitä esiintyi johdonmukaisesti ääreisosissa (käsissä, jaloissa, korvissa ja hännässä). Annoksella 5 mg/kg/vrk (vastaa suunnilleen ihmisen altistusta 100 mg:n annoksella) havaittiin vain rakkuloita. Ne korjaantuivat hoidon jatkamisesta huolimatta eikä niihin liittynyt histopatologisia poikkeavuuksia. Ihon hilseilyä ja kuoriutumista, rupia ja hännän haavaumia, jotka korreloivat histopatologisten muutosten kanssa, havaittiin annoksilla ≥ 20 mg/kg/vrk (noin kolminkertainen altistus ihmisen altistukseen 100 mg:n annoksilla). Hännän nekroottisia leesioita havaittiin annoksella ≥ 80 mg/kg/vrk. Annoksella 160 mg/kg/vrk hoidettujen apinoiden iholeesiot eivät korjautuneet 4 viikon lääkkeettömän jakson aikana.

Metformiini

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymistoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset metformiinista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Hydroksi propyyliselluloosa

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E 171)

Rautaoksidi, keltainen (E 172)

Makrogoli 4000

Talkki

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

PA/Alu/PVC/Alu 2 vuotta

PCTFE/PVC/Alu 18 kuukautta

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa (läpipainopakkaus). Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Alumiini/alumiini (PA/Alu/PVC/Alu) läpipainopakkaus

Saatavilla 10, 30, 60, 120, 180 tai 360 kalvopäällysteistä tablettia sisältävissä pakkauksissa ja 120 (kaksi 60 tabletin pakkausta), 180 (kolme 60 tabletin pakkausta) tai 360 (kuusi 60 tabletin pakkausta) kalvopäällysteistä tablettia sisältävissä kerrannaispakkauksissa.

Polyklooritrifluoroetyleeni (PCTFE)/PVC/Alu –läpipainopakkaus

Saatavilla 10, 30, 60, 120, 180 tai 360 kalvopäällysteistä tablettia sisältävissä pakkauksissa ja 120 (kaksi 60 tabletin pakkausta), 180 (kolme 60 tabletin pakkausta) tai 360 (kuusi 60 tabletin pakkausta) kalvopäällysteistä tablettia sisältävissä kerrannaispakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja tai tablettivahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Eucreas 50 mg/850 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/07/425/001–006

EU/1/07/425/013–015

EU/1/07/425/019–024

EU/1/07/425/031–033

Eucreas 50 mg/1000 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/07/425/007–012

EU/1/07/425/016–018

EU/1/07/425/025–030

EU/1/07/425/034–036

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14. marraskuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23 heinäkuuta 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä