Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Valmisteyhteenveto - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEviplera
ATC-koodiJ05AR08
Lääkeaineemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ValmistajaGilead Sciences International Ltd  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiiniä, 25 mg rilpiviriiniä (hydrokloridina) ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 277 mg laktoosimonohydraattia ja 4 mikrogrammaa paraoranssia alumiinilakkaa (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Violetin-vaaleanpunainen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti kooltaan 19 mm x 8,5 mm, yhdellä puolella kaiverrettu merkintä ”GSI” ja toisella puolella ei merkintää.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Eviplera on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) tartunnan saaneille aikuisille, joilla ei ole sellaisia tiedossa olevia mutaatioita, jotka liittyisivät resistenssiin ei-nukleosidi- käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), tenofoviirille tai emtrisitabiinille ja joiden virustaakka on ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).

Genotyyppinen resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Eviplera-hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset

Eviplera-valmisteen suositeltu annos on yksi tabletti kerran päivässä otettuna suun kautta. Eviplera- valmiste on otettava ruoan kanssa (ks. kohta 5.2).

Mikäli hoito jollakin Eviplera-valmisteen vaikuttavalla aineella on aiheellista lopettaa tai jos annosmuutos on tarpeen, emtrisitabiiniä, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on saatavissa erillisinä valmisteina. Tutustu näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.

Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen tulee ottaa Eviplera-tablettinsa ruoan kanssa mahdollisimman pian, ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Eviplera-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, hänen ei tule ottaa unohtunutta annosta, vaan ottaa seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Eviplera-valmisteen ottamisesta, hänen tulee ottaa toinen Eviplera-tabletti ruoan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Eviplera-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Eviplera-annosta ennen seuraavaa normaalin annostusaikataulun mukaista annosta.

Annoksen muuttaminen

Jos Eviplera-valmistetta käytetään samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, on suositeltavaa ottaa päivittäin ylimääräinen 25 mg:n tabletti rilpiviriiniä samanaikaisesti Eviplera-valmisteen kanssa rifabutiinin ja Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön ajan (ks. kohta 4.5).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Eviplera-valmistetta on annettava varoen iäkkäille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Eviplera-hoitoa seurasi varhainen vähäinen seerumin kreatiniinitason kohoaminen, mikä säilyi vakaana ajan myötä ja mitä ei pidetä kliinisesti merkittävänä (ks. kohta 4.8).

Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma 50–80 ml/min). Pitkän aikavälin turvallisuustietoja Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatista ei kuitenkaan ole arvioitu lievästi heikentyneen munuaisten toiminnan osalta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee käyttää potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollinen hyöty hoidosta on suurempi kuin mahdollinen riski (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma <50 ml/min). Potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, tarvitsevat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosvälin muutoksen, jota ei voida saavuttaa yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Heikentynyt maksan toiminta

Tietoja Eviplera-valmisteen käytöstä potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) -pisteet A tai B), on niukasti. Eviplera-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera- valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta.

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT- pisteet C). Siksi Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Jos Eviplera-valmisteen käyttö lopetetaan potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja B-hepatiittivirus (HBV) -infektio, näitä potilaita tulee seurata tarkoin hepatiitin pahenemisen varalta (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Eviplera-tabletit täytyy ottaa kerran päivässä suun kautta, ruoan kanssa (ks. kohta 5.2). On suositeltavaa, että Eviplera niellään kokonaisena veden kera. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella, murskata tai jakaa, koska se voi vaikuttaa Eviplera-valmisteen imeytymiseen.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Eviplera-valmistetta ei tule antaa samanaikaisesti seuraavien lääkevalmisteiden kanssa, koska tämä saattaa pienentää rilpiviriinin plasmapitoisuuksia merkittävästi (CYP3A-entsyymin induktion tai mahalaukun pH:n nousun takia), mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen:

antikonvulsantit karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

antimykobakteerilääkkeet rifampisiini, rifapentiini

protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli

systeeminen glukokortikoidi deksametasoni (lukuun ottamatta kerta-annoshoitoa)

mäkikuisma (Hypericum perforatum).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Eviplera-valmistetta ei ole arvioitu potilailla, joilla aiemmin muut antiretroviraaliset hoidot ovat epäonnistuneet virologisesti. Ei ole riittävästi tietoja Eviplera-valmisteen käytön perustelemiseksi potilailla, joilla NNRTI-hoito on aiemmin epäonnistunut. Resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta 5.1).

Yhdistetyssä 96 viikkoa kestäneessä faasin III tutkimusten tehoanalyysissä (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) emtrisitabiinillä/tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla + rilpiviriinillä hoidetuilla potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen vaara (17,6 % rilpiviriinilla verrattuna 7,6 %:iin efavirentsillä) verrattuna potilaisiin, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml (5,9 % rilpiviriinilla verrattuna 2,4 %:iin efavirentsillä). Virologisten epäonnistumisten määrä emtrisitabiinillä/tenofoviiri- disoproksiilifumaraatilla + rilpiviriinillä hoidetuilla potilailla viikoilla 48 ja 96 oli 9,5 % ja 11,5 % sekä emtrisitabiinillä/tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla + efavirentsilla hoidetuilla potilailla vastaavasti 4,2 % ja 5,1 %. Ero uusien virologisten epäonnistumisten määrässä viikkojen 48 ja 96 analyysien välillä rilpiviriini- ja efavirentsihaarojen välillä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV-1 RNA-kopiota/ml ja joilla hoito epäonnistui virologisesti, osoitettiin suurempi hoitoperäinen resistenssi NNRTI-lääkkeisiin. Lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi kehittyi useammin potilaille, joilla rilpiviriinihoito epäonnistui virologisesti, kuin potilaille, joiden efavirentsihoito epäonnistui virologisesti (ks.

kohta 5.1).

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannosta suuremmilla annoksilla (75 mg ja 300 mg kerran päivässä) rilpiviriini on liittynyt elektrokardiogrammin (EKG:n) QTc-välin pitenemiseen (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 5.2). Suositellulla annoksella 25 mg kerran päivässä rilpiviriiniin ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-väliin. Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen annettaessa sitä samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski.

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto

Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti muiden emtrisitabiiniä, tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, tenofoviirialafenamidia tai muita sytidiinianalogeja, kuten lamivudiinia, sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Eviplera-valmistetta ei pitäisi

annostella samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin kanssa, ellei käyttö rifabutiini kanssa aiheuta tarvetta annoksen muuttamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa (ks. kohta 4.5).

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa, koska altistus didanosiinille lisääntyy merkittävästi tenofoviiridisoproksiilifumaraatin samanaikaisen annon jälkeen, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta 4.5). Harvoin on raportoitu jopa kuolemaan johtavia haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma <50 ml/min). Potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, tarvitsevat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosvälin muutoksen, jota ei voida saavuttaa yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut nefrotoksista lääkevalmistetta (ks. kohta 4.5). Jos samanaikaista Eviplera-valmisteen ja nefrotoksisten aineiden käyttöä ei voida välttää, munuaisten toimintaa on seurattava viikoittain (ks. kohta 4.5).

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu aloitettaessa suuri annos tai useita steroideihin kuulumattomia ei-steroidirakenteisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeet) potilailla, jotka saavat tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoitoa ja joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijä. Jos Eviplera annostellaan samanaikaisesti NSAID-lääkkeiden kanssa, munuaisten toimintaa tulee seurata riittävästi.

Munuaisten vajaatoimintaa, heikentynyttä munuaisten toimintaa, kohonneita kreatiniiniarvoja, hypofosfatemiaa ja proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu esiintyneen käytettäessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kliinisesti (ks. kohta 4.8).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden kreatiniinin poistuma lasketaan ennen Eviplera-hoidon aloittamista ja että munuaisten toimintaa (kreatiniinin poistuma ja seerumin fosfaattia) myös seurataan 2–4 viikon ja 3 kuukauden kuluttua hoidosta ja sen jälkeen 3–6 kuukauden välein potilailla, joilla ei ole heikentyneen munuaisten toiminnan riskitekijää. Jos potilaalla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski, munuaisten toiminnan tiheämpi seuranta on tarpeen.

Jos seerumin fosfaatti on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) tai kreatiniinin poistuma on laskenut <50 ml/min kenellä tahansa Eviplera-valmistetta saavalla potilaalla, munuaisten toiminta on tutkittava uudelleen viikon kuluessa, mukaan lukien veren glukoosi-, veren kalium- ja virtsan glukoosipitoisuuksien mittaaminen (ks. kohta 4.8 proksimaalinen tubulopatia). Koska Eviplera on yhdistelmävalmiste ja yksittäisten vaikuttavien aineiden annosväliä ei voida muuttaa, Eviplera-hoito on keskeytettävä potilailla, joiden vahvistettu kreatiniinin poistuma on laskenut <50 ml:aan/min tai joiden seerumin fosfaatti on laskenut <1,0 mg:aan/dl (0,32 mmol/l). Eviplera-hoidon keskeyttämistä tulee myös harkita munuaisten toiminnan heikkenemisen jatkuessa, jos sille ei ole tunnistettu muuta syytä. Kun hoidon keskeyttäminen Eviplera-valmisteen yhden vaikuttavan aineen osalta on tarpeen tai kun annosta on muutettava, erillisiä emtrisitabiini-, rilpiviriinihydrokloridi- ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattivalmisteita on saatavilla.

Luustoon liittyvät vaikutukset

Molemmissa faasin III tutkimuksissa (C209 ja C215) kaksoisenergiaisen röntgenabsorptiometrian (DEXA) alitutkimus tutki rilpiviriinin vaikutusta koko kehon luutiheyden (BMD) ja luun mineraalisisällön (BMC) muutoksiin verrattuna kontrolliryhmään, yleiseen ryhmään ja taustahoitoryhmään viikolla 48 ja viikolla 96. DEXA-alitutkimukset osoittivat, että pieni mutta tilastollisesti merkittävä lasku koko kehon BMD:n ja BMC:n lähtötasosta oli samanlainen rilpiviriini- ja kontrolliryhmässä viikolla 48 ja viikolla 96. Rilpiviriinin osalta eroa koko kehon BMD:n tai BMC:n lähtötason muutoksissa verrattuna kontrolliryhmään ei ollut yleisessä ryhmässä tai potilailla, joiden taustahoitoon sisältyi tenofoviiridisoproksiilifumaraatti.

Kliinisessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joka kesti 144 viikkoa verrattiin tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja stavudiinia lamivudiiniin ja efavirentsiin yhdistettynä potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita. Tulokset osoittivat lonkassa ja selkärangassa pientä BMD:n alenemista kummassakin hoitoryhmässä. Selkärangan BMD:n aleneminen ja muutokset luun biomerkkiaineissa lähtötasoon verrattuna olivat merkittävästi suuremmat tenofoviiridisoproksiilifumaraattiryhmässä viikolla 144. Lonkan BMD:n aleneminen oli myös merkittävästi suurempi tässä ryhmässä 96. viikkoon asti. Murtumariski ei kuitenkaan lisääntynyt eikä kliinisesti merkittäviä luustomuutoksia todettu 144 viikon jälkeen.

Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) BMD:n alenemista oli nähtävissä selkeimmin potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia osana tehostettua proteaasin estäjää sisältävää hoitoa. Osteoporoosia sairastavien potilaiden kohdalla, joilla on korkea murtumariski, on harkittava vaihtoehtoisia hoitoja.

Luustomuutokset (myötävaikuttavat harvoin murtumiin) liittyvät mahdollisesti proksimaaliseen tubulopatiaan (ks. kohta 4.8). Mikäli luustomuutoksia epäillään tulee potilas ohjata tämän alan asiantuntijalle.

Potilaat, joilla on samanaikainen HIV- ja hepatiitti B- tai C-infektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla kroonista hepatiitti B- tai C-infektiota sairastavilla potilailla.

Lääkäreiden tulee perehtyä ajan tasalla oleviin HIV:n hoito-ohjeisiin saadakseen tietoa samanaikaista HBV-infektiota sairastavien potilaiden parhaasta mahdollisesta HIV-infektion hoidosta.

Mikäli potilas saa samanaikaisesti antiviraalista hoitoa B- tai C-hepatiittiin, ks. myös näiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu kroonisen HBV-infektion hoidossa. Emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla on osoitettu farmakodynaamisissa tutkimuksissa erikseen ja samanaikaisesti käytettynä olevan tehoa HBV:een (ks. kohta 5.1).

Eviplera-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka lopettavat Eviplera-hoidon, tulee seurata tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Tarvittaessa hepatiitti B -hoidon jatkaminen saattaa olla tarpeen. Hoidon lopettamista ei suositella potilailla, joiden maksasairaus on pitkälle edennyt tai joilla on kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon jälkeen voi johtaa maksan vajaatoimintaan.

Maksasairaus

Eviplera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittäviä maksahäiriöitä. Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta. Emtrisitabiini ei metaboloidu merkittävästi maksaentsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen tulisi olla vähäinen. Rilpiviriinihydrokloridin annosmuutoksia ei tarvita potilailla, jotka kärsivät lievästi tai kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet A tai B). Rilpiviriinihydrokloridia ei ole tutkittu potilailla, jotka kärsivät vakavasti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet C). Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta eikä annosmuutoksia ole tarvinnut tehdä näillä potilailla.

On epätodennäköistä, että Eviplera-annoksen muutos olisi tarpeellinen lievästi tai kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (CPT-pisteet B) ja sitä ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-pisteet C).

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toiminta heikentynyt, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toimintahäiriöitä esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä tulee seurata standardiohjeiden mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan maksasairauden pahenemista, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Vaikeat ihoreaktiot

Markkinoille tulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien (mutta näihin rajoittumatta) ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa. Nämä oireet hävisivät Eviplera-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen. Jos havaitaan vakavia iho- ja/tai limakalvon reaktioita, on välittömästi lopetettava Eviplera-valmisteen käyttö ja aloitettava asianmukainen hoito.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero –altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito- ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Apuaineet

Eviplera sisältää laktoosimonohydraattia. Harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta (Lapp lactase deficiency) tai glukoosi-galaktoosi- imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

Eviplera sisältää väriaineena paraoranssia alumiinilakkaa (E110), joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eviplera sisältää emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, joten mitä tahansa näitä vaikuttavia aineita erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä. Yhteisvaikutuksia näiden vaikuttavien aineiden kanssa on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n (CYP3A:n) vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka indusoivat tai inhiboivat CYP3A:ta, voivat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta 5.2).

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

Eviplera-valmisteen ja CYP3A:a indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä, mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta 4.3).

Eviplera-valmisteen samanaikaisen käytön protonipumpun inhibiittoreiden kanssa on todettu aiheuttavan rilpiviriinin plasmapitoisuuksien pienenemistä (johtuen mahan pH: noususta), mikä saattaa johtaa Eviplera-valmisteen hoitovaikutuksen häviämiseen (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella

Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti emtrisitabiiniä, tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tai tenofoviirialafenamidia sisältävien muiden lääkevalmisteiden kanssa. Eviplera-valmistetta ei pitäisi annostella samanaikaisesti rilpiviriinihydrokloridin kanssa, ellei käyttö rifabutiini kanssa aiheuta tarvetta annoksen muuttamiseen (ks. kohta 4.2).

Emtrisitabiinin samankaltaisuuden takia Eviplera-valmistetta ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden sytidiinianalogien, kuten lamivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.4). Eviplera-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti adefoviiridipivoksiilin kanssa.

Didanosiini

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen anto ei ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja taulukko 1).

Munuaisten kautta poistuvat lääkevalmisteet

Koska emtrisitabiini ja tenofoviiri poistuvat ensisijassa munuaisten kautta, Eviplera-valmisteen antaminen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka vähentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä (esim. sidofoviiri), voi lisätä emtrisitabiinin, tenofoviirin ja/tai samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta seerumissa.

Eviplera-valmisteen käyttöä on vältettävä, kun potilas saa samanaikaisesti tai on hiljattain saanut nefrotoksista lääkevalmistetta. Joitakin esimerkkejä ovat mm. aminoglykosidit, amfoterisiini B, foskarnaatti, gansikloviiri, pentamidiini, vankomysiini, sidofoviiri ja interleukiini-2 (kutsutaan myös nimellä aldesleukiini).

Muut NNRTI:t

On suositeltavaa, ettei Eviplera-valmistetta anneta samanaikaisesti muiden NNRTI-valmisteiden kanssa.

Samanaikainen käyttö, jossa suositellaan varovaisuutta

Sytokromi P450 -entsyymin estäjät

Eviplera-valmisteen antamisen samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät CYP3A-entsyymin aktiviteettia, on todettu aiheuttavan suurentuneita rilpiviriinin plasmapitoisuuksia.

QT-väliä pidentävät lääkevalmisteet

Eviplera-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan yhdessä sellaisen lääkevalmisteen kanssa, johon liittyy tunnettu kääntyvien kärkien riski. Mahdollisesta rilpiviriinin ja elektrokardiogrammissa QTc-väliä pidentävien lääkevalmisteiden farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta on saatavissa niukasti tietoa. Terveiden henkilöiden tutkimuksessa rilpiviriinin hoitoannosta suurempien annosten (75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä) on osoitettu pidentävän EKG:ssä näkyvää QTc- väliä (ks. kohta 5.1).

P-glykoproteiinisubstraatit

Rilpiviriini inhiboi P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 9,2 μM). Kliinisessä tutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois sitä, että rilpiviriini voi lisätä altistusta muille P-glykoproteiinin kuljettamille lääkevalmisteille, jotka ovat herkempiä suoliston P-glykoproteiinin inhibitiolle (esim. dabigatraanieteksilaatti).

Rilpiviriini on kuljettajaproteiini MATE-2K:n in vitro estäjä, jonka IC50 on <2,7 nM. Tämän havainnon kliinisiä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Muita yhteisvaikutuksia

Alla olevassa taulukossa 1 esitetään Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden yhteisvaikutukset samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee ja ”↔” = ei muutosta).

Taulukko 1: Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Retroviruslääkkeet

 

 

Nukleosidi- tai nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI:t/N[t]RTI:t)

Didanosiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin

Didanosiini (400 mg kerran

Didanosiini:

samanaikaista antamista ei suositella

päivässä)/rilpiviriini1

AUC: ↑ 12 %

(ks. kohta 4.4).

 

Cmin: ei arvioitu

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosiini/tenofoviiri-

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja

 

disoproksiilifumaraatti

didanosiinin antaminen

 

 

samanaikaisesti tuottaa didanosiinin

 

 

systeemisen altistuksen 40–60 %:n

 

 

nousun, mikä voi lisätä didanosiiniin

 

 

liittyvien haittavaikutusten vaaraa.

 

 

Harvoin on raportoitu jopa

 

 

kuolemaan johtavia haimatulehduksia

 

 

ja maitohappoasidoosia.

 

 

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja

 

 

didanosiinin antamiseen

 

 

samanaikaisesti annoksella 400 mg

 

 

päivässä on liittynyt merkittävä

 

 

CD4-solumäärän väheneminen,

 

 

mahdollisesti solunsisäisen

 

 

fosforyloidun (ts. aktiivisen)

 

 

didadosiinin määrää lisäävän

 

 

yhteisvaikutuksen takia.

 

 

Samanaikaisesti

 

 

tenofoviiridisoproksiilifumaraatti-

 

 

hoidon kanssa annettuun pienempään

 

 

250 mg:n didanosiiniannokseen,on

 

 

liittynyt raportteja suurista

 

 

virologisista epäonnistumisten

 

 

määristä useissa testatuissa HIV-1-

 

 

infektion hoidon yhdistelmissä.

 

Proteaasin estäjät (PI) – tehostetut (annettaessa samanaikaisesti pieniannoksista ritonaviiria)

Atatsanaviiri/ritonaviiri/

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Samanaikainen Eviplera-valmisteen

emtrisitabiini

 

käyttö ritonaviirillä tehostettujen PI-

Atatsanaviiri/ritonaviiri/

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

estäjien kanssa aiheuttaa rilpiviriinin

rilpiviriini

 

plasmapitoisuuksien nousua

Atatsanaviiri (300 mg kerran

Atatsanaviiri:

(CYP3A-entsyymien inhibitio).

päivässä)/ritonaviiri (100 mg

AUC: ↓ 25 %

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerran päivässä)/

Cmax: ↓ 28 %

tenofoviiridisoproksiili-

Cmin: ↓ 26 %

 

fumaraatti (300 mg kerran

Tenofoviiri:

 

päivässä)

 

 

AUC: ↑ 37 %

 

 

Cmax: ↑ 34 %

 

 

Cmin: ↑ 29 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

 

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

 

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

 

muutos

 

Darunaviiri/ritonaviiri/

 

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

emtrisitabiini

 

 

 

Darunaviiri (800 mg kerran

 

Darunaviiri:

 

päivässä)/ritonaviiri (100 mg

 

AUC: ↔

 

kerran päivässä)/rilpiviriini1

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Rilpiviriini:

 

 

 

AUC: ↑ 130 %

 

 

 

Cmin: ↑ 178 %

 

 

 

Cmax: ↑ 79 %

 

Darunaviiri (300 mg kerran

 

Darunaviiri:

 

päivässä)/ritonaviiri (100 mg

 

AUC: ↔

 

kerran päivässä)/

 

Cmin: ↔

 

tenofoviiridisoproksiili-

 

Tenofoviiri:

 

fumaraatti (300 mg kerran

 

 

päivässä)

 

AUC: ↑ 22 %

 

 

 

Cmin: ↑ 37 %

 

Lopinaviiri/ritonaviiri/

 

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

emtrisitabiini

 

 

 

Lopinaviiri (400 mg kaksi

 

Lopinaviiri:

 

kertaa päivässä)/ritonaviiri

 

AUC: ↔

 

(100 mg kaksi kertaa

 

Cmin: ↓ 11 %

 

päivässä)/rilpiviriini1

 

Cmax: ↔

 

(pehmeä kapseli)

 

Rilpiviriini:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↑ 52 %

 

 

 

Cmin: ↑ 74 %

 

 

 

Cmax: ↑ 29 %

 

Lopinaviiri (400 mg kaksi

 

Lopinaviiri/ritonaviiri:

 

kertaa päivässä)/ritonaviiri

 

AUC: ↔

 

(100 mg kaksi kertaa päivässä)/

 

Cmax: ↔

 

tenofoviiridisoproksiili-

 

Cmin: ↔

 

fumaraatti (300 mg kerran

 

Tenofoviiri:

 

päivässä)

 

 

 

 

AUC: ↑ 32 %

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

CCR5-antagonistit

 

 

Maraviroki/emtrisitabiini

 

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Kliinisesti merkityksellisiä

Maraviroki/rilpiviriini

 

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei

Maraviroki (300 mg kaksi

 

AUC: ↔

odoteta.

 

kertaa päivässä)/

 

Cmax: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

tenofoviiridisoproksiili-

 

Tenofoviiripitoisuuksia ei ole mitattu,

fumaraatti (300 mg kerran

 

vaikutuksia ei odoteta

 

päivässä)

 

 

 

Integraasisäikeen siirron estäjät

 

 

Raltegraviiri/emtrisitabiini

 

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Kliinisesti merkityksellisiä

Raltegraviiri/rilpiviriini

 

Raltegraviiri:

lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei

 

 

AUC: ↑ 9 %

odoteta.

 

 

Cmin: ↑ 27 %

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

Raltegraviiri (400 mg kaksi

Raltegraviiri:

 

kertaa päivässä)/

AUC: ↑ 49 %

 

Tenofoviiridisoproksiili-

C12h: ↑ 3 %

 

fumaraatti

Cmax: ↑ 64 %

 

 

(yhteisvaikutusmekanismi

 

 

tuntematon)

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↓ 10 %

 

 

C12h: ↓ 13 %

 

 

Cmax: ↓ 23 %

 

Muut antivirusaineet

 

 

Ledipasviiri/sofosbuviiri

Ledipasviiri:

Annoksen muuttamista ei suositella.

(90 mg / 400 mg kerran

AUC: ↔

Suurentunut tenofoviirialtistus

päivässä)/emtrisitabiini/

Cmax: ↔

saattaa voimistaa

rilpiviriini/

Cmin: ↔

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

tenofoviiridisoproksiili-

Sofosbuviiri:

käyttöön liittyviä haittavaikutuksia,

fumaraatti (200 mg / 25 mg /

kuten munuaistoiminnan häiriöitä.

300 mg kerran päivässä)

AUC: ↔

Munuaisten toimintaa on seurattava

 

Cmax: ↔

tarkasti (ks. kohta 4.4).

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91 %

 

Sofosbuviiri/velpatasviiri

Sofosbuviiri

Annoksen muuttamista ei suositella.

(400 mg / 100 mg kerran

AUC: ↔

Suurentunut tenofoviirialtistus

päivässä)/emtrisitabiini/

Cmax: ↔

saattaa voimistaa

rilpiviriini/

GS-3310074:

tenofoviiridisoproksiilifumaraatin

tenofoviiridisoproksiili-

käyttöön liittyviä haittavaikutuksia,

fumaraatti

AUC: ↔

kuten munuaistoiminnan häiriöitä.

(200 mg / 25 mg / 300 mg

Cmax: ↔

Munuaisten toimintaa on seurattava

kerran päivässä)

Cmin: ↔

tarkasti (ks. kohta 4.4).

 

Velpatasviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↑ 40 %

 

 

Cmax: ↑ 44 %

 

 

Cmin: ↑ 84 %

 

Sofosbuviiri/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sofosbuviiri (400 mg kerran

Sofosbuviiri:

 

päivässä)/rilpiviriini (25 mg

AUC: ↔

 

kerran päivässä)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuviiri/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

Ribaviriini/tenofoviiridiso-

Ribaviriini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

proksiilifumaraatti

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telapreviiri (750 mg 8 tunnin

Telapreviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

välein)/rilpiviriini

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 11 %

 

 

Cmax: ↓ 3 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↑ 78 %

 

 

Cmin: ↑ 93 %

 

 

Cmax: ↑ 49 %

 

Herpesviruslääkkeet

 

 

Famsikloviiri/emtrisitabiini

Famsikloviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

Sienilääkkeet

 

 

Ketokonatsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Samanaikainen Eviplera-valmisteen

Ketokonatsoli (400 mg kerran

Ketokonatsoli:

käyttö atsoli-sienilääkkeiden kanssa

päivässä)/rilpiviriini1

AUC: ↓ 24 %

voi aiheuttaa rilpiviriinin

 

Cmin: ↓ 66 %

plasmapitoisuuksien nousua

 

Cmax: ↔

(CYP3A-entsyymien inhibitio).

Flukonatsoli2

Rilpiviriini:

Kun rilpiviriiniannos on 25 mg,

Itrakonatsoli2

AUC: ↑ 49 %

annosta ei tarvitse muuttaa.

Posakonatsoli2

Cmin: ↑ 76 %

 

Vorikonatsoli2

Cmax: ↑ 30 %

 

Ketokonatsoli/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

Antimykobakteerilääkkeet

 

 

Rifabutiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Samanaikainen käyttö

Rifabutiini (300 mg kerran

Rifabutiini:

todennäköisesti aiheuttaa

päivässä)/rilpiviriini3

AUC: ↔

rilpiviriinin plasmapitoisuuksien

 

Cmin: ↔

merkittäviä laskuja (CYP3A-

 

Cmax: ↔

entsyymien induktio). Kun Eviplera-

 

 

valmistetta käytetään

 

25-O-desasetyyli-rifabutiini:

samanaikaisesti rifabutiinin kanssa,

 

AUC: ↔

on suositeltavaa ottaa päivittäin

 

Cmin: ↔

ylimääräinen 25 mg:n tabletti

 

Cmax: ↔

rilpiviriiniä samanaikaisesti

 

 

Eviplera-valmisteen kanssa

Rifabutiini (300 mg kerran

Rilpiviriini:

rifabutiinin ja Eviplera-valmisteen

päivässä)/rilpiviriini (25 mg

AUC: ↓ 42 %

samanaikaisen käytön ajan.

kerran päivässä)

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

Rifabutiini (300 mg kerran

Rilpiviriini:

 

päivässä)/rilpiviriini (50 mg

AUC: ↑ 16 %*

 

kerran päivässä)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43 %*

 

 

*verrattuna siihen, että pelkkää

 

 

rilpiviriiniä annetaan 25 mg kerran

 

 

päivässä

 

Rifabutiini/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

Rifampisiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

Rifampisiini (600 mg kerran

Rifampisiini:

samanaikaisesti rifampisiinin

päivässä)/rilpiviriini1

AUC: ↔

kanssa, koska samanaikainen

 

Cmin: ei arvioitu

annostelu todennäköisesti aiheuttaa

 

Cmax: ↔

rilpiviriinin plasmapitoisuuksien

 

 

merkittäviä laskuja (CYP3A-

 

25-desasetyyli-rifampisiini:

entsyymien induktio). Tämä saattaa

 

AUC: ↓ 9 %

johtaa Eviplera-valmisteen

 

Cmin: ei arvioitu

hoitovaikutuksen häviämiseen (ks.

 

Cmax: ↔

kohta 4.3).

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

Rifampisiini (600 mg kerran

Rifampisiini:

 

päivässä)/

AUC: ↔

 

tenofoviiridisoproksiili-

Cmax: ↔

 

fumaraatti (300 mg kerran

Tenofoviiri:

 

päivässä)

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentiini2

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

 

valmisteen vaikuttavien aineiden

samanaikaisesti rifapentiinin kanssa,

 

kanssa ei ole tutkittu.

koska samanaikainen annostelu

 

 

todennäköisesti aiheuttaa

 

 

rilpiviriinin plasmapitoisuuksien

 

 

merkittäviä laskuja (CYP3A-

 

 

entsyymien induktio). Tämä saattaa

 

 

johtaa Eviplera-valmisteen

 

 

hoitovaikutuksen häviämiseen (ks.

 

 

Kohta 4.3).

Makrolidiantibiootit

 

 

Klaritromysiini

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmisteen käyttö

Erytromysiini

valmisteen vaikuttavien aineiden

samanaikaisesti näiden

 

kanssa ei ole tutkittu.

makrolidiantibioottien kanssa voi

 

 

aiheuttaa rilpiviriinin

 

 

plasmapitoisuuksien suurenemisen

 

 

(CYP3A-entsyymien inhibitio).

 

 

Mikäli mahdollista, on harkittava

 

 

vaihtoehtoja, kuten atsitromysiiniä.

ANTIKONVULSANTIT

 

 

Karbamatsepiini

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

Okskarbatsepiini

valmisteen vaikuttavien aineiden

samanaikaisesti näiden

Fenobarbitaali

kanssa ei ole tutkittu.

antikonvulsanttien kanssa, koska se

Fenytoiini

 

voi aiheuttaa merkittävää

 

 

rilpiviriinin plasmapitoisuuksien

 

 

pienenemistä (CYP3A-entsyymien

 

 

induktio). Tämä saattaa johtaa

 

 

Eviplera-valmisteen

 

 

hoitovaikutuksen häviämiseen (ks.

 

 

Kohta 4.3).

GLUKOKORTIKOIDIT

 

 

Deksametasoni (systeeminen,

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

paitsi kerta-annoksena)

valmisteen vaikuttavien aineiden

yhdessä systeemisen

 

kanssa ei ole tutkittu.

deksametasonin kanssa (paitsi kerta-

 

 

annoksena), koska samanaikainen

 

 

käyttö voi aiheuttaa merkittävää

 

 

annosriippuvaista rilpiviriinin

 

 

plasmapitoisuuden pienenemistä

 

 

(CYP3A-entsyymien induktio).

 

 

Tämä saattaa johtaa Eviplera-

 

 

valmisteen hoitovaikutuksen

 

 

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

 

 

Vaihtoehtoja on harkittava

 

 

erityisesti pitkäaikaisessa käytössä.

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

 

 

Omepratsoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

Omepratsoli (20 mg kerran

Omepratsoli:

samanaikaisesti protonipumpun

päivässä)/rilpiviriini1

AUC: ↓ 14 %

estäjien kanssa, koska se

 

Cmin: ei arvioitu

todennäköisesti aiheuttaa

 

Cmax: ↓ 14 %

merkittävää plasmapitoisuuden

 

 

pienenemistä (vähentynyt

 

Rilpiviriini:

imeytyminen, mahalaukun pH:n

Lansopratsoli2

AUC: ↓ 40 %

nousu). Tämä saattaa johtaa

Rabepratsoli2

Cmin: ↓ 33 %

Eviplera-valmisteen

Pantopratsoli2

Cmax: ↓ 40 %

hoitovaikutuksen häviämiseen (ks.

Esomepratsoli2

 

kohta 4.3).

Omepratsoli/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

H2-RESEPTORIN ANTAGONISTIT

 

Famotidiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Eviplera-valmisteen ja H2-reseptorin

Famotidiini (40 mg:n kerta-

Rilpiviriini:

antagonistien yhdistelmää on

annos otettuna 12 tuntia ennen

AUC: ↓ 9 %

käytettävä erittäin varovasti, koska

rilpiviriiniä)/rilpiviriini1

Cmin: ei arvioitu

samanaikainen käyttö voi aiheuttaa

 

Cmax: ↔

rilpiviriinin merkittävää

Simetidiini2

 

plasmapitoisuuden pienenemistä

Nitsatidiini2

 

(vähentynyt imeytyminen,

Ranitidiini2

 

mahalaukun pH:n nousu). Vain

Famotidiini (40 mg:n kerta-

Rilpiviriini:

kerran päivässä annettavia H2-

annos otettuna 2 tuntia ennen

AUC: ↓ 76 %

reseptorin antagonisteja saa käyttää.

rilpiviriiniä)/rilpiviriini1

Cmin: ei arvioitu

Käytössä on noudatettava tiukkaa

 

Cmax: ↓ 85 %

annosaikataulua, jossa H2-reseptorin

Famotidiini (40 mg:n kerta-

Rilpiviriini:

antagonisti otetaan vähintään

annos)/rilpiviriini1

AUC: ↑ 13 %

12 tuntia ennen Eviplera-valmisteen

otettuna 4 tuntia rilpiviriinin

Cmin: ei arvioitu

ottoa tai vähintään 4 tuntia sen

ottamisen jälkeen

Cmax: ↑ 21 %

jälkeen.

Famotidiini/tenofoviiridiso-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

proksiilifumaraatti

 

 

ANTASIDIT

 

 

Antasidit (esim. alumiini- tai

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmisteen ja antasidien

magnesiumhydroksidi,

valmisteen vaikuttavien aineiden

yhdistelmää on käytettävä varoen,

kalsiumkarbonaatti)

kanssa ei ole tutkittu.

koska samanaikainen käyttö voi

 

 

aiheuttaa rilpiviriinin merkittävää

 

 

plasmapitoisuuden pienenemistä

 

 

(vähentynyt imeytyminen,

 

 

mahalaukun pH:n nousu).

 

 

Antasideja on käytettävä vain joko

 

 

vähintään 2 tuntia ennen Eviplera-

 

 

valmisteen ottoa tai vähintään

 

 

4 tuntia sen jälkeen.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET

 

Metadoni/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa

Metadoni (60-100 mg kerran

R(-) metadoni:

aloitettaessa metadonin käyttö

päivässä, yksilöllinen

AUC: ↓ 16 %

samanaikaisesti Eviplera-valmisteen

annos)/rilpiviriini

Cmin: ↓ 22 %

kanssa. Kliinistä seurantaa kuitenkin

 

Cmax: ↓ 14 %

suositellaan, koska joidenkin

 

 

potilaiden metadonin ylläpitohoitoa

 

Rilpiviriini:

on ehkä muutettava.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*perustuu aiempiin kontrolleihin

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

Metadoni/tenofoviiri-

Metadoni:

 

disoproksiilifumaraatti

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

KIPULÄÄKKEET

 

 

Parasetamoli/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Parasetamoli (500 mg:n kerta-

Parasetamoli:

 

annos)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ei arvioitu

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

Parasetamoli/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

SUUN KAUTTA OTETTAVAT EHKÄISYVALMISTEET

 

Etinyyliestradioli/Noretindroni/

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

emtrisitabiini

 

 

Etinyyliestradioli (0,035 mg

Etinyyliestradioli:

 

kerran päivässä)/rilpiviriini

AUC: ↔

 

Noretindroni (1 mg kerran

Cmin: ↔

 

päivässä)/rilpiviriini

Cmax: ↑ 17 %

 

 

Noretindroni:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*perustuu aiempiin kontrolleihin

 

Etinyyliestradioli/noretindroni/

Etinyyliestradioli:

 

tenofoviiridisoproksiili-

AUC: ↔

 

fumaraatti

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimaatti/

Norgestimaatti:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

etinyyliestradioli/

AUC: ↔

 

tenofoviiridisoproksiili-

Cmax: ↔

 

fumaraatti

Cmin: NC

 

 

Etinyyliestradioli:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

Digoksiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Digoksiini/rilpiviriini

Digoksiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ei arvioitu

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksiini/

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

 

Tenofoviiridisoproksiili-

 

 

fumaraatti

 

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

Dabigatraanieteksilaatti

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Dabigatraanin plasmapitoisuuden

 

valmisteen vaikuttavien aineiden

kohoamisriskiä ei voida sulkea pois

 

kanssa ei ole tutkittu.

(suoliston P-glykoproteiinin

 

 

inhibitio).

 

 

Eviplera-valmisteen ja

 

 

dabigatraanieteksilaatin yhdistelmää

 

 

on käytettävä varoen.

IMMUNOSUPPRESSIIVINEN LÄÄKE

 

Takrolimuusi/

Takrolimuusi:

Annosta ei tarvitse muuttaa

tenofoviiridisoproksiili-

AUC: ↔

 

fumaraatti/emtrisitabiini

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofoviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

DIABETESLÄÄKKEET

 

 

Metformiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Metformiini (850 mg:n kerta-

Metformiini:

 

annos)/ rilpiviriini

AUC: ↔

 

 

Cmin: ei arvioitu

 

 

Cmax: ↔

 

Metformiini/tenofoviiri-

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

YRTTIVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma

Yhteisvaikutuksia Eviplera-

Eviplera-valmistetta ei saa käyttää

(Hypericum perforatum)

valmisteen vaikuttavien aineiden

samanaikaisesti mäkikuismaa

 

kanssa ei ole tutkittu.

sisältävien valmisteiden kanssa,

 

 

koska samanaikainen käyttö voi

 

 

aiheuttaa merkittävää rilpiviriinin

 

 

plasmapitoisuuden pienenemistä.

 

 

Tämä saattaa johtaa Eviplera-

 

 

valmisteen hoitovaikutuksen

 

 

häviämiseen (ks. kohta 4.3).

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutus

Eviplera-valmisteen

mukaan luokiteltuna

lääkevalmistepitoisuuksiin

samanaikaista käyttöä koskevat

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositukset

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos

 

HMG CO-A -REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Atorvastatiini/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Atorvastatiini (40 mg kerran

Atorvastatiini:

 

päivässä)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

Atorvastatiini/tenofoviiri-

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5 (PDE-5) -ESTÄJÄT

 

Sildenafiili/emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sildenafiili (50 mg:n kerta-

Sildenafiili:

 

annos)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ei arvioitu

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafiili2

Cmin: ↔

 

Tadalafiili2

Cmax: ↔

 

Sildenafiili/tenofoviiri-

Yhteisvaikutusta ei tutkittu.

 

disoproksiilifumaraatti

 

 

NC = ei ole laskettu.

1Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten. Annossuositus koskee rilpiviriinin suositeltua annosta 25 mg kerran päivässä.

2Nämä lääkevalmisteet kuuluvat samaan luokkaan, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.

3Tämä yhteisvaikutustutkimus on suoritettu suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta korkeammalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten.

4Sofosbuviirin tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille Eviplera-valmisteen käytön aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.5).

Raskaus

Eviplera-valmisteen tai sen vaikuttavien aineiden käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Tietoja ei ole olemassa tai on vain vähän tietoja (alle

300 raskaudesta) rilpiviriinin käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 raskaudesta) eivät viittaa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3) Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla.

Varmuuden vuoksi Eviplera-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiili erittyvät ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini ihmisen rintamaitoon.

Eviplera-valmisteen vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja. Rintaruokinta on lopetettava Eviplera-hoidon ajaksi.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan, jotta HIV:n tarttuminen lapseen voidaan välttää.

Hedelmällisyys

Tietoja Eviplera-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Eviplera-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee kuitenkin kertoa, että väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta on raportoitu hoidettaessa potilaita Eviplera-valmisteen vaikuttavilla aineilla (ks. kohta 4.8). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää on tutkittu erillisten lääkevalmisteiden yhdistelmänä potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa (faasin III tutkimukset C209 ja C215). Yhden tabletin hoitoa (STR; single-tablet regimen) eli Eviplera-hoitoa on tutkittu potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste, ja jotka vaihtoivat siihen ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta (faasin III tutkimus GS-US-264-0106) tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattihoidosta (faasin IIb tutkimus GS-US-264-0111). Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, pahoinvointi (9 %), huimaus (8 %), epänormaalit unet (8 %), päänsärky (6 %), ripuli (5 %) ja unettomuus (5 %) (yhdistetyt tiedot faasin III kliinisistä tutkimuksista C209 ja C215, ks. kohta 5.1) olivat useimmin raportoituja haittavaikutuksia, joiden oletetaan mahdollisesti tai todennäköisesti liittyvän rilpiviriinihydrokloridiin ja emtrisitabiiniin/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin. Potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon, useimmin raportoituja Eviplera-valmisteeseen mahdollisesti tai todennäköisesti liittyviä haittavaikutuksia olivat väsymys (3 %), ripuli (3 %), pahoinvointi (2 %) ja unettomuus (2 %) (tiedot 48 viikon ajalta faasin III tutkimuksesta GS-US-264-0106). Näissä tutkimuksissa emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aiempien kokemusten kanssa näillä lääkeaineilla, kun kutakin annettiin yhdessä toisten antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia saavilla potilailla on harvoin raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa sekä melko harvoin proksimaalista tubulopatiaa (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä), joka johtaa joskus luustomuutoksiin (myötävaikuttavat harvoin murtumiin). Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan Eviplera-valmistetta saavilla potilailla (ks. kohta 4.4).

Eviplera-hoidon lopettamiseen saattaa liittyä hepatiitin vakava akuutti paheneminen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden ainakin mahdollisesti oletetaan liittyvän Eviplera-valmisteen vaikuttaviin aineisiin on luetteloitu seuraavassa taulukossa 2 elinjärjestelmien ja esiintyvyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Esiintyvyys on jaettu hyvin yleisiin (≥ 1/10), yleisiin (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (≥ 1/1 000, < 1/100) tai harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Taulukko 2: Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin ja markkinoilletulon jälkeisiin kokemuksiin Eviplera-valmisteesta ja sen yksittäisistä vaikuttavista aineista

Esiintyvyys Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Yleiset:

neutropenia1, vähentynyt valkosolumäärä2, vähentynyt hemoglobiini2, vähentynyt verihiutalemäärä2

Melko harvinaiset:anemia1, 4

Immuunijärjestelmä

Yleiset:

allerginen reaktio1

Melko harvinaiset:immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleiset:kohonneet kokonaiskolesteroliarvot (paasto)2, kohonneet LDL- kolesteroliarvot (paasto)2, hypofosfatemia3, 5

Yleiset:hypertriglyseridemia1, 2, hyperglykemia1, vähentynyt ruokahalu2

Melko

hypokalemia3, 5

harvinaiset:

 

Harvinaiset:

maitohappoasidoosi3

Psyykkiset häiriöt

 

Hyvin yleiset:

unettomuus1, 2

Yleiset:masennus2, alakuloisuus2, unihäiriöt2, epänormaalit unet1, 2

Hermosto

Hyvin yleiset:

päänsärky1, 2, 3, huimaus1, 2, 3

Yleiset:

uneliaisuus2

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset:kohonneet haiman amylaasiarvot2, oksentelu1, 2, 3, ripuli1, 3, pahoinvointi1, 2, 3

 

kohonneet amylaasiarvot, mukaan lukien haiman amylaasi1, kohonneet seerumin

Yleiset:

lipaasiarvot1, 2, vatsakipu1, 2, 3, vatsavaivat2, vatsan turvotus3, dyspepsia1, ilmavaivat3, suun

 

kuivuminen2

Melko

haimatulehdus3

harvinaiset:

 

Maksa ja sappi

Hyvin yleiset:kohonneet transaminaasiarvot (ASAT ja/tai ALAT)1, 2, 3

Yleiset:kohonneet bilirubiiniarvot1, 2

Harvinaiset: hepatiitti3, maksasteatoosi3

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset:

ihottuma1, 2, 3

Yleiset:

vesikulobulloosinen ihottuma1, pustuloosinen ihottuma1, urtikaria1, ihon värimuutokset

(hyperpigmentaatio)1, 4 makulopapulaarinen ihottuma1, kutina1

 

Melko

angioedeema1, 3, 6, vaikeat ihoreaktiot, joihin liittyy systeemisiä oireita7

harvinaiset:

 

Luusto, lihakset ja

sidekudos

Hyvin yleiset:

kohonnut kreatiinikinaasiarvo1

Melko

rabdomyolyysi3, 5, lihasheikkous3, 5

harvinaiset:

 

Harvinaiset:

osteomalasia (ilmenee luukipuna ja myötävaikuttaa harvoin murtumiin)3, 5, 8, myopatia3, 5

Munuaiset ja virtsatiet

Melko

proksimaalinen tubulopatia, mukaan lukien Fanconin oireyhtymä3, kohonnut

harvinaiset:

kreatiniiniarvo3, proteinuria3

Harvinaiset:

munuaisten vajaatoiminta (akuutti ja krooninen)3, akuutti tubulusnekroosi3, nefriitti

(mukaan lukien akuutti interstitiaalinen nefriitti)3, 8, nefrogeeninen diabetes insipidus3

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleiset:

astenia1, 3

Yleiset:kipu1, väsymys2

1Emtrisitabiinin tunnistettu haittavaikutus.

2Rilpiviriinihydrokloridin tunnistettu haittavaikutus.

3Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tunnistettu haittavaikutus.

4Anemia oli yleinen ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) hyvin yleinen, kun emtrisitabiinia annettiin pediatrisille potilaille (ks. kohta 4.8 Pediatriset potilaat).

5Tämä haittavaikutus saattaa esiintyä proksimaalisen tubulopatian seurauksena. Sen ei katsota olevan syy-yhteydessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin tämän sairauden puuttuessa.

6Tämä oli tenofoviiridiproksiilifumaraatin harvinainen haittavaikutus. Se tunnistettiin myös emtrisitabiinin haittavaikutukseksi markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei havaittu aikuisilla tai pediatrisilla potilailla emtrisitabiinilla tehdyissä satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä HIV-tutkimuksissa. Yleisyysluokka on melko harvinainen, mikä pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille altistuneiden potilaiden kokonaismäärään näissä kliinisissä tutkimuksissa (n = 1 563).

7Tämä haittavaikutus tunnistettiin Eviplera-valmisteen (kiinteäannoksisen yhdistelmän) markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa Evipleran osalta. Yleisyysluokka pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui Eviplera-valmisteelle tai kaikille sen vaikuttaville aineille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 1 261). Ks. kohta 4.8

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus.

8Tämä haittavaikutus tunnistettiin tenofoviiridiproksiilifumaraatin markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa. mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa tai laajennetun saatavuuden ohjelmassa tenofoviiridisoproksiilifumaraatin osalta. Yleisyysluokka pääteltiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui tenofoviiridisoproksiilifumaraatille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja laajennetun saatavuuden ohjelmassa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 7 319).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Lipidit

Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, tehdyissä yhdistetyissä faasin III tutkimuksissa C209 ja C215 rilpiviriinihaarassa 96. viikon kohdalla todettu keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) 5 mg/dl, HDL-kolesterolille (paasto) 4 mg/dl, LDL-kolesterolille (paasto) 1 mg/dl ja triglyseridille (paasto) -7 mg/dl. Virologisen vasteen saavuttaneilla ja ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää sisältävästä hoidosta Eviplera-hoitoon vaihtaneilla potilailla tehdyssä faasin III tutkimuksessa GS-US-264-0106, 48. viikon kohdalla todettu keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna oli kokonaiskolesterolille (paasto) -24 mg/dl, HDL- kolesterolille (paasto) -2 mg/dl, LDL-kolesterolille (paasto) -16 mg/dl ja triglyseridille (paasto)

-64 mg/dl.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Heikentynyt munuaisten toiminta

Koska Eviplera voi aiheuttaa munuaisvaurioita, munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan (ks. kohdat 4.4 ja 4.8 Turvallisuusprofiilin yhteenveto). Proksimaalinen tubulopatia korjautui tai lieveni yleensä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisen jälkeen. Joillakin potilailla kreatiniinin poistuman aleneminen ei kuitenkaan korjautunut kokonaan tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta huolimatta. Potilailla, joilla on heikentyneen munuaisten toiminnan riski (kuten potilaat, joilla on lähtötasolla munuaisten riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai potilaat, jotka saavat samanaikaisesti nefrotoksisia lääkevalmisteita), on suurempi puutteellisesti korjautuvan munuaisten toiminnan riski tenofoviiridisoproksiilifumaraatin lopettamisesta huolimatta (ks. kohta 4.4).

Yhteisvaikutukset didanosiinin kanssa

Eviplera-valmisteen ja didanosiinin samanaikainen annostelu ei ole suositeltavaa, koska se saa aikaan didanosiinin systeemisen altistuksen lisääntymisen 40-60 %, mikä saattaa lisätä didanosiiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä (ks. kohta 4.5). Harvoin on raportoitu jopa kuolemaan johtavia haimatulehduksia ja maitohappoasidoosia.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi CART-hoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART-hoito. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4).

Vaikeat ihoreaktiot

Markkinoilletulon jälkeen Eviplera-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Saatavissa olevat turvallisuustiedot ovat riittämättömät alle 18-vuotiaiden lasten osalta. Eviplera- valmistetta ei suositella näille potilaille (ks. kohta 4.2).

Kun emtrisitabiinia (yhtä Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista) annettiin pediatrisille potilaille, havaittiin aikuisilla ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi useammin seuraavia haittavaikutuksia: anemia oli yleistä (9,5 %) ja ihon värimuutokset (hyperpigmentaatio) olivat hyvin yleisiä (31,8 %) pediatrisilla potilailla (ks. kohta 4.8, Taulukkoyhteenveto Eviplera-valmisteen haittavaikutuksista).

Muut erityisryhmät

Iäkkäät

Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. Iäkkäillä potilailla munuaisten toiminta on suuremmalla todennäköisyydellä heikentynyt. Siitä syystä tulee noudattaa varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita Eviplera-valmisteella (ks. kohta 4.4).

Potilaat, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta

Koska tenofoviiridisoproksiilifumaraatti saattaa aiheuttaa munuaistoksisuutta, munuaisten toiminnan tarkkaa seuraamista suositellaan kaikilla Eviplera-valmisteella hoidettavilla potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV/HBV- tai HCV-infektio

Emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin haittavaikutusprofiili potilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV/HBV- tai HIV/HCV-infektio, oli samankaltainen kuin HIV-potilailla ilman ko-infektiota. Tässä potilasryhmässä kuitenkin odotetusti esiintyi kohonneita ASAT- ja ALAT-arvoja useammin kuin HIV-potilailla yleensä.

Hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen jälkeen

Potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, on todettu kliinistä ja laboratoriokokeisiin perustuvaa näyttöä hepatiitista hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksissa voidaan havaita suurentunut Eviplera-valmisteeseen ja sen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin liittyvien haittavaikutusten riski.

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden suhteen (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan kliinisen tilan tarkkailu sekä elintoimintojen ja EKG:n (QT-väli) seuranta.

Eviplera-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta ja noin 10 % tenofoviiriannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Emtrisitabiinin tai tenofoviirin poistumisesta peritoneaalidialyysillä ei ole tietoa. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti auta poistamaan vaikuttavaa ainetta merkittävästi.

Imeytymättömän rilpiviriinihydrokloridin poistamista voidaan edistää myös antamalla aktiivihiiltä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR08.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Emtrisitabiini on sytidiinin nukleosidianalogi. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti muuntuu in vivo tenofoviiriksi, joka on adenosiinimonofosfaatin nukleosidimonofosfaatti(nukleotidi)-analogi. Sekä emtrisitabiini että tenofoviiri tehoavat spesifisesti ihmisen immuunikatovirukseen (HIV-1 ja HIV-2) ja hepatiitti B -virukseen.

Rilpiviriini on HIV-1:n diaryylipyrimidinen NNRTI-estäjä. Rilpiviriinin toiminta välittyy HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymien (RT) ei-kilpailevan eston kautta.

Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi ja tenofoviirin tenofoviiridifosfaatiksi. In vitro -tutkimuksissa sekä emtrisitabiinin että tenofoviirin on todettu fosforyloituvan täysin niiden ollessa samanaikaisesti soluissa. Emtrisitabiinitrifosfaatti ja tenofoviiridifosfaatti estävät kilpailevasti HIV-1:n RT-entsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy.

Sekä emtrisitabiinitrifosfaatti että tenofoviiridifosfaatti ovat nisäkkäiden DNA-polymeraasien heikkoja estäjiä eikä mitokondriotoksisuutta ole todettu in vitro eikä in vivo. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen DNA-polymeraaseja α, β eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirin kolmoisyhdistelmä osoitti synergististä antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä.

Emtrisitabiinin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja ääreisveren mononukleaarisissa soluissa. Emtrisitabiinin 50 % tehoavan pitoisuuden (EC50) arvot vaihtelivat välillä 0,0013-0,64 µM.

Emtrisitabiinilla todettiin olevan antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n alatyyppiin A, B, C, D, E, F ja G (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,007-0,075 µM), ja sillä ilmeni kantakohtaista aktiivisuutta HIV-2:een (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,007-1,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin emtrisitabiinilla ja NRTI-estäjillä (abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja tsidovudiini), NNRTI-estäjillä (delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Rilpiviriini osoitti aktiivisuutta villin tyypin HIV-1:n laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneessa T-solulinjassa HIV-1/IIIB:n keskimääräisen EC50-arvon ollessa 0,73 nM (0,27 ng/ml). Vaikka rilpiviriini osoitti vähäistä in vitro -aktiivisuutta HIV-2:lle EC50-arvojen vaihdellessa välillä

2 510-10 830 nM (920-3 970 ng/ml), HIV-2-infektion hoitoa rilpiviriinihydrokloridilla ei suositella kliinisten tietojen puuttuessa.

Rilpiviriini osoitti antiviraalista aktiivisuutta myös HVI-1:n M-ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H) monille primaari isolaateille EC50-arvojen vaihdellessa välillä 0,07-1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) ja ryhmän O primaari isolaateille EC50-arvojen vaihdellessa välillä 2,88-8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml).

Tenofoviirin antiviraalinen aktiivisuus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiin isolaatteihin arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Tenofoviirin EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,04-8,5 µM.

Tenofoviiri osoitti antiviraalista aktiivisuutta soluviljelyssä HIV-1:n alatyyppiin A, B, C, D, E, F, G ja O (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,5-2,2 µM) ja kantakohtaista aktiivisuutta HIV-2:een (EC50-arvot vaihtelivat välillä 1,6-5,5 µM).

Vaikutuksia, jotka vaihtelivat additiivisista synergistisiin, todettiin tenofoviirilla ja NRTI-lääkkeillä (abakaviiri, didanosiini, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini), NNRTI-lääkkeillä (delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini ja rilpiviriini) ja PI-lääkkeillä (amprenaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) suoritetuissa yhdistelmätutkimuksissa.

Resistenssi

Huomioiden kaikki käytettävissä olevat in vitro -tiedot ja tiedot potilaista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä saattavat lähtötasolla esiintyessään vaikuttaa Eviplera-valmisteen aktiivisuuteen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Muiden kuin edellä mainittujen NNRTI-mutaatioiden negatiivista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä tätä ei ole tutkittu in vivo riittävän suurella määrällä potilaita (esim. mutaatiot K103N tai L100I yksittäisinä mutaatioina).

Kuten muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kohdalla, resistenssitestaus ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Eviplera-hoidon käytössä (ks. kohta 4.4).

Soluviljelyssä

Resistenssiä emtrisitabiinille tai tenofoviirille on todettu in vitro ja joillakin HIV-1 tartunnan saaneilla potilailla seurauksena emtrisitabiinin aiheuttamasta M184V- tai M184I-substituutiosta RT- entsyymissä tai tenofoviirin aiheuttamasta K65R-substituutiosta RT-entsyymissä. Lisäksi K70E-substituutio HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä valikoituu tenofoviirilla ja se aiheuttaa matala-asteisen alentuneen herkkyyden abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille. Mitään muita reittejä emtrisitabiinin tai tenofoviirin resistenssin kehittymiselle ei ole tunnistettu. Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-mutaatio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta ne säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille, tsalsitabiinille ja tsidovudiinille. K65R mutaatio voidaan valikoida myös abakaviirilla tai didanosiinilla ja se aiheuttaa alentuneen herkkyyden näille lääkeaineille sekä lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille. Tenofoviiridisoproksiilifumaraattia tulee välttää potilailla, joilla on HIV-1, johon liittyy K65R-mutaatio. HIV-1:n K65R-, M184V- ja K65R+M184V-mutaatiot säilyttävät täysin herkkyytensä rilpiviriinille.

Rilpiviriinille resistentit kannat valittiin soluviljelyssä alkaen eri alkuperää olevista villin tyypin HIV-1:stä ja alatyypeistä sekä NNRTI-estäjille resistentistä HIV-1:stä. Useimmin todetut resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Resistenssianalyysissä käytettiin laajempaa virologisen epäonnistumisen määritelmää kuin ensisijaisessa tehoanalyysissä. Rilpiviriinilla ja emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla hoidetuilla potilailla tehdyssä kumulatiivisessa viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä havaittiin rilpiviriinihaaran potilailla suurempi virologisen epäonnistumisen riski tutkimusten 48 ensimmäisen viikon aikana (11,5 % rilpiviriinihaarassa ja 4,2 % efavirentsihaarassa), kun taas viikkojen 48–96 analyyseissä virologisten epäonnistumisten määrä oli alhainen ja molemmissa tutkimushaaroissa samanlainen (rilpiviriinihaarassa 15 potilasta tai 2,7 % ja efavirentsihaarassa 14 potilasta tai 2,6 %). Näistä virologisista epäonnistumisista 5/15 (rilpiviriini) ja 5/14 (efavirentsi) oli potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml.

Viikon 96 yhdistetyssä resistenssianalyysissä potilaista, jotka saivat emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja rilpiviriinihydrokloridia faasin III kliinisissä tutkimuksissa C209 ja C215, virologinen epäonnistuminen todettiin 78 potilaalla, joista 71:stä on saatavana genotyyppistä resistenssiä koskevat tiedot. Tässä analyysissä näissä potilaissa useimmiten kehittyneet NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat V90I, K101E, E138K/Q, V1791, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Kaikkein yleisimmät mutaatiot olivat samat viikkojen 48 ja 96 analyyseissä. Mutaatioiden V90I ja V189I ilmeneminen lähtötasolla ei kuitenkaan tutkimuksissa vaikuttanut vasteeseen. E138K-substituutio esiintyi useimmin rilpiviriinihoidon aikana, yleisesti yhdistyneenä M184I-substituutioon. 52 %:lla niistä rilpiviriinihaaran potilaista, joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, kehittyi samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-mutaatiot. Kolmella tai useammalla potilaalla kehittyneet mutaatiot, jotka liittyivät resistenssiin NRTI-estäjille hoitojakson aikana, olivat K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

96 viikon aikana niillä rilpiviriinihaaran potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

≤ 100 000 kopiota/ml, ilmeni harvemmin resistenssiin liittyviä substituutioita ja/tai fenotyyppistä resistenssiä rilpiviriinille (7/288) kuin potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

>100 000 kopiota/ml (30/262). Resistenssin rilpiviriinille kehittäneistä potilaista 4/7 potilaalla, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml, ja 28/30 potilaalla, joiden lähtötason virustaakka oli

>100 000 kopiota/ml, oli ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille.

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste

Tutkimus GS-US-264-0106: 469 Eviplera-valmisteella hoidetusta potilaasta [317 potilasta, jotka vaihtoivat Eviplera-hoitoon lähtötasolla (Eviplera-haara) ja 152 potilasta, jotka vaihtoivat viikolla 24 (viivästyneen vaihdon haara; Delayed Switch arm)] kaikkiaan 7 potilaalta tutkittiin resistenssin kehittyminen ja kaikkien genotyyppiset ja fenotyyppiset tiedot olivat käytettävissä. 24 viikon aikana kahdelle lähtötasolla Eviplera-hoitoon vaihtaneelle potilaalle (2 potilaalle 317:sta, 0,6 %) ja yhdelle potilaalle, joka jatkoi ritonaviirilla tehostettuun proteaasin estäjään perustuvaa hoitoaan [lähtötason hoidossa pysytelleiden (SBR; Stayed on Baseline Regimen) haara] (1 potilaalle 159:sta, 0,6 %) kehittyi genotyyppinen ja/tai fenotyyppinen resistenssi tutkimuslääkkeille. Viikon 24 jälkeen vielä kahden muun Eviplera-haaran potilaan HIV-1:lle kehittyi resistenssi viikolle 48 mennessä (yhteensä

4 potilaalle 469:stä, 0,9 %). Kolmella muulla Eviplera-hoitoa saaneella potilaalla ei kehittynyt resistenssiä.

Yleisimmät Eviplera-valmisteella hoidetuilla potilailla kehittyneet resistenssimutaatiot olivat M184V/I ja E138K käänteiskopioijaentsyymissä. Kaikki potilaat pysyivät herkkinä tenofoviirille. Niistä Eviplera-valmisteella hoidetuista 24 potilaasta, joiden HIV-1:ssä oli lähtötasolla entuudestaan NNRTI-lääkkeisiin liittyvä K103N-substituutio, 17 potilaalla 18:sta Eviplera-haarassa ja 5 potilaalla 6:sta SBR-haarassa virologinen vaste säilyi sen jälkeen, kun he olivat vaihtaneet Eviplera-hoitoon

48 hoitoviikon ja vastaavasti 24 hoitoviikon ajaksi. Yhdellä potilaalla, jolla oli entuudestaan K103N lähtötasolla, ilmeni viikolle 48 mennessä virologinen epäonnistuminen, johon liittyi lisäresistenssin kehittyminen.

Tutkimus GS-US-264-0111: Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera- hoitoon vaihtaneiden potilaiden joukossa ei kehittynyt resistenssiä 48 viikon aikana niillä 2 potilaalla, joilla havaittiin virologinen epäonnistuminen (0 potilasta 49:stä).

Ristiresistenssi

Rilpiviriinille resistenttien HIV-1-varianttien ja emtrisitabiinin tai tenofoviirin välillä tai emtrisitabiinille tai tenofoviirille resistenttien varianttien ja rilpiviriinin välillä ei ole todettu merkittävää ristiresistenssiä.

Soluviljelyssä

Emtrisitabiini

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille, mutta säilyttivät herkkyytensä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

Virukset, joiden ilmentämät substituutiot aiheuttivat alentuneen herkkyyden stavudiinille ja tsidovudiinille (tymidiinianalogiin liittyville mutaatioille (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs), esim. M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) tai didanosiinille (L74V), säilyttivät herkkyytensä emtrisitabiinille. HIV-1, joka sisälsi K103N-substituution tai muita substituutioita liittyen resistenssiin rilpiviriinille ja muille NNRTI-estäjille, oli herkkä emtrisitabiinille.

Rilpiviriinihydrokloridi

67:ssä rekombinantin laboratoriokannan sarjassa, jossa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio käänteiskopioijaentsyymin paikoissa liittyen NNRTI-estäjiin, mukaan lukien yleisimmät K103N ja Y181C, rilpiviriinilla todettiin antiviraalista aktiivisuutta näistä 64 kantaa kohtaan (96 %). Yksittäiset resistenssiin liittyvät mutaatiot, joihin liittyi herkkyyden menetys rilpiviriinille, olivat: K101P ja Y181V/I. K103N-substituutio yksin ei heikentänyt herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N- ja L100I- substituutioiden yhdistelmä aiheutti 7-kertaisesti heikentyneen herkkyyden rilpiviriinille. Toisessa tutkimuksessa Y188L-substituution seurauksena oli kliinisten isolaattien osalta 9-kertaisesti ja kohdennettujen mutaatioiden osalta 6-kertaisesti heikentynyt herkkyys rilpiviriinille.

Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

K65R- ja myös K70E-substituution seurauksena on heikentynyt herkkyys abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta herkkyyden säilyminen tsidovudiinille.

Potilaiden, joiden HIV-1 ilmensi vähintään kolme TAM-mutaatiota, joissa oli joko M41L- tai L210W-käänteiskopioijaentsyymisubstituutio, vaste tenofoviiridisoproksiilifumaraatille oli heikentynyt.

Virologinen vaste tenofoviiridisoproksiilifumaraatille ei heikentynyt potilailla, joilla oli abakaviiri- /emtrisitabiini-/lamivudiiniresistenssiin liittyvää M184V-substituutiota ilmentävä HIV-1.

HIV-1:t, johon kuului K103N:ään, Y181C:hen tai rilpiviriiniin liittyviä substituutioita ja resistenssi NNRTI-estäjille, olivat herkkiä tenofoviirille.

Potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Resistenssitulokset, mukaan lukien ristiresistenssi muille NNRTI-estäjille, niiden potilaiden osalta, jotka saivat faasin III tutkimuksissa (tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyt tiedot) rilpiviriinihydrokloridia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, on esitetty taulukossa 3 alla.

Taulukko 3: Fenotyyppisen resistenssin ja ristiresistenssin tulokset tutkimuksista C209 ja C215 (yhdistetyt tiedot) potilailla, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia ja emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

 

Potilailla, joilla on

Potilailla, joiden

Potilailla, joiden

 

fenotyyppiset tiedot

lähtötason virustaakka

lähtötason virustaakka

 

(n = 66)

≤ 100 000 kopiota/ml

>100 000 kopiota/ml

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Resistenssi rilpiviriinille1

31/66

4/22

27/44

Ristiresistenssi2

 

 

 

etraviriinille

28/31

25/27

efavirentsille

27/31

24/27

nevirapiinille

13/31

12/27

Resistenssi

40/66

9/22

31/44

emtrisitabiinille/lamivudiinille

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistenssi tenofoviirille (K65R)

2/66

0/22

2/44

1Fenotyyppinen resistenssi rilpiviriinille (> 3,7 kertaa korkeampi muutos kontrolliryhmään verrattuna).

2Fenotyyppinen resistenssi (Antivirogram).

HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste

Tutkimuksessa GS-US-264-0106 neljällä potilaalla niistä 469 potilaasta, jotka vaihtoivat ritonaviirillä tehostettuun proteaasin estäjään perustuvasta hoidosta Eviplera-hoitoon, oli HIV-1, johon liittyi alentunut herkkyys ainakin yhdelle Eviplera-valmisteen vaikuttavalle aineelle 48 viikon aikana.

De novo -resistenssi emtrisitabiinille/lamivudiinille havaittiin 4 tapauksessa, ja myös rilpiviriinille 2 tapauksessa, johon liittyi siitä aiheutuva ristiresistenssi efavirentsille (2/2), nevirapiinille (2/2) ja etraviriinille (1/2).

Vaikutukset elektrokardiogrammiin

Suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg kerran päivässä vaikutusta QTcF-väliin arvioitiin satunnaistetussa, lumelääke- ja aktiivisesti (moksifloksasiini 400 mg kerran päivässä) kontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 60 terveellä aikuisella tutkimuksen käsittäessä 13 mittausta 24 tunnin kuluessa vakaassa tilassa. Suositeltuun rilpiviriinihydrokloridiannokseen 25 mg kerran päivässä ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan.

Kun rilpiviriinihydrokloridin supraterapeuttisia annoksia 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä tutkittiin terveillä aikuisilla, suurimmat keskimääräiseen aikaan sovitetut (95 % yläluottamusrajaan sidottu) QTcF-välin muutokset lumelääkkeeseen verrattuna lähtötasokorjauksen jälkeen olivat 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Kun rilpiviriinihydrokloridia annettiin vakaassa tilassa 75 mg kerran päivässä ja 300 mg kerran päivässä, Cmax-arvon mediaani oli noin 2,6 ja 6,7 kertaa korkeampi kuin vakaan tason Cmax-arvon mediaani suositellun rilpiviriinihydrokloridiannoksen 25 mg kerran päivässä jälkeen.

Kliininen kokemus

HIV-1-tartunnan saaneet potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Eviplera-valmisteen teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kontrolloidun tutkimuksen C209 ja C215 tietojen analyysiin 96 viikon ajalta. Tutkimukseen osallistui HIV-1-tartunnan saaneita potilaita (n = 1 368), jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalisia lääkeaineita ja joilla plasman HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopiota/ml ja joilta seulottiin herkkyys N(t)RTI -estäjille sekä erityisten NNRTI-resistenssiin liittyvien mutaatioiden puuttuminen. Tutkimusasetelmat olivat identtiset taustahoitoa lukuun ottamatta. Potilaat satunnaistettiin 1:1-suhteessa saamaan joko rilpiviriinihydrokloridia 25 mg (n = 686) kerran päivässä tai efavirentsiä 600 mg (n = 682) kerran päivässä taustahoidon lisäksi. Tutkimuksen C209 (n = 690) taustahoito oli emtrisitabiini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatti. Tutkimuksessa C215 (n = 678) taustahoito koostui kahdesta tutkijan valitsemasta N(t)RTI-estäjästä: emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (60 %, n = 406) tai lamivudiini/tsidovudiini (30 %, n = 204) tai abakaviiri plus lamivudiini (10 %, n = 68).

Tutkimusten C209 ja C215 yhdistetyssä analyysissä demografiset ja lähtötason tiedot emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti-taustahoitoa saaneista potilaista tasapainotettiin rilpiviriini- ja efavirentsihaaraan. Valitut demografiset ja lähtötason sairaustiedot esitetään taulukossa 4. Mediaani plasman HIV-1 RNA oli 5,0 log10 kopiota/ml rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja 5,0 log10 kopiota/ml efavirentsihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja mediaani CD4-arvo oli 247 x 106 solua/l rilpiviriinihaaraan satunnaistetussa ryhmässä ja

261 x 106 solua/l efavirentsihaaraan satunnaistetussa ryhmässä.

Taulukko 4: Tutkimusten C209 ja C215 viikon 96 demografiset tiedot ja lähtötason ominaisuudet HIV-1-infektoituneista aikuispotilaista, jotka eivät olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa aiemmin (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa)

 

Rilpiviriini +

Efavirentsi +

 

emtrisitabiini/tenofoviiri-

emtrisitabiini/tenofoviiri-

 

disoproksiilifumaraatti

disoproksiilifumaraatti

 

n = 550

n = 546

Demografiset ominaisuudet

 

 

Mediaani-ikä (vaihteluväli), vuotta

36,0

36,0

 

(18–78)

(19–69)

Sukupuoli

 

 

Mies

78 %

79 %

Nainen

22 %

21 %

Syntyperä

 

 

Valkoinen

64 %

61 %

Musta/afrikkalaisamerikkalainen

25 %

23 %

Aasialainen

10 %

13 %

Muu

1 %

1 %

Ei saa kysyä paikallisten määräysten

1 %

1 %

vuoksi

 

 

Lähtötason sairauden ominaisuudet

 

 

Mediaani lähtötason plasma HIV-1 RNA

5,0

5,0

(vaihteluväli) log10 kopiota/ml

(2–7)

(3–7)

Mediaani lähtötason CD4+ -solumäärä

(vaihteluväli), x 106 solua/l

(1–888)

(1–857)

Niiden potilaiden prosenttimäärä, joilla on

7,7 %

8,1 %

hepatiitti B/C -virusinfektio

 

 

Aliryhmäanalyysi virologisesta vasteesta (<50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) 48. ja 96. viikolla ja virologinen epäonnistuminen lähtötason virustaakan mukaan (yhdistetyt tiedot kahdesta faasin III kliinisestä tutkimuksesta, C209 ja C215, potilailla, jotka saivat taustahoitona emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia) on esitetty taulukossa 5. Viikon 96 vastemäärä (vahvistettu havaitsematon virustaakka <50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) rilpiviriini- ja efavirentsihaaroissa olivat verrattavissa. Virologisten epäonnistumisten määrä oli viikolla 96 rilpiviriinihaarassa suurempi kuin efavirentsihaarassa, mutta on huomattava, että suurin osa virologisista epäonnistumisista tapahtui hoidon ensimmäisten 48 viikon aikana. Viikolla 96 haittavaikutuksiin perustuvia hoidon lopettamisia oli efavirentsihaarassa enemmän kuin rilpiviriinihaarassa.

Taulukko 5: Tutkimusten C209 ja C215 satunnaistetun hoidon virologiset tulokset viikolta 48 (ensisijainen) ja viikolta 96 (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa)

 

Rilpiviriini +

Efavirentsi +

Rilpiviriini +

Efavirentsi +

 

emtrisitabiini/

emtrisitabiini/

emtrisitabiini/

emtrisitabiini/

 

tenofoviiri-

tenofoviiri-

tenofoviiri-

tenofoviiri-

 

disoproksiili-

disoproksiili-

disoproksiili-

disoproksiili-

 

fumaraatti

fumaraatti

fumaraatti

fumaraatti

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

Viikko 48

Viikko 96

Yleinen vaste

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Lähtötason CD4-määrän mukaan (x 106

solua/l)

 

 

< 50

51,7 % (15/29)

79,3 % (23/29)

48,3 %

72,4 %

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9 % (123/152)

80,7 % (109/135)

71,1 %

72,6 %

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3 % (215/249)

82,3 % (205/249)

80,7 %

78,7 %

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1 % (106/119)

85,0 % (113/133)

84,0 %

80,5 %

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Ei vastetta

 

 

 

 

Virologinen

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

epäonnistuminen

 

 

 

 

(kaikki potilaat)

 

 

 

 

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Kuolema

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Keskeytetty

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

haittavaikutuksen

 

 

 

 

takia

 

 

 

 

Keskeytetty muun

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

kuin

 

 

 

 

haittavaikutuksen

 

 

 

 

takiae

 

 

 

 

n = potilaiden kokonaismäärä hoitoryhmässä.

aITT TLOVR = Satunnaistamisaika suhteessa virologisen vasteen häviämiseen.

bVastemäärän ero on 1 % (95 %:n luottamusväli -3-6 %) käyttäen normaalia approksimointia.

cViikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 17 uutta virologista epäonnistumista (6 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 11 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.

dViikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 10 uutta virologista epäonnistumista (3 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 7 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittavaikutuksen vuoksi.

eEsim. seurannan katkeaminen, ohjeiden noudattamattomuus, suostumuksen peruutus.

Emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin + rilpiviriinihydrokloridin on osoitettu olevan yhtä hyvä HIV-1 RNA:n <50 kopion/ml saavuttamisessa kuin emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin + efavirentsin.

Viikolla 96 CD4-solumäärien muutosten keskiarvot lähtötasosta olivat +226 x 106 solua/l rilpiviriinihoitoryhmässä ja +222 x 106 solua/l efavirentsihoitoryhmässä potilailla, jotka saivat taustahoitona emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

Viikolla 96 ei ollut yhtään uutta ristiresistenssikuviota verrattuna viikkoon 48. Resistenssitulokset potilaille, joilla oli tutkimussuunnitelmassa määritetty virologinen epäonnistuminen ja fenotyyppinen resistenssi viikolla 96, on esitetty taulukossa 6:

Taulukko 6: Fenotyyppiset resistenssitulokset tutkimuksista C209 ja C215 (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsiä yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa) viikolla 96 (perustuen resistenssianalyysiin)

 

Rilpiviriini +

Efavirentsi +

 

emtrisitabiini/tenofoviiri-

emtrisitabiini/tenofoviiri-

 

disoproksiilifumaraatti

disoproksiilifumaraatti

 

n = 550

n = 546

Resistenssi

7,3 % (40/550)

0,9 % (5/546)

emtrisitabiinille/lamivudiinille

 

 

Resistenssi rilpiviriinille

5,6 % (31/550)

Resistenssi efavirentsille

5,1 % (28/550)

2,2 % (12/546)

Potilailla, joilla Eviplera-hoito epäonnistui ja joilla kehittyi resistenssi Eviplera-valmisteelle, havaittiin yleisesti ristiresistenssi muille hyväksytyille NNRTI-lääkkeille (etraviriini, efavirentsi, nevirapiini).

HIV-1-tartunnan saaneet potilaat, joilla oli saavutettu virologinen vaste Tutkimus GS-US-264-0106

Eviplera STR -hoitoon vaihtamisen tehoa ja turvallisuutta hoidosta, jossa käytettiin ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa, arvioitiin satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste. Edellytyksenä oli, että potilailla oli meneillään ensimmäinen tai toinen antiretroviraalinen hoito, heillä ei ollut aiempia virologisia epäonnistumisia, heillä ei ollut tämänhetkistä eikä aiemmin todettua resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä oli pysynyt vakaa vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) ainakin 6 kuukauden ajan ennen seulontaa. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Eviplera-hoitoon lähtötasolla (Eviplera-haara, n = 317) tai jatkamaan lähtötasolla käyttämäänsä antiretroviraalista hoitoa 24 viikon ajan (SBR-haara, n = 159) ennen kuin he vaihtoivat Eviplera-hoitoon toisen 24 viikon jakson ajaksi (viivästyneen vaihdon haara, n = 152). Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli 19-73), 88 % oli miehiä, 77 % oli valkoisia, 17 % oli mustia ja 17 % oli latinalaisamerikkalaista syntyperää. Lähtötason CD4-solumäärän keskiarvo oli 584 x 106 solua/l (vaihteluväli 42-1 484). Satunnaistaminen oli stratifioitu lähtötason hoidossa käytetyn tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja/tai lopinaviirin/ritonaviirin mukaan.

Hoidon tulokset 24 viikon aikana esitetään taulukossa 7.

Taulukko 7: Tutkimuksen GS-US-264-0106 satunnaistetun hoidon tulokset viikolla 24a

 

Eviplera-haara n = 317

Lähtötason hoidossa

 

 

pysytelleiden (SBR) haara

 

 

n = 159

Virologinen onnistuminen 24 viikon hoidon

 

 

jälkeenb

94 % (297/317)

90 % (143/159)

HIV-1 RNA <50 kopiota/ml

 

 

Virologinen epäonnistuminenc

1 % (3/317)

5 % (8/159)

Ei virologisia tietoja viikon 24 ikkunassa

 

 

 

 

 

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön

2 % (6/317)

0 %

haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksid

Lopetti tutkimuslääkkeen käytön muista

 

 

syistä ja viimeinen käytettävissä ollut

3 % (11/317)

3 % (5/159)

HIV-1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/mle

 

 

Tietoja puuttui ikkunan ajalta mutta käytti

0 %

2 % (3/159)

tutkimuslääkettä

 

 

CD4-määrän mediaani nousu lähtötasosta

+10

+22

(x 106 solua/l)

aViikon 24 ikkuna sisältää päivien 127 ja 210 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

bSnapshot-analyysi.

cSisältää potilaat, joilla oli HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml viikon 24 ikkunassa; potilaat, jotka keskeyttivät hoidon varhain tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittavaikutuksen tai kuoleman takia ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.

dSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 viikon 24 ikkunan loppuun asti, jos tästä ei aiheutunut virologisia tietoja hoidosta tietyn ikkunan aikana.

eSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittavaikutuksen, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. suostumuksen peruutus, seurannan katkeaminen jne.

Vaihtaminen Eviplera-hoitoon oli yhtä hyvä virustaakan HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml säilyttämisessä verrattuna potilaisiin, jotka pysyivät ryhmässä, jossa käytettiin ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää yhdessä kahden NRTI-lääkkeen kanssa [hoitojen välinen ero (95 % CI): + 3,8 % (-1,6 %;

9,1 %)].

SBR-haaran potilaista, jotka jatkoivat lähtötason hoitoaan 24 viikon ajan ja sitten vaihtoivat Eviplera-hoitoon, 92 %:lla (140/152) HIV-1 RNA oli < 50 kopiota/ml 24 viikon Eviplera-hoidon jälkeen, mikä oli yhdenmukainen Eviplera-hoitoon lähtötasossa vaihtaneiden potilaiden viikon 24 tulosten kanssa.

Evipleraan lähtövaiheessa vaihtamaan satunnaistetuista potilaista (Eviplera-ryhmä), 89 %:lla (283/317) oli viikolla 48 HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml, 3 %:a (8/317) pidettiin virologisina epäonnistumisina (HIV RNA ≥ 50 kopiota/ml) ja 8 %:sta (26/317) ei ollut saatavilla olevia tietoja viikon 48 ikkunassa. 26 potilaasta, joista ei ollut saatavilla tietoja viikon 48 ikkunassa, 7 potilasta keskeytti hoidon haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi, 16 potilasta keskeytti muiden syiden vuoksi ja 3 potilaan tiedot puuttuivat, mutta he jatkoivat tutkimuslääkkeen käyttöä. CD4-solumäärän muutoksen mediaani viikolla 48 oli +17 x 106 solua/l hoidon aikana tehdyssä analyysissa.

Eviplera-haarassa oli 7/317 potilasta (2 %) ja viivästyneen vaihdon haarassa 6/152 potilasta (4 %), jotka keskeyttivät hoidon pysyvästi hoidon aikana ilmenneiden haittavaikutusten (TEAE; treatment- emergent adverse events) takia. SBR-haaran potilaista yksikään ei keskeyttänyt tutkimusta hoidon aikana ilmenneiden haittavaikutusten takia.

Tutkimus GS-US-264-0111

Efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-STR-hoidosta Eviplera-STR-hoitoon vaihtamisen tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuispotilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste. Edellytys oli, että potilaat olivat saaneet aiemmin vain efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-hoitoa ensimmäisenä antiretroviraalisena hoitona ainakin kolmen kuukauden ajan, ja he halusivat vaihtaa hoitoa

efavirentsi-intoleranssin takia. Potilailla oli täytynyt säilyä vakaa vaste ainakin 8 viikon ajan ennen tutkimukseen sisäänottoa, heillä ei saanut olla tämänhetkistä tai aiempaa resistenssiä millekään Eviplera-valmisteen kolmesta vaikuttavasta aineesta ja heillä piti olla HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml seulonnassa. Potilaat vaihtoivat efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilihoidosta Eviplera- hoitoon ilman lääkkeetöntä jaksoa. Niistä 49 potilaasta, jotka saivat vähintään yhden Eviplera-annoksen, 100 %:lla säilyi vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 12 ja viikolla 24. Viikolla 48 vaste oli säilynyt 94 %:lla potilaista (46/49) ja 4 prosentin (2/49) katsottiin olevan virologisia epäonnistumisia (HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/ml). Yhdeltä potilaalta (2 %) ei ollut tietoja saatavilla viikon 48 ikkunassa; tutkimuslääkkeen käyttö keskeytettiin tutkimuksen sääntöjen rikkomisen vuoksi (ts. jokin muu syy kuin haittavaikutus tai kuolema) ja viimeinen saatavilla ollut HIV-1 RNA-arvo oli < 50 kopiota/ml.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Eviplera- valmisteesta kaikissa pediatrisissä potilasryhmissä HIV-1:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Bioekvivalenssi yhden Eviplera-valmisteen kalvopäällysteisen tabletin sekä yhden

emtrisitabiini 200 mg kovan kapselin, yhden rilpiviriini (hydrokloridina) 25 mg kalvopäällysteisen tabletin ja yhden tenofoviiridisoproksiili (fumaraattina) 245 mg kalvopäällysteisen tabletin välillä on varmistettu kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä. Kun Eviplera-valmiste annostellaan ruoan kanssa suun kautta, emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja laajalti plasman huippupitoisuuden ilmetessä 2,5 tunnin kuluessa annoksen jälkeen. Tenofoviirin enimmäispitoisuus plasmassa todetaan 2 tunnin kuluessa ja rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4-5 tunnin kuluessa. Kun tenofoviiridisoproksiilifumaraattia on annettu suun kautta HIV-tartunnan saaneille potilaille, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti imeytyy nopeasti ja muuntuu tenofoviiriksi. Emtrisitabiinin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden 200 mg:n kovista kapseleista arvioitiin olevan 93 %. Paastonneilla potilailla tenofoviirin biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna tenofoviiridisoproksiilifumaraattitableteista oli noin 25 %. Rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Eviplera-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille joko kevyen aterian (390 kcal) tai normaalin aterian (540 kcal) yhteydessä johti rilpiviriinin ja tenofoviirin lisääntyneisiin altistuksiin verrattuna sen antamiseen paastotilassa. Rilpiviriinin osalta Cmax ja AUC lisääntyivät 34 % ja vastaavasti 9 % (kevyt ateria) ja 26 % ja 16 % (normaali ateria). Tenofoviirin osalta Cmax ja AUC lisääntyivät 12 % ja vastaavasti 28 % (kevyt ateria) ja 32 % ja 38 % (normaali ateria). Emtrisitabiinin altistuksiin ruoka ei vaikuttanut. Eviplera-valmiste on annettava ruoan kanssa optimaalisen imeytymisen takaamiseksi (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Suonensisäisen annostelun jälkeen yksittäisten komponenttien emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautumistilavuudet olivat noin 1 400 ml/kg ja 800 ml/kg vastaavasti. Kun yksittäisiä komponentteja emtrisitabiiniä ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia annetaan suun kautta, emtrisitabiini ja tenofoviiri jakautuvat laajalti kehoon. In vitro emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumaton vaihteluvälillä 0,02-200 µg/ml. In vitro rilpiviriinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiiniin on noin 99,7 %, ensisijassa albumiiniin. In vitro tenofoviirin sitoutuminen plasmaproteiiniin oli alle 0,7 % ja seerumiproteiiniin alle 7,2 % tenofoviirin pitoisuusrajojen ollessa 0,01-25 µg/ml.

Biotransformaatio

Emtrisitabiinin metaboloituminen on vähäistä. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosion hapettumisen, josta muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta) ja konjugaation glukuronidihapon kanssa, josta muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta). In vitro -kokeet viittaavat siihen, että rilpiviriinihydrokloridi pääasiassa metaboloituu oksidatiivisesti sytokromi P450 (CYP)3A -järjestelmän välittämänä. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, etteivät tenofoviiridisoproksiilifumaraatti ja tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja. Emtrisitabiini ja tenofoviiri eivät myöskään estäneet in vitro -lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP450-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa entsyymiä uridiini-5’-difosfoglukuronyylitransferaasia.

Eliminaatio

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta ja annoksen täydellisen poistumisen jälkeen lääkeainetta todetaan virtsassa (noin 86 %) ja ulosteissa (noin 14 %). Kolmetoista prosenttia emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen emtrisitabiinin poistumisen puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun yksittäisen 14C-rilpiviriiniannoksen jälkeen keskimäärin 85 % ja 6,1 % radioaktiivisuudesta voitiin kerätä ulosteessa ja virtsassa. Ulosteessa muuttumatonta rilpiviriiniä oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin ainoastaan vähäisiä määriä muuttumatonta rilpiviriiniä (< 1 % annoksesta).

Tenofoviiri erittyy pääasiassa munuaisten kautta sekä suodattumalla että aktiivisen tubulaarisen kuljetusmekanismin (ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 1 [hOAT1]) kautta. Noin 70-80 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan suonensisäisen annostelun jälkeen.

Tenofoviirin laskennallinen puhdistuma oli keskimäärin noin 307 ml/min. Munuaispuhdistuma on noin 210 ml/min, mikä ylittää glomerulussuodosnopeuden. Tämän mukaan aktiivinen tubulaarinen eritys on tärkeä osa tenofoviirin erittymistä. Suun kautta annostellun tenofoviirin poistumisen puoliintumisaika on noin 12-18 tuntia.

Iäkkäät

HIV-tartunnan saaneilla potilailla suoritettu populaation farmakokineettinen analyysi osoitti, että rilpiviriinin farmakokinetiikka ei poikkea arvioidulla ikävälillä (18-78 vuotta), joka käsittää vain kaksi vähintään 65-vuotiasta potilasta.

Sukupuoli

Emtrisitabiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikka on samankaltaista mies- ja naispuolisilla potilailla. Rilpiviriinillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia miesten ja naisten välillä.

Syntyperä

Syntyperästä johtuvia kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroavuuksia ei ole todettu.

Pediatriset potilaat

Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka on samankaltaista pikkulapsilla, lapsilla ja nuorilla (iältään 4 kuukautta-18 vuotta) sekä aikuisilla. Rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin farmakokinetiikkaa tutkitaan lapsilla ja nuorilla. Pediatrisille potilaille ei voida antaa annostussuosituksia tietojen ollessa riittämättömät (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaisten toiminta

Niukat tiedot kliinisistä tutkimuksista tukevat Eviplera-annostusta kerran päivässä potilaille, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma 50-80 ml/min). Pitkän aikavälin turvallisuustietoja Eviplera-valmisteen vaikuttavista aineista emtrisitabiinista ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatista ei kuitenkaan ole arvioitu lievästi heikentyneen munuaisten toiminnan osalta. Sen vuoksi Eviplera-valmistetta tulee käyttää potilailla, joilla on lievästi heikentynyt munuaisten toiminta, vain, jos mahdollista hyötyä hoidosta pidetään suurempana kuin mahdollista riskiä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (kreatiniinin poistuma <50 ml/min). Potilaat, joilla on kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, tarvitsevat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin annosvälin muutoksen, jota ei voida saavuttaa yhdistelmätabletilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Farmakokineettiset arvot määritettiin pääasiallisesti sen jälkeen kun emtrisitabiiniä 200 mg tai tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksina potilaille, joilla ei ollut HIV-infektiota, mutta joilla oli eriasteista munuaisten toiminnan heikentymistä. Munuaisten toiminnan heikentymisen vaikeusaste määritettiin lähtötilanteen kreatiniinin poistuman (Creatinine Clearance, CrCl) mukaan (munuaisten toiminta normaali, kun CrCl > 80 ml/min; lievästi heikentynyt, kun CrCl = 50-79 ml/min; kohtalaisesti heikentynyt, kun CrCl = 30-49 ml/min ja vaikeasti heikentynyt, kun

CrCl = 10-29 ml/min).

Emtrisitabiinin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 12 (25 %) µg•h/ml potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml ja

34 (6 %) µg•h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt.

Tenofoviirin lääkealtistuksen keskiarvo (variaatiokerroin %) oli 2 185 (12 %) ng•h/ml potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, nousten tasoihin 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml ja

15 985 (45 %) ng•h/ml potilailla, joilla munuaisten toiminta oli vastaavasti lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt.

Potilailla, joilla on hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) dialyysien välisenä aikana lääkeainealtistukset nousivat huomattavasti 72 tunnin sisällä, 53 µg•h/ml:aan (19 %) emtrisitabiinilla ja 48 tunnin sisällä 42,857 ng•h/ml:aan (29 %) tenofoviirilla.

Pieni kliininen tutkimus suoritettiin emtrisitabiiniin yhdistetyn tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuuden, antiviraalisen aktiivisuuden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi HIV-infektion saaneilla potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Potilaiden alaryhmällä, joiden lähtötason kreatiniinin poistuma oli 50-60 ml/min ja jotka saivat päivittäisen kerta-annoksen, tenofoviirialtistus oli 2-4 kertaa suurempi ja munuaisten toiminta heikentyi.

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Rilpiviriinin poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta tai loppuvaiheen munuaissairaudesta kärsivillä potilailla plasman pitoisuudet saattavat olla kohonneita munuaisten heikentyneestä toiminnasta aiheutuvien lääkkeen imeytymis-, jakautumis- ja/tai metaboliamuutosten vuoksi. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks. kohta 4.9).

Heikentynyt maksan toiminta

Eviplera-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa, mutta varovaisuutta suositellaan sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Eviplera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-pisteet C). Siten Eviplera-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa.

Rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ja poistuu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet A) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin sekä 8 kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet B) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin, rilpiviriinin toistuvien annosten altistus oli 47 % korkeampi lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla ja 5 % korkeampi kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla. Rilpiviriinia ei ole tutkittu vaikeasti heikentyneestä maksan toiminnasta (CPT-pisteet C) kärsivillä potilailla (ks. kohta 4.2). Farmakologisesti aktiivisen, sitoutumattoman rilpiviriinin altistuksen merkittävää lisääntymistä kohtalaisesti heikentyneessä maksan toiminnassa ei kuitenkaan voida sulkea pois.

Tenofoviiridisoproksiilia 245 mg oli annosteltu kerta-annoksena henkilöille, joilla ei ollut HIV-infektiota mutta CPT-asteikon mukaan eriasteista maksan toiminnan heikentymistä. Tenofoviirin farmakokinetiikka ei muuttunut olennaisesti maksan toiminnan heikentymistä sairastavilla henkilöillä, mikä viittaa siihen, että näillä henkilöillä annosta ei tarvitse muuttaa. Tenofoviirin Cmax ja AUC0-∞-keskiarvot (variaatiokerroin %) olivat vastaavasti 223 (34,8 %) ng/ml ja

2 050 (50,8 %) ng•h/ml normaaleilla henkilöillä ja 289 (46,0 %) ng/ml ja 2 310 (43,5 %) ng•h/ml henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan toiminnan heikentyminen ja 305 (24,8 %) ng/ml ja

2 740 (44,0 %) ng•h/ml henkilöillä, joilla oli vaikea maksan toiminnan heikentyminen.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Yleisesti ottaen emtrisitabiinin farmakokinetiikka oli HBV-infektion saaneilla potilailla samankaltainen kuin terveillä ja HIV-infektion saaneilla potilailla.

Tutkimusryhmä farmakokineettisessä analyysissä osoitettiin, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiolla ei ole kliinisesti olennaista vaikutusta altistumiseen rilpiviriinille.

Vaihtaminen efavirentsipohjaisesta hoidosta

Tutkimuksen GS-US-264-0111 tehoa koskevista tiedoista (ks. kohta 5.1) käy ilmi, että vähäisempi altistus rilpiviriinille ei vaikuta Eviplera-valmisteen antiviraaliseen tehoon, jos jakso on lyhyt. Efavirentsin plasmapitoisuuksien laskun myötä indusoiva vaikutus heikkeni ja rilpiviriinipitoisuudet alkoivat normalisoitua. Ajanjaksolla, jolloin efavirentsin plasmapitoisuuksien laskiessa ja rilpiviriinin plasmapitoisuuksien noustessa vaihdon jälkeen yhdenkään potilaan efavirentsi- ja rilpiviriinitaso ei ollut vastaavien IC90-arvojen alapuolella samanaikaisesti. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen efavirentsiä sisältävästä hoidosta vaihtamisen jälkeen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset emtrisitabiinistä eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, lääkealttiutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien tutkimusten tulokset rilpiviriinihydrokloridista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä havaittiin maksaentsyymien induktioon liittyvää maksan toksisuutta. Koirilla havaittiin kolestaasia muistuttavia vaikutuksia.

Rilpiviriinin karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla osoittivat kasvaimia synnyttävän potentiaalin, joka oli näille lajeille ominainen, mutta sillä ei katsota olevan merkitystä ihmisille.

Eläinkokeissa on havaittu vähäistä rilpiviriinin kulkeutumista istukkaan. Ei tiedetä, kulkeutuuko rilpiviriini istukkaan raskaana olevilla naisilla. Rilpiviriini ei ollut teratogeeninen rotilla ja kaniineilla.

Farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset tenofoviiridisoproksiilifumaraatista eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa rotat, koirat ja apinat saivat hoitoannoksia suurempia tai niitä vastaavia määriä lääkeainetta. Tutkimuksissa todettiin muun muassa munuais- ja luumuutoksia sekä seerumin fosfaattipitoisuuden laskua, joilla voi olla kliinistä merkitystä. Luutoksisuutena on todettu osteomalasiaa (apinat) ja luutiheyden laskua (rotat ja koirat).

Emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmällä tehdyissä, enintään kuukauden kestäneissä geenitoksisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskeneissa tutkimuksissa ei todettu toksikologisten vaikutusten pahenemista verrattuna aineosilla erikseen tehtyihin tutkimuksiin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Natriumkroskarmelloosi

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Polysorbaatti 20

Povidoni

Pregelatinoitu maissitärkkelys

Tabletin päällys

Hypromelloosi

Indigokarmiini alumiinilakka

Laktoosimonohydraatti

Polyetyleeniglykoli

Punainen rautaoksidi

Paraoranssi alumiinilakka (E110)

Titaanidioksidi

Triasetiini

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Polypropyleenista valmistetulla turvasulkimella varustettu suurtiheyspolyetyleenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja piigeelikuivausainekapseli.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavana: 1 purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia ja pakkauksia, joissa on 90 (3 purkkia, joissa on 30 tablettia) kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. marraskuuta 2011

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 22. heinäkuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä