Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evista (raloxifene hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - G03XC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiEvista
ATC-koodiG03XC01
Lääkeaineraloxifene hydrochloride
ValmistajaDaiichi Sankyo Europe GmbH

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Evista 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, mikä vastaa 56mg vapaata raloksifeeniemästä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää laktoosia (149,40 mg)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Valkoisia, soikion muotoisia tabletteja, joihin on painettu numerotunniste ’4165’.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Evista -hoidon aihe on osteoporoosin hoito ja ehkäisy vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Evista -hoito vähentää merkittävästi nikamamurtumien ilmaantuvuutta, mutta ei lonkkamurtumien ilmaantuvuutta.

Kun vaihdevuodet ohittaneen naisen kohdalla päätetään hoidon valinnastavistanE tai muun hoidon välillä estrogeenihoito mukaan lukien, on syytä huomioida lääkehoidon vaikutukset vaihdevuosien aiheuttamiin oireisiin, kohtuun, rintarauhaskudokseen sekä sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöihin (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa suun kautta. Tabletin voi ottaa mihin aikaan vuorokaudesta tahansa ja aterioista riippumatt. Taudin luonteesta johtuen vistaE on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Naisille, joiden ruokavalio sisältää vähän kalsiumia, suositellaan kalsium- ja D-vitamiinilisää.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse pienentää.

Annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Evistaa ei saa käyttää, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4-3). Kohtalaisessa ja lievässä munuaisten vajaatoiminnassa Evistaa tulee käyttää varoen.

Annostus maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Evistaa ei saa käyttää, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 ja 4.4.).

Pediatriset potilaat

Evistaa ei saa antaa lapsille. Ei ole asianmukaista käyttää Evistaa pediatrisille potilaille.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1. mainituille apuaineille.

Ei saa käyttää hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta 4.6).

Tuoreet tai anamnestiset tromboemboliset sairaudet mukaan lukien syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai verkkokalvolaskimon tromboosi.

Maksan vajaatoiminta, myös kolestaasi.

Vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Selittämätön kohtuverenvuoto.

Evistaa ei pidäantaa potilaille, joilla on merkkejä tai oireita kohdun runko-osan syövästä, koska turvallisuutta tällä potilasryhmällä ei ole tutkittu riittävästi.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Raloksifeenin käyttöön liittyy lisääntynyt laskimotromboembolian vaara, joka on samansuuruinen kuin hormonikorvaushoidon käytön yhteydessä ilmoitettu vaara. Jos potilaalla on lisääntynyt tromboembolian vaara, hoidon hyötyhaittasuhde- on arvioitava. vistaE -lääkitys on lopetettava sairauksien ja muiden syiden aiheuttaman pitkittyneen immobilisaation ajaksi. Se lopetetaan mahdollisimman pian tai 3 päivää ennen ilaanpot immobilisoitumista. Lääkitystä ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin sairaus on ohi ja potilas on jälleen täysin liikkeellä.

Tutkimuksessa, joka tehtiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli todettu sepelvaltimotauti tai joilla oli lisääntynyt sepelvaltimotapahtumien vaara, lumelääkkeeseen verrattuna raloksifeeni ei vaikuttanut

sydäninfarktin,

sairaalahoitoa

vaativan

akuutin

koronaarioireyhtymän,

kokonaiskuolleisuuden

(mukaan lukien kaikista sydänverisuonisairauksista johtuvat) tai aivohalvauksenesiintyvyyteen.

Kuitenkin

raloksifeenia

saaneilla

naisilla

aivohalvauksesta

johtuva

kuolleisuuslisääntyi.

Aivohalvauksesta johtuvien kuolemien esiintyvyys oli raloksifeenia saaneilla2,2/1000 naista/vuosi,

vastaava luku

 

olilumelääkettä

saaneilla 1,5/1000 naista/vuosi (ks. kohta

4.8). Raloksifeenin hyöty-

haittasuhdetta tulee miettiä, kun raloksifeenia määrätään postmenopausaalisille naisille, joilla on anamneesissa aivohalvaus tai muita merkittäviä aivohalvauksen riskitekijöitä,kuten ohimenevä aivoverenkiertohäiriö tai eteisvärinä.

Endometriumin hyperplasiasta ei ole näyttöä raloksifeenin käytön yhteydessä. Mikä tahansa kohtuverenvuoto, joka ilmaantuu Evista -hoidon aikana, on odottamaton ja edellyttää perusteellista selvitystä. Raloksifeenihoidon aikan ilmenneen kohtuverenvuodon kaksi tavallisinta syytä olivat endometriumin atrofia ja endometriumin hyvänlaatuiset polyypit. Neljä vuotta raloksifeenihoitoa

saaneilla

postmenopausaalisilla

naisilla

raportoitiin

hyvänlaatuisia

endometriumin

polyyppeja

0,9 %:lla, kun lumelääkettä saaneessa ryhmässä vastaava luku oli 0,3 %.

 

 

Raloksifeeni metaboloituu pääasiassa maksassa. Potilailla, joilla on maksakirroosi ja lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A-luokka), raloksifeenin kerta-annos tuotti noin 2,5 kertaa korkeammat pitoisuudet plasmassa kuin vertailuryhmällä. Pitoisuuden kasvu oli suhteessa bilirubiinin kokonaispitoisuuteen. Siksi Evistaa ei tule antaaaksanm vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Seerumin kokonaisbilirubiinin, gammaglutamyylitransferaasin, alkalisen fosfataasin ja maksan transaminaasiarvoja on seurattava hoidon aikana, jos arvot ovat kohonneita.

On olemassa rajoitetusti tietoa siitä, että potilailla joilla

on anamneesissa oraalisen

estrogeenin

aiheuttama

hypertriglyseridemia

(>5,6 mmol/l)

raloksifeenin

käyttöön

saattaa

liittyä

selvästi

kohonneet

seerumin triglyseridit.

Näiden

potilaiden seerumin triglyseridiarvojatulee seurata

raloksifeenihoidon aikana.

Evistan käytön turvallisuutta rintasyöpäpotilailla ei ole tutkittu riittävästi. Evistan ja varhaisvaiheen tai pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon käytettävien lääkkeiden tai adjuvanttihoidon samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemuksia. Näin ollenvistaaE tulisi käyttää osteoporoosin hoitoon tai ehkäisyyn ainoastaan sen jälkeen kun rintasyöpähoito, mukaan lukien adjuvanttihoito on saatettu päätökseen.

Raloksifeenin ja systeemisten estrogeenien samanaikaista käyttöä tulee välttää, koska kokemukset näiden yhteiskäytöstä ovat rajalliset.

Evista ei vähennä kuumia aaltoja tai muita estrogeenin puutteesta johtuvia menopaussioireita.

Evista -tabletit sisältävät laktoosia.Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, Lapp-laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kalsiumkarbonaatin tai alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävien antasidien käyttö ei vaikuta raloksifeenialtistukseen.

Raloksifeenin

ja

varfariinin

samanaikainen

käyttö

ei

muuta

kummankaan

yhdist

farmakokinetiikkaa. Protrombiiniajan vähäistä lyhenemistä on uitenkin havaittu ja jos raloksifeenia

 

käytetään samanaikaisesti varfariinin tai muiden kumariinijohdosten kanssa, protrombiiniaikaa on

 

seurattava.

Jos vistaE

-hoito

aloite aan

kumariinilääkitystä

(varfariini)

saavilla

potilailla,

 

protrombiiniaika voi muuttua vielä useiden viikkojen aikana.

Raloksifeeni ei vaikuta metyyliprednisolonin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan.

Raloksifeeni ei vaikuta digoksiinin vakaassa tilassa(steady state) määritetyn imeytymistä kuvaavan pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC). Digoksiinin maksimipitoisuus (Cmax) kasvoi alle 5 %.

Samanaikaisten lääkitysten vaikutusta raloksifeenin pitoisuuksiin veressä arvioitiin kliinisten ehkäisy- ja hoitotutkimusten aikana. Tavanomaisia samanaikaisesti käytettyjä lääkkeitä olivat parasetamoli,

steroidittomat tulehduskipulääkkeet (kuten

asetsalisyylihappo, ibuprofeeni

ja

naprokseeni),

oraaliset antibiootit, H- ja

H-salpaajat sekä

bentsodiatsepiinit. Yhteiskäytön

aikana

ei havaittu

 

 

 

kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raloksifeenin pitoisuuksiin plasmassa.

Estrogeenia sisältävien emätinvoiteiden käyttö emättimen limakalvoatrofian oireisiin oli sallittua kliinisten tutkimusten aikana. Evista -ryhmässä voiteiden käyttö ei ollut yleisempää kuinlumelääkettä saaneiden ryhmässä.

In vitro raloksifeenilla ei ollut yhteisvaikutuksia varfariinin, fenytoiinin eikä tamoksifeenin kanssa.

Raloksifeenia

ei saa käyttää

samanaikaisesti kolestyramiinin (eikä muiden anionivaihtajahartsien)

kanssa, sillä

kolestyramiini

vähentää merkittävästi raloksifeenin imeytymistä ja enterohepaattista

kiertoa.

 

 

Raloksifeenin huippupitoisuudet laskevat, jos potilas käyttää samanaikaisesti ampisilliini.Koska kokonaisimeytyminen ja poistumanopeus eivät kuitenkaan muutu, voidaan raloksifeenia käyttää samanaikaisesti ampisilliinin kanssa.

Raloksifeeni lisää jossain määrin hormoneja sitovien globuliinien pitoisuutta (sukupuolihormoneja sitovat globuliinit (SHBG), tyroksiinia sitovaglobuliini (TBG) ja kortikosteroideja sitova globuliini (CBG)), jolloin hormonien kokonaispitoisuudet suurenevat vastaavasti. Nämä muutokset eivät vaikuta vapaiden hormonien määriin.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Evista on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneille naisille.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa käyttää Evistaa. Raloksifeeni saattaa vahingoittaa sikiötä, jos sitä käytetään raskauden aikana. Jos tätä lääkevalmistetta käytetään erehdyksessä raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi käyttäessään lääkettä,tulee potilaalle kertoa lääkkeen mahdollisesti sikiölle aiheuttavasta vaarasta (ks. kohta 5.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö raloksifeenitai sen metaboliititrintamaitoon. Imeväiselle aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois.Näin ollen raloksifeenia ei voi suositella imettäville naisille kliiniseen käyttöön. Evista saattaa vaikuttaa lapsen kehitykseen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn

Raloksifeenilla ei ole merkityksellistä vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vaihdevuodet ohittaneilla Evistaa käyttäneillä naisillakliinisesti merkittävin haittavaikutusoli tromboemboliset tapahtumat (ks. kohta 4.4), joita ilmeni alle 1 % potilaista.

b. Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Alla oleva taulukko esittää haittavaikutukset ja niiden yleisyydet. Ne on ylikerätty13000 osteoporoosin hoito- ja ehkäisytutkimuksiin osallistuneilta vaihdevuodet ohittaneilta naisilta, sekä myyntiluvan saanni jälkeiseltä ajalta.Hoidon kesto näissä tutkimuksissa vaihteli kuudesta kuukaudesta viiteen vuoteen. Suurin osa haittavaikutuksista ei tavallisestiole edellyttänyt hoidon lopettamista.

Haittavaikutusten yleisyydet myyntiluvan saannin jälkeiseltä ajalta on laskettu plasebokontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista (joihin osallistui yhteensä 15 234 potilasta, joista 7601 sai 60 mg raloksifeenia

ja 7633 sai lumelääkettä). Tutkimuksiin osallistui vaihdevuodet ohittaneita osteoporoosia tai sepelvaltimotautia sairastavia naisia tai naisia joilla on suurentunutsepelvaltimotaudin riski. Yleisyyksien laskennassa ei oletehty vertailua plaseboryhmässä ilmaantuneiden haittavaikutusten yleisyyteen.

Osteoporoosin ehkäisytutkimuksissa hoidon keskeytti haittavaikutusten takia 10,7 % Evistaa saaneista

potilaista

(N

=

581)

ja % 11,1plaseboa

saaneista

potilaista

(N

=

584).

Osteoporoosin

hoitotutkimuksissa

 

vastaavat

luvut

olivat

%12,8vistaE-ryhmästä

(N

=

2557)

ja % 11,1

plaseboryhmästä (N = 2576).

 

 

 

 

 

 

 

 

Seuraavassa taulukossa on lueteltu kliinisissäosteoporoositutkimuksissa raportoidut, raloksifeenin

käyttöön

yhdistetyt

haittavaikutuksetHaittavaikutukset.

on

luokiteltu

esiintyvyyden

mukaan

seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko

harvinainen

(≥1/1 000, <1/100),

harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

 

 

 

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: trombosytopenia a

Hermosto

Yleinen: päänsärky migreeni mukaan lukien a

Melko harvinainen: kuolemaan johtava aivohalvaus

Verisuonisto

Hyvin yleinen: vasodilataatio (kuumat aallot).

Melko harvinainen: laskimotromboemboliatapahtumat mukaanlukien syvät laskimotukokset, keuhkoembolia ja verkkokalvolaskimon tromboosi, pinnallisten laskimoiden tromboflebiitti,

valtimotukos/embolia a

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: maha-suolikanavan oireet a kuten pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja dyspepsia.

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: ihottuma a

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: jalkojen lihaskouristukset

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen: lievät rintoihin kohdistuvat oireet a kuten kipu, turvotus ja arkuus.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Erittäin yleinen: flunssan kaltaiset oireet.

Yleinen: perifeeriset turvotukset.

Tutkimukset

Hyvin yleinen: verenpaineen nousu a

a sisällytetty myyntiluvan saannin jälkeen saadun käytön perusteella

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Plaseboryhmään verrattuna vasodilataation (kuumat aallot) ilmaantuvuus Evistaa käyttäneillä potilailla oli hieman korkeampi, osteoporoosin ehkäisytutkimuksissa 24,3% Evista -ryhmässä ja 18,2% plaseboryhmässä. (vaihdevuosista 2-8 vuotta). Osteoporoosin hoitotutkimuksissa (keski-ikä 66 vuotta) vastaavat luvut olivat Evista 10,6 % ja plasebo 7,1%. Vasodilataation esiintyminen oli tavallisinta ensimmäisen kuuden hoitokuukauden aikana ja sitä ilmeni harvoin de novo tämän ajan jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui10101 postmenopausaalista naista, joilla olitodennettu sepelvaltimotauti tai suurentunut vaara saada sydäntapahtumia(RUTH), vasodilataation (kuumien aaltojen) ilmaantuvuus oli 7,8 % raloksifeeniryhmässä ja 4,7 % plaseboryhmässä.

Raloksifeenin plasebokontrolloitujen kliinisten osteoporoositutkimusten mukaan laskimotrombo- embolioiden ilmaantuvuus (mukaanlukien syvät laskimotukokset, keuhkoembolia ja verkkokalvo- laskimon tromboosi) oli noin 0,8% eli 3,22 tapausta 1000 potilashoitovuotta kohti. Suhteellinen riski oli 1,60 (CI 0,95, 2,71) Evista-hoitoa saaneilla plaseboon verrattuna. Laskimotromboembolioiden riski oli suurin ensimmäisen neljän hoitokuukauden aikana. Pintaverisuonten tromboflebiitin esiintyvyys oli alle 1 %.

RUTH-tutkimuksessa laskimotromboembolisia tapahtumia esiintyi raloksifeeniryhmässä noin 2 %:lla tai 3,88 tapausta 1000 potilasvuotta kohti ja plaseboryhmässä %:lla1,4 tai 2,70 tapausta 1000 potilasvuotta kohti. RUTH-tutkimuksessa kaikkien laskimotromboembolioiden (VTE) riskisuhde oli 1,44 (1,06-1,95). Pinnallisten laskimoiden tromboflebiittiä esiintyi raloksifeeniryhmässä 1%:lla ja plaseboryhmässä 0,6 %:lla.

RUTH-tutkimuksessa raloksifeeni ei vaikuttanut aivohalvauksen ilmaantuvuuteen lumelääkkeeseen

 

verrattuna. Kuitenkin raloksifeenia saaneilla naisilla aivohalvauksesta johtuva kuolleisuus lisääntyi.

 

Aivohalvauksesta johtuvien kuolemien esiintyvyys oliraloksifeenia saaneilla 2,2/1000 naista/vuosi.

 

Vastaava

luku lumelääkettä

saaneilla

oli 1,5/1000 naista/vuosi(ks. kohta 4.4).

Keskimäärin

5,6

 

vuoden seurannan aikana 59 (1,2 %)raloksifeenia käyttänyttä naista kuoli aivohalvaukseen. Vastaava

 

luku plaseboryhmässä oli 39 (0,8 %).

 

 

 

 

 

 

Muita

todettuja

haittavaikutuksia

olivat

jalkojen

lihaskouristukset

(osteoporoosin-

ehkäisy

tutkimuksessa Evista 5,5 %, plasebo 1,9% ja hoitotutkimuksessa vastaavasti Evista 9,2 % ja plasebo

 

6 % ). RUTH-tutkimuksessa

alaraajojen lihaskoristuksia havaittiin 12%:lla raloksifeeniryhmässä

ja

 

8,3 %:lla plaseboryhmässä.

 

 

 

 

 

 

 

Flunssan kaltaisia oireita esiintyi 16,2 %:lla Evistaa saaneilla ja 14 %:lla plaseboa saaneilla potilailla.

Raloksifeenihoidossa perifeeristen turvotusten esiintyminen ei eronnutlasebostap

tilastollisesti

merkitsevästi

 

(p≥ 0,05),

mutta turvotusten esiintyminen

oli merkitsevästi

suhteessa

annoksen

suuruuteen.

Osteoporoosin

ehkäisytutkimuksessa vistaE-hoitoa

saaneilla

perifeeristen

turvotusten

ilmaantuvuus oli 3,1 % ja plaseboa saaneilla 1,9 %, vastaavat luvut osteoporoosin hoitotutkimuksessa

olivat Evista-ryhmässä 7,1 % ja plaseboryhmässä 6,1 %. RUTH-tutkimuksessa perifeerisiä turvotuksia

esiintyi raloksifeeniryhmässä 14,1%:lla ja plaseboryhmässä

11,7%:lla

ja

ero

olitlastollisesti

merkitsevä.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verihiutaleiden

määrän

lievää

laskua-10 %)(6 on

kuvattu

raloksifeenihoidon

aikana

plasebokontrolloiduissa kliinisissä osteoporoositutkimuksissa.

 

 

 

 

 

 

Harvinaisissa

tapauksissa

on

ilmoitettu

kohtalaista ASAT- ja/tai

ALAT-arvojen

nousua,

joissasyy-

yhteyttä raloksifeeniin ei voida poissulkea. Plaseboryhmässä näiden arvojen nousun ilmaantuvuus oli samankaltainen.

RUTH-tutkimuksessa postmenopausaalisella naisella, joilla todennettuoli sepelvaltimotauti tai suurentunut vaara saada sydäntapahtumia,lisäksi ilmeni haittavaikutuksena sappikivitautia 3,3%:lla raloksifeenipotilaista ja 2,6%:lla plaseboa saaneilla. Ero raloksifeenin (2,3%) ja plasebon (2,0%) kolekystektomialuvuissa ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Evistaa on verrattu estrogeenihoitoon 317 potilaalla, joista 110 käytti lisäksi progestiinia jatkuvasti ja

syklisesti.

Rintoihin

liittyvien

oireiden

tai

kohtuverenvuodon

ilmaantuvuus

raloksifeeniryhmässä merkitsevästi pienempi kuin hormonikorvaushoitoryhmissä.

 

4.9Yliannostus

Joissakin kliinisissä tutkimuksssa annettiin jopa 600 mg:n vuorokausiannosta 8 viikkoa sekä 120 mg:n vuorokausiannosta 3 vuotta. Kliinisten tutkimusten yhteydessäoleeiilmoitettu yhtään raloksifeenin yliannostustapausta.

Aikuispotilailla yli 120 mgyksittäisellä annoksella ilmoitettuja oireita olivat jalkojen kouristukset ja huimaus.

Vahingossa sattuneista yliannostustapauksista alle 2-vuotiailla lapsilla suurin ilmoitettu annos on ollut 180 mg. Tällöin lapsilla ilmoitettuja oireita olivat ataksia, huimaus, oksentelu, ihottuma, ripuli, vapina ja punotus sekä koholla oleva alkalinen fosfataasi.

Suurin yliannos on ollut noin 1,5 grammaa. Yliannostustapauksiin ei ole ilmoitettu liittyneen kuolemia.

Raloksifeenihydrokloridille ei ole spesifistä antidoottia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiivinen Estrogeenireseptorin Muuntelija.

ATC-koodi: G03XC01.

Vaikutusmekanismi ja Farmakodynaaminen vaikutus

Selektiivisenä estrogeenireseptorin muuntelijana (SERM) raloksifeenilla on selektiivisiä agonistisia tai antagonistisia vaikutuksia estrogeeniherkkiin kudoksiin. Se vaikuttaa agonistin tavoin luuhun ja osittain kolesterolin aineenvaihduntaan (laskee kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin pitoisuutta),

mutta ei hypotalamukseen, kohtuun tai rintarauhaskudokseen.

Raloksifeenin biologiset vaikutukset, kuten myös

estrogeenin vaikutukset, välittyvät estrogeeni-

reseptorin kautta, johon raloksifeeni sitoutuu

voimakkaasti säädellen täten geeniekspressiota.

Sitoutuminen johtaa useiden estrogeenisäädeltyjen geenien erilaiseen ekspressioon eri kudoksissa. Tiedetään, että estrogeenireseptori voi säädellä geeniekspressiota ainakin kahta eri reittiä myöten ja nämä reitit ovat kukin spesifisiä tietyille ligandeille, kudoksille ja/tai geeneille.

a)Luustovaikutukset

Vaihdevuosien mukanaan tuoma elimistön estrogeeninvajaus lisää huomattavasti luun resorptiota, luukatoa ja murtumariskiä. Luukato on erityisen nopeaa 10 ensimmäisen vaihdevuosien jälkeisen vuoden aikana, koska luuston kompensatorinen uudismuodostus ei riitä korvaamaan resorption

aiheuttamaa

katoa.

Muita

riskitekijöitä,

 

jotka

voivat

johtaa

osteoporoosiin

ovat

varhaiset

vaihdevuodet, osteopenia (luun mineraalitiheys ainakin yhden standardipoikkeaman verran luumassan

 

huippuarvon

alapuolella), hento

ruumiinrakenne, valkoihoinen tai aasialainen rotu sekä suvussa

aiemmin todettu osteoporoosi. Korvaushoidot korjaavat yleensä luuston kiihtyneen resorption.

Postmenopausaalisilla

naisilla,

joilla

on

osteoporoosi,Evista

vähentää

nikamamurtumien

 

esiintyvyyttä, ylläpitää luumassaa ja lisää luun mineraalitiheyttä (BMD).

 

 

 

 

Näihin riskitekijöihin perustuen Evista on indikoitu osteoporoosin ehkäisyyn 10 vuotta menopaussista, kun BMD on alentunut 1,0– 2,5 SD:tä nuoreen populaatioon verrattuna ottaen huomioon korkean elämänaikaisen osteoporoottisten murtumien riskin. Evista on myös indikoitu osteoporoosin hoitoon

naisilla, joiden nikamien BMD on 2,5 SD alle nuoren vertailuaineiston sekä naisilla, joilla on nikamamurtuma tai -murtumia, riippumatta BMD:stä.

i) Murtumien esiintyvyys. Osteoporoosin ehkäisytutkimukseen osallistui 7705 postmenopausaalista naista (keski-ikä 66 vuotta), joilla oli joko osteoporoosi tai osteoporoottinen murtuma. Kolmen vuoden Evista-hoito vähensi osteoporoosipotilailla nikamamurtumien ilmaantuvuutta 47 % (RR 0,53, CI 0,35, 0,79: p <0,001). Hoitoryhmässä, jossa todettiin tutkimuksen alussa vähintään yksi osteoporoottinen murtuma, nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 31 % (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001). Tarvitaan

3 vuoden Evista-hoito 45 osteoporoottisella naisella tai 15 naisella, jolla on osteoporoottinen murtuma,

jotta

voidaan

estää

vähintään

yksi

nikamamurtuma.

Neljän

vistavuoden-hoito E vähensi

osteoporoosipotilailla

nikamamurtumien

ilmaantuvuutta %

46 (RR0,54,

CI

0,38,

0,75).

Hoitoryhmässä, jossa todettiin tutkimuksen alussa vähintään yksi osteoporoottinen murtuma, nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 32% (RR 0,68, CI 0,56, 0,83). Pelkästään neljäntenä vuonna Evista-hoito vähensi uusien nikamamurtumien riskiä 39 % (RR0,61, CI 0,43-0,88). Tehoa muiden

kuin nikamamurtumien osalta ei ole toistaiseksi osoitettu.Tutkimusvuosina 4-8 potilaat saivat käyttää

samanaikaisesti bisfosfonaattia, kalsitoniinia tai

fluoridia, lisäksi kaikki

tutkimuspotilaat saivat

kalsium- ja D-vitamiinilisää tutkimuksen aikana.

 

 

RUTH-tutkimuksessa kaikki kliiniset murtumat

kerättiin toissijaisena

päätetapahtumana.Evista

pienensi nikamamurtumien esiintyvyyttä 35%:lla plaseboon verrattuna (HR 0,65, CI 0,47 0.89). Sekoittavina tekijöinä tuloksiin ovat voineet vaikuttaalähtötason erot luun mineraalitiheydessäja nikamanmurtumien määrässä. Ryhmien välillä ei ollut eroja uusien nikamanulkopuolisten murtumien esiintyvyydessä. Koko tutkimuksen keston ajan muiden luuhun vaikuttavien lääkkeiden käyttö oli sallittua.

ii) Luuston mineraalitiheys (bone mineral density = BMD).Evistan teho kerran päivässä annettuna on vahvistettu vaihdevuodet ohittaneilla (alle 60-vuotiailla) naisilla, joista osalla oli kohtu tallella. He käyttivät lääkettä kahden vuoden ajan. Naiset olivat ohittaneet vaihdevuodet8 2vuotta- aiemmin. Kolmeen tutkimukseen osallistui 1764 vaihdevuodet ohittanutta naista, jotka saivat jokovista-E tabletteja ja kalsiumia tai plaseboa yhdistettynä kalsiumiin. Yhdessä näistä tutkimuksista naisille oli aikaisemmin tehty hysterektomia. Evista lisäsi plaseboon verrattuna merkitsevästi lonkkaluun yläosan, selkärangan ja koko kehon mineraalitiheyttä. Ero luun mineraalitiheydessävistaE- ja plasebohoitoa saaneiden välillä oli yleensä 2%. Hoitoryhmässä havaittiin samansuuruinen luun mineraalitiheyden

kasvu

potilailla,

jotka

saivatvista-lääkitystäE

jopa

vuotta.Ehkäisyhoitotutkimuksissa

raloksifeenihoidon aikana selkärangan luun mineraalitiheys

laski%:lla37 ja nousi 63%:lla ja

reisiluun yläosan mineraalitiheys laski 29 %:lla ja nousi 71 %:lla.

 

 

iii)Kalsiumin kinetiikka. Evista vaikuttaa luun uudismuodostukseen ja kalsiumin aineenvaihduntaan samalla tavalla kuin estrogeeni. vistaE vähensi luun resorptiota. Päivittäinen kalsiumtase muuttui keskimäärin 60 mg positiiviseen suuntaan. Tämä johtui pääasiassa virtsaan menetetyn kalsiumin vähenemisestä.

iv)Histomorfometria (luun laatu). Kun verrattiin Evistaa saaneiden potilaiden ja estrogeenia saaneiden potilaiden luun histologiaa, seoli normaali eikä mineralisaatiohäiriöitä, luun rakennepoikkeamia tai luuydinfibroosia todettu.

Raloksifeeni vähentää luun resorptiota. Tämä luuvaikutus ilmenee luuston aineenvaihdunnan merkkiaineiden määrän vähenemisenä seerumissa ja virtsassa, kineettisten radioisotooppitutkimusten perusteella luun resorption laskuna ja luun mineraalitiheyden nousuna sekä murtumaesiintyvyyden laskuna.

b)Vaikutukset lipidiaineenvaihduntaan sekä sydän- ja verisuonisairauksien vaaraan

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Evista 60 mg/vrk laski merkitsevästi kokonais- (3-6 %) ja

LDL-kolesterolipitoisuutta (4-10 %). Kolesteroliarvot laskivat eniten

 

niillä

naisilla,

joilla oli

korkeimmat

kolesterolin

lähtöarvot.

HDL-kolesteroli- ja

triglyseridipitoisuudet eivät muuttuneet

merkitsevästi.

Kolmen

vuodenvistaE-hoidon

jälkeen

fibrinogeenipitoisuus

laski

%. 6,71

Osteoporoosin

hoitotutkimuksessa

vistaE-ryhmän

potilaat

tarvitsivat

 

merkitsevästi

vähemmän

kolesterolia alentavaa lääkitystä kuin plaseboryhmä.

 

 

 

 

 

 

 

 

Osteoporoositutkimuksessa

8 vuoden

vistaE-hoito

ei

 

vaikuttanut

 

merkitsevästi

- sydänja

verisuonitapahtumien

riskiin. RUTH-tutkimuksessakaan

raloksifeeni

ei

vaikuttanut

 

plaseboon

verrattuna sydäninfarktin, sairaalahoitoa vaativan akuutin koronaarioireyhtymän, aivohalvauksen, tai

kokonaiskuolleisuuden

(mukaan

lukien

sydänja- verisuonisairauskuolleisuus)

esiintyvyyteen

(kuolemaan johtavien aivohalvauksien riskin suurenemisen osalta katso kohta 4.4).

 

 

 

Laskimotromboembolioiden suhteellinen riski raloksifeenihoidon aikana oli 1,60 (CI 0,95, 2,71) plaseboon verrattuna, ja estrogeeniin tai hormonikorvaushoitoon verrattuna 1,0 (CI 0,3, 6,2). Tromboembolioiden vaara oli suurimmillaan hoidon neljän ensimmäisen kuukauden aikana.

c)Vaikutukset endometriumiin ja lantiopohjaan

Kliinisissä tutkimuksissa Evista ei stimuloinut vaihdevuodet ohittaneiden naisten kohdun limakalvoa. Raloksifeenin käyttöön ei ole liittynyt plaseboon verrattuna enempää tiputteluvuotoa tai jatkuvaa vuotoa eikä endometriumin hyperplasiaa. Lähes 3000 transvaginaalisen kaikututkimuksen tulokset arvioitiin. Nämä tutkimukset oli tehty 831 eri annoksia saaneille naisille. Raloksifeenihoitoa saaneilla naisilla endometriumin paksuus ei poikennut plaseboryhmästä. Kolmen vuoden aikana endometrium

paksuuntui ainakin 5 mm

tai enemmän

1,9 %:lla 211

raloksifeenihoitoa

saaneesta naisesta

(raloksifeeniannos 60 mg/vrk) ja %:lla1,8 219 plaseboa saaneesta naisesta transvaginaalisen

kaikututkimuksen perusteella.

Verenvuodon

ilmaantuvuudessa

ei ollut eroja

raloksifeeni- ja

plaseboryhmän välillä.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuuden kuukauden vistaE-hoidon (60 mg/vrk) jälkeen otetut

biopsiat

osoittivat, ettei kohdun

limakalvo ollut proliferoitunut yhdelläkään potilaalla. Lisäksi tutkimuksessa, jossa päivittäinen Evista-

annos oli 2,5kertainen-

suositeltuun annokseen verrattuna vistanE

käyttöön

ei liittynyt kohdun

limakalvon proliferaatiota eikä kohtutilavuuden kasvua.

 

 

Osteoporoosin hoitotutkimuksessa endometriumin paksuus tutkittiin vuosittain 4 vuoden ajan 1644 potilaalla. Evistaa saaneilla naisilla endometriumin paksuus ei poikennut perustasosta neljän vuoden hoidon jälkeen. Emätin-tai tipotteluvuotojen esiintyvyydessä ei ollut erojavistaE- ja plasebo-

ryhmässä. Evistaa saaneet naiset tarvitsivat

plaseboryhmää harvemmin

kirurgisia toimenpiteitä

kohdun

laskeuman takia.

Kolme vuotta kestäneestä raloksifeenihoidosta

kerätty

turvallisuustieto

osoittaa, ettei raloksifeenihoito lisää lantiopohjan relaksaatiota eikä tarvetta lantiopohjan leikkaukseen.

 

Neljän vuoden hoidon jälkeen raloksifeeni ei

lisännyt kohdun runkoosan- tai munasarjan syövän

vaaraa.

Neljä

vuotta

raloksifeenihoitoa

saaneilla

postmenopausaalisilla

naisilla

raportoitiin

hyvänlaatuisia endometriumin polyyppeja 0,9 %:lla, kun plaseboryhmässä vastaava luku oli 0,3 %.

d)Vaikutukset rintarauhaskudokseen

Evista ei stimuloi rintarauhaskudosta. Kaikissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa Evistaa saaneilla

potilailla rintoihin liittyvät haittavaikutukset eivät poikenneet vakavuudeltaan eivätk ilmaantuvuudeltaan plasebosta (ei rintojen turvotusta, arkuutta ja kipua).

Yli

neljän vuoden osteoporoosin hoitotukimuksessa (7705 potilasta)Evista vähensi plaseboon

 

verrattuna rintasyövän riskiä 62% (RR 0,38, CI 0,21-0,69), invasiivisen rintasyövän riskiä 71% (RR

 

0,29, CI

0,13-0,58) ja invasiivisen estrogeenireseptoripositiivisen (ER) rintasyövän riskiä 79% (RR

 

0,21, CI

0,07-0,50). Evistalla ei ole vaikutusta ER-negatiivisen rintasyövän riskiin. Nämä havainnot

 

ovat

 

sopusoinnussa

sen

kanssa,

ettei

raloksifeeni

toimi

estrogeeniagonistin

t

rintarauhaskudoksessa.

e)Vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin

Negatiivisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin ei ole havaittu.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Raloksifeeni imeytyy nopeasti suun kautta otettuna. Peroraalisesta annoksesta imeytyy noin 60 %. Raloksifeeni glukuronoituu huomattavassa määrin ennen kuin se saavuttaa elinjärjestelmät. Raloksifeenin absoluuttinen hyötyosuus on%. 2 Aika, joka kuluu plasman keskimääräisen huippupitoisuuden ja biologisen hyötyosuuden saavuttamiseen, riippuu raloksifeenija sen glukuronidimetaboliittien systeemisestä muuttumisesta toisikseen ja enterohepaattisesta kierrosta.

Jakautuminen

Raloksifeeni jakautuu elimistöön laajasti. Jakautumistilavuus ei riipu annoksesta. Raloksifeeni sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (98-99 %).

Biotransformaatio

 

 

 

 

 

 

 

Raloksifeenilla

on

mittava ensikierron metabolia, jossa muodostuu

glukuronidikonjugaatteja:

raloksifeeni-4’-glukuronidi,

raloksifeeni-6-glukuronidi

ja

raloksifeeni-6,4’-diglukuronidi.

Muita

metaboliitteja

ei

ole

utodett. Raloksifeenin

osuus

hydrolysoidun

plasman

sisältämästä

kokonaisraloksifeenipitoisuudesta (joka edustaa raloksifeenin ja sen glukuronidimetaboliittien yhteistä pitoisuutta) on alle prosentin. Raloksifeenin plasmapitoisuuksia ylläpitää lääkkeen enterohepaattinen kiertokulku, ja raloksifeenin puoliintumisaika plasmassa on 27,7 tuntia.

Yksittäisen raloksifeeniannoksen farmakokineettiset tulokset ovat sovellettavissa toistuvan annoksen farmakokinetiikkaan. Raloksifeeniannoksen lisääminen aiheuttaa suhteellisesti hieman pienemmän pitoisuuskäyrän alle jäävään pintaalan- (AUC) suurenemisen kuin annoslisän perusteella olisi odotettavissa.

Eliminaatio

Suurin osa raloksifeeniannoksesta ja sen glukuronidimetaboliiteista erittyy viiden vuorokauden kuluessa pääasiassa ulosteisiin; alle 6 % erittyy virtsaan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat - Alle 6 % kokonaisannoksesta poistuu virtsan mukana. Populaatiofarmakokinetiikkatutkimuksissa 47%:n lasku kehon rasvattomaan massaan suhteutetussa kreatiniinipuhdistumassa johti 17%:n pienentymiseen raloksifeenin puhdistumassa ja%:n15 pienentymiseen raloksifeenikonjugaattien puhdistumassa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat- Maksakirroosia ja lievää

maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla (Child-Pugh –luokka A) raloksifeenin kertaannoksen-

farmakokinetiikkaa on

verrattu lääkkeen farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla. Plasman raloksifeenipitoisuus oli maksakirroosipotilailla noin 2,5kertainen- verrattuna terveisiin ja pitoisuudet korreloivat seerumin bilirubiinipitoisuuksiin.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa rotalla todettiin ovarioidengrauloosa-

teekasolukasvainten

ilmaantuvuuden

lisääntyminen

suurta

annosta neissaaa

naaraissa

(279

mg/kg/vrk). Tässä

ryhmässä systeeminen altistus

(AUC)

raloksifeenille

oli noinkertainen400-

verrattuna vaihdevuodet ohittaneiden naisten 60 mg:n annokseen. Hiirillä tehdyssä 21 kuukautta

kestäneessä

karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin kivesten

interstitiaalisoluperäisten kasvainten

sekä eturauhasadenoomien ja -adenokarsinoomien esiintyvyyden kasvua, kun uroshiiret olivat saaneet

41 mg/kg

tai 210 mg/kg annoksia sekä prostatan leiomyoblastoomia

annoksella 210 mg/kg.

Naarashiirissä todettiin lisääntynyt ovariokasvainten ilmaantuvuus, kun hiiret olivat saaneet 9 mg/kg-

242 mg/kg annoksia (0,332- kertaa AUC ihmisellä). Tässä tutkimuksessa ovariokasvaimet käsittivät

hyvän- ja

pahanlaatuisia granuloosa-teekasolukasvaimia ja

hyvänlaatuisi

epiteelisoluperäisiä

ovariotuumoreita. Tutkimuksissa naarasjyrsijät olivat fertiilissä iässä ja niiden munasarjat olivat siten

toiminnallisia

ja vastasivat siksi hyvin hormonistimulaatioon.

Toisin kuin tässä -eläinmallissa,koe

jossa munasarjat vastasivatvoimakkaasti ärsykkeisiin, ihmisen munasarjat vaihdevuosien jälkeen vastaavat suhteellisen heikosti sukuhormonistimulaatioon.

Raloksifeeni ei ollut genotoksinen yhdessäkään laajan koesarjan osassa.

Raloksifeenin vaikutukset eläimen reproduktioon ja kehitykseen sopivat raloksifeeni farmakologiseen profiiliin. Annos 0,1- 10 mg/kg vuorokaudessa häiritsi naarasrottien estrussykliä

hoidon aikana, mutta ei myöhentänyt parittelua hoidon jälkeen ja pienensi vain vähäisessä määrin pesueiden kokoa, lisäsi gestaation pituutta, ja muutti vastasyntyneisyyskauden kehitysaikataulua. Kun

raloksifeenia annettiin preimplantaation aikana, sikiöiden

implantaatio myöhentyi ja häiriintyi, ja

tämän seurauksena tiineys pitkittyi, pesueet pienenivät

mutta vaikutuksia poikastenkehitykseen

emosta vieroitukseen saakka ei ilmennyt. Teratologiset tutkimukset tehtiin kaneilla ja rotilla. Kaneilla oli keskenmenoja, vähäisessä määrin sydänkammioiden väliseinäaukkoja≥0,1 mg/kg)( ja hydrokefalusta (≥ 10 mg/kg). Rotilla havaittiin sikiön kehityksen hidastumista, kylkiluumuutoksia sekä munuaiskavitaatiota (≥ 1 mg/kg).

Raloksifeenilla on voimakas antiestrogeenivaikutus rotan kohtuun ja se esti estrogeenista riippuvien rintarauhaskasvainten kasvua rotissa ja hiirissä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletti:

povidoni, polysorbaatti 80, vedetön laktoosi, laktoosimonohydraatti, krospovidoni, magnesiumstearaatti.

Tabletin päällys: titaanidioksidi (E171), polysorbaatti 80, hypromelloosi, makrogoli 400, karnaubavaha.

Elintarvikeväriksi hyväksytty painomuste: sellakka,

propyleeniglykoli, indigokarmiini (E132).

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei tiedossa.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Tabletit eivät saa jäätyä.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Evista-tabletit on pakattu jokoPVC/PE/PCTFE-läpipainopakkauksiin tai HDPE-muovipurkkeihin. Läpipainopakkaukset sisältävät 14, 28 tai 84 tablettia. Purkit sisältävät 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

D-81379 München

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/98/073/001

EU/1/98/073/002

EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä 5. elokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä 8. elokuuta 2008

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

PP.KK.VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä