Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Valmisteyhteenveto - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiExelon
ATC-koodiN06DA03
Lääkeainerivastigmine
ValmistajaNovartis Europharm Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 1,5 mg kovat kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kapseli sisältää rivastigmiinia vetytartraattina, joka vastaa 1,5 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kovat kapselit.

Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat keltaisia. Alaosassa on punaisella merkintä ”EXELON 1,5 mg”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

4.2Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Kapselit niellään kokonaisina.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, ne voidaan saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, vuorokausiannosta tulisi väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä olisi arvioitava uudestaan määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, hoito tulee lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä vastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta 5.1).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelon-kapseleita voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

4.3Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja hallusinaatiot Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muussa tapauksessa Exelon-hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, annos tulee sovittaa kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta 4.8). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelonia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen

(≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu Exelon-valmisteella hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Tuntematon

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Painajaiset

Yleinen

Kiihtymystilat

Yleinen

Sekavuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Melko harvinainen

Unettomuus

Melko harvinainen

Masennus

Hyvin harvinainen

Hallusinaatiot

Tuntematon

Aggressiivisuus, levottomuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Huimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Vapina

Melko harvinainen

Pyörtyminen

Harvinainen

Kouristuskohtaukset

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien

 

Parkinsonin taudin paheneminen)

Sydän

 

Harvinainen

Sydänperäiset rintakivut

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-

 

kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen

Verenpaineen nousu

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Harvinainen

Maha- ja pohjukaissuolihaavat

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuskanavan verenvuoto

Hyvin harvinainen

Haimatulehdus

Tuntematon

Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta

 

oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks.

 

kohta 4.4).

Maksa ja sappi

 

Melko harvinainen

Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Harvinainen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Kaatuminen

Tutkimukset

 

Yleinen

Painon lasku

Exelon depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin Exelon-kapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Vähentynyt ruokahalu

Yleinen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Levottomuus

Yleinen

Hallusinaatiot (näköharhat)

Yleinen

Masennus

Tuntematon

Aggressiivisuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Vapina

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Parkinsonin tauti (paheneminen)

Yleinen

Hidasliikkeisyys

Yleinen

Liikehäiriöt

Yleinen

Hypokinesia

Yleinen

Hammasratasjäykkyys

Melko harvinainen

Dystonia

Sydän

 

Yleinen

Bradykardia

Melko harvinainen

Eteisvärinä

Melko harvinainen

Eteis-kammiokatkos

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Yleinen

Hypertensio

Melko harvinainen

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Yleinen

Syljen liikaeritys

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Tuntematon

Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

Kaatuminen

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Kävelyhäiriö

Yleinen

Parkinsonin taudin tapainen askellus

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, Exelon-depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen tutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka

Exelon n (%)

Lumelääke n (%)

voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden

 

 

 

 

pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää

 

 

 

 

dementiaa sairastavilla potilailla

 

 

 

 

Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä

362 (100)

179 (100)

Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden

(27,3)

(15,6)

potilaiden kokonaismäärä

 

 

 

 

Vapina

(10,2)

(3,9)

Kaatuminen

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonin tauti (paheneminen)

12 (3,3)

(1,1)

Lisääntynyt syljeneritys

(1,4)

 

Pakkoliikkeet

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismi

(2,2)

(0,6)

Hypokinesia

(0,3)

 

Liikehäiriö

(0,3)

 

Bradykinesia

(2,5)

(1,7)

Dystonia

(0,8)

(0,6)

Horjuva kävely

(1,4)

 

Lihasjäykkyys

(0,3)

 

Tasapainohäiriöt

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletaalinen jäykkyys

(0,8)

 

Jäykkyys

(0,3)

 

Motorinen toimintahäiriö

(0,3)

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE- aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin

butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudissa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE–pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Tulokset potilaista, joilla oli todettavissa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Tulokset on yhdistetty kahdesta sovitetuin annoksin tehdystä tutkimuksesta kolmessa keskeisessä 26 viikon monikeskustutkimuksessa lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään

10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaati 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan

 

 

 

 

läpikäyneet

 

Vasteen mittari

Rivastigmiini

Lumelääke

Rivastigmiini

Lumelääke

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

 

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen

21***

25***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

32***

 

PDS: vähintään 10 %:n

26***

30***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen

10*

12**

 

paraneminen, eikä CIBIC-Plus:n

 

 

 

 

 

tai PDS:n heikkenemistä

 

 

 

 

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

 

 

 

 

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini- Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

2,881

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

0,0072

ITT – LOCF –populaatio

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

3,541

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

< 0,0012

1ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla oli

Potilaat, joilla ei ollut

 

näköaistiharhoja

näköaistiharhoja

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ± SD

 

 

 

 

 

 

Keskiarvomuutos

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

24 viikon kohdalla

 

 

 

 

 

 

± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen

 

4,271

 

2,091

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen

Potilaat, joilla lievä dementia

 

vaikea dementia (MMSE 10-

(MMSE 18-24)

 

17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen

 

4,731

 

2,141

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus

3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % + 13 %. Rivastigmiinin antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 90 minuuttia ja pienentää Cmax-arvoa ja suurentaa AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92 - vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä henkilöillä. Rivastigmiinin Cmax:n tai AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Liivate

Magnesiumstearaatti

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Sellakka

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

5 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30°C.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

-Kirkkaasta PVC-kuplakalvosta valmistettu 14 kapselin läpipainopakkaus, jossa sininen foliopohja. Pahvikotelo sisältää 28, 56 tai 112 kapselia.

-HDPE-pullo, jossa on muovisulkija ja induktiotiiviste. Yksi pullo sisältää 250 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/014

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 3,0 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kapseli sisältää rivastigmiinia vetytartraattina, joka vastaa 3,0 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kovat kapselit.

Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat oransseja.

Alaosassa on punaisella merkintä ”EXELON 3 mg”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Kapselit niellään kokonaisina.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, ne voidaan saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, vuorokausiannosta tulisi väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä olisi arvioitava uudestaan määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, hoito tulee lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä vastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta 5.1).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelon-kapseleita voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheinen potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja hallusinaatiot Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muussa tapauksessa Exelon-hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, annos tulee sovittaa kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta 4.8). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelonia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen

(≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu Exelon-valmisteella hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Tuntematon

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Painajaiset

Yleinen

Kiihtymystilat

Yleinen

Sekavuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Melko harvinainen

Unettomuus

Melko harvinainen

Masennus

Hyvin harvinainen

Hallusinaatiot

Tuntematon

Aggressiivisuus, levottomuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Huimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Vapina

Melko harvinainen

Pyörtyminen

Harvinainen

Kouristuskohtaukset

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien

 

Parkinsonin taudin paheneminen)

Sydän

 

Harvinainen

Sydänperäiset rintakivut

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-

 

kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen

Verenpaineen nousu

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Harvinainen

Maha- ja pohjukaissuolihaavat

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuskanavan verenvuoto

Hyvin harvinainen

Haimatulehdus

Tuntematon

Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta

 

oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks.

 

kohta 4.4).

Maksa ja sappi

 

Melko harvinainen

Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Harvinainen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Kaatuminen

Tutkimukset

 

Yleinen

Painon lasku

Exelon depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin Exelon-kapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Vähentynyt ruokahalu

Yleinen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Levottomuus

Yleinen

Hallusinaatiot (näköharhat)

Yleinen

Masennus

Tuntematon

Aggressiivisuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Vapina

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Parkinsonin taui (paheneminen)

Yleinen

Hidasliikkeisyys

Yleinen

Liikehäiriöt

Yleinen

Hypokinesia

Yleinen

Hammasratasjäykkyys

Melko harvinainen

Dystonia

Sydän

 

Yleinen

Bradykardia

Melko harvinainen

Eteisvärinä

Melko harvinainen

Eteis-kammiokatkos

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Yleinen

Hypertensio

Melko harvinainen

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Yleinen

Syljen liikaeritys

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Tuntematon

Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

Kaatuminen

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Kävelyhäiriö

Yleinen

Parkinsonin taudin tapainen askellus

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, Exelon-depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen tutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka

Exelon n (%)

Lumelääke n (%)

voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden

 

 

 

 

pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää

 

 

 

 

dementiaa sairastavilla potilailla

 

 

 

 

Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä

362 (100)

179 (100)

Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden

(27,3)

(15,6)

potilaiden kokonaismäärä

 

 

 

 

Vapina

(10,2)

(3,9)

Kaatuminen

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonin tauti (paheneminen)

12 (3,3)

(1,1)

Lisääntynyt syljeneritys

(1,4)

 

Pakkoliikkeet

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismi

(2,2)

(0,6)

Hypokinesia

(0,3)

 

Liikehäiriö

(0,3)

 

Bradykinesia

(2,5)

(1,7)

Dystonia

(0,8)

(0,6)

Horjuva kävely

(1,4)

 

Lihasjäykkyys

(0,3)

 

Tasapainohäiriöt

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletaalinen jäykkyys

(0,8)

 

Jäykkyys

(0,3)

 

Motorinen toimintahäiriö

(0,3)

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE- aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin

butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudissa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE–pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Tulokset potilaista, joilla oli todettavissa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Tulokset on yhdistetty kahdesta sovitetuin annoksin tehdystä tutkimuksesta kolmessa keskeisessä 26 viikon monikeskustutkimuksessa lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään

10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaati 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan

 

 

 

 

läpikäyneet

 

Vasteen mittari

Rivastigmiini

Lumelääke

Rivastigmiini

Lumelääke

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

 

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen

21***

25***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

32***

 

PDS: vähintään 10 %:n

26***

30***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen

10*

12**

 

paraneminen, eikä CIBIC-Plus:n

 

 

 

 

 

tai PDS:n heikkenemistä

 

 

 

 

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

 

 

 

 

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini- Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

2,881

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

0,0072

ITT – LOCF –populaatio

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

3,541

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

< 0,0012

1ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Potilaat, joilla ei ollut näköaistiharhoja

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

liittyvä dementia

Exelon

Lumelääke

Exelon

Lumelääke

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla oli näköaistiharhoja

ITT + RDO –populaatio

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ± SD

 

 

 

 

 

 

Keskiarvomuutos

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

24 viikon kohdalla

 

 

 

 

 

 

± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen

 

4,271

 

2,091

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen

Potilaat, joilla lievä dementia

 

vaikea dementia (MMSE 10-

(MMSE 18-24)

 

17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen

 

4,731

 

2,141

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus

3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % + 13 %. Rivastigmiinin antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 90 minuuttia ja pienentää Cmax-arvoa ja suurentaa AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92 - vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä henkilöillä. Rivastigmiinin Cmax:n tai AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Liivate

Magnesiumstearaatti

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Sellakka

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

-Kirkkaasta PVC-kuplakalvosta valmistettu 14 kapselin läpipainopakkaus, jossa sininen foliopohja. Pahvikotelo sisältää 28, 56 tai 112 kapselia.

-HDPE-pullo, jossa on muovisulkija ja induktiotiiviste. Yksi pullo sisältää 250 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/015

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 4,5 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kapseli sisältää rivastigmiinia vetytartraattina, joka vastaa 4,5 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kovat kapselit.

Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kapselissa, jonka ylä- ja alaosat ovat punaisia. Alaosassa on valkoisella merkintä ”EXELON 4,5 mg”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Kapselit niellään kokonaisina.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, ne voidaan saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, vuorokausiannosta tulisi väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä olisi arvioitava uudestaan määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, hoito tulee lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä vastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta 5.1).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelon-kapseleita voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja hallusinaatiot Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muussa tapauksessa Exelon-hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, annos tulee sovittaa kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta 4.8). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelonia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen

(≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu Exelon-valmisteella hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Tuntematon

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Painajaiset

Yleinen

Kiihtymystilat

Yleinen

Sekavuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Melko harvinainen

Unettomuus

Melko harvinainen

Masennus

Hyvin harvinainen

Hallusinaatiot

Tuntematon

Aggressiivisuus, levottomuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Huimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Vapina

Melko harvinainen

Pyörtyminen

Harvinainen

Kouristuskohtaukset

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien

 

Parkinsonin taudin paheneminen)

Sydän

 

Harvinainen

Sydänperäiset rintakivut

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-

 

kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen

Verenpaineen nousu

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Harvinainen

Maha- ja pohjukaissuolihaavat

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuskanavan verenvuoto

Hyvin harvinainen

Haimatulehdus

Tuntematon

Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta

 

oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks.

 

kohta 4.4).

Maksa ja sappi

 

Melko harvinainen

Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Harvinainen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Kaatuminen

Tutkimukset

 

Yleinen

Painon lasku

Exelon depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin Exelon-kapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Vähentynyt ruokahalu

Yleinen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Levottomuus

Yleinen

Hallusinaatiot (näköharhat)

Yleinen

Masennus

Tuntematon

Aggressiivisuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Vapina

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Parkinsonin tauti (paheneminen)

Yleinen

Hidasliikkeisyys

Yleinen

Liikehäiriöt

Yleinen

Hypokinesia

Yleinen

Hammasratasjäykkyys

Melko harvinainen

Dystonia

Sydän

 

Yleinen

Bradykardia

Melko harvinainen

Eteisvärinä

Melko harvinainen

Eteis-kammiokatkos

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Yleinen

Hypertensio

Melko harvinainen

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Yleinen

Syljen liikaeritys

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Tuntematon

Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

Kaatuminen

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Kävelyhäiriö

Yleinen

Parkinsonin taudin tapainen askellus

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, Exelon-depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen tutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka

Exelon n (%)

Lumelääke n (%)

voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden

 

 

 

 

pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää

 

 

 

 

dementiaa sairastavilla potilailla

 

 

 

 

Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä

362 (100)

179 (100)

Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden

(27,3)

(15,6)

potilaiden kokonaismäärä

 

 

 

 

Vapina

(10,2)

(3,9)

Kaatuminen

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonin tauti (paheneminen)

12 (3,3)

(1,1)

Lisääntynyt syljeneritys

(1,4)

 

Pakkoliikkeet

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismi

(2,2)

(0,6)

Hypokinesia

(0,3)

 

Liikehäiriö

(0,3)

 

Bradykinesia

(2,5)

(1,7)

Dystonia

(0,8)

(0,6)

Horjuva kävely

(1,4)

 

Lihasjäykkyys

(0,3)

 

Tasapainohäiriöt

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletaalinen jäykkyys

(0,8)

 

Jäykkyys

(0,3)

 

Motorinen toimintahäiriö

(0,3)

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta,verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE- aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg

kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudissa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE–pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Tulokset potilaista, joilla oli todettavissa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Tulokset on yhdistetty kahdesta sovitetuin annoksin tehdystä tutkimuksesta kolmessa keskeisessä 26 viikon monikeskustutkimuksessa lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään

10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaati 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan

 

 

 

 

läpikäyneet

 

Vasteen mittari

Rivastigmiini

Lumelääke

Rivastigmiini

Lumelääke

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

 

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen

21***

25***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

32***

 

PDS: vähintään 10 %:n

26***

30***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen

10*

12**

 

paraneminen, eikä CIBIC-Plus:n

 

 

 

 

 

tai PDS:n heikkenemistä

 

 

 

 

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

 

 

 

 

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini- Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

2,881

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

0,0072

ITT – LOCF –populaatio

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

3,541

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

< 0,0012

1ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla oli

Potilaat, joilla ei ollut

 

näköaistiharhoja

näköaistiharhoja

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ± SD

 

 

 

 

 

 

Keskiarvomuutos

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

24 viikon kohdalla

 

 

 

 

 

 

± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen

 

4,271

 

2,091

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen

Potilaat, joilla lievä dementia

 

vaikea dementia (MMSE 10-

(MMSE 18-24)

 

17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen

 

4,731

 

2,141

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus

3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % + 13 %. Rivastigmiinin antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 90 minuuttia ja pienentää Cmax-arvoa ja suurentaa AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92 - vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä henkilöillä. Rivastigmiinin Cmax:n tai AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Liivate

Magnesiumstearaatti

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Sellakka

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

-Kirkkaasta PVC-kuplakalvosta valmistettu 14 kapselin läpipainopakkaus, jossa sininen foliopohja. Pahvikotelo sisältää 28, 56 tai 112 kapselia.

-HDPE-pullo, jossa on muovisulkija ja induktiotiiviste. Yksi pullo sisältää 250 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/016

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 6,0 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kapseli sisältää rivastigmiinia vetytartraattina, joka vastaa 6,0 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kovat kapselit.

Melkein valkoinen tai hiukan keltainen jauhe kapselissa, jonka yläosa on punainen ja alaosa oranssi.

Alaosassa on punaisella merkintä ”EXELON 6 mg”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinia annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Kapselit niellään kokonaisina.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, ne voidaan saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, vuorokausiannosta tulisi väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä olisi arvioitava uudestaan määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, hoito tulee lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä vastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta 5.1).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelon-kapseleita voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja hallusinaatiot Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muussa tapauksessa Exelon-hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, annos tulee sovittaa kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta 4.8). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelonia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen

(≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu Exelon-valmisteella hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Tuntematon

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Painajaiset

Yleinen

Kiihtymystilat

Yleinen

Sekavuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Melko harvinainen

Unettomuus

Melko harvinainen

Masennus

Hyvin harvinainen

Hallusinaatiot

Tuntematon

Aggressiivisuus, levottomuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Huimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Vapina

Melko harvinainen

Pyörtyminen

Harvinainen

Kouristuskohtaukset

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien

 

Parkinsonin taudin paheneminen)

Sydän

 

Harvinainen

Sydänperäiset rintakivut

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-

 

kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen

Verenpaineen nousu

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Harvinainen

Maha- ja pohjukaissuolihaavat

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuskanavan verenvuoto

Hyvin harvinainen

Haimatulehdus

Tuntematon

Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta

 

oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks.

 

kohta 4.4).

Maksa ja sappi

 

Melko harvinainen

Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Harvinainen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Kaatuminen

Tutkimukset

 

Yleinen

Painon lasku

Exelon depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin Exelon-kapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Vähentynyt ruokahalu

Yleinen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Levottomuus

Yleinen

Hallusinaatiot (näköharhat)

Yleinen

Masennus

Tuntematon

Aggressiivisuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Vapina

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Parkinsonin tauti (paheneminen)

Yleinen

Hidasliikkeisyys

Yleinen

Liikehäiriöt

Yleinen

Hypokinesia

Yleinen

Hammasratasjäykkyys

Melko harvinainen

Dystonia

Sydän

 

Yleinen

Bradykardia

Melko harvinainen

Eteisvärinä

Melko harvinainen

Eteis-kammiokatkos

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Yleinen

Hypertensio

Melko harvinainen

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Yleinen

Syljen liikaeritys

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Tuntematon

Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

Kaatuminen

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Kävelyhäiriö

Yleinen

Parkinsonin taudin tapainen askellus

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, Exelon-depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen tutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka

Exelon n (%)

Lumelääke n (%)

voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden

 

 

 

 

pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää

 

 

 

 

dementiaa sairastavilla potilailla

 

 

 

 

Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä

362 (100)

179 (100)

Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden

(27,3)

(15,6)

potilaiden kokonaismäärä

 

 

 

 

Vapina

(10,2)

(3,9)

Kaatuminen

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonin tauti (paheneminen)

12 (3,3)

(1,1)

Lisääntynyt syljeneritys

(1,4)

 

Pakkoliikkeet

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismi

(2,2)

(0,6)

Hypokinesia

(0,3)

 

Liikehäiriö

(0,3)

 

Bradykinesia

(2,5)

(1,7)

Dystonia

(0,8)

(0,6)

Horjuva kävely

(1,4)

 

Lihasjäykkyys

(0,3)

 

Tasapainohäiriöt

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletaalinen jäykkyys

(0,8)

 

Jäykkyys

(0,3)

 

Motorinen toimintahäiriö

(0,3)

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE- aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudissa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE–pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Tulokset potilaista, joilla oli todettavissa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Tulokset on yhdistetty kahdesta sovitetuin annoksin tehdystä tutkimuksesta kolmessa keskeisessä 26 viikon monikeskustutkimuksessa lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään

10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaati 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan

 

 

 

 

läpikäyneet

 

Vasteen mittari

Rivastigmiini

Lumelääke

Rivastigmiini

Lumelääke

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

 

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen

21***

25***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

32***

 

PDS: vähintään 10 %:n

26***

30***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen

10*

12**

 

paraneminen, eikä CIBIC-Plus:n

 

 

 

 

 

tai PDS:n heikkenemistä

 

 

 

 

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

 

 

 

 

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini- Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

2,881

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

0,0072

ITT – LOCF –populaatio

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

3,541

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

< 0,0012

1ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla oli

Potilaat, joilla ei ollut

 

näköaistiharhoja

näköaistiharhoja

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ± SD

 

 

 

 

 

 

Keskiarvomuutos

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

24 viikon kohdalla

 

 

 

 

 

 

± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen

 

4,271

 

2,091

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen

Potilaat, joilla lievä dementia

 

vaikea dementia (MMSE 10-

(MMSE 18-24)

 

17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen

 

4,731

 

2,141

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus

3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % + 13 %. Rivastigmiinin antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 90 minuuttia ja pienentää Cmax-arvoa ja suurentaa AUC-arvoa noin 30 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92 - vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä henkilöillä. Rivastigmiinin Cmax:n tai AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Liivate

Magnesiumstearaatti

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Sellakka

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

-Kirkkaasta PVC-kuplakalvosta valmistettu 14 kapselin läpipainopakkaus, jossa sininen foliopohja. Pahvikotelo sisältää 28, 56 tai 112 kapselia.

-HDPE-pullo, jossa on muovisulkija ja induktiotiiviste. Yksi pullo sisältää 250 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 2 mg/ml oraaliliuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra sisältää rivastigmiinia vetytartraattina, joka vastaa 2 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Oraaliliuos.

Kirkas, keltainen liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

Lievän ja kohtalaisen vaikean dementian oireenmukainen hoito potilailla, joilla on idiopaattinen Parkinsonin tauti.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) tai Parkinsonin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Rivastigmiinihoito tulee aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka säännöllisesti seuraa potilaan lääkkeenottoa.

Annostus

Rivastigmiinioraaliliuosta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, aamu- ja ilta-aterian yhteydessä. Lääkärin määräämä määrä liuosta otetaan pullosta pakkauksessa olevaa annosruiskua käyttäen. Rivastigmiinioraaliliuos voidaan niellä suoraan ruiskusta. Rivastigmiinioraaliliuosta ja rivastigmiinikapseleita voidaan käyttää vuorotellen, jos annokset ovat yhtäsuuret.

Alkuannos

1,5 mg kahdesti vuorokaudessa.

Annoksen sovittaminen

Aloitusannos on 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään kahden viikon ajan. Mikäli tämä annos on hyvin siedetty, annosta voidaan lisätä 3 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Annoksen lisäämisen edelleen 4,5 mg:aan ja 6 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee myös perustua hyvään lääkityksen sietoon, ja sitä voidaan harkita lääkityksen jatkuttua vähintään 2 viikkoa kulloisellakin annoksella.

Jos hoidon aikana havaitaan haittavaikutuksia (esim. pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua tai ruokahaluttomuutta), painon laskua tai ekstrapyramidaalioireiden pahenemista (esim. vapina) potilailla, joilla on Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, ne voidaan saada hallintaan jättämällä yksi tai useampia annoksia väliin. Jos haittavaikutukset jatkuvat, vuorokausiannosta tulisi väliaikaisesti pienentää edelliseen hyvin siedettyyn annokseen tai hoito voidaan lopettaa.

Ylläpitoannos

Tehokas annos on 3–6 mg kahdesti vuorokaudessa; maksimaalisen terapeuttisen hyödyn saamiseksi potilaita tulisi hoitaa suurimmalla hyvin siedetyllä annoksella. Suositettu enimmäisannos on 6 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Tämän takia rivastigmiinin kliinistä hyötyä olisi arvioitava uudestaan määräajoin, erityisesti potilailla, joita hoidetaan pienemmillä annoksilla kuin 3 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos 3 kuukauden hoito ylläpitoannoksella ei hidasta potilaan dementiaoireiden kehittymistä, hoito tulee lopettaa. Hoidon lopettamista olisi myös harkittava, kun lääkitys ei enää näytä tehoavan.

Yksilöllistä vastetta rivastigmiinille ei voi ennustaa. Kohtalaisen vaikeaa dementiaa sairastavilla Parkinsonin tauti -potilailla havaittiin kuitenkin parempi hoitovaste. Samoin Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. kohta 5.1).

Hoidon tehoa ei ole tutkittu 6 kuukautta pidempään kestäneissä lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Hoidon uudelleen aloittaminen

Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa. Annos sovitetaan tämän jälkeen kuten yllä on kuvattu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Altistus on kuitenkin suurentunut näillä potilailla, joten suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti, sillä kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelon-oraaliliuosta voidaan kuitenkin käyttää tässä potilasryhmässä kun heitä seurataan huolellisesti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen annoksella 1,5 mg kahdesti vuorokaudessa mahdollisten haittavaikutusten vähentämiseksi (esim. oksentelu).

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Annoksen sovittaminen: Haittavaikutuksia (kuten verenpaineen nousu ja hallusinaatiot Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä ekstrapyramidaalioireiden, erityisesti vapinan, pahenemista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla) on havaittu pian annoksen nostamisen jälkeen. Ne voivat hävitä annosta pienennettäessä. Muussa tapauksessa Exelon-hoito on lopetettu (ks. kohta 4.8).

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua. Koliiniesteraasin estäjien käyttöön, rivastigmiini mukaan luettuna, on näillä potilailla liittynyt painon laskua. Hoidon aikana potilaan painoa on tarkkailtava.

Tapauksissa, joissa rivastigmiinihoitoon liittyy voimakasta oksentamista, annos tulee sovittaa kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Joissakin tapauksissa voimakkaaseen oksentamiseen liittyi ruokatorven repeämä (ks. kohta 4.8). Näitä tapauksia ilmaantui erityisesti annoksen suurentamisen jälkeen tai suurilla rivastigmiiniannoksilla.

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Varovaisuutta on noudatettava annettaessa rivastigmiinia potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8).

Rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin.

Koliiniesteraasin estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa virtsatieobstruktiota ja kouristuskohtauksia. Varovaisuutta suositetaan hoidettaessa tällaisille sairauksille alttiita potilaita.

Exelon oraaliliuos sisältää yhtenä apuaineena natriumbentsoaattia. Bentsoehappo ärsyttää lievästi ihoa, silmiä ja limakalvoja.

Rivastigmiinin käyttöä potilaille, joilla on vaikea Alzheimerin tautiin tai Parkinsonin tautiin liittyvä dementia, muun tyyppinen dementia tai muista syistä johtuva muistin heikkeneminen (esim. ikään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen) ei ole tutkittu, joten lääkkeen käyttöä näille potilasryhmille ei suositella.

Kuten muitakin kolinomimeettejä käytettäessä, rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Tilan huononemista (mukaan lukien hidasliikkeisyys, pakkoliikkeet, horjuva käynti) ja vapinan voimistumista tai esiintyvyyden lisääntymistä, on havaittu Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Nämä oireet johtivat joissakin tapauksissa rivastigmiinihoidon lopettamiseen (esim. vapinasta johtuva lopetus 1,7 %:lla rivastigmiinia saaneista vs 0 % lumelääkettä saaneista). Näiden haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositetaan.

Erityisryhmät

Kliinisesti merkitsevää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen siedon mukaan tulee seurata tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Exelonia voidaan kuitenkin käyttää näillä potilailla, jos potilaan tilaa seurataan huolellisesti.

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, jotka saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa tehostaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutusta anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten ominaisuuksiensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei pitäisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa rivastigmiinia annettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa huimausta ja uneliaisuutta, erityisesti hoitoa aloitettaessa tai annosta lisättäessä. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiaa sairastavien potilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavaan liittyviä, mukaanlukien pahoinvointi (38 %) ja oksentelu (23 %), etenkin annosta suurennettaessa. Kliinisissä tutkimuksissa naispotilaiden todettiin olevan alttiimpia kuin miespotilaiden maha-suolikanavan haittavaikutuksille ja painon laskulle.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 ja taulukossa 2 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen

(≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukkoon 1 on koottu Exelon-valmisteella hoidetuilla Alzheimerin tautia sairastavilla dementiapotilailla kuvattuja haittavaikutuksia.

Taulukko 1

Infektiot

 

Hyvin harvinainen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen

Ruokahaluttomuus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Tuntematon

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Painajaiset

Yleinen

Kiihtymystilat

Yleinen

Sekavuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Melko harvinainen

Unettomuus

Melko harvinainen

Masennus

Hyvin harvinainen

Hallusinaatiot

Tuntematon

Aggressiivisuus, levottomuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Huimaus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Vapina

Melko harvinainen

Pyörtyminen

Harvinainen

Kouristuskohtaukset

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaaliset oireet (mukaan lukien

 

Parkinsonin taudin paheneminen)

Sydän

 

Harvinainen

Sydänperäiset rintakivut

Hyvin harvinainen

Rytmihäiriöt (esim. bradykardia, eteis-

 

kammiokatkos, eteisvärinä ja takykardia)

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen

Verenpaineen nousu

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Harvinainen

Maha- ja pohjukaissuolihaavat

Hyvin harvinainen

Ruoansulatuskanavan verenvuoto

Hyvin harvinainen

Haimatulehdus

Tuntematon

Joihinkin tapauksiin, joissa esiintyi voimakasta

 

oksentamista, liittyi ruokatorven repeämä (ks.

 

kohta 4.4).

Maksa ja sappi

 

Melko harvinainen

Suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Harvinainen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Huonovointisuus

Melko harvinainen

Kaatuminen

Tutkimukset

 

Yleinen

Painon lasku

Exelon depotlaastareilla on lisäksi havaittu seuraavia haittavaikutuksia: delirium, kuume, ruokahalun heikkeneminen, virtsainkontinenssi (yleinen), psykomotorinen yliaktiivisuus (melko harvinainen), eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti (tuntematon).

Taulukossa 2 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin Exelon-kapselihoitoa saavilla, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen aikana.

Taulukko 2

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleinen

Vähentynyt ruokahalu

Yleinen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Levottomuus

Yleinen

Hallusinaatiot (näköharhat)

Yleinen

Masennus

Tuntematon

Aggressiivisuus

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Vapina

Yleinen

Huimaus

Yleinen

Uneliaisuus

Yleinen

Päänsärky

Yleinen

Parkinsonin tauti (paheneminen)

Yleinen

Hidasliikkeisyys

Yleinen

Liikehäiriöt

Yleinen

Hypokinesia

Yleinen

Hammasratasjäykkyys

Melko harvinainen

Dystonia

Sydän

 

Yleinen

Bradykardia

Melko harvinainen

Eteisvärinä

Melko harvinainen

Eteis-kammiokatkos

Tuntematon

Sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Yleinen

Hypertensio

Melko harvinainen

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Vatsakipu ja ruoansulatusvaivat

Yleinen

Syljen liikaeritys

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Voimakas hikoilu

Tuntematon

Allerginen dermatiitti (laaja-alainen)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

Kaatuminen

Yleinen

Väsymys ja heikkous

Yleinen

Kävelyhäiriö

Yleinen

Parkinsonin taudin tapainen askellus

Lisäksi seuraava haittavaikutus havaittiin tutkimuksessa Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavilla, Exelon-depotlaastareilla hoidetuilla potilailla: kiihtyneisyys (yleinen).

Taulukkoon 3 on listattu niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla ilmeni ennakkoon määriteltyjä, ja mahdollisesta Parkinsonin taudin pahenemisesta merkkeinä olevia haittatapahtumia 24 viikkoa kestäneen, spesifisen, Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastaneilla potilailla suoritetun kliinisen tutkimuksen aikana.

Taulukko 3

Ennakkoon määritellyt haittatapahtumat, jotka

Exelon n (%)

Lumelääke n (%)

voivat olla merkkejä Parkinsonin taudin oireiden

 

 

 

 

pahenemisesta Parkinsonin tautiin liittyvää

 

 

 

 

dementiaa sairastavilla potilailla

 

 

 

 

Tutkittujen potilaiden kokonaismäärä

362 (100)

179 (100)

Ennakkoon määriteltyjä haittavaikutuksia saaneiden

(27,3)

(15,6)

potilaiden kokonaismäärä

 

 

 

 

Vapina

(10,2)

(3,9)

Kaatuminen

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsonin tauti (paheneminen)

12 (3,3)

(1,1)

Lisääntynyt syljeneritys

(1,4)

 

Pakkoliikkeet

(1,4)

(0,6)

Parkinsonismi

(2,2)

(0,6)

Hypokinesia

(0,3)

 

Liikehäiriö

(0,3)

 

Bradykinesia

(2,5)

(1,7)

Dystonia

(0,8)

(0,6)

Horjuva kävely

(1,4)

 

Lihasjäykkyys

(0,3)

 

Tasapainohäiriöt

(0,8)

(1,1)

Muskuloskeletaalinen jäykkyys

(0,8)

 

Jäykkyys

(0,3)

 

Motorinen toimintahäiriö

(0,3)

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergistä toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita mukaan lukien vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 1 tunti ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa suositetaan, ettei rivastigmiinia oteta seuraavien 24 tunnin aikana. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla rivastigmiinin AChE- aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n kohdalla.

Kliiniset tutkimukset Alzheimerin taudissa

Rivastigmiinin teho on osoitettu käyttämällä kolmea riippumatonta, alaspesifistä arviointimenetelmää, joita käytettiin määräajoin 6 kuukauden hoitojaksojen aikana. Näihin menetelmiin kuuluvat ADAS- Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä PDS (Progressive Deterioration Scale, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toiminnoista, johon kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotitalousaskareet kuten ostokset, suunnistuskyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito jne.).

Tutkittujen potilaiden MMSE–pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10–24.

Tulokset potilaista, joilla oli todettavissa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty alla olevassa taulukossa 4. Tulokset on yhdistetty kahdesta sovitetuin annoksin tehdystä tutkimuksesta kolmessa keskeisessä 26 viikon monikeskustutkimuksessa lievää - kohtalaisen vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Näissä tutkimuksissa kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena ADAS-Cog:issa, paranemisena CIBIC-Plus-asteikossa tai vähintään

10 prosentin paranemisena PDS:ssä.

Lisäksi vasteen ”post-hoc” määritelmä esitetään samassa taulukossa. Toissijaisen vasteen määritelmä vaati 4 pisteen tai suuremman paranemisen ADAS-Cog:issa, ei mitään heikkenemistä CIBIC-Plus:ssa eikä PDS:ssä. Tämän määritelmän mukaan hoitoon vastanneiden potilaiden keskimääräinen varsinainen vuorokausiannos 6–12 mg saaneessa ryhmässä oli 9,3 mg. On tärkeä huomioida, että tällaisissa arvioinneissa käytetyt asteikot vaihtelevat ja että tuloksia ei voida suoraan verrata eri terapeuttisten lääkeaineiden kesken.

Taulukko 4

 

 

Potilaat, joilla oli kliinisesti merkitsevä vaste (%)

 

 

Tutkimukseen otetut

Koko seurannan

 

 

 

 

läpikäyneet

 

Vasteen mittari

Rivastigmiini

Lumelääke

Rivastigmiini

Lumelääke

 

 

612 mg

 

612 mg

 

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

 

ADAS-Cog: vähintään 4 pisteen

21***

25***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: paraneminen

29***

32***

 

PDS: vähintään 10 %:n

26***

30***

 

paraneminen

 

 

 

 

 

ADAS-Cog:n vähintään 4 pisteen

10*

12**

 

paraneminen, eikä CIBIC-Plus:n

 

 

 

 

 

tai PDS:n heikkenemistä

 

 

 

 

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

 

 

 

 

Kliiniset tutkimukset Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa

Rivastigmiinin teho Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa ja 24 viikkoa kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini- Mental State Examination) oli 10–24. Teho on osoitettu käyttämällä kahta riippumatonta asteikkoa, jotka arvioitiin säännöllisin väliajoin 6 kuukauden hoitojakson aikana. Tulokset on esitetty alla taulukossa 5: ADAS-Cog, kognition mittaus ja yleistilan mittari ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Taulukko 5

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

liittyvä dementia

Exelon

 

Lumelääke

Exelon

 

Lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Lähtötason keskiarvo ± SD

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

2,881

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

0,0072

ITT – LOCF –populaatio

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Lähtötason keskiarvo ± SD

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

± SD

 

 

 

 

 

 

Mukautettu ero hoitojen

 

3,541

 

n/a

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

< 0,0011

< 0,0012

1ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

2keskiarvotulokset esitetty selvyyden vuoksi, luokka-analyysi tehty käyttäen van Elterenin testiä

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Potilaat, joilla ei ollut näköaistiharhoja

Vaikka hoitovaikutus osoitettiin koko tutkimuspopulaatiossa, aineistosta ilmeni, että parempi hoitovaikutus suhteessa lumelääkkeeseen havaittiin kohtalaista Parkinsonin tautiin liittyvää dementiaa sairastavien potilaiden alaryhmässä. Samoin potilailla, joilla oli näköaistiharhoja, havaittiin parempi vaste (ks. taulukko 6).

Taulukko 6

Parkinsonin tautiin

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

liittyvä dementia

Exelon

Lumelääke

Exelon

Lumelääke

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla oli näköaistiharhoja

ITT + RDO –populaatio

(n = 107)

 

(n = 60)

(n = 220)

 

(n = 101)

Lähtötason keskiarvo ± SD

 

 

 

 

 

 

Keskiarvomuutos

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

24 viikon kohdalla

 

 

 

 

 

 

± SD

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

Mukautettu ero hoitojen

 

4,271

 

2,091

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0151

 

Potilaat, joilla kohtalaisen

Potilaat, joilla lievä dementia

 

vaikea dementia (MMSE 10-

(MMSE 18-24)

 

17)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO –populaatio

(n = 87)

 

(n = 44)

(n = 237)

 

(n = 115)

Lähtötason keskiarvo ± SD

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Keskiarvomuutos

 

 

 

 

 

 

24 viikon kohdalla ± SD

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

Mukautettu ero hoitojen

 

4,731

 

2,141

välillä

 

 

 

 

 

 

p-arvo vs lumelääke

 

0,0021

 

0,0101

1 ANCOVA, tekijöinä hoito ja maa, kovarianssina lähtötason ADAS-Cog. Positiivinen muutos osoittaa paranemista.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa ja idiopaattiseen Parkinsonin tautiin liittyvän dementian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti. Huippupitoisuus plasmassa saadaan noin tunnissa. Rivastigmiinin interaktio kohde-entsyyminsä kanssa johtaa siihen, että hyötyosuuden nousu on noin 1,5 kertaa suurempi kuin mitä annoksen suurentamisesta voisi odottaa. Absoluuttinen hyötyosuus

3 mg:n annoksen jälkeen on noin 36 % 13 %. Rivastigmiini-oraaliliuoksen antaminen aterian yhteydessä viivästyttää imeytymistä (tmax) 74 minuuttia, pienentää Cmax-arvoa 43 % ja suurentaa AUC- arvoa noin 9 %.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 40-prosenttisesti. Se läpäisee hyvin veri-aivoesteen ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti (puoliintumisaika plasmassa noin tunti) pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta dekarbamyloituneeksi metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin vähäinen asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähän rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/t 0,2 mg:n iv-annoksen jälkeen ja väheni 70 l:aan/t 2,7 mg:n iv-annoksen jälkeen.

Eliminaatio

Muuttumatonta rivastigmiinia ei tavata virtsasta. Pääasiallinen eliminoitumistie on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. 14C-rivastigmiinia annettaessa lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annetusta annoksesta erittyy ulosteeseen. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei esiinny rivastigmiinin eikä dekarbamyloituneen metaboliitin kumuloitumista.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Vaikka rivastigmiinin hyötyosuus on iäkkäillä potilailla suurempi kuin nuorilla terveillä koehenkilöillä, hyötyosuus ei muuttunut iän myötä tutkimuksissa, joissa hoitoa annettiin 50–92 - vuotiaille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta verrattuna terveisiin henkilöihin.

Munuaisten vajaatoiminta

Rivastigmiinin Cmax ja AUC olivat yli kaksinkertaiset kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kuin terveillä henkilöillä. Rivastigmiinin Cmax:n tai AUC:n muutoksia ei kuitenkaan todettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa rotilla, hiirillä ja koirilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Turvallisuusrajoja ihmisen altistukselle ei eläinkokeissa voitu asettaa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden perusteella.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli 104 kertaa suurempi kuin maksimaalinen hoitoannos. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu hiirillä ja rotilla suurimmalla siedetyllä annoksella tehdyissä tutkimuksissa; tosin altistuminen rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli vähäisempi kuin ihmisellä. Vakioituna kehon pinta-alaan, altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille vastasi suurin piirtein ihmiselle suositettua maksimaalista 12 mg:n vuorokausiannosta. Verrattuna ihmisen enimmäisannokseen, eläinten saama määrä oli kuitenkin noin kuusinkertainen.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/limakalvon ärsytys.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Natriumbentsoaatti

Sitruunahappo

Natriumsitraatti

Vesiliukoinen kinoliininkeltainen väriaine (E104)

Puhdistettu vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Exelon oraaliliuos tulee käyttää kuukauden sisällä pullon avaamisesta.

6.4 Säilytys

Säilytettävä alle 30°C:ssa. Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.

Säilytettävä pystyasennossa.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Ruskea tyypin III lasipullo, jossa lapsiturvallinen korkki, valutusputki ja itse paikalleen asettuva tulppa. 50 ml:n ja 120 ml:n lasipullot. Pakkauksessa on mukana muoviseen suojakoteloon pakattu annosruisku, jolla lääke voidaan annostella suoraan suuhun.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Lääkärin määräämä määrä liuosta otetaan pullosta pakkauksessa olevaa annosruiskua käyttäen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastari

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yhdestä depotlaastarista vapautuu 24 tunnin kuluessa 4,6 mg rivastigmiinia. Yksi 5 cm2 suuruinen depotlaastari sisältää 9 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Depotlaastari

Kolmesta kerroksesta koostuva ohut, matriksityyppinen depotlaastari. Taustakerroksen ulkopinta on beigen värinen, ja siihen on painettu merkinnät ”Exelon”, ”4.6 mg/24 h” ja ”AMCX”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Kuten muutkin dementiapotilaille annettavat hoidot, rivastigmiinihoidon saa aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka huolehtii säännöllisestä lääkkeenannosta ja hoidon seurannasta.

Annostus

Depotlaastarit

Rivastigmiinin

 

vapautumisnopeus 24 tunnin

 

kuluessa in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Alkuannos

Hoito aloitetaan 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Ylläpitoannos

Jos potilas on hoitavan lääkärin arvion mukaan sietänyt vähintään neljä viikkoa jatkunutta hoitoa hyvin, 4,6 mg/24 h annos suurennetaan tasolle 9,5 mg/24 h, joka on suositeltu päivittäinen tehokas annos. Hoitoa jatketaan tällä annoksella niin kauan kuin siitä on potilaalle terapeuttista hyötyä.

Annoksen suurentaminen

9,5 mg/24 h on suositeltu päivittäinen ylläpitoannos, ja ylläpitohoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Jos hoito annoksella 9,5 mg/24 h on hyvin siedetty ja jatkunut vähintään kuusi kuukautta, hoitava lääkäri voi harkita annoksen suurentamista tasolle 13,3 mg/24 h potilailla, joilla on ilmennyt merkittävää kognition (mitattu laskuna MMSE-pisteissä) ja/tai toimintakyvyn heikentymistä (perustuen lääkärin arvioon) käytettäessä suositeltua ylläpitovuorokausiannosta, 9,5 mg/24 h (ks. kohta 5.1).

Rivastigmiinin kliinistä hyötyä on arvioitava säännöllisesti. Hoidon lopettamista on myös harkittava, jos näyttöä terapeuttisesta vaikutuksesta optimaaliannoksella ei enää havaita.

Jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, on hoito keskeytettävä tilapäisesti, kunnes haittavaikutukset häviävät. Jos hoito keskeytyy vain kolmeksi päiväksi, voidaan depotlaastarien käyttöä jatkaa samalla annoksella. Muussa tapauksessa hoito aloitetaan uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Kapselien tai oraaliliuoksen vaihtaminen depotlaastareihin

Suun kautta ja ihon läpi annettavilla rivastigmiinivalmisteilla aikaansaadaan samankaltainen altistus (ks. kohta 5.2). Näin ollen Exelon-kapseleita tai -oraaliliuosta käyttävät potilaat voivat siirtyä käyttämään Exelon-depotlaastareita seuraavaan tapaan:

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 3 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 6 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 9 mg/vrk ja annos on vakiintunut ja hyvin siedetty, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita. Jos oraalinen 9 mg/vrk annos ei ole vakiintunut tai siedettävyys on huono, on suositeltavaa siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 12 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita.

4,6 mg/24 h depotlaastareihin siirtymisen jälkeen annosta voidaan suurentaa tasolle 9,5 mg/24 h, jos potilas on käyttänyt 4,6 mg/24 h laastareita vähintään neljän viikon ajan ja hoito on hyvin siedetty. 9,5 mg/24 h on suositeltava tehokas annos.

Ensimmäinen depotlaastari tulisi kiinnittää viimeisen suun kautta otetun annoksen jälkeisenä päivänä.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat: Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

Potilaat, joiden paino on alle 50 kg: Annoksen titraamisessa suositeltua tehokasta annosta (9,5 mg/24 h) suuremmaksi on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaan paino on alle 50 kg (ks. kohta 4.4). Näillä potilailla saattaa esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten takia saattaa olla todennäköisempää.

Maksan vajaatoiminta: Koska lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on todettu altistuksen suurenemisesta peroraalisia valmisteita käytettäessä, on suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan seurattava tarkasti.

Kliinisesti merkittävää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annosta säädettäessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta 5.2).

Antotapa

Depotlaastari kiinnitetään kerran vuorokaudessa joko ylä- tai alaselkään, olkavarteen tai rintakehään puhtaalle, kuivalle, karvattomalle, vahingoittumattomalle terveelle iholle siten, että tiukat vaatteet eivät hankaa sitä. Depotlaastaria ei tulisi kiinnittää reiteen eikä vatsan alueelle, sillä rivastigmiinin biologisen hyötyosuuden on todettu pienenevän, jos laastari kiinnitetään näille alueille.

Depotlaastaria ei saa kiinnittää punoittavalle, ärtyneelle eikä vahingoittuneelle iholle. Samaa kiinnityskohtaa ei tulisi käyttää uudelleen 14 päivään ihoärsytyksen riskin pitämiseksi mahdollisimman pienenä.

Potilaita ja hoitajia on ohjeistettava tärkeistä annostusohjeista:

Edellisen päivän depotlaastari on poistettava joka kerta ennen uuden depotlaastarin laittamista paikoilleen (ks. kohta 4.9).

Depotlaastari on vaihdettava uuteen 24 tunnin jälkeen. Käytössä saa olla vain yksi depotlaastari kerrallaan (ks. kohta 4.9).

Depotlaastaria on painettava kämmenellä ihoon vähintään 30 sekunnin ajan kunnes depotlaastarin reunat kiinnittyvät hyvin.

Jos depotlaastari irtoaa, uusi laastari kiinnitetään loppupäivän ajaksi. Se on vaihdettava uuteen, normaaliin aikaan seuraavana päivänä.

Depotlaastaria voidaan käyttää kaikissa normaalielämän tilanteissa, mukaan lukien kylvettäessä ja lämpimällä ilmalla.

Depotlaastaria ei saa altistaa pitkäaikaisesti ulkoisille lämmönlähteille (esim. liialliselle auringolle, saunalle, solariumille).

Depotlaastaria ei saa leikata osiin.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Tämä ilmenee etenkin annosta muutettaessa. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Lääkevalmisteen väärinkäyttö ja annostusvirheestä johtuva yliannostus

Exelon depotlaastareiden väärinkäyttö ja annostusvirheet ovat johtaneet vakaviin haittavaikutuksiin; jotkin tapauksista vaativat sairaalahoitoa, ja harvoin johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.9). Suurin osa väärinkäyttö- ja annostusvirhetapauksista olivat seurausta siitä, että edellistä depotlaastaria ei irrotettu ennen uuden laastarin laittamista ja useiden depotlaastareiden yhtäaikaisesta käytöstä. Potilaita ja heidän hoitajiaan on ohjeistettava tärkeistä Exelon depotlaastarin annostusohjeista (ks. kohta 4.2).

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä hoidon alussa tai annosta suurennettaessa (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Painon lasku

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua koliiniesteraasin estäjien kuten rivastigmiinin käytön aikana. Potilaan painoa on tarkkailtava Exelon-depotlaastarien käytön aikana.

Bradykardia

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Muut haittavaikutukset

Varovaisuutta on noudatettava, jos Exelon-depotlaastareita määrätään:

potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on aktiivinen mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin, sillä rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on alttius virtsatieobstruktioille ja kouristuskohtauksille, sillä kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa näitä sairauksia;

potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Muut varoitukset ja varotoimet

Rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.

Exelon-depotlaastarien käsittelyn jälkeen on varottava, ettei depotlaastarien sisältämiä aineita pääse silmiin (ks. kohta 5.3). Kädet on pestävä saippualla ja vedellä depotlaastarin irroittamisen jälkeen. Silmäkontaktitapauksissa tai jos silmät punoittavat depotlaastarin vaihdon jälkeen,silmät on huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä ja mikäli tilanne ei korjaannu, on otettava yhteys lääkäriin.

Erityisryhmät

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja haittavaikutukset saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen (ks. kohta 4.2). Nosta annosta varovasti ja seuraa näitä potilaita haittavaikutusten varalta (esim. liiallinen pahoinvointi tai oksentelu). Harkitse ylläpitoannoksen pienentämistä 4,6 mg/24 h depotlaastariin, jos tälläisiä haittavaikutuksia esiintyy.

Maksan vajaatoiminta: Kliinisesti merkitsevää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia. Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annoksen säätämisessä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Exelon-depotlaastareilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa voimistaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutuksia anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten vaikutustensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei tulisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa suun kautta annettavaa rivastigmiinia käytettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Suun kautta annettava rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja suun kautta annettavan rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin antaminen samanaikaisesti usein käytettyjen lääkevalmisteiden kuten antasidien, antiemeettien, diabeteslääkkeiden, keskushermostoon vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kalsiuminestäjien, inotrooppisten aineiden, angina pectoris -lääkkeiden, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, estrogeenien, kipulääkkeiden, bentsodiatsepiinien ja antihistamiinien kanssa ei aiheuttanut muutoksia rivastigmiinin kinetiikassa eikä suurentanut kliinisesti merkittävien haittavaikutusten riskiä.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa pyörtymistä tai deliriumia. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiapotilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa (yleensä lievistä keskivaikeisiin) ovat yleisimpiä Exelon depotlaastareiden käytön yhteydessä esiintyvistä haittavaikutuksista. Seuraavaksi yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavaan liittyviä, kuten pahoinvointi ja oksentelu.

Taulukossa 1 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000; <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin 1 670 Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla Exelon-depotlaastareilla tehdyissä satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa lume- ja aktiivikontrolloiduissa 24–48 viikon pituisissa kliinisissä tutkimuksissa sekä valmisteen markkinoilletulon jälkeisissä tiedoissa.

Taulukko 1

Infektiot

 

Yleinen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen

Melko harvinainen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Ahdistus, masennus, delirium, kiihtyneisyys

Melko harvinainen

Aggressiivisuus

Tuntematon

Hallusinaatiot, levottomuus, painajaiset

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky, pyörtyminen, huimaus

Melko harvinainen

Psykomotorinen yliaktiivisuus

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaalioireet

Tuntematon

Parkinsonin taudin paheneminen, kouristukset, vapina, uneliaisuus

Sydän

 

Melko harvinainen

Bradykardia

Tuntematon

Eteis-kammiokatkos, eteisvärinä, takykardia, sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Tuntematon

Kohonnut verenpaine

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, vatsakipu

Melko harvinainen

Mahahaava

Tuntematon

Haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus, suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, ihottuma, eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti

 

(laaja-alainen)

Munuaiset ja virtsatiet

 

Yleinen

Virtsainkontinenssi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Ihoreaktiot depotlaastarin kiinnityskohdassa (esim. kiinnityskohdan

 

punoitus*, kiinnityskohdan kutina*, kiinnityskohdan turvotus*,

 

kiinnityskohdan ihottuma, kiinnityskohdan ärsytys), asteeniset tilat

 

(esim. väsymys, voimattomuus), kuume, laihtuminen

Harvinainen

Kaatuminen

*24 viikkoa kestäneessä japanilaisilla potilailla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa kiinnityskohdan punoituksen, kiinnityskohdan kutinan sekä kiinnityskohdan turvotuksen raportoitiin olevan ”hyvin yleinen”.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kun yllä mainitussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin 13,3 mg/24 h annosta suurempia annoksia, unettomuutta ja sydämen vajaatoimintaa todettiin useammin kuin Exelon 13,3 mg/24 h -ryhmässä tai lumeryhmässä. Tämä viittaa annos-vaikutussuhteen olemassaoloon. Exelon

13,3 mg/24 h depotlaastariryhmässä näitä tapahtumia ei kuitenkaan esiintynyt sen useammin kuin lumeryhmässäkään.

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu vain Exelon-kapselien ja -oraaliliuoksen käytön yhteydessä eikä siis Exelon-depotlaastareilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa: huonovointisuus, sekavuus, lisääntynyt hikoilu (yleinen); pohjukaissuolihaavat, angina pectoris (harvinainen); ruoansulatuskanavan verenvuodot (hyvin harvinainen); ja joissakin tapauksissa voimakas oksentelu, johon liittyi ruokatorven repeämä (yleisyys tuntematon).

Ihoärsytys

Kaksoissokkoutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa kiinnityskohdan reaktiot olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia. Tapauksia, joissa kiinnityskohdan ihoreaktiot johtivat hoidon lopettamiseen oli ≤2,3% Exelon depotlaastareita käyttävillä potilailla. Hoidon lopettamiseen johtavien kiinnityskohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli korkeampi aasialaisilla potilailla ollen 4,9%:lla kiinalaisista ja 8,4%:lla japanilaisista potilaista.

Kahdessa 24 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilaiden ihoreaktiot mitattiin jokaisen käynnin yhteydessä erityisellä ihoärsytysasteikolla. Exelon depotlaastareita käyttäneillä potilailla ihoärsytys oli vakavuudeltaan enimmäkseen vähäistä tai lievää. Ihoärsytys luokiteltiin vakavaksi ≤2,2%:lla potilaista näissä tutkimuksissa ja ≤3,7%:lla potilaista japanilaisessa tutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat suun kautta otettavaa rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergista toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta. Exelon depotlaastareiden väärinkäytöstä/annostusvirheistä (käytössä useampi kuin 1 laastari samaan aikaan) seuranneita yliannostustapauksia on raportoitu markkinoille tulon jälkeen sekä harvoin kliinisissä lääketutkimuksissa.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa kaikki Exelon- depotlaastarit on irrotettava välittömästi, eikä seuraavien 24 tunnin aikana saa kiinnittää uutta depotlaastaria. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla peroraalisen rivastigmiinin AChE-aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Peroraalisen rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n aktiivisuutta estävä vaikutus.

Alzheimerin tautiin liittyvää dementiaa koskevat kliiniset tutkimukset

Exelon-depotlaastarien teho Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ydintutkimuksessa ja sen avoimessa jatkovaiheessa sekä 48 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, vertailuvalmisteella tehdyssä tutkimuksessa.

24 viikon pituinen lumekontrolloitu tutkimus

Lumekontrolloituun tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10-20. Rivastigmiinin teho osoitettiin riippumattomilla, alaspesifisillä arviointimenetelmillä, joita käytettiin 24 viikon hoitojakson aikana määräajoin. Näihin menetelmiin kuuluivat ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toimista, joihin kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotiaskareet kuten ostokset, orientaatiokyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito). Näistä kolmesta arviointimenetelmästä viikon 24 kohdalla saadut tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.

Taulukko 2

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF-populaatio

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Lähtötilanteen

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Pistekeskiarvo keskihajonta

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-arvo vs. Lumelääke

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Lähtötilanteen

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

ITT: hoitoaikomus; LOCF: viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio

1Perustuu ANCOVA-malliin, jossa tekijöinä hoito ja maa, kovariaattina lähtötilanteessa mitattu arvo. Negatiivinen ADAS-Cog-muutos osoittaa paranemista. Positiivinen ADCS-ADL-muutos osoittaa paranemista.

2Perustuu CMH-testiin (van Elterenin testi), jaottelu maan perusteella. ADCS-CGIC-pistearvo < 4 osoittaa paranemista.

Tulokset potilaista, joilla todettiin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty taulukossa 3. Kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemiseksi ADAS-Cog-pisteissä, ADCS-CGIG-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa, ja ADCS-ADL-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa.

Taulukko 3

 

Potilaat, joilla todettiin kliinisesti merkitsevä

 

 

vaste (%)

 

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

ITT-LOCF-populaatio

9,5 mg/24

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Vähintään 4 pisteen

17,4

19,0

10,5

paraneminen ADAS-Cog-

 

 

 

pisteissä ja ADCS-CGIG-

 

 

 

pistearvon ja ADCS-ADL-

 

 

 

pistearvon pysyminen

 

 

 

vähintään lähtöarvossa

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

Lokeromallin mukaan Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastareilla saavutettu altistus oli samankaltainen kuin 12 mg/vrk peroraalisella annoksella saavutettu altistus.

48 viikon pituinen aktiivikontrolloitu tutkimus

Aktiivisella vertailuvalmisteella toteutettuun tutkimukseen osallistui potilaita, joiden MMSE- lähtöpisteet olivat 10–24. Tutkimuksen tarkoituksena oli verrata 13,3 mg/24 h depotlaastarin ja 9,5 mg/24 h depotlaastarin tehoa 48 viikon pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen aikana Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, joiden toimintakyky ja kognitio olivat heikentyneet aiemman 24–48 viikon pituisen avoimen hoitovaiheen jälkeen. Avoimessa vaiheessa käytettiin

ylläpitohoitona 9,5 mg/24 h depotlaastaria. Toimintakyvyn heikkenemistä arvioi tutkija, ja kognition heikkenemisen määritelmänä oli MMSE-pisteiden pieneneminen > 2 pisteellä edellisestä käynnistä tai > 3 pisteellä lähtötilanteesta. Tehoa arvioitiin ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, suoritusperusteinen kognitioasteikko) sekä ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) -työkaluilla, joiden avulla arvioidaan välineellisten toimintojen suorittamista, kuten talousasioiden hoito, ruoanvalmistus, kaupassa käynti, kyky orientoitua ympäristöön ja kyky selviytyä ilman valvontaa. Taulukossa 4 esitetään yhteenvetona 48 viikon tulokset näillä kahdella asteikolla arvioituna.

Taulukko 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populaatio

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

/Käynti

 

n

Keski-

n

Keski-

DLSM

95 % Cl

p-arvo

 

 

 

 

 

arvo

 

arvo

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

34,4

34,9

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Kaksoissokkoutus,

Arvo

38,5

39,7

 

 

 

viikko 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos

4,1

4,9

-0,8

(-2,1 – 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

27,5

25,8

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Viikko 48

Arvo

23,1

19,6

 

 

 

 

Muutos

-4,4

-6,2

2,2

(0,8 – 3,6)

0,002*

Cl = luottamusväli.

DLSM = pienimmän neliösumman keskiarvojen ero.

LOCF = viimeisimmän havaintoarvon eteenpäin siirtämismenettely.

ADAS-cog-pisteet: Negatiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

ADCS-IADL-pisteet: Positiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

N on niiden potilaiden lukumäärä, joista on saatavana lähtötilanteen arvio (aiemman, avoimen vaiheen viimeinen arvio) ja vähintään 1 arvio lähtötilanteen jälkeen (LOCF-arviota varten).

DLSM, 95 % Cl ja p-arvot perustuvat maan ja ADAS-cog-lähtöpisteiden mukaan korjattuun ANCOVA-malliin (kovarianssianalyysiin).

* p < 0,05

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy Exelon-depotlaastareista hitaasti. Mitattavia plasman lääkeainepitoisuuksia on havaittavissa vasta 0,5-1 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Cmax saavutetaan 10-16 tunnissa. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen plasman lääkeainepitoisuudet pienenevät hitaasti 24 tunnin annostelujakson aikana. Mikäli annostelua jatketaan (kuten vakaassa tilassa) ja depotlaastari vaihdetaan uuteen, plasman lääkeainepitoisuuksien hidas lasku jatkuu vielä keskimäärin noin

40 minuutin ajan, kunnes uudesta depotlaastarista imeytyy lääkeainetta nopeammin kuin sitä eliminoituu, ja pitoisuudet plasmassa lähtevät taas nousuun saavuttaen uuden huippuarvon noin 8 tunnin kuluttua. Vakaassa tilassa pienimmät lääkeainepitoisuudet ovat noin 50 %

huippupitoisuuksista toisin kuin suun kautta tapahtuvassa annostelussa, jossa lääkeainepitoisuudet pienenevät lähes olemattomiksi annosten välillä. Rivastigmiinialtistus (Cmax ja AUC) suureni epäsuhtaisesti 2,6-kertaiseksi kun annos suurennettiin Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarista Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastariin ja 4,9-kertaiseksi kun annos suurennettiin 13,3 mg/24 h depotlaastariin, joskin vaikutus on lievempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien suhteellista eroa ((Cmax-Cmin)/Cavg) mittaava vaihteluindeksi (FI) oli Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarilla 0,58, Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastarilla 0,77 ja Exelon 13,3 mg/24 h depotlaastarilla 0,72. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien välinen ero oli siis huomattavasti pienempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla (FI = 3,96 (6 mg/vrk) ja

4,15 (12 mg/vrk)).

Depotlaastarista 24 tunnin aikana vapautuva annos (mg/24 h) ei ole suoraan verrattavissa kapselin sisältämään rivastigmiiniannokseen (mg) plasmassa 24 tunnin aikana saavutettavien rivastigmiini- pitoisuuksien suhteen.

Rivastigmiinin kerta-annoksen farmakokineettisten parametrien potilaskohtainen vaihtelu (suhteutettu annokseen ja potilaan painoon) oli ihon läpi annettaessa 43 % (Cmax) ja 49 % (AUC0-24h) ja suun kautta otettaessa 74 % ja 103 %. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä vakaan tilan tutkimuksessa potilaiden välinen vaihtelu oli depotlaastarien käytön yhteydessä enintään 45 % (Cmax) ja 43 % (AUC0-24h) ja peroraalisen lääkemuodon käytön yhteydessä enintään 71 % ja 73 %.

Vakaassa tilassa vaikuttavalle aineelle altistumisen (rivastigmiini ja NAP226-90-metaboliitti) ja potilaan painon välillä havaittiin yhteys Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. 65 kg painavaan potilaaseen verrattuna 35 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet vakaassa tilassa ovat noin kaksi kertaa suuremmat ja 100 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet noin puolta pienemmät. Painon vaikutus potilaan altistukseen vaikuttavalle aineelle viittaa siihen, että hyvin pienipainoisten potilaiden annoksen suurentaminen vaatii erityistä varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Suurin altistus (AUC) rivastigmiinille (ja NAP266-90-metaboliitille) saavutettiin, kun depotlaastari kiinnitettiin yläselkään, rintakehään tai olkavarteen. Altistus oli noin 20-30 % pienempi, kun depotlaastari kiinnitettiin vatsan alueelle tai reiteen.

Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei todettu merkittävää rivastigmiinin tai NAP226-90- metaboliitin kertymistä plasmaan, mutta depotlaastarihoidon toisena päivänä mitatut lääkepitoisuudet olivat ensimmäisen hoitopäivän pitoisuuksia suuremmat.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu heikosti (noin 40-prosenttisesti) plasman proteiineihin. Se läpäisee hyvin veri- aivoesteen, ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti, ja sen eliminaation ilmeinen puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia depotlaastarin irrottamisen jälkeen. Imeytymisnopeus rajoitti eliminaatiota (flip-flop-kinetiikka), mikä selittää sen, miksi t½ oli depotlaastarien käytön jälkeen (3,4 h) pidempi kuin peroraalisen tai laskimoon annettavan hoidon jälkeen (1,4-1,7 h). Rivastigmiini metaboloituu pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta NAP226-90-metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin heikko asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähäisessä määrin rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/h laskimoon annetun 0,2 mg:n annoksen jälkeen ja laski tasolle 70 l/h laskimoon annetun 2,7 mg:n annoksen jälkeen. Tämä sopii rivastigmiinin eliminaation saturoitumisesta johtuvaa ei-lineaarista ja epäsuhtaista farmakokinetiikkaa koskeviin havaintoihin.

Metaboliitin ja alkuperäisen lääkeaineen AUC-suhde oli depotlaastarin käytön jälkeen noin 0,7 ja peroraalisen annostelun jälkeen noin 3,5. Tämä viittaa siihen, että metabolia jää transdermaalisen hoidon kohdalla huomattavasti vähäisemmäksi kuin peroraalisen hoidon kohdalla. NAP226-90- metaboliittia muodostuu depotlaastarien käytön yhteydessä vähemmän kuin suun kautta toteutettavan hoidon yhteydessä luultavasti siksi, että presysteemistä metaboliaa (ensikierron metaboliaa maksassa) ei tapahdu.

Eliminaatio

Muuttumattomassa muodossa olevan rivastigmiinin pitoisuudet virtsassa jäävät häviävän pieniksi. Depotlaastarien käytön yhteydessä pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. Peroraalisen 14C-rivastigmiinin annon jälkeen lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annoksesta erittyy ulosteeseen.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Ikä ei vaikuttanut rivastigmiinialtistukseen, kun Alzheimerin tautia sairastavia potilaita hoidettiin Exelon-depotlaastareilla.

Maksan vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Peroraalisen annon jälkeen rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla terveisiin henkilöihin verrattuna.

3 mg ja 6 mg peroraalisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen rivastigmiinin puhdistuma oli noin 46-63% alhaisempi lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=10, Child-Pughin luokitus 5–12, biopsialla todennettu) kuin terveillä yksilöillä (n=10).

Munuaisten vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kreatiniinipuhdistumalla ei ollut selvää vaikutusta rivastigmiinin tai sen metaboliitin vakaan tilan pitoisuuksiin joukkoanalyysissä. Annosta ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Suun kautta ja paikallisesti annosteltavalla rivastigmiinilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla, kaniineilla, koirilla ja minisioilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Suun kautta tapahtuvaa ja paikallista annostelua jouduttiin rajoittamaan tutkimuksissa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden takia.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli yli 104 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva kliininen altistus. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu suurimmalla siedetyllä peroraalisella ja paikallisesti annetulla annoksella tehdyissä hiiritutkimuksissa eikä suurimmalla siedetyllä peroraalisella annoksella tehdyssä rottatutkimuksessa. Altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli suurin piirtein samaa luokkaa kuin rivastigmiinikapselien ja -depotlaastarien suurimmilla annoksilla saavutettu altistus ihmisillä.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa. Tiineillä eläimillä ei ole tehty spesifisiä ihotutkimuksia.

Rivastigmiinidepotlaastarit eivät olleet fototoksisia ja niiden ei katsottu olevan herkistäviä. Joissakin muissa ihotoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa koe-eläimillä (myös verrokeilla) todettiin lievää ihoärsytystä. Tämän perusteella Exelon-depotlaastarit saattavat aiheuttaa potilaille lievää ihon punoitusta.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/ limakalvon ärsytys. Potilaan tai potilasta hoitavan henkilön on siis varottava, ettei depotlaastarin sisältämiä aineita pääse silmiin depotlaastarin käsittelyn jälkeen (ks. kohta 4.4).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Taustakalvo:

-polyetyleenitereftalaattikalvo, lakattu. Lääkeainetta sisältävä kerros:

-alfatokoferoli,

-poly(butyylimetakrylaatti, metyylimetakrylaatti),

-akryylikopolymeeri.

Liimapinta:

-alfatokoferoli,

-silikoniöljy,

-dimetikoni.

Suojakalvo:

-polyesterikalvo, fluoropolymeeripinnoitettu.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Depotlaastarin kiinnityskohdassa ei pidä käyttää emulsiovoiteita, kosteusvoiteita eikä talkkia, sillä ne voivat heikentää laastarin kiinnitystä.

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Poista depotlaastari suojapussista vasta juuri ennen käyttöä.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Lapsiturvalliset suojapussit on valmistettu moneen kertaan laminoidusta paperi/polyesteri/alumiini/polyakryylinitriilimateriaalista. Yksi suojapussi sisältää yhden depotlaastarin.

Saatavana on 7, 30 tai 42 pussia sisältäviä pakkauksia sekä 60, 84 tai 90 pussia sisältäviä monipakkauksia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käytetyt depotlaastarit tulee taittaa kahtia liimapuoli sisäänpäin, laittaa takaisin alkuperäiseen suojapussiinsa ja hävittää turvallisesti ja poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä. Käytetyt ja käyttämättä jääneet depotlaastarit on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti tai palautettava apteekkiin.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastari

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yhdestä depotlaastarista vapautuu 24 tunnin kuluessa 9,5 mg rivastigmiinia. Yksi 10 cm2 suuruinen depotlaastari sisältää 18 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Depotlaastari

Kolmesta kerroksesta koostuva ohut, matriksityyppinen depotlaastari. Taustakerroksen ulkopinta on beigen värinen, ja siihen on painettu merkinnät ”Exelon”, ”9.5 mg/24 h” ja ”BHDI”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Kuten muutkin dementiapotilaille annettavat hoidot, rivastigmiinihoidon saa aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka huolehtii säännöllisestä lääkkeenannosta ja hoidon seurannasta.

Annostus

Depotlaastarit

Rivastigmiinin

 

vapautumisnopeus 24 tunnin

 

kuluessa in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Alkuannos

Hoito aloitetaan 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Ylläpitoannos

Jos potilas on hoitavan lääkärin arvion mukaan sietänyt vähintään neljä viikkoa jatkunutta hoitoa hyvin, 4,6 mg/24 h annos suurennetaan tasolle 9,5 mg/24 h, joka on suositeltu päivittäinen tehokas annos. Hoitoa jatketaan tällä annoksella niin kauan kuin siitä on potilaalle terapeuttista hyötyä.

Annoksen suurentaminen

9,5 mg/24 h on suositeltu päivittäinen ylläpitoannos, ja ylläpitohoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Jos hoito annoksella 9,5 mg/24 h on hyvin siedetty ja jatkunut vähintään kuusi kuukautta, hoitava lääkäri voi harkita annoksen suurentamista tasolle 13,3 mg/24 h potilailla, joilla on ilmennyt merkittävää kognition (mitattu laskuna MMSE-pisteissä) ja/tai

toimintakyvyn heikentymistä (perustuen lääkärin arvioon) käytettäessä suositeltua ylläpitovuorokausiannosta, 9,5 mg/24 h (ks. kohta 5.1).

Rivastigmiinin kliinistä hyötyä on arvioitava säännöllisesti. Hoidon lopettamista on myös harkittava, jos näyttöä terapeuttisesta vaikutuksesta optimaaliannoksella ei enää havaita.

Jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, on hoito keskeytettävä tilapäisesti, kunnes haittavaikutukset häviävät. Jos hoito keskeytyy vain kolmeksi päiväksi, voidaan depotlaastarien käyttöä jatkaa samalla annoksella. Muussa tapauksessa hoito aloitetaan uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Kapselien tai oraaliliuoksen vaihtaminen depotlaastareihin

Suun kautta ja ihon läpi annettavilla rivastigmiinivalmisteilla aikaansaadaan samankaltainen altistus (ks. kohta 5.2). Näin ollen Exelon-kapseleita tai -oraaliliuosta käyttävät potilaat voivat siirtyä käyttämään Exelon-depotlaastareita seuraavaan tapaan:

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 3 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 6 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 9 mg/vrk ja annos on vakiintunut ja hyvin siedetty, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita. Jos oraalinen 9 mg/vrk annos ei ole vakiintunut tai siedettävyys on huono, on suositeltavaa siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 12 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita.

4,6 mg/24 h depotlaastareihin siirtymisen jälkeen annosta voidaan suurentaa tasolle 9,5 mg/24 h, jos potilas on käyttänyt 4,6 mg/24 h laastareita vähintään neljän viikon ajan ja hoito on hyvin siedetty. 9,5 mg/24 h on suositeltava tehokas annos.

Ensimmäinen depotlaastari tulisi kiinnittää viimeisen suun kautta otetun annoksen jälkeisenä päivänä.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat: Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

Potilaat, joiden paino on alle 50 kg: Annoksen titraamisessa suositeltua tehokasta annosta (9,5 mg/24 h) suuremmaksi on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaan paino on alle 50 kg (ks. kohta 4.4). Näillä potilailla saattaa esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten takia saattaa olla todennäköisempää.

Maksan vajaatoiminta: Koska lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on todettu altistuksen suurenemisesta peroraalisia valmisteita käytettäessä, on suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan seurattava tarkasti.

Kliinisesti merkittävää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annosta säädettäessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta 5.2).

Antotapa

Depotlaastari kiinnitetään kerran vuorokaudessa joko ylä- tai alaselkään, olkavarteen tai rintakehään puhtaalle, kuivalle, karvattomalle, vahingoittumattomalle terveelle iholle siten, että tiukat vaatteet eivät hankaa sitä. Depotlaastaria ei tulisi kiinnittää reiteen eikä vatsan alueelle, sillä rivastigmiinin biologisen hyötyosuuden on todettu pienenevän, jos laastari kiinnitetään näille alueille.

Depotlaastaria ei saa kiinnittää punoittavalle, ärtyneelle eikä vahingoittuneelle iholle. Samaa kiinnityskohtaa ei tulisi käyttää uudelleen 14 päivään ihoärsytyksen riskin pitämiseksi mahdollisimman pienenä.

Potilaita ja hoitajia on ohjeistettava tärkeistä annostusohjeista:

Edellisen päivän depotlaastari on poistettava joka kerta ennen uuden depotlaastarin laittamista paikoilleen (ks. kohta 4.9).

Depotlaastari on vaihdettava uuteen 24 tunnin jälkeen. Käytössä saa olla vain yksi depotlaastari kerrallaan (ks. kohta 4.9).

Depotlaastaria on painettava kämmenellä ihoon vähintään 30 sekunnin ajan kunnes depotlaastarin reunat kiinnittyvät hyvin.

Jos depotlaastari irtoaa, uusi laastari kiinnitetään loppupäivän ajaksi. Se on vaihdettava uuteen, normaaliin aikaan seuraavana päivänä.

Depotlaastaria voidaan käyttää kaikissa normaalielämän tilanteissa, mukaan lukien kylvettäessä ja lämpimällä ilmalla.

Depotlaastaria ei saa altistaa pitkäaikaisesti ulkoisille lämmönlähteille (esim. liialliselle auringolle, saunalle, solariumille).

Depotlaastaria ei saa leikata osiin.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Tämä ilmenee etenkin annosta muutettaessa. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Lääkevalmisteen väärinkäyttö ja annostusvirheestä johtuva yliannostus

Exelon depotlaastareiden väärinkäyttö ja annostusvirheet ovat johtaneet vakaviin haittavaikutuksiin; jotkin tapauksista vaativat sairaalahoitoa, ja harvoin johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.9). Suurin osa väärinkäyttö- ja annostusvirhetapauksista olivat seurausta siitä, että edellistä depotlaastaria ei irrotettu ennen uuden laastarin laittamista ja useiden depotlaastareiden yhtäaikaisesta käytöstä. Potilaita ja heidän hoitajiaan on ohjeistettava tärkeistä Exelon depotlaastarin annostusohjeista (ks. kohta 4.2).

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä hoidon alussa tai annosta suurennettaessa (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Painon lasku

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua koliiniesteraasin estäjien kuten rivastigmiinin käytön aikana. Potilaan painoa on tarkkailtava Exelon-depotlaastarien käytön aikana.

Bradykardia

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Muut haittavaikutukset

Varovaisuutta on noudatettava, jos Exelon-depotlaastareita määrätään:

potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on aktiivinen mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin, sillä rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on alttius virtsatieobstruktioille ja kouristuskohtauksille, sillä kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa näitä sairauksia;

potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Muut varoitukset ja varotoimet

Rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.

Exelon-depotlaastarien käsittelyn jälkeen on varottava, ettei depotlaastarien sisältämiä aineita pääse silmiin (ks. kohta 5.3). Kädet on pestävä saippualla ja vedellä depotlaastarin irroittamisen jälkeen. Silmäkontaktitapauksissa tai jos silmät punoittavat depotlaastarin vaihdon jälkeen,silmät on huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä ja mikäli tilanne ei korjaannu, on otettava yhteys lääkäriin.

Erityisryhmät

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja haittavaikutukset saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen (ks. kohta 4.2). Nosta annosta varovasti ja seuraa näitä potilaita haittavaikutusten varalta (esim. liiallinen pahoinvointi tai oksentelu). Harkitse ylläpitoannoksen pienentämistä 4,6 mg/24 h depotlaastariin, jos tälläisiä haittavaikutuksia esiintyy.

Maksan vajaatoiminta: Kliinisesti merkitsevää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia. Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annoksen säätämisessä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Exelon-depotlaastareilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa voimistaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutuksia anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten vaikutustensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei tulisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa suun kautta annettavaa rivastigmiinia käytettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Suun kautta annettava rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja suun kautta annettavan rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin antaminen samanaikaisesti usein käytettyjen lääkevalmisteiden kuten antasidien, antiemeettien, diabeteslääkkeiden, keskushermostoon vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kalsiuminestäjien, inotrooppisten aineiden, angina pectoris -lääkkeiden, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, estrogeenien, kipulääkkeiden, bentsodiatsepiinien ja antihistamiinien kanssa ei aiheuttanut muutoksia rivastigmiinin kinetiikassa eikä suurentanut kliinisesti merkittävien haittavaikutusten riskiä.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa pyörtymistä tai deliriumia. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiapotilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa (yleensä lievistä keskivaikeisiin) ovat yleisimpiä Exelon depotlaastareiden käytön yhteydessä esiintyvistä haittavaikutuksista. Seuraavaksi yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavaan liittyviä, kuten pahoinvointi ja oksentelu.

Taulukossa 1 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan.

Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000; <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin 1 670 Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla Exelon-depotlaastareilla tehdyissä satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa lume- ja aktiivikontrolloiduissa 24–48 viikon pituisissa kliinisissä tutkimuksissa sekä valmisteen markkinoilletulon jälkeisissä tiedoissa.

Taulukko 1

Infektiot

 

Yleinen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen

Melko harvinainen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Ahdistus, masennus, delirium, kiihtyneisyys

Melko harvinainen

Aggressiivisuus

Tuntematon

Hallusinaatiot, levottomuus, painajaiset

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky, pyörtyminen, huimaus

Melko harvinainen

Psykomotorinen yliaktiivisuus

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaalioireet

Tuntematon

Parkinsonin taudin paheneminen, kouristukset, vapina, uneliaisuus

Sydän

 

Melko harvinainen

Bradykardia

Tuntematon

Eteis-kammiokatkos, eteisvärinä, takykardia, sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Tuntematon

Kohonnut verenpaine

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, vatsakipu

Melko harvinainen

Mahahaava

Tuntematon

Haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus, suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, ihottuma, eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti

 

(laaja-alainen)

Munuaiset ja virtsatiet

 

Yleinen

Virtsainkontinenssi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Ihoreaktiot depotlaastarin kiinnityskohdassa (esim. kiinnityskohdan

 

punoitus*, kiinnityskohdan kutina*, kiinnityskohdan turvotus*,

 

kiinnityskohdan ihottuma, kiinnityskohdan ärsytys), asteeniset tilat

 

(esim. väsymys, voimattomuus), kuume, laihtuminen

Harvinainen

Kaatuminen

*24 viikkoa kestäneessä japanilaisilla potilailla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa kiinnityskohdan punoituksen, kiinnityskohdan kutinan sekä kiinnityskohdan turvotuksen raportoitiin olevan ”hyvin yleinen”.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kun yllä mainitussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin 13,3 mg/24 h annosta suurempia annoksia, unettomuutta ja sydämen vajaatoimintaa todettiin useammin kuin Exelon 13,3 mg/24 h -ryhmässä tai lumeryhmässä. Tämä viittaa annos-vaikutussuhteen olemassaoloon. Exelon

13,3 mg/24 h depotlaastariryhmässä näitä tapahtumia ei kuitenkaan esiintynyt sen useammin kuin lumeryhmässäkään.

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu vain Exelon-kapselien ja -oraaliliuoksen käytön yhteydessä eikä siis Exelon-depotlaastareilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa: huonovointisuus, sekavuus, lisääntynyt hikoilu (yleinen); pohjukaissuolihaavat, angina pectoris (harvinainen); ruoansulatuskanavan verenvuodot (hyvin harvinainen); ja joissakin tapauksissa voimakas oksentelu, johon liittyi ruokatorven repeämä (yleisyys tuntematon).

Ihoärsytys

Kaksoissokkoutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa kiinnityskohdan reaktiot olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia. Tapauksia, joissa kiinnityskohdan ihoreaktiot johtivat hoidon lopettamiseen oli ≤2,3% Exelon depotlaastareita käyttävillä potilailla. Hoidon lopettamiseen johtavien kiinnityskohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli korkeampi aasialaisilla potilailla ollen 4,9%:lla kiinalaisista ja 8,4%:lla japanilaisista potilaista.

Kahdessa 24 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilaiden ihoreaktiot mitattiin jokaisen käynnin yhteydessä erityisellä ihoärsytysasteikolla. Exelon depotlaastareita käyttäneillä potilailla ihoärsytys oli vakavuudeltaan enimmäkseen vähäistä tai lievää. Ihoärsytys luokiteltiin vakavaksi ≤2,2%:lla potilaista näissä tutkimuksissa ja ≤3,7%:lla potilaista japanilaisessa tutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat suun kautta otettavaa rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergista toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua tai hallusinaatioita ja huonovointisuutta. Exelon depotlaastareiden väärin käytöstä/annostusvirheistä (käytössä useampi kuin 1 laastari samaan aikaan) seuranneita yliannostustapauksia on raportoitu markkinoille tulon jälkeen sekä harvoin kliinisissä lääketutkimuksissa.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa kaikki Exelon- depotlaastarit on irrotettava välittömästi, eikä seuraavien 24 tunnin aikana saa kiinnittää uutta depotlaastaria. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla peroraalisen rivastigmiinin AChE-aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Peroraalisen rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n aktiivisuutta estävä vaikutus.

Alzheimerin tautiin liittyvää dementiaa koskevat kliiniset tutkimukset

Exelon-depotlaastarien teho Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ydintutkimuksessa ja sen avoimessa jatkovaiheessa sekä 48 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, vertailuvalmisteella tehdyssä tutkimuksessa.

24 viikon pituinen lumekontrolloitu tutkimus

Lumekontrolloituun tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10-20. Rivastigmiinin teho osoitettiin riippumattomilla, alaspesifisillä arviointimenetelmillä, joita käytettiin 24 viikon hoitojakson aikana määräajoin. Näihin menetelmiin kuuluivat ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toimista, joihin kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotiaskareet kuten ostokset, orientaatiokyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito). Näistä kolmesta arviointimenetelmästä viikon 24 kohdalla saadut tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.

Taulukko 2

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF-populaatio

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Lähtötilanteen

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Pistekeskiarvo keskihajonta

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-arvo vs. Lumelääke

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Lähtötilanteen

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

ITT: hoitoaikomus; LOCF: viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio

1Perustuu ANCOVA-malliin, jossa tekijöinä hoito ja maa, kovariaattina lähtötilanteessa mitattu arvo. Negatiivinen ADAS-Cog-muutos osoittaa paranemista. Positiivinen ADCS-ADL-muutos osoittaa paranemista.

2Perustuu CMH-testiin (van Elterenin testi), jaottelu maan perusteella. ADCS-CGIC-pistearvo < 4 osoittaa paranemista.

Tulokset potilaista, joilla todettiin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty taulukossa 3. Kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemiseksi ADAS-Cog-pisteissä, ADCS-CGIG-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa, ja ADCS-ADL-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa.

Taulukko 3

 

Potilaat, joilla todettiin kliinisesti merkitsevä

 

 

vaste (%)

 

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

ITT-LOCF-populaatio

9,5 mg/24

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Vähintään 4 pisteen

17,4

19,0

10,5

paraneminen ADAS-Cog-

 

 

 

pisteissä ja ADCS-CGIG-

 

 

 

pistearvon ja ADCS-ADL-

 

 

 

pistearvon pysyminen

 

 

 

vähintään lähtöarvossa

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

Lokeromallin mukaan Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastareilla saavutettu altistus oli samankaltainen kuin 12 mg/vrk peroraalisella annoksella saavutettu altistus.

48 viikon pituinen aktiivikontrolloitu tutkimus

Aktiivisella vertailuvalmisteella toteutettuun tutkimukseen osallistui potilaita, joiden MMSE- lähtöpisteet olivat 10–24. Tutkimuksen tarkoituksena oli verrata 13,3 mg/24 h depotlaastarin ja 9,5 mg/24 h depotlaastarin tehoa 48 viikon pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen aikana Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, joiden toimintakyky ja kognitio olivat heikentyneet aiemman 24–48 viikon pituisen avoimen hoitovaiheen jälkeen. Avoimessa vaiheessa käytettiin

ylläpitohoitona 9,5 mg/24 h depotlaastaria. Toimintakyvyn heikkenemistä arvioi tutkija, ja kognition heikkenemisen määritelmänä oli MMSE-pisteiden pieneneminen > 2 pisteellä edellisestä käynnistä tai > 3 pisteellä lähtötilanteesta. Tehoa arvioitiin ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, suoritusperusteinen kognitioasteikko) sekä ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) -työkaluilla, joiden avulla arvioidaan välineellisten toimintojen suorittamista, kuten talousasioiden hoito, ruoanvalmistus, kaupassa käynti, kyky orientoitua ympäristöön ja kyky selviytyä ilman valvontaa. Taulukossa 4 esitetään yhteenvetona 48 viikon tulokset näillä kahdella asteikolla arvioituna.

Taulukko 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populaatio

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

/Käynti

 

n

Keski-

n

Keski-

DLSM

95 % Cl

p-arvo

 

 

 

 

 

arvo

 

arvo

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

34,4

34,9

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Kaksoissokkoutus,

Arvo

38,5

39,7

 

 

 

viikko 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos

4,1

4,9

-0,8

(-2,1 – 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

27,5

25,8

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Viikko 48

Arvo

23,1

19,6

 

 

 

 

Muutos

-4,4

-6,2

2,2

(0,8 – 3,6)

0,002*

Cl = luottamusväli.

DLSM = pienimmän neliösumman keskiarvojen ero.

LOCF = viimeisimmän havaintoarvon eteenpäin siirtämismenettely.

ADAS-cog-pisteet: Negatiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

ADCS-IADL-pisteet: Positiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

N on niiden potilaiden lukumäärä, joista on saatavana lähtötilanteen arvio (aiemman, avoimen vaiheen viimeinen arvio) ja vähintään 1 arvio lähtötilanteen jälkeen (LOCF-arviota varten).

DLSM, 95 % Cl ja p-arvot perustuvat maan ja ADAS-cog-lähtöpisteiden mukaan korjattuun ANCOVA-malliin (kovarianssianalyysiin).

* p < 0,05

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy Exelon-depotlaastareista hitaasti. Mitattavia plasman lääkeainepitoisuuksia on havaittavissa vasta 0,5-1 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Cmax saavutetaan 10-16 tunnissa. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen plasman lääkeainepitoisuudet pienenevät hitaasti 24 tunnin annostelujakson aikana. Mikäli annostelua jatketaan (kuten vakaassa tilassa) ja depotlaastari vaihdetaan uuteen, plasman lääkeainepitoisuuksien hidas lasku jatkuu vielä keskimäärin noin

40 minuutin ajan, kunnes uudesta depotlaastarista imeytyy lääkeainetta nopeammin kuin sitä eliminoituu, ja pitoisuudet plasmassa lähtevät taas nousuun saavuttaen uuden huippuarvon noin 8 tunnin kuluttua. Vakaassa tilassa pienimmät lääkeainepitoisuudet ovat noin 50 %

huippupitoisuuksista toisin kuin suun kautta tapahtuvassa annostelussa, jossa lääkeainepitoisuudet pienenevät lähes olemattomiksi annosten välillä. Rivastigmiinialtistus (Cmax ja AUC) suureni epäsuhtaisesti 2,6-kertaiseksi kun annos suurennettiin Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarista Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastariin ja 4,9-kertaiseksi kun annos suurennettiin 13,3 mg/24 h depotlaastariin, joskin vaikutus on lievempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien suhteellista eroa ((Cmax-Cmin)/Cavg) mittaava vaihteluindeksi (FI) oli Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarilla 0,58, Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastarilla 0,77 ja Exelon 13,3 mg/24 h depotlaastarilla 0,72. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien välinen ero oli siis huomattavasti pienempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla (FI = 3,96 (6 mg/vrk) ja

4,15 (12 mg/vrk)).

Depotlaastarista 24 tunnin aikana vapautuva annos (mg/24 h) ei ole suoraan verrattavissa kapselin sisältämään rivastigmiiniannokseen (mg) plasmassa 24 tunnin aikana saavutettavien rivastigmiini- pitoisuuksien suhteen.

Rivastigmiinin kerta-annoksen farmakokineettisten parametrien potilaskohtainen vaihtelu (suhteutettu annokseen ja potilaan painoon) oli ihon läpi annettaessa 43 % (Cmax) ja 49 % (AUC0-24h) ja suun kautta otettaessa 74 % ja 103 %. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä vakaan tilan tutkimuksessa potilaiden välinen vaihtelu oli depotlaastarien käytön yhteydessä enintään 45 % (Cmax) ja 43 % (AUC0-24h) ja peroraalisen lääkemuodon käytön yhteydessä enintään 71 % ja 73 %.

Vakaassa tilassa vaikuttavalle aineelle altistumisen (rivastigmiini ja NAP226-90-metaboliitti) ja potilaan painon välillä havaittiin yhteys Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. 65 kg painavaan potilaaseen verrattuna 35 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet vakaassa tilassa ovat noin kaksi kertaa suuremmat ja 100 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet noin puolta pienemmät. Painon vaikutus potilaan altistukseen vaikuttavalle aineelle viittaa siihen, että hyvin pienipainoisten potilaiden annoksen suurentaminen vaatii erityistä varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Suurin altistus (AUC) rivastigmiinille (ja NAP266-90-metaboliitille) saavutettiin, kun depotlaastari kiinnitettiin yläselkään, rintakehään tai olkavarteen. Altistus oli noin 20-30 % pienempi, kun depotlaastari kiinnitettiin vatsan alueelle tai reiteen.

Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei todettu merkittävää rivastigmiinin tai NAP226-90- metaboliitin kertymistä plasmaan, mutta depotlaastarihoidon toisena päivänä mitatut lääkepitoisuudet olivat ensimmäisen hoitopäivän pitoisuuksia suuremmat.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu heikosti (noin 40-prosenttisesti) plasman proteiineihin. Se läpäisee hyvin veri- aivoesteen, ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti, ja sen eliminaation ilmeinen puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia depotlaastarin irrottamisen jälkeen. Imeytymisnopeus rajoitti eliminaatiota (flip-flop-kinetiikka), mikä selittää sen, miksi t½ oli depotlaastarien käytön jälkeen (3,4 h) pidempi kuin peroraalisen tai laskimoon annettavan hoidon jälkeen (1,4-1,7 h). Rivastigmiini metaboloituu pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta NAP226-90-metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin heikko asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähäisessä määrin rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/h laskimoon annetun 0,2 mg:n annoksen jälkeen ja laski tasolle 70 l/h laskimoon annetun 2,7 mg:n annoksen jälkeen. Tämä sopii rivastigmiinin eliminaation saturoitumisesta johtuvaa ei-lineaarista ja epäsuhtaista farmakokinetiikkaa koskeviin havaintoihin.

Metaboliitin ja alkuperäisen lääkeaineen AUC-suhde oli depotlaastarin käytön jälkeen noin 0,7 ja peroraalisen annostelun jälkeen noin 3,5. Tämä viittaa siihen, että metabolia jää transdermaalisen hoidon kohdalla huomattavasti vähäisemmäksi kuin peroraalisen hoidon kohdalla. NAP226-90- metaboliittia muodostuu depotlaastarien käytön yhteydessä vähemmän kuin suun kautta toteutettavan hoidon yhteydessä luultavasti siksi, että presysteemistä metaboliaa (ensikierron metaboliaa maksassa) ei tapahdu.

Eliminaatio

Muuttumattomassa muodossa olevan rivastigmiinin pitoisuudet virtsassa jäävät häviävän pieniksi. Depotlaastarien käytön yhteydessä pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. Peroraalisen 14C-rivastigmiinin annon jälkeen lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annoksesta erittyy ulosteeseen.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Ikä ei vaikuttanut rivastigmiinialtistukseen, kun Alzheimerin tautia sairastavia potilaita hoidettiin Exelon-depotlaastareilla.

Maksan vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Peroraalisen annon jälkeen rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla terveisiin henkilöihin verrattuna.

3 mg ja 6 mg peroraalisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen rivastigmiinin puhdistuma oli noin 46-63% alhaisempi lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=10, Child-Pughin luokitus 5–12, biopsialla todennettu) kuin terveillä yksilöillä (n=10).

Munuaisten vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kreatiniinipuhdistumalla ei ollut selvää vaikutusta rivastigmiinin tai sen metaboliitin vakaan tilan pitoisuuksiin joukkoanalyysissä. Annosta ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Suun kautta ja paikallisesti annosteltavalla rivastigmiinilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla, kaniineilla, koirilla ja minisioilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Suun kautta tapahtuvaa ja paikallista annostelua jouduttiin rajoittamaan tutkimuksissa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden takia.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli yli 104 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva kliininen altistus. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu suurimmalla siedetyllä peroraalisella ja paikallisesti annetulla annoksella tehdyissä hiiritutkimuksissa eikä suurimmalla siedetyllä peroraalisella annoksella tehdyssä rottatutkimuksessa. Altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli suurin piirtein samaa luokkaa kuin rivastigmiinikapselien ja -depotlaastarien suurimmilla annoksilla saavutettu altistus ihmisillä.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa. Tiineillä eläimillä ei ole tehty spesifisiä ihotutkimuksia.

Rivastigmiinidepotlaastarit eivät olleet fototoksisia ja niiden ei katsottu olevan herkistäviä. Joissakin muissa ihotoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa koe-eläimillä (myös verrokeilla) todettiin lievää ihoärsytystä. Tämän perusteella Exelon-depotlaastarit saattavat aiheuttaa potilaille lievää ihon punoitusta.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/ limakalvon ärsytys. Potilaan tai potilasta hoitavan henkilön on siis varottava, ettei depotlaastarin sisältämiä aineita pääse silmiin depotlaastarin käsittelyn jälkeen (ks. kohta 4.4).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Taustakalvo:

-polyetyleenitereftalaattikalvo, lakattu. Lääkeainetta sisältävä kerros:

-alfatokoferoli,

-poly(butyylimetakrylaatti, metyylimetakrylaatti),

-akryylikopolymeeri.

Liimapinta:

-alfatokoferoli,

-silikoniöljy,

-dimetikoni.

Suojakalvo:

-polyesterikalvo, fluoropolymeeripinnoitettu.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Depotlaastarin kiinnityskohdassa ei pidä käyttää emulsiovoiteita, kosteusvoiteita eikä talkkia, sillä ne voivat heikentää laastarin kiinnitystä.

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Poista depotlaastari suojapussista vasta juuri ennen käyttöä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Lapsiturvalliset suojapussit on valmistettu moneen kertaan laminoidusta paperi/polyesteri/alumiini/polyakryylinitriilimateriaalista. Yksi suojapussi sisältää yhden depotlaastarin.

Saatavana on 7, 30 tai 42 pussia sisältäviä pakkauksia sekä 60, 84 tai 90 pussia sisältäviä monipakkauksia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käytetyt depotlaastarit tulee taittaa kahtia liimapuoli sisäänpäin, laittaa takaisin alkuperäiseen suojapussiinsa ja hävittää turvallisesti ja poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä. Käytetyt ja käyttämättä jääneet depotlaastarit on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti tai palautettava apteekkiin.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta.1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta.2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Exelon 13,3 mg/24 h depotlaastari

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yhdestä depotlaastarista vapautuu 24 tunnin kuluessa 13,3 mg rivastigmiinia. Yksi 15 cm2 suuruinen depotlaastari sisältää 27 mg rivastigmiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Depotlaastari

Kolmesta kerroksesta koostuva ohut, matriksityyppinen depotlaastari. Taustakerroksen ulkopinta on beigen värinen, ja siihen on painettu merkinnät ”Exelon”, ”13.3 mg/24 h” ja ”CNFU”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Lievän ja kohtalaisen vaikean Alzheimerin taudin oireenmukainen hoito.

4.2 Annostus ja antotapa

Lääkehoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt Alzheimerin taudin (dementian) diagnosointiin ja hoitoon. Diagnoosi tulee asettaa vallitsevien ohjeiden mukaan. Kuten muutkin dementiapotilaille annettavat hoidot, rivastigmiinihoidon saa aloittaa vain, jos käytettävissä on henkilö, joka huolehtii säännöllisestä lääkkeenannosta ja hoidon seurannasta.

Annostus

Depotlaastarit

Rivastigmiinin

 

vapautumisnopeus 24 tunnin

 

kuluessa in vivo

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Alkuannos

Hoito aloitetaan 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Ylläpitoannos

Jos potilas on hoitavan lääkärin arvion mukaan sietänyt vähintään neljä viikkoa jatkunutta hoitoa hyvin, 4,6 mg/24 h annos suurennetaan tasolle 9,5 mg/24 h, joka on suositeltu päivittäinen tehokas annos. Hoitoa jatketaan tällä annoksella niin kauan kuin siitä on potilaalle terapeuttista hyötyä.

Annoksen suurentaminen

9,5 mg/24 h on suositeltu päivittäinen ylläpitoannos, ja ylläpitohoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilaalle on siitä terapeuttista hyötyä. Jos hoito annoksella 9,5 mg/24 h on hyvin siedetty ja jatkunut vähintään kuusi kuukautta, hoitava lääkäri voi harkita annoksen suurentamista tasolle 13,3 mg/24 h potilailla, joilla on ilmennyt merkittävää kognition (mitattu laskuna MMSE-pisteissä) ja/tai toimintakyvyn heikentymistä (perustuen lääkärin arvioon) käytettäessä suositeltua ylläpitovuorokausiannosta, 9,5 mg/24 h (ks. kohta 5.1).

Rivastigmiinin kliinistä hyötyä on arvioitava säännöllisesti. Hoidon lopettamista on myös harkittava, jos näyttöä terapeuttisesta vaikutuksesta optimaaliannoksella ei enää havaita.

Jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia, on hoito keskeytettävä tilapäisesti, kunnes haittavaikutukset häviävät. Jos hoito keskeytyy vain kolmeksi päiväksi, voidaan depotlaastarien käyttöä jatkaa samalla annoksella. Muussa tapauksessa hoito aloitetaan uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Kapselien tai oraaliliuoksen vaihtaminen depotlaastareihin

Suun kautta ja ihon läpi annettavilla rivastigmiinivalmisteilla aikaansaadaan samankaltainen altistus (ks. kohta 5.2). Näin ollen Exelon-kapseleita tai -oraaliliuosta käyttävät potilaat voivat siirtyä käyttämään Exelon-depotlaastareita seuraavaan tapaan:

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 3 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 6 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 9 mg/vrk ja annos on vakiintunut ja hyvin siedetty, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita. Jos oraalinen 9 mg/vrk annos ei ole vakiintunut tai siedettävyys on huono, on suositeltavaa siirtyä käyttämään 4,6 mg/24 h depotlaastareita.

Jos potilaan oraalinen rivastigmiiniannos on 12 mg/vrk, hän voi siirtyä käyttämään 9,5 mg/24 h depotlaastareita.

4,6 mg/24 h depotlaastareihin siirtymisen jälkeen annosta voidaan suurentaa tasolle 9,5 mg/24 h, jos potilas on käyttänyt 4,6 mg/24 h laastareita vähintään neljän viikon ajan ja hoito on hyvin siedetty. 9,5 mg/24 h on suositeltava tehokas annos.

Ensimmäinen depotlaastari tulisi kiinnittää viimeisen suun kautta otetun annoksen jälkeisenä päivänä.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat: Ei ole asianmukaista käyttää Exelon-valmistetta pediatristen potilaiden Alzheimerin taudin hoidossa.

Potilaat, joiden paino on alle 50 kg: Annoksen titraamisessa suositeltua tehokasta annosta (9,5 mg/24 h) suuremmaksi on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaan paino on alle 50 kg (ks. kohta 4.4). Näillä potilailla saattaa esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten takia saattaa olla todennäköisempää.

Maksan vajaatoiminta: Koska lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on todettu altistuksen suurenemisesta peroraalisia valmisteita käytettäessä, on suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan seurattava tarkasti.

Kliinisesti merkittävää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annosta säädettäessä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta 5.2).

Antotapa

Depotlaastari kiinnitetään kerran vuorokaudessa joko ylä- tai alaselkään, olkavarteen tai rintakehään puhtaalle, kuivalle, karvattomalle, vahingoittumattomalle terveelle iholle siten, että tiukat vaatteet eivät hankaa sitä. Depotlaastaria ei tulisi kiinnittää reiteen eikä vatsan alueelle, sillä rivastigmiinin biologisen hyötyosuuden on todettu pienenevän, jos laastari kiinnitetään näille alueille.

Depotlaastaria ei saa kiinnittää punoittavalle, ärtyneelle eikä vahingoittuneelle iholle. Samaa kiinnityskohtaa ei tulisi käyttää uudelleen 14 päivään ihoärsytyksen riskin pitämiseksi mahdollisimman pienenä.

Potilaita ja hoitajia on ohjeistettava tärkeistä annostusohjeista:

Edellisen päivän depotlaastari on poistettava joka kerta ennen uuden depotlaastarin laittamista paikoilleen (ks. kohta 4.9).

Depotlaastari on vaihdettava uuteen 24 tunnin jälkeen. Käytössä saa olla vain yksi depotlaastari kerrallaan (ks. kohta 4.9).

Depotlaastaria on painettava kämmenellä ihoon vähintään 30 sekunnin ajan kunnes depotlaastarin reunat kiinnittyvät hyvin.

Jos depotlaastari irtoaa, uusi laastari kiinnitetään loppupäivän ajaksi. Se on vaihdettava uuteen, normaaliin aikaan seuraavana päivänä.

Depotlaastaria voidaan käyttää kaikissa normaalielämän tilanteissa, mukaan lukien kylvettäessä ja lämpimällä ilmalla.

Depotlaastaria ei saa altistaa pitkäaikaisesti ulkoisille lämmönlähteille (esim. liialliselle auringolle, saunalle, solariumille).

Depotlaastaria ei saa leikata osiin.

4.3 Vasta-aiheet

Tämän lääkkeen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (rivastigmiinille), muille karbamaattijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aikaisempi allergiseen kosketusihottumaan viittaava reaktio lääkkeen antokohdassa käytettäessä rivastigmiinilaastareita (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleensä haittavaikutuksia ilmenee enemmän ja ne ovat voimakkaampia suuremmilla annoksilla kuin pienemmillä. Tämä ilmenee etenkin annosta muutettaessa. Jos hoito keskeytetään yli kolmen päivän ajaksi, se tulisi aloittaa uudelleen 4,6 mg/24 h depotlaastareilla.

Lääkevalmisteen väärinkäyttö ja annostusvirheestä johtuva yliannostus

Exelon depotlaastareiden väärinkäyttö ja annostusvirheet ovat johtaneet vakaviin haittavaikutuksiin; jotkin tapauksista vaativat sairaalahoitoa, ja harvoin johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.9). Suurin osa väärinkäyttö- ja annostusvirhetapauksista olivat seurausta siitä, että edellistä depotlaastaria ei irrotettu ennen uuden laastarin laittamista ja useiden depotlaastareiden yhtäaikaisesta käytöstä. Potilaita ja heidän hoitajiaan on ohjeistettava tärkeistä Exelon depotlaastarin annostusohjeista (ks. kohta 4.2).

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Annoksesta riippuvia ruoansulatuskanavan häiriöitä, kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, saattaa esiintyä hoidon alussa tai annosta suurennettaessa (ks. kohta 4.8). Näitä haittavaikutuksia esiintyy useammin naisilla. Potilaita, joille kehittyy pitkittyneestä oksentelusta tai ripulista johtuvan nestehukan oireita ja löydöksiä, voidaan hoitaa antamalla laskimoon nesteitä ja pienentämällä annosta, tai keskeyttämällä hoito, jos tilaa hoidetaan nopeasti. Nestehukan seuraukset voivat olla vakavia.

Bradykardia

Rivastigmiini saattaa aiheuttaa bradykardiaa, mikä on kääntyvien kärkien takykardian riskitekijä etupäässä potilailla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suurempi riski kääntyvien kärkien takykardian kehittymiselle. Tällaisia ovat esimerkiksi potilaat, joilla on kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, äskettäinen sydäninfarkti, bradyarytmia, alttius hypokalemialle tai hypomagnesemialle tai samanaikainen käyttö QT-ajan pitenemistä ja/tai kääntyvien kärkien takykardiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Painon lasku

Alzheimerin tautia sairastavat potilaat saattavat laihtua koliiniesteraasin estäjien kuten rivastigmiinin käytön aikana. Potilaan painoa on tarkkailtava Exelon-depotlaastarien käytön aikana.

Muut haittavaikutukset

Varovaisuutta on noudatettava, jos Exelon-depotlaastareita määrätään:

potilaille, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai sydämen johtumishäiriöitä (sinus-eteiskatkos, eteis-kammiokatkos) (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on aktiivinen mahahaava tai pohjukaissuolihaava tai alttius tämäntyyppisiin sairauksiin, sillä rivastigmiini saattaa lisätä mahahapon eritystä (ks. kohta 4.8);

potilaille, joilla on alttius virtsatieobstruktioille ja kouristuskohtauksille, sillä kolinomimeetit voivat aiheuttaa tai pahentaa näitä sairauksia;

potilaille, joilla on ollut astma tai obstruktiivinen keuhkosairaus.

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa ovat mahdollisia käytettäessä rivastigmiinilaastareita. Nämä reaktiot ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Potilaita ja heitä hoitavia henkilöitä on ohjeistettava asianmukaisesti.

Ihoreaktiota sinänsä ei voida pitää viitteenä herkistymisestä lääkeaineelle, mutta rivastigmiinilaastareiden käyttö saattaa johtaa allergiseen kosketusihottumaan.

Allergista kosketusihottumaa on epäiltävä, jos lääkkeen antokohdassa ilmenevä ihoreaktio ei rajoitu vain laastarin kokoiselle alueelle, jos potilaalla todetaan merkkejä tavallista voimakkaammasta paikallisreaktiosta (esim. paheneva punoitus, turvotus, näppylät, vesirakkulat), tai jos oireet eivät merkittävästi lievity 48 tunnin kuluessa laastarin poistamisen jälkeen. Tällaisissa tapauksissa hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.3).

Jos potilaalle kehittyy rivastigmiinilaastarin käytön yhteydessä allergiseen kosketusihottumaan viittaavia reaktioita lääkkeen antokohdassa ja hän on edelleen rivastigmiinihoidon tarpeessa, hänen hoitonsa voidaan vaihtaa suun kautta otettavaan rivastigmiiniin ainoastaan negatiivisen allergiatestin jälkeen ja huolellisessa seurannassa. On mahdollista, että jotkut rivastigmiinille laastareiden käytön yhteydessä herkistyneet potilaat eivät voi käyttää rivastigmiinia missään muodossa.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen lääkkeen antotavasta (suun kautta, ihon läpi) riippumatonta rivastigmiinin käyttöön liittyvää allergista dermatiittia (laaja-alaista) on raportoitu harvoin. Tällaisissa tapauksissa hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Muut varoitukset ja varotoimet

Rivastigmiini saattaa pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita.

Exelon-depotlaastarien käsittelyn jälkeen on varottava, ettei depotlaastarien sisältämiä aineita pääse silmiin (ks. kohta 5.3). Kädet on pestävä saippualla ja vedellä depotlaastarin irroittamisen jälkeen. Silmäkontaktitapauksissa tai jos silmät punoittavat depotlaastarin vaihdon jälkeen,silmät on huuhdeltava välittömästi runsaalla vedellä ja mikäli tilanne ei korjaannu, on otettava yhteys lääkäriin.

Erityisryhmät

Alle 50 kg painavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia, ja haittavaikutukset saattavat johtaa heillä useammin hoidon keskeyttämiseen (ks. kohta 4.2). Nosta annosta varovasti ja seuraa näitä potilaita haittavaikutusten varalta (esim. liiallinen pahoinvointi tai oksentelu). Harkitse ylläpitoannoksen pienentämistä 4,6 mg/24 h depotlaastariin, jos tälläisiä haittavaikutuksia esiintyy.

Maksan vajaatoiminta: Kliinisesti merkitsevää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi esiintyä enemmän haittavaikutuksia. Suosituksia annoksen säätämisestä yksilöllisen sietokyvyn mukaan on seurattava tarkasti. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näiden potilaiden kohdalla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annoksen säätämisessä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Exelon-depotlaastareilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Rivastigmiini on koliiniesteraasin estäjä, joten se saattaa voimistaa suksinyylikoliinin kaltaisten lihasrelaksanttien vaikutuksia anestesian aikana. Varovaisuuteen on syytä anestesia-ainetta valittaessa. Annoksen sovittamista tai lääkityksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan tarvittaessa harkita.

Farmakodynaamisten vaikutustensa ja mahdollisten additiivisten vaikutustensa vuoksi rivastigmiinia ei tulisi antaa samanaikaisesti muiden kolinomimeettisten aineiden kanssa. Rivastigmiini voi häiritä antikolinergisten lääkkeiden (esim. oksibutyniini, tolterodiini) vaikutusta.

Additiivisia bradykardiaan (joka voi aiheuttaa pyörtymisen) johtavia vaikutuksia on raportoitu eri beetasalpaajien (mukaan lukien atenololi) ja rivastigmiinin yhteiskäytössä. Kardiovaskulaaristen beetasalpaajien käyttöön odotetaan liittyvän suurimman riskin, mutta myös muita beetasalpaajia käyttäneisiin potilaisiin liittyviä raportteja on saatu. Tämän vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa kun rivastigmiinia käytetään yhdessä beetasalpaajien tai muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkkeiden kanssa (esim. ryhmän III rytmihäiriölääkkeet, kalsiumkanava-antagonistit, digitalisglykosidit, pilokarpiini).

Koska bradykardia muodostaa riskitekijän kääntyvien kärkien takykardian esiintymiselle, rivastigmiinin yhdistämistä lääkkeisiin, jotka voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, mukaan lukien antipsykootit kuten jotkut fentiatsiinit (klooripromatsiini, levomepromatsiini), bentsamidit (sulpiridi, sultopridi, amisulpridi, tiapridi, veralipridi), pimotsidi, haloperidoli, droperidoli, sisapridi, sitalopraami, difemaniili, i.v. erytromysiini, halofantriini, mitsolastiini, metadoni, pentamidiini ja moksifloksasiini tulee seurata huolella ja lisäksi voidaan tarvita kliinistä seurantaa mukaan lukien ekg- rekisteröinti.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä ei esiintynyt farmakokineettisiä interaktioita tutkimuksissa, joissa suun kautta annettavaa rivastigmiinia käytettiin yhdessä digoksiinin, varfariinin, diatsepaamin tai fluoksetiinin kanssa. Suun kautta annettava rivastigmiini ei vaikuttanut varfariinin aikaansaamaan protrombiiniajan pitenemiseen. Digoksiinin ja suun kautta annettavan rivastigmiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut haitallisesti sydämen johtumisaikaan.

Rivastigmiinin antaminen samanaikaisesti usein käytettyjen lääkevalmisteiden kuten antasidien, antiemeettien, diabeteslääkkeiden, keskushermostoon vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kalsiuminestäjien, inotrooppisten aineiden, angina pectoris -lääkkeiden, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, estrogeenien, kipulääkkeiden, bentsodiatsepiinien ja antihistamiinien kanssa ei aiheuttanut muutoksia rivastigmiinin kinetiikassa eikä suurentanut kliinisesti merkittävien haittavaikutusten riskiä.

Rivastigmiinin metaboloitumista ajatellen metaboliset interaktiot näyttävät epätodennäköisiltä, vaikkakin rivastigmiini saattaa estää muiden aineiden butyryylikoliiniesteraasivälitteisen metabolian.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rivastigmiini ja/tai metaboliitit läpäisivät istukan tiineenä olevilla eläimillä. Ei ole tiedossa tapahtuuko vastaavaa ihmisillä. Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Rotilla tehdyissä peri- ja postnataalisissa tutkimuksissa havaittiin pidentynyt tiineysaika. Rivastigmiinia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Eläimillä rivastigmiini kulkeutuu maitoon. Ei tiedetä, erittyykö rivastigmiini äidinmaitoon. Tämän takia rivastigmiinia käyttävien naisten ei pitäisi imettää.

Hedelmällisyys

Rotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Rivastigmiinin vaikutuksia ihmisen fertiliteettiin ei tiedetä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Alzheimerin tauti saattaa aiheuttaa ajokyvyn asteittaista heikkenemistä tai vaikeuttaa koneiden käyttökykyä. Lisäksi rivastigmiini voi aiheuttaa pyörtymistä tai deliriumia. Tämän seurauksena rivastigmiinillä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Hoitavan lääkärin tulisi siksi rutiininomaisesti arvioida rivastigmiinia saavien dementiapotilaiden ajokyky ja kyky käyttää tarkkuutta vaativia koneita.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ihoreaktiot lääkkeen antokohdassa (yleensä lievistä keskivaikeisiin) ovat yleisimpiä Exelon depotlaastareiden käytön yhteydessä esiintyvistä haittavaikutuksista. Seuraavaksi yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavaan liittyviä, kuten pahoinvointi ja oksentelu.

Taulukossa 1 haittavaikutukset on listattu MeDRA:n elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan.

Yleisyydet on määritelty seuraavan jaottelun mukaisesti: Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000; <1/1 000); hyvin harvinainen (<10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin 1 670 Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla Exelon-depotlaastareilla tehdyissä satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa lume- ja aktiivikontrolloiduissa 24–48 viikon pituisissa kliinisissä tutkimuksissa sekä valmisteen markkinoilletulon jälkeisissä tiedoissa.

Taulukko 1

Infektiot

 

Yleinen

Virtsatieinfektio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen

Melko harvinainen

Nestehukka

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

Ahdistus, masennus, delirium, kiihtyneisyys

Melko harvinainen

Aggressiivisuus

Tuntematon

Hallusinaatiot, levottomuus, painajaiset

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky, pyörtyminen, huimaus

Melko harvinainen

Psykomotorinen yliaktiivisuus

Hyvin harvinainen

Ekstrapyramidaalioireet

Tuntematon

Parkinsonin taudin paheneminen, kouristukset, vapina, uneliaisuus

Sydän

 

Melko harvinainen

Bradykardia

Tuntematon

Eteis-kammiokatkos, eteisvärinä, takykardia, sairas sinus -oireyhtymä

Verisuonisto

 

Tuntematon

Kohonnut verenpaine

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, vatsakipu

Melko harvinainen

Mahahaava

Tuntematon

Haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

Tuntematon

Maksatulehdus, suurentuneet maksan toimintakokeiden arvot

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen

Ihottuma

Tuntematon

Kutina, ihottuma, eryteema, urtikaria, rakkulat, allerginen dermatiitti

 

(laaja-alainen)

Munuaiset ja virtsatiet

 

Yleinen

Virtsainkontinenssi

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Ihoreaktiot depotlaastarin kiinnityskohdassa (esim. kiinnityskohdan

 

punoitus*, kiinnityskohdan kutina*, kiinnityskohdan turvotus*,

 

kiinnityskohdan ihottuma, kiinnityskohdan ärsytys), asteeniset tilat

 

(esim. väsymys, voimattomuus), kuume, laihtuminen

Harvinainen

Kaatuminen

*24 viikkoa kestäneessä japanilaisilla potilailla tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa kiinnityskohdan punoituksen, kiinnityskohdan kutinan sekä kiinnityskohdan turvotuksen raportoitiin olevan ”hyvin yleinen”.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kun yllä mainitussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin 13,3 mg/24 h annosta suurempia annoksia, unettomuutta ja sydämen vajaatoimintaa todettiin useammin kuin Exelon 13,3 mg/24 h -ryhmässä tai lumeryhmässä. Tämä viittaa annos-vaikutussuhteen olemassaoloon. Exelon

13,3 mg/24 h depotlaastariryhmässä näitä tapahtumia ei kuitenkaan esiintynyt sen useammin kuin lumeryhmässäkään.

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu vain Exelon-kapselien ja -oraaliliuoksen käytön yhteydessä eikä siis Exelon-depotlaastareilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa: huonovointisuus, sekavuus, lisääntynyt hikoilu (yleinen); pohjukaissuolihaavat, angina pectoris (harvinainen); ruoansulatuskanavan verenvuodot (hyvin harvinainen); ja joissakin tapauksissa voimakas oksentelu, johon liittyi ruokatorven repeämä (yleisyys tuntematon).

Ihoärsytys

Kaksoissokkoutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa kiinnityskohdan reaktiot olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai kohtalaisia. Tapauksia, joissa kiinnityskohdan ihoreaktiot johtivat hoidon lopettamiseen oli ≤2,3% Exelon depotlaastareita käyttävillä potilailla. Hoidon lopettamiseen johtavien kiinnityskohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli korkeampi aasialaisilla potilailla ollen 4,9%:lla kiinalaisista ja 8,4%:lla japanilaisista potilaista.

Kahdessa 24 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilaiden ihoreaktiot mitattiin jokaisen käynnin yhteydessä erityisellä ihoärsytysasteikolla. Exelon depotlaastareita käyttäneillä potilailla ihoärsytys oli vakavuudeltaan enimmäkseen vähäistä tai lievää. Ihoärsytys luokiteltiin vakavaksi ≤2,2%:lla potilaista näissä tutkimuksissa ja ≤3,7%:lla potilaista japanilaisessa tutkimuksessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Useimpiin tahattomiin yliannostustapauksiin ei liittynyt kliinisiä löydöksiä eikä oireita, ja lähes kaikki nämä potilaat jatkoivat suun kautta otettavaa rivastigmiini-hoitoa 24 tunnin kuluttua yliannostuksesta.

Kolinergista toksisuutta, johon liittyy muskariinisia oireita, on raportoitu. Näihin liittyen on havaittu kohtalaisia myrkytysoireita kuten mioosia, punastumista, ruuansulatusoireita kuten vatsakipua, pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, bradykardiaa, bronkospasmia ja lisääntynyttä bronkiaalista eritystä, liikahikoilua, tahatonta virtsaamista ja/tai ulostamista, kyynelvuotoa, hypotensiota ja liiallista syljeneritystä.

Vakavammissa tapauksissa voi kehittyä nikotiinisia vaikutuksia kuten lihasheikkoutta, lihasten nykimistä, kouristuskohtauksia ja hengityksen pysähtyminen, mikä voi johtaa kuolemaan.

Lisäksi markkinoille tulon jälkeisissä tapauksissa on esiintynyt huimausta, vapinaa, päänsärkyä, uneliaisuutta, sekavuutta, verenpaineen nousua, hallusinaatioita ja huonovointisuutta. Exelon depotlaastareiden väärin käytöstä/annostusvirheistä (käytössä useampi kuin 1 laastari samaan aikaan) seuranneita yliannostustapauksia on raportoitu markkinoille tulon jälkeen sekä harvoin kliinisissä lääketutkimuksissa.

Hoito

Koska rivastigmiinin puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia ja asetyylikoliiniesteraasia estävän vaikutuksen kesto on noin 9 tuntia, oireettomassa yliannostustapauksessa kaikki Exelon- depotlaastarit on irrotettava välittömästi, eikä seuraavien 24 tunnin aikana saa kiinnittää uutta depotlaastaria. Mikäli yliannostukseen liittyy vaikeaa pahoinvointia ja oksentelua, on harkittava antiemeettien antamista. Muita haittavaikutuksia on hoidettava tarvittaessa oireenmukaisesti.

Suurissa yliannostuksissa voidaan käyttää atropiinia. Suositettu alkuannos on 0,03 mg/kg atropiinisulfaattia laskimoon, minkä jälkeen annoksen suuruus määräytyy kliinisen vasteen mukaan. Skopolamiinin käyttöä antidoottina ei suositella.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: masennuslääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA03

Rivastigmiini on karbamaatteihin kuuluva asetyyli- ja butyryylikoliiniesteraasin estäjä, jonka uskotaan edistävän kolinergista neurotransmissiota hidastamalla vielä toimintakykyisten kolinergisten neuronien vapauttaman asetyylikoliinin pilkkoutumista. Rivastigmiini saattaa siten lievittää Alzheimerin tautiin liittyvään dementiaan liittyviä kolinergisvälitteisiä kognitiivisia häiriöitä.

Rivastigmiini liittyy kohde-entsyymeihinsä kovalenttisella sidoksella, jolloin entsyymit inaktivoituvat tilapäisesti. Terveillä nuorilla miehillä 3 mg:n peroraalinen annos heikentää asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta aivo-selkäydinnesteessä noin 40 % ensimmäisen 1,5 tunnin kuluessa annoksen antamisesta. Entsyymiaktiivisuus palautuu lähtötasolle noin 9 tunnin kuluttua maksimaalisen estovaikutuksen saavuttamisesta. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla peroraalisen rivastigmiinin AChE-aktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä oli annoksesta riippuvainen annostasolle 6 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä on suurin tutkittu annostus. Peroraalisen rivastigmiinin butyryylikoliiniesteraasiaktiivisuutta estävä vaikutus aivo-selkäydinnesteessä 14 Alzheimer-potilaalla oli samankaltainen kuin AChE:n aktiivisuutta estävä vaikutus.

Alzheimerin tautiin liittyvää dementiaa koskevat kliiniset tutkimukset

Exelon-depotlaastarien teho Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on osoitettu 24 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ydintutkimuksessa ja sen avoimessa jatkovaiheessa sekä 48 viikon pituisessa, kaksoissokkoutetussa, vertailuvalmisteella tehdyssä tutkimuksessa.

24 viikon pituinen lumekontrolloitu tutkimus

Lumekontrolloituun tutkimukseen osallistuneiden potilaiden MMSE-pistemäärä (Mini-Mental State Examination) oli 10-20. Rivastigmiinin teho osoitettiin riippumattomilla, alaspesifisillä arviointimenetelmillä, joita käytettiin 24 viikon hoitojakson aikana määräajoin. Näihin menetelmiin kuuluivat ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivisen suorituskyvyn mittari), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, lääkärin potilaasta tekemä monipuolinen yleisarviointi, johon sisältyy myös potilaasta huolehtivan henkilön antamia tietoja) sekä ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, potilaasta huolehtivan henkilön tekemä arviointi päivittäisistä toimista, joihin kuuluvat henkilökohtainen hygienia, syöminen, pukeutuminen, kotiaskareet kuten ostokset, orientaatiokyvyn säilyminen sekä taloudellisten asioiden hoito). Näistä kolmesta arviointimenetelmästä viikon 24 kohdalla saadut tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.

Taulukko 2

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF-populaatio

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Lähtötilanteen

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Pistekeskiarvo keskihajonta

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-arvo vs. Lumelääke

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Lähtötilanteen

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

keskiarvo keskihajonta

 

 

 

Keskimääräinen muutos

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

viikon 24 kohdalla

 

 

 

keskihajonta

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

ITT: hoitoaikomus; LOCF: viimeisimmästä havainnosta laskettu arvio

1Perustuu ANCOVA-malliin, jossa tekijöinä hoito ja maa, kovariaattina lähtötilanteessa mitattu arvo. Negatiivinen ADAS-Cog-muutos osoittaa paranemista. Positiivinen ADCS-ADL-muutos osoittaa paranemista.

2Perustuu CMH-testiin (van Elterenin testi), jaottelu maan perusteella. ADCS-CGIC-pistearvo < 4 osoittaa paranemista.

Tulokset potilaista, joilla todettiin 24 viikon pituisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa kliinisesti merkitsevä hoitovaste, on esitetty taulukossa 3. Kliinisesti merkittävä paraneminen määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemiseksi ADAS-Cog-pisteissä, ADCS-CGIG-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa, ja ADCS-ADL-pistearvon pysymiseksi vähintään lähtöarvossa.

Taulukko 3

 

Potilaat, joilla todettiin kliinisesti merkitsevä

 

 

vaste (%)

 

 

Exelon-

Exelon-

Lumelääke

 

depot-

kapselit

 

 

laastarit

12 mg/vrk

 

ITT-LOCF-populaatio

9,5 mg/24

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Vähintään 4 pisteen

17,4

19,0

10,5

paraneminen ADAS-Cog-

 

 

 

pisteissä ja ADCS-CGIG-

 

 

 

pistearvon ja ADCS-ADL-

 

 

 

pistearvon pysyminen

 

 

 

vähintään lähtöarvossa

 

 

 

p-arvo vs. Lumelääke

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 vs. lumelääke

 

 

 

Lokeromallin mukaan Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastareilla saavutettu altistus oli samankaltainen kuin 12 mg/vrk peroraalisella annoksella saavutettu altistus.

48 viikon pituinen aktiivikontrolloitu tutkimus

Aktiivisella vertailuvalmisteella toteutettuun tutkimukseen osallistui potilaita, joiden MMSE- lähtöpisteet olivat 10–24. Tutkimuksen tarkoituksena oli verrata 13,3 mg/24 h depotlaastarin ja 9,5 mg/24 h depotlaastarin tehoa 48 viikon pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen aikana Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, joiden toimintakyky ja kognitio olivat heikentyneet aiemman 24–48 viikon pituisen avoimen hoitovaiheen jälkeen. Avoimessa vaiheessa käytettiin

ylläpitohoitona 9,5 mg/24 h depotlaastaria. Toimintakyvyn heikkenemistä arvioi tutkija, ja kognition heikkenemisen määritelmänä oli MMSE-pisteiden pieneneminen > 2 pisteellä edellisestä käynnistä tai > 3 pisteellä lähtötilanteesta. Tehoa arvioitiin ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, suoritusperusteinen kognitioasteikko) sekä ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) -työkaluilla, joiden avulla arvioidaan välineellisten toimintojen suorittamista, kuten talousasioiden hoito, ruoanvalmistus, kaupassa käynti, kyky orientoitua ympäristöön ja kyky selviytyä ilman valvontaa. Taulukossa 4 esitetään yhteenvetona 48 viikon tulokset näillä kahdella asteikolla arvioituna.

Taulukko 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Populaatio

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 cm2

/Käynti

 

n

Keski-

n

Keski-

DLSM

95 % Cl

p-arvo

 

 

 

 

 

arvo

 

arvo

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

34,4

34,9

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Kaksoissokkoutus,

Arvo

38,5

39,7

 

 

 

viikko 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos

4,1

4,9

-0,8

(-2,1 – 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Lähtö-

27,5

25,8

 

 

 

 

tilanne

 

 

 

 

 

 

 

Viikko 48

Arvo

23,1

19,6

 

 

 

 

Muutos

-4,4

-6,2

2,2

(0,8 – 3,6)

0,002*

Cl = luottamusväli.

DLSM = pienimmän neliösumman keskiarvojen ero.

LOCF = viimeisimmän havaintoarvon eteenpäin siirtämismenettely.

ADAS-cog-pisteet: Negatiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

ADCS-IADL-pisteet: Positiivinen DLSM-muutos tarkoittaa, että tilanne koheni Exelon 15 cm2 -depotlaastareilla enemmän kuin Exelon 10 cm2 -depotlaastareilla.

N on niiden potilaiden lukumäärä, joista on saatavana lähtötilanteen arvio (aiemman, avoimen vaiheen viimeinen arvio) ja vähintään 1 arvio lähtötilanteen jälkeen (LOCF-arviota varten).

DLSM, 95 % Cl ja p-arvot perustuvat maan ja ADAS-cog-lähtöpisteiden mukaan korjattuun ANCOVA-malliin (kovarianssianalyysiin).

* p < 0,05

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Exelon- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Alzheimerin taudissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Rivastigmiini imeytyy Exelon-depotlaastareista hitaasti. Mitattavia plasman lääkeainepitoisuuksia on havaittavissa vasta 0,5-1 tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Cmax saavutetaan 10-16 tunnissa. Huippupitoisuuden saavuttamisen jälkeen plasman lääkeainepitoisuudet pienenevät hitaasti 24 tunnin annostelujakson aikana. Mikäli annostelua jatketaan (kuten vakaassa tilassa) ja depotlaastari vaihdetaan uuteen, plasman lääkeainepitoisuuksien hidas lasku jatkuu vielä keskimäärin noin

40 minuutin ajan, kunnes uudesta depotlaastarista imeytyy lääkeainetta nopeammin kuin sitä eliminoituu, ja pitoisuudet plasmassa lähtevät taas nousuun saavuttaen uuden huippuarvon noin 8 tunnin kuluttua. Vakaassa tilassa pienimmät lääkeainepitoisuudet ovat noin 50 %

huippupitoisuuksista toisin kuin suun kautta tapahtuvassa annostelussa, jossa lääkeainepitoisuudet pienenevät lähes olemattomiksi annosten välillä. Rivastigmiinialtistus (Cmax ja AUC) suureni epäsuhtaisesti 2,6-kertaiseksi kun annos suurennettiin Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarista Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastariin ja 4,9-kertaiseksi kun annos suurennettiin 13,3 mg/24 h depotlaastariin, joskin vaikutus on lievempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien suhteellista eroa ((Cmax-Cmin)/Cavg) mittaava vaihteluindeksi (FI) oli Exelon 4,6 mg/24 h depotlaastarilla 0,58, Exelon 9,5 mg/24 h depotlaastarilla 0,77 ja Exelon 13,3 mg/24 h depotlaastarilla 0,72. Huippupitoisuuksien ja pienimpien pitoisuuksien välinen ero oli siis huomattavasti pienempi kuin peroraalisen lääkemuodon kohdalla (FI = 3,96 (6 mg/vrk) ja

4,15 (12 mg/vrk)).

Depotlaastarista 24 tunnin aikana vapautuva annos (mg/24 h) ei ole suoraan verrattavissa kapselin sisältämään rivastigmiiniannokseen (mg) plasmassa 24 tunnin aikana saavutettavien rivastigmiini- pitoisuuksien suhteen.

Rivastigmiinin kerta-annoksen farmakokineettisten parametrien potilaskohtainen vaihtelu (suhteutettu annokseen ja potilaan painoon) oli ihon läpi annettaessa 43 % (Cmax) ja 49 % (AUC0-24h) ja suun kautta otettaessa 74 % ja 103 %. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä vakaan tilan tutkimuksessa potilaiden välinen vaihtelu oli depotlaastarien käytön yhteydessä enintään 45 % (Cmax) ja 43 % (AUC0-24h) ja peroraalisen lääkemuodon käytön yhteydessä enintään 71 % ja 73 %.

Vakaassa tilassa vaikuttavalle aineelle altistumisen (rivastigmiini ja NAP226-90-metaboliitti) ja potilaan painon välillä havaittiin yhteys Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. 65 kg painavaan potilaaseen verrattuna 35 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet vakaassa tilassa ovat noin kaksi kertaa suuremmat ja 100 kg painavan potilaan rivastigmiinipitoisuudet noin puolta pienemmät. Painon vaikutus potilaan altistukseen vaikuttavalle aineelle viittaa siihen, että hyvin pienipainoisten potilaiden annoksen suurentaminen vaatii erityistä varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Suurin altistus (AUC) rivastigmiinille (ja NAP266-90-metaboliitille) saavutettiin, kun depotlaastari kiinnitettiin yläselkään, rintakehään tai olkavarteen. Altistus oli noin 20-30 % pienempi, kun depotlaastari kiinnitettiin vatsan alueelle tai reiteen.

Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla ei todettu merkittävää rivastigmiinin tai NAP226-90- metaboliitin kertymistä plasmaan, mutta depotlaastarihoidon toisena päivänä mitatut lääkepitoisuudet olivat ensimmäisen hoitopäivän pitoisuuksia suuremmat.

Jakautuminen

Rivastigmiini sitoutuu heikosti (noin 40-prosenttisesti) plasman proteiineihin. Se läpäisee hyvin veri- aivoesteen, ja sen ilmeinen jakautumistilavuus on 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformaatio

Rivastigmiini metaboloituu nopeasti ja tehokkaasti, ja sen eliminaation ilmeinen puoliintumisaika plasmassa on noin 3,4 tuntia depotlaastarin irrottamisen jälkeen. Imeytymisnopeus rajoitti eliminaatiota (flip-flop-kinetiikka), mikä selittää sen, miksi t½ oli depotlaastarien käytön jälkeen (3,4 h) pidempi kuin peroraalisen tai laskimoon annettavan hoidon jälkeen (1,4-1,7 h). Rivastigmiini metaboloituu pääasiassa koliiniesteraasivälitteisen hydrolyysin kautta NAP226-90-metaboliitiksi. Tällä metaboliitilla on hyvin heikko asetyylikoliiniesteraasia estävä vaikutus (< 10 %) in vitro.

In vitro tutkimuksista saadun näytön perusteella farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa yhteiskäytössä lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat seuraavien sytokromi- isoentsyymien kautta: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 tai CYP2B6. Eläinkokeista saadun näytön perusteella tärkeimmät sytokromi P450 -isoentsyymit osallistuvat hyvin vähäisessä määrin rivastigmiinin metaboliaan. Rivastigmiinin kokonaispuhdistuma plasmasta oli noin 130 l/h laskimoon annetun 0,2 mg:n annoksen jälkeen ja laski tasolle 70 l/h laskimoon annetun 2,7 mg:n annoksen jälkeen. Tämä sopii rivastigmiinin eliminaation saturoitumisesta johtuvaa ei-lineaarista ja epäsuhtaista farmakokinetiikkaa koskeviin havaintoihin.

Metaboliitin ja alkuperäisen lääkeaineen AUC-suhde oli depotlaastarin käytön jälkeen noin 0,7 ja peroraalisen annostelun jälkeen noin 3,5. Tämä viittaa siihen, että metabolia jää transdermaalisen hoidon kohdalla huomattavasti vähäisemmäksi kuin peroraalisen hoidon kohdalla. NAP226-90- metaboliittia muodostuu depotlaastarien käytön yhteydessä vähemmän kuin suun kautta toteutettavan hoidon yhteydessä luultavasti siksi, että presysteemistä metaboliaa (ensikierron metaboliaa maksassa) ei tapahdu.

Eliminaatio

Muuttumattomassa muodossa olevan rivastigmiinin pitoisuudet virtsassa jäävät häviävän pieniksi. Depotlaastarien käytön yhteydessä pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboliittien erittyminen munuaisten kautta. Peroraalisen 14C-rivastigmiinin annon jälkeen lääkeaine eliminoitui munuaisten kautta nopeasti ja lähes täydellisesti (> 90 %) 24 tunnin kuluessa. Alle 1 % annoksesta erittyy ulosteeseen.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että nikotiinin käyttö lisää rivastigmiinin oraalista puhdistumaa 23% Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla (n=75 tupakoijaa ja 549 tupakoimatonta), kun rivastigmiinia otetaan kapseleina suun kautta enintään 12 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät

Ikä ei vaikuttanut rivastigmiinialtistukseen, kun Alzheimerin tautia sairastavia potilaita hoidettiin Exelon-depotlaastareilla.

Maksan vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Peroraalisen annon jälkeen rivastigmiinin Cmax oli noin 60 % suurempi ja rivastigmiinin AUC oli yli kaksinkertainen lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla terveisiin henkilöihin verrattuna.

3 mg ja 6 mg peroraalisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen rivastigmiinin puhdistuma oli noin 46-63% alhaisempi lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=10, Child-Pughin luokitus 5–12, biopsialla todennettu) kuin terveillä yksilöillä (n=10).

Munuaisten vajaatoiminta

Exelon-depotlaastarien käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Kreatiniinipuhdistumalla ei ollut selvää vaikutusta rivastigmiinin tai sen metaboliitin vakaan tilan pitoisuuksiin joukkoanalyysissä. Annosta ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Suun kautta ja paikallisesti annosteltavalla rivastigmiinilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa hiirillä, rotilla, kaniineilla, koirilla ja minisioilla havaittiin vain voimistuneeseen farmakologiseen aktiivisuuteen liittyviä vaikutuksia. Kohde-elintoksisuutta ei havaittu. Suun kautta tapahtuvaa ja paikallista annostelua jouduttiin rajoittamaan tutkimuksissa käytettyjen eläinmallien sensitiivisyyden takia.

Rivastigmiini ei ollut mutageeninen yleisissä testeissä in vitro eikä in vivo, paitsi kromosomivauriotestissä ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä annoksella, joka oli yli 104 kertaa suurempi kuin odotettavissa oleva kliininen altistus. Mikronukleustesti in vivo oli negatiivinen. Päämetaboliitti NAP226-90 ei myöskään osoittautunut genotoksiseksi.

Karsinogeenisuuteen viittaavia löydöksiä ei saatu suurimmalla siedetyllä peroraalisella ja paikallisesti annetulla annoksella tehdyissä hiiritutkimuksissa eikä suurimmalla siedetyllä peroraalisella annoksella tehdyssä rottatutkimuksessa. Altistus rivastigmiinille ja sen metaboliiteille oli suurin piirtein samaa luokkaa kuin rivastigmiinikapselien ja -depotlaastarien suurimmilla annoksilla saavutettu altistus ihmisillä.

Eläimillä rivastigmiini läpäisee istukan ja kulkeutuu maitoon. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt peroraaliset tutkimukset eivät antaneet viitteitä rivastigmiinin teratogeenisuudesta. Peroraalisissa tutkimuksissa uros- ja naarasrotilla ei havaittu fertiliteettiin tai lisääntymiskykyyn vaikuttavia rivastigmiinin aiheuttamia haittavaikutuksia vanhempien eikä jälkeläisten sukupolvessa. Tiineillä eläimillä ei ole tehty spesifisiä ihotutkimuksia.

Rivastigmiinidepotlaastarit eivät olleet fototoksisia ja niiden ei katsottu olevan herkistäviä. Joissakin muissa ihotoksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa koe-eläimillä (myös verrokeilla) todettiin lievää ihoärsytystä. Tämän perusteella Exelon-depotlaastarit saattavat aiheuttaa potilaille lievää ihon punoitusta.

Kaneilla tehdyssä tutkimuksessa identifioitiin rivastigmiinin mahdollisesti aiheuttama lievä silmän/ limakalvon ärsytys. Potilaan tai potilasta hoitavan henkilön on siis varottava, ettei depotlaastarin sisältämiä aineita pääse silmiin depotlaastarin käsittelyn jälkeen (ks. kohta 4.4).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Taustakalvo:

-polyetyleenitereftalaattikalvo, lakattu. Lääkeainetta sisältävä kerros:

-alfatokoferoli,

-poly(butyylimetakrylaatti, metyylimetakrylaatti),

-akryylikopolymeeri.

Liimapinta:

-alfatokoferoli,

-silikoniöljy,

-dimetikoni.

Suojakalvo:

-polyesterikalvo, fluoropolymeeripinnoitettu.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Depotlaastarin kiinnityskohdassa ei pidä käyttää emulsiovoiteita, kosteusvoiteita eikä talkkia, sillä ne voivat heikentää laastarin kiinnitystä.

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Poista depotlaastari suojapussista vasta juuri ennen käyttöä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Lapsiturvalliset suojapussit on valmistettu moneen kertaan laminoidusta paperi/polyesteri/alumiini/polyakryylinitriilimateriaalista. Yksi suojapussi sisältää yhden depotlaastarin.

Saatavana on 7 tai 30 pussia sisältäviä pakkauksia sekä 60 tai 90 pussia sisältäviä monipakkauksia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käytetyt depotlaastarit tulee taittaa kahtia liimapuoli sisäänpäin, laittaa takaisin alkuperäiseen suojapussiinsa ja hävittää turvallisesti ja poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä. Käytetyt ja käyttämättä jääneet depotlaastarit on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti tai palautettava apteekkiin.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/98/066/027-030

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12. toukokuuta 1998

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12. toukokuuta 2008

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä