Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Valmisteyhteenveto - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiExjade
ATC-koodiV03AC03
Lääkeainedeferasirox
ValmistajaNovartis Europharm Limited

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EXJADE 125 mg dispergoituvat tabletit

EXJADE 250 mg dispergoituvat tabletit

EXJADE 500 mg dispergoituvat tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

EXJADE 125 mg dispergoituvat tabletit

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 125 mg deferasiroksia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 136 mg laktoosia.

EXJADE 250 mg dispergoituvat tabletit

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 250 mg deferasiroksia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 272 mg laktoosia.

EXJADE 500 mg dispergoituvat tabletit

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 500 mg deferasiroksia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi dispergoituva tabletti sisältää 544 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Dispergoituva tabletti

EXJADE 125 mg dispergoituvat tabletit

Luonnonvalkoinen, pyöreä, litteä, viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”J 125”. Tabletin koko noin 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg dispergoituvat tabletit

Luonnonvalkoinen, pyöreä, litteä, viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”J 250”. Tabletin koko noin 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg dispergoituvat tabletit

Luonnonvalkoinen, pyöreä, litteä, viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”J 500”. Tabletin koko noin 20 mm x 5,6 mm.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi tiheistä verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen ( 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa) hoitoon 6-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille, joilla on beeta-talassemia major.

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen hoitoon myös silloin kun deferoksamiinihoito on kontraindikoitu tai riittämätön seuraavissa potilasryhmissä:

-2-5 –vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on beeta-talassemia major ja usein annettavista verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista ( 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa),

-yli 2-vuotiaat pediatriset ja aikuiset potilaat, joilla on beeta-talassemia major ja harvoin annettavista verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista (< 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa),

-yli 2-vuotiaat pediatriset ja aikuiset potilaat, joilla on jokin muu anemia.

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi myös kelaatiohoitoa vaativan raudan liikavarastoitumisen hoitoon 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia (non-transfusion-dependent thalassaemia), kun deferoksamiinihoito on vasta-aiheinen tai riittämätön.

4.2Annostus ja antotapa

EXJADE-hoidon tulee aloittaa ja sitä jatkaa lääkäri, joka on perehtynyt raudan liikavarastoitumisen hoitoon.

Annostus

Verensiirroista johtuva raudan liikavarastoituminen

Hoito on suositeltavaa aloittaa, kun potilas on saanut noin 20 yksikköä (noin 100 ml/kg) punasoluja (PRBC) tai kun todetaan kliinisiä merkkejä kroonisesta raudankertymätilasta (esim. seerumin ferritiini > 1 000 mikrog/l). Annokset (mg/kg) lasketaan ja pyöristetään lähimpään kokonaiseen tablettikokoon.

Raudan kelaatiohoidolla pyritään poistamaan verensiirtojen yhteydessä saatu rautamäärä ja tarvittaessa vähentämään jo kehittynyttä raudan liikavarastoitumista.

Jos potilaan hoito vaihdetaan kalvopäällysteisistä tableteista dispergoituviin tabletteihin, tulee hänen annoksensa olla dispergoituvilla tableteilla 40 % suurempi kuin kalvopäällysteisillä tableteilla (pyöristettynä lähimpään määrään kokonaisia tabletteja).

Eri lääkemuotojen toisiaan vastaavat annokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1 Suositusannokset verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen hoidossa

 

Kalvopäällysteiset

Dispergoituvat

Verensiirrot

Seerumin

 

tabletit

tabletit

 

ferritiini-

 

 

 

 

 

pitoisuus

Aloitusannos

14 mg/kg/vrk

20 mg/kg/vrk

20 PRBC-yksikön tai

>1,000 µg/l

 

 

 

 

(noin 100 ml/kg)

 

 

 

 

 

jälkeen

 

Vaihtoehtoi-

21 mg/kg/vrk

30 mg/kg/vrk

PRBC-annokset

 

set aloitus-

 

 

 

> 14 ml/kg/kk

 

annokset

 

 

 

(aikuisella noin

 

 

 

 

 

> 4 yksikköä/kk)

 

 

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

PRBC-annokset

 

 

 

 

 

< 7 ml/kg/kk

 

 

 

 

 

(aikuisella noin

 

 

 

 

 

<2 yksikköä/kk)

 

Potilaat,

Kolmasosa

Puolet

 

 

joiden tila

deferoksamiini-

deferoksamiini-

 

 

pysyy hyvin

annoksesta

annoksesta

 

 

hallinnassa

 

 

 

 

 

deferoksa-

 

 

 

 

 

miinilla

 

 

 

 

 

Seuranta

 

 

 

 

Kuukausittain

Tavoite-

 

 

 

 

500-1 000 µg/l

pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Annoksen

 

Suurentaminen

 

> 2 500 µg/l

muuttaminen

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

(3-6 kuukau-

Enintään

Enintään

 

 

den välein)

28 mg/kg/vrk

40 mg/kg/vrk

 

 

 

 

Pienentäminen

 

 

 

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

< 2 500 µg/l

 

Potilaat, joiden

Potilaat, joiden

 

 

 

annos on

annos on

 

 

 

>21 mg/kg/vrk

>30 mg/kg/vrk

 

 

 

-

Kun tavoite on saavuetttu

 

500-1 000 µg/l

Enimmäis-

28 mg/kg/vrk

40 mg/kg/vrk

 

 

annos

 

 

 

 

 

Hoidon

 

 

 

 

< 500 µg/l

keskeyttä-

 

 

 

 

 

mistä harkit- tava

Aloitusannos

EXJADE dispergoituvien tablettien suositeltu aloitusannos on 20 mg/kg/vrk.

Aloitusannosta 30 mg/kg/vrk voidaan harkita potilaille, joiden elimistön suurentuneita rautavarastoja on pienennettävä ja jotka saavat myös yli 14 ml/kg punasoluja kuukaudessa (aikuiset noin

> 4 yksikköä kuukaudessa).

Aloitusannosta 10 mg/kg/vrk voidaan harkita potilaille, joiden elimistön rautavarastoja ei tarvitse pienentää ja jotka saavat myös alle 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa (aikuiset noin < 2 yksikköä kuukaudessa). Potilaan vastetta on seurattava ja annoksen suurentamista on harkittava, jos riittävää tehoa ei saavuteta (ks. kohta 5.1).

Potilaille, joiden tila pysyy jo hyvin hallinnassa deferoksamiinihoidolla, voidaan harkita EXJADE dispergoituvien tablettien aloitusannosta, jonka suuruus on numeerisesti puolet deferoksamiiniannoksesta (esim. potilas, joka saa 40 mg/kg/vrk deferoksamiinia 5 päivänä viikossa (tai vastaavan määrän), voidaan siirtää saamaan aloitusannoksena 20 mg/kg/vrk EXJADE dispergoituvia tabletteja). Jos vuorokausiannokseksi tulee tällöin alle 20 mg/painokilo, potilaan vastetta on seurattava ja annoksen suurentamista on harkittava, jos riittävää tehoa ei saavuteta (ks. kohta 5.1).

Annoksen muuttaminen

Seerumin ferritiinipitoisuutta on aiheellista seurata kerran kuukaudessa, ja EXJADE-annosta tulee muuttaa tarvittaessa 3-6 kuukauden välein seerumin ferritiinipitoisuuksien perusteella. Annosta voidaan muuttaa 5-10 mg/kg kerrallaan, ja annosmuutokset tulee sovittaa potilaan vasteeseen ja hoitotavoitteisiin (elimistön rautavarastojen ylläpito tai pienentäminen). Jos potilaan tila ei ole riittävästi hallinnassa annoksella 30 mg/kg (esim. seerumin ferritiinipitoisuus on jatkuvasti yli

2 500 µg/l eikä sen alenemisesta ole ajan mittaan viitteitä), voidaan harkita enintään annoksen

40 mg/kg antamista. EXJADE dispergoituvien tablettien pitkän aikavälin tehosta ja turvallisuudesta annoksella yli 30 mg/kg on tällä hetkellä vähän tietoa (264 potilaan tilaa on seurattu keskimäärin

1 vuoden ajan annosnoston jälkeen). Jos hemosideroosi on enintään annoksilla 30 mg/kg annetulla hoidolla vain hyvin heikosti hallinnassa, tilaa ei välttämättä saada tyydyttävästi hallintaan suurentamalla annosta edelleen (enintään annokseen 40 mg/kg), vaan saattaa olla syytä harkita muita hoitovaihtoehtoja. Jos tilaa ei saada tyydyttävästi hallintaan annoksilla yli 30 mg/kg, hoitoa tällaisilla annoksilla ei saa jatkaa, vaan on harkittava mahdollisuuksien mukaan muita hoitovaihtoehtoja. Yli 40 mg/kg annoksia ei suositella, sillä tätä suuremmista annoksista on vain rajallisesti kokemusta.

Kun potilas saa hoitoa annosta 30 mg/kg suuremmilla annoksilla, annoksen pienentämistä 5-10 mg/kg kerrallaan on harkittava sen jälkeen, kun potilaan tila on saatu hallintaan (esim. seerumin ferritiinipitoisuus on jatkuvasti alle 2 500 µg/l ja pienenee ajan mittaan). Jos potilaan seerumin ferritiinipitoisuus on saatu tavoitepitoisuuteen (tavallisesti 500-1 000 µg/l), annoksen pienentämistä 5-10 mg/kg kerrallaan on harkittava, jotta ferritiinipitoisuus pysyy tavoitteeksi asetetussa pitoisuusvälissä. Jos seerumin ferritiinipitoisuus laskee toistuvasti alle tason 500 mikrog/l, on harkittava hoidon keskeyttämistä (ks. kohta 4.4).

Verensiirroista riippumaton talassemia

Kelaatiohoito tulee aloittaa ainoastaan, kun on näyttöä raudan liikavarastoitumisesta (maksan rautapitoisuus [LIC] ≥ 5 mg Fe kuivapainogrammaa [dw] kohti tai seerumin ferritiini jatkuvasti > 800 mikrog/l). LIC on suositeltavin testi raudan liikavarastoitumisen toteamiseen ja sitä tulee

käyttää aina kun mahdollista. Kelaatiohoidon aikana tulee noudattaa varovaisuutta liiallisen kelaation riskin minimoimiseksi kaikilla potilailla.

Jos potilaan hoito vaihdetaan kalvopäällysteisistä tableteista dispergoituviin tabletteihin, tulee hänen annoksensa olla dispergoituvilla tableteilla 40 % suurempi kuin kalvopäällysteisillä tableteilla (pyöristettynä lähimpään määrään kokonaisia tabletteja).

Eri lääkemuotojen toisiaan vastaavat annokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2 Suositusannokset verensiirroista riippumattoman talassemian hoidossa

 

Kalvopäällysteiset

Dispergoituvat

Maksan

 

Seerumin

 

tabletit

tabletit

rautapitoisuus

 

ferritiini-

 

 

 

(LIC)*

 

pitoisuus

Aloitusannos

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

≥ 5 mg Fe/g dw

tai

> 800 µg/l

Seuranta

 

 

 

 

Kuukau-

 

 

 

 

 

sittain

Annoksen

Suurentaminen

≥ 7 mg Fe/g dw

tai

> 2 000 µg/l

muuttaminen

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

 

(3-6 kuukau-

Pienentäminen

< 7 mg Fe/g dw

tai

2 000 µg/l

den välein)

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

 

Enimmäis-

14 mg/kg/vrk

20 mg/kg/vrk

 

 

 

annos

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

 

 

 

 

Aikuiset

ei arvioitu

ja

2 000 µg/l

 

Pediatriset potilaat

 

 

 

Hoidon

 

 

< 3 mg Fe/g dw

tai

< 300 µg/l

keskeytys

 

 

 

 

 

Hoidon

 

 

Ei suositella

 

uusiminen

 

 

 

 

 

*LIC on suositeltu menetelmä raudan liikavarastoitumisen toteamiseen.

Aloitusannos

EXJADE dispergoituvien tablettien suositeltu aloitusannos on 10 mg/kg/vrk potilaille, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia.

Annoksen muuttaminen

Seerumin ferritiinipitoisuutta on aiheellista seurata kerran kuukaudessa. Annoksen nostoa 5-10 mg/kg kerrallaan tulee harkita 3-6 kuukauden välein, jos potilas sietää hoitoa hyvin ja maksan rautapitoisuus on ≥ 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini pysyvästi > 2000 mikrog/l, eikä osoita laskevaa trendiä. Yli 20 mg/kg annoksia ei suositella, koska tätä suuremmista annoksista ei ole kokemusta verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavilla potilailla.

Potilailla, joiden maksan rautapitoisuutta ei ole mitattu ja seerumin ferritiini on ≤ 2000 mikrog/l, annos ei saa olla yli 10 mg/kg.

Potilaille, joiden annos on nostettu > 10 mg/kg, suositellaan annoksen laskemista tasolle 10 mg/kg tai alle, kun maksan rautapitoisuus on < 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini on

≤ 2000 mikrog/l.

Hoidon lopettaminen

Kun hyväksyttävä elimistön rautataso (maksan rautapitoisuus < 3 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini < 300 mikrog/l) on saavutettu, hoito tulee lopettaa. Tietoja uusintahoidosta niillä potilailla, joiden elimistöön kertyy uudelleen rautaa hyväksyttävän rautatason saavuttamisen jälkeen, ei ole saatavilla. Tämän vuoksi uusintahoitoa ei voida suositella.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Iäkkäiden potilaiden suositusannokset ovat samat kuin edellä. Iäkkäillä potilailla esiintyi kliinisissä tutkimuksissa enemmän haittavaikutuksia kuin nuoremmilla potilailla (erityisesti ripulia), joten heillä on seurattava tarkoin annosmuutosta mahdollisesti edellyttävien haittavaikutusten ilmaantumista.

Pediatriset potilaat

Verensiirroista johtuva raudan liikavarastoituminen:

2-17-vuotiaiden verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista sairastavien lapsipotilaiden suositusannokset ovat samat kuin aikuisten. Lapsipotilaiden painon muuttuminen ajan myötä on otettava huomioon annosta laskettaessa.

2-5-vuotiailla verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista sairastavilla lapsilla altistus on pienempi kuin aikuisilla (ks. kohta 5.2). Tässä ikäryhmässä saatetaan siis tarvita suurempia annoksia kuin aikuisilla. Aloitusannoksen tulee kuitenkin olla sama kuin aikuisilla, minkä jälkeen annos titrataan yksilöllisesti.

Verensiirroista riippumaton talassemia:

Verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavien lapsipotilaiden annos ei saa olla yli 10 mg/kg. Näillä potilailla maksan rautapitoisuuden ja seerumin ferritiinin tarkempi seuranta on välttämätöntä liiallisen kelaation välttämiseksi: kuukausittaisen seerumin ferritiinin seurannan lisäksi maksan rautapitoisuus tulee mitata kolmen kuukauden välein, kun seerumin ferritiini on ≤ 800 mikrog/l.

0-23 kuukauden ikäiset lapset:

EXJADE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-23 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

EXJADE-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Sen käyttö on kontraindikoitu, jos potilaan arvioitu seerumin kreatiniinin puhdistuma on < 60ml/min (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Maksan vajaatoimintapotilaat

EXJADEa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh –luokka C). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka B) sairastavien potilaiden annoksen tulee olla huomattavasti pienempi, ja sitä tulee asteittain nostaa 50 %:n tasolle saakka (ks. kohdat 4.4 ja 5.2), ja EXJADEa tulee antaa varoen näille potilaille. Kaikkien potilaiden maksan toimintaa tulisi seurata ennen hoitoa, kahden viikon välein ensimmäisen kuukauden aikana ja siitä lähtien kuukausittain (ks. kohta 4.4).

Antotapa Suun kautta.

EXJADE dispergoituvat tabletit otetaan kerran päivässä tyhjään mahaan vähintään 30 minuuttia ennen ateriaa, mieluiten samaan aikaan joka päivä (ks. kohdat 4.5 ja 5.2).

Dispergoituvat tabletit hajoavat, kun ne sekoitetaan lasilliseen vettä tai appelsiini- tai omenamehua (100-200 ml), jolloin saadaan hienojakoinen suspensio. Kun suspensio on otettu, mahdolliset jäänteet tulee sekoittaa uudelleen pieneen määrään vettä tai mehua ja niellä. Tabletteja ei pidä pureskella eikä niellä kokonaisina (ks. myös kohta 6.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Muiden raudan kelaatiohoitojen käyttö, koska tällaisten yhdistelmien turvallisuutta ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.5).

Potilaat, joilla on arvioitu seerumin kreatiniinin puhdistuma alle < 60ml/min.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaistoiminta

Deferasiroksia on tutkittu vain potilailla, joiden seerumin kreatiniini on lähtötilanteessa iän mukaisella normaalialueella.

Kliinisissä tutkimuksissa tavattiin noin 36 prosentilla potilaista seerumin kreatiniinin nousua (> 33 %) ainakin kahdessa peräkkäisessä mittauksessa. Kreatiniini kohosi joskus normaalialueen yläpuolelle. Tämä oli annoksesta riippuvaista. Noin kahdella kolmanneksella potilaista, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus kohosi, pitoisuus laski uudelleen alle 33 % lähtötasoa korkeamman tason ilman annoksen muuttamista. Viimeisellä kolmanneksella seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu ei aina vastannut annoksen pienentämiseen tai annon keskeyttämiseen. Joissakin tapauksissa annoksen pienentämisen jälkeen nähtiin vain seerumin kreatiniinipitoisuuden stabiloituminen. Deferasiroksin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu akuutteja munuaisten vajaatoimintatapauksia (ks. kohta 4.8). Markkinoille tulon jälkeen joissakin tapauksissa munuaistoiminnan huononeminen on johtanut munuaisten vajaatoimintaan vaatien tilapäisen tai jatkuvan dialyysin.

Seerumin kreatiniinin kohoamisen syitä ei ole toistaiseksi määritelty. Siksi erityistä huomiota tulee kiinnittää seerumin kreatiniinin seurantaan potilailla, jotka saavat samanaikaisesti munuaisten toimintaa heikentäviä lääkevalmisteita ja potilailla, jotka saavat suuria deferasiroksiannoksia ja/tai harvakseltaan verensiirtoja (< 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa tai < 2 yksikköä kuukaudessa aikuisille). Vaikka munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten ei havaittu lisääntyneen, kun EXJADE dispergoituvien tablettien annos suurennettiin kliinisissä tutkimuksissa annosta 30 mg/kg suuremmaksi, munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riskin suurenemista ei voida sulkea pois EXJADE dispergoituvien tablettien yli 30 mg/kg annosten käytön yhteydessä.

Seerumin kreatiniinin määritys suositellaan tehtäväksi kahdesti ennen hoidon aloittamista. Seerumin kreatiniinia, kreatiniinipuhdistumaa (arvioituna Cockcroft-Gaultin tai MDRD-kaavan avulla aikuisilla ja Schwartzin kaavan avulla lapsilla) ja/tai plasman kystatiini C pitoisuuksia tulee seurata ennen hoidon aloittamista, viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana EXJADE-hoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen (mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen), ja sen jälkeen kerran kuukaudessa. Komplikaatioiden riski voi olla tavallista suurempi, jos potilaalla on entuudestaan munuaissairauksia tai hän saa munuaistoimintaa lamaavia lääkkeitä. Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava, jos potilaalle kehittyy ripulia tai oksentelua.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, joissa deferasiroksihoidon yhteydessä on ilmennyt metabolista asidoosia. Suurimmassa osassa näistä tapauksista potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, munuaistubulusten sairaus (Fanconin oireyhtymä), ripuli tai jokin tila, jonka tunnettuna komplikaationa esiintyy happo-emästasapainon häiriöitä. Happo-emästasapainoa on seurattava näissä potilasryhmissä kliinisen tilanteen vaatimalla tavalla. EXJADE-hoidon keskeyttämistä on harkittava potilailla, joille kehittyy metabolinen asidoosi.

Taulukko 3 Annoksen säätäminen ja hoidon keskeytys munuaistoiminnan muutosten vuoksi

 

 

Seerumin kreatiniini

 

Kreatiniinipuhdistuma

Ennen hoidon

Kahdesti (2 x)

ja

Kerran (1 x)

aloitusta

 

 

 

Hoito vasta-aiheinen

 

 

< 60 ml/min

Seuranta

 

 

 

-

Ensimmäinen

Viikoittain

ja

Viikoittain

 

kuukausi hoidon

 

 

 

 

aloittamisesta tai

 

 

 

 

annoksen

 

 

 

 

muuttamisesta

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

lääkemuodon

 

 

 

 

vaihtaminen)

 

 

 

-

Tämän jälkeen

Kuukausittain

ja

Kuukausittain

Vuorokausiannosta on pienennettävä 10 mg/kg/vrk (dispergoituvat tabletit),

jos seuraavat munuaisparametrit todetaan kahden peräkkäisen käynnin yhteydessä, eikä arvojen taustalla ole muita syitä

Aikuiset potilaat

 

> 33 % korkeampi kuin

ja

 

Laskee < LLN-arvon*

 

 

ennen hoidon

 

 

(< 90 ml/min)

 

 

aloittamista todettu

 

 

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

Pediatriset potilaat

 

> potilaan iänmukaisen

ja/tai

 

Laskee < LLN-arvon*

 

 

ULN-arvon**

 

 

(< 90 ml/min)

Annoksen pienentämisen jälkeen hoito on keskeytettävä, jos

 

Aikuiset ja pediatriset

 

Pysyy > 33 %

ja/tai

 

Laskee < LLN-arvon*

potilaat

 

korkeampana kuin

 

 

(< 90 ml/min)

 

 

ennen hoidon

 

 

 

 

 

aloittamista todetun

 

 

 

 

 

keskiarvon

 

 

 

*LLN: viitealueen alaraja

 

 

 

 

**ULN: viitealueen yläraja

 

 

 

Hoito voidaan aloittaa uudestaan riippuen potilaan yksilöllisestä kliinisestä tilanteesta.

Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä voidaan harkita myös, jos todetaan muutoksia munuaistubulusten toimintaa kuvaavien merkkiaineiden pitoisuuksissa ja/tai jos annoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen on kliinisesti perusteltua:

Proteinuria (koe suoritettava ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen kuukausittain)

Glukosuria ei-diabeetikoilla ja alhainen seerumin kalium-, fosfaatti-, magnesium- tai uraattitaso sekä fosfaatin ja aminohappojen erittyminen virtsaan (seurataan tarpeen mukaan).

Munuaisten tubulopatiaa on raportoitu pääasiassa beetatalassemiaa sairastavilla, EXJADE-hoitoa saavilla lapsilla ja nuorilla.

Potilaat on ohjattava nefrologin vastaanotolle, ja tarkempien lisätutkimusten (kuten munuaisbiopsian) suorittamista voidaan harkita, jos potilaalla annoksen pienentämisestä tai hoidon keskeyttämisestä huolimatta ilmenee:

seerumin kreatiniinin pysymistä merkitsevästi koholla ja

jatkuva poikkeavuus jonkin toisen munuaismarkkerin osalta (esim. proteinuria, Fanconin oireyhtymä).

Maksan toiminta

Deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on havaittu maksa-arvojen nousua. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu maksan vajaatoimintaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan. Useimmissa maksan vajaatoiminta tapauksissa näillä potilailla oli huomattavia samanaikaisia sairauksia, maksakirroosi mukaan lukien. Mahdollisuutta, että deferasiroksi on vaikuttanut tilanteeseen tai pahentanut sitä, ei voida sulkea pois (ks. kohta 4.8).

On suositeltavaa, että seerumin transaminaasi-, bilirubiini- ja alkaliset fosfataasi-arvot tarkistetaan ennen hoidon aloittamista, 2 viikon välein ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja kerran kuukaudessa tämän jälkeen. Jos seerumin transaminaasipitoisuudet kohoavat jatkuvasti ja progressiivisesti eikä tälle löydy muuta syytä, EXJADE-hoito tulee keskeyttää. Kun maksan toimintakokeissa havaittujen poikkeavuuksien syy on selvitetty tai arvot ovat palautuneet normaaleiksi, voidaan harkita hoidon varovaista aloittamista uudelleen pienemmillä annoksilla, minkä jälkeen annosta suurennetaan vähitellen.

EXJADE-valmistetta ei suositella potilaille joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh – luokka C) (ks. kohta 5.2).

Taulukko 4 Turvallisuusseurantasuositusten yhteenveto

Tutkimus

Tiheys

Seerumin kreatiniini

Kahdesti ennen hoitoa.

 

Viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana

 

hoidon aloittamisen tai annosmuutoksen

 

(mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen)

 

jälkeen.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Kreatiniinipuhdistuma ja/tai plasman

Ennen hoitoa.

kystatiini C

Viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana

 

hoidon aloittamisen tai annosmuutoksen

 

(mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen)

 

jälkeen.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Proteinuria

Ennen hoitoa.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa

Munuaistubulustoiminnan muut

Tarvittaessa.

merkkiaineet (kuten glukosuria diabetesta

 

sairastamattomilla ja alhaiset seerumin

 

kalium-, fosfaatti-, magnesium- tai

 

uraattitasot, fosfaturia, aminoasiduria)

 

Seerumin transaminaasit, bilirubiini,

Ennen hoitoa.

alkalinen fosfataasi

Joka toinen viikko ensimmäisen

 

hoitokuukauden ajan.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Kuulo- ja silmätutkimukset

Ennen hoitoa.

 

Tämän jälkeen vuosittain.

Paino, pituus ja sukupuolinen kehitys

Ennen hoitoa.

 

Lapsipotilaiden kohdalla vuosittain.

EXJADE-hoidon hyöty voi olla rajallinen ja riskejä pienempi potilailla, joiden elinajanodote on lyhyt (esim. korkean riskin myelodysplastiset syndroomat), erityisesti kun liitännäissairaudet voivat lisätä haittavaikutusten riskiä. Tämän vuoksi EXJADE-hoitoa ei suositella näille potilaille.

Iäkkäiden potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska heillä haittavaikutusten (erityisesti ripulin) ilmaantuvuus on suurempi.

Tiedot verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavista lapsipotilaista ovat hyvin rajalliset (ks. kohta 5.1). Tästä johtuen EXJADE-hoitoa tulee seurata tarkoin haittavaikutusten havaitsemiseksi ja rautakuorman seuraamiseksi lapsipotilailla. Lisäksi ennen EXJADE-hoidon aloittamista lapsilla, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia ja joiden rautakuorma on erityisen suuri, tulee ottaa huomioon että pitkäaikaisen altistuksen seurauksia näillä potilailla ei tällä hetkellä tunneta.

Ruoansulatuskanavaan liittyvät häiriöt

Deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla, myös lapsilla ja nuorilla, on ilmoitettu yläruoansulatuskanavan haavaumia ja verenvuotoja. Joillakin potilailla on havaittu useita haavaumia (ks. kohta 4.8). Myös tapauksia, joissa haavaumiin on komplikaationa liittynyt ruoansulatuskanavan perforaatio, on raportoitu. Lisäksi etenkin iäkkäillä potilailla, joilla on ollut pahanlaatuinen verisairaus ja/tai alhainen trombosyyttimäärä, on raportoitu kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Lääkärien ja potilaiden tulee pitää ruoansulatuskanavan haavaumien ja verenvuotojen mahdollisuus mielessä EXJADE-hoidon aikana ja seurata tilannetta niiden oireiden ja löydösten varalta. Potilaalle tulee järjestää nopeasti lisäarviointeja ja hoitoa, jos hänelle epäillään kehittyneen vakava ruoansulatuskanavan haittavaikutus. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla jotka käyttävät EXJADE-valmistetta samanaikaisesti valmisteiden kanssa joiden tiedetään mahdollisesti aiheuttavan haavaumia, kuten NSAID-lääkkeet, kortikosteroidit, tai peroraaliset bisfosfonaatit, antikoagulanttihoitoa saavilla potilailla sekä potilailla, joiden trombosyyttimäärä on alle 50 000/mm3 (50 x 109/l) (ks. kohta 4.5).

Iho-oireet

EXJADE-hoidon aikana voi esiintyä ihottumaa. Ihottumat häviävät useimmiten itsestään. Jos hoidon keskeyttäminen on tarpeen, hoito voidaan aloittaa ihottuman hävittyä uudelleen pienemmillä annoksilla, minkä jälkeen annosta vähitellen suurennetaan. Vaikeissa tapauksissa potilaalle voidaan antaa hoidon uudelleenaloittamisen yhteydessä lyhyen aikaa steroideja suun kautta. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu Stevens–Johnsonin oireyhtymätapauksia ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Riskiä muille vakavammille ihoreaktioille, mukaan lukien DRESS (lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita) ei voida poissulkea. Jos Stevens–Johnsonin oireyhtymää tai jotakin muuta vakavaa ihoreaktiota epäillään, EXJADE-hoito on lopetettava heti eikä sitä saa aloittaa uudelleen.

Yliherkkyysreaktiot

Deferasiroksihoitoa saavilla potilailla on ilmoitettu vakavia yliherkkyysreaktioita (kuten anafylaksiaa ja angioedeemaa), ja reaktio on valtaosassa tapauksista alkanut ensimmäisen hoitokuukauden aikana (ks. kohta 4.8). Jos potilaalle kehittyy vaikea yliherkkyysreaktio, EXJADE-hoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukaiset lääketieteelliset hoitotoimet. Anafylaktisen sokin riskin vuoksi deferasiroksihoitoa ei pidä aloittaa uudestaan potilaille, joille on kehittynyt yliherkkyysreaktio (ks. kohta 4.3).

Näkö ja kuulo

Kuulohäiriöitä (kuulon heikkenemistä) ja näköhäiriöitä (mykiönsamentumat) on raportoitu (ks. kohta 4.8). Potilaan kuulon ja näön tutkimusta (myös silmänpohjan tähystys) suositellaan ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin tämän jälkeen (12 kuukauden välein). Jos häiriöitä havaitaan hoidon aikana, voidaan harkita annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä.

Veren häiriöt

Deferasiroksihoitoa saavilla potilailla on markkinoille tulon jälkeen on raportoitu leukopenia-, trombosytopenia- tai pansytopenia-tapauksia (tai näiden sytopenioiden pahenemista) ja anemian pahenemista. Useimmilla potilailla oli aikaisempia hematologisia sairauksia, jotka usein liittyvät luuytimen vajaatoimintaan. Myötävaikuttavaa tai pahentavaa osaa ei kuitenkaan voida sulkea pois. Hoidon keskeyttämistä tulee harkita potilaille, joille kehittyy selittämätön sytopenia.

Muuta huomioitavaa

Seerumin ferritiinipitoisuuden seurantaa kerran kuukaudessa suositellaan potilaan hoitovasteen arvioimiseksi (ks. kohta 4.2). Jos seerumin ferritiinipitoisuus laskee toistuvasti alle arvon

500 mikrog/l (verensiirroista johtuvassa raudan liikavarastoitumisessa) tai alle 300 mikrog/l (verensiirroista riippumattomassa talassemiassa), on harkittava hoidon keskeyttämistä.

Seerumin kreatiniinipitoisuus, seerumin ferritiinipitoisuus ja seerumin transaminaasiarvot tulee kirjata ja arvioida säännöllisin väliajoin muutossuuntauksien havaitsemiseksi.

Enintään viiden vuoden ajan annettu deferasiroksihoito ei vaikuttanut lapsipotilaiden kasvuun eikä sukupuoliseen kehitykseen kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta 4.8). Hoidettaessa lapsipotilaita, joilla on verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista, tulee potilaiden painoa, pituutta ja sukupuolista kehitystä kuitenkin seurata yleisluontoisena varotoimena ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisin väliajoin (12 kuukauden välein).

Vaikean raudan liikavarastoitumisen tiedetään voivan aiheuttaa sydämen toimintahäiriöitä. Pitkäaikaisen EXJADE-hoidon aikana sydämen toimintaa tulee seurata potilailla, joilla raudan liikavarastoituminen on vaikea.

Laktoosi

Dispergoituvat tabletit sisältävät laktoosia.

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Deferasiroksihoidon ja muiden raudan kelaatiohoitojen yhteiskäytön turvallisuutta ei ole osoitettu. Siksi sitä ei saa yhdistää muihin raudan kelaatiohoitoihin (ks. kohta 4.3).

Yhteisvaikutukset ruoan kanssa

Deferasiroksin biologinen hyötyosuus lisääntyy vaihtelevassa määrin, kun valmiste otetaan aterian yhteydessä. Siksi EXJADE dispergoituvat tabletit tulee ottaa tyhjään mahaan vähintään 30 minuuttia ennen ateriaa, mieluiten samaan aikaan joka päivä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Aineet, jotka saattavat vähentää systeemistä altistusta EXJADE-valmisteelle

Deferasiroksin metabolia on riippuvainen UGT (UDP-glukuronyylitransferaasi)-entsyymeistä. Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksihoitoa (30 mg/kg kerta-annoksena dispergoituvien tablettien muodossa) ja voimakkaasti UGT-entsyymejä indusoivaa lääkeainetta rifampisiinia (600 mg/päivässä toistuvasti), johti deferasiroksin altistuksen vähenemiseen 44 % (90 % luottamusväli: 37 % - 51 %). Siksi samanaikainen käyttö UGT-entsyymejä voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden kanssa (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali tai ritonaviiri) saattaa johtaa EXJADE-valmisteen tehon vähenemiseen. Potilaiden seerumin ferritiinipitoisuutta tulee seurata yhteiskäytön aikana ja sen jälkeen, ja EXJADE-annosta tulee muuttaa tarvittaessa.

Kolestyramiini pienensi deferasiroksialtistusta merkittävästi mekanistisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin enterohepaattisen kierron määrää (ks. kohta 5.2).

Yhteisvaikutukset midatsolaamin ja muiden CYP3A4:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksia sisältäviä dispergoituvia tabletteja ja midatsolaamia (CYP3A4 koesubstraatti), johti midatsolaamin altistuksen vähenemiseen 17 % (90 % luottamusväli: 8 % - 26 %). Kliinisessä tilanteessa tämä vaikutus saattaa korostua. Mahdollisen tehon vähenemisen takia, pitäisi noudattaa varovaisuutta kun deferasiroksi yhdistetään aineisiin jotka metaboloituvat CYP3A4 kautta (esim. siklosporiini, simvastatiini, hormoniehkäisyvalmisteet, bepridiili, ergotamiini).

Yhteisvaikutukset repaglinidin ja muiden CYP2C8:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksia, CYP2C8 inhibiittori (30 mg/kg päivittäin dispergoituvien tablettien muodossa), repaglinidin kanssa, CYP2C8 substraatti, annettuna 0,5 mg kerta-annoksena, suureni repaglinidin kokonaisaltistuminen (AUC) noin 2,3 kertaiseksi (90 % luottamusväli: [2,03-2,63]) ja Cmax noin 1,6 kertaiseksi (90 % luottamusväli: [1,42-1,84]). Koska interaktio ei ole vahvistettu 0,5 mg repaglinidia suuremmilla annoksilla, yhteiskäyttöä deferasiroksin ja repaglinidin kanssa tulee välttää. Jos yhteiskäyttö vaikuttaisi tarpeelliselta, tulee suorittaa huolellista kliinistä ja verensokeriarvojen seurantaa (ks. kohta 4.4). Yhteisvaikutusta deferasiroksin ja muiden CYP2C8-substraattien kuten paklitakselin kesken ei voida sulkea pois.

Yhteisvaikutukset teofylliinin ja muiden CYP1A2:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä suoritetussa tutkimuksessa CYP1A2:n estäjä deferasiroksin (toistuvat, 30 mg/kg/vrk suuruiset annokset dispergoituvien tablettien muodossa) ja CYP1A2:n substraattina toimivan teofylliinin (120 mg:n kerta-annos) samanaikainen anto johti teofylliinin AUC:n suurenemiseen 84 %:lla (90 %:n luottamusväli: 73 % - 95 %). Kerta-annoksen Cmax-arvo ei

muuttunut, mutta jatkuvan annostelun yhteydessä teofylliinin Cmax-arvon oletetaan suurenevan. Tämän vuoksi deferasiroksin ja teofylliinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos deferasiroksia ja teofylliiniä käytetään samanaikaisesti, on harkittava teofylliinipitoisuuksien seurantaa ja teofylliiniannoksen pienentämistä. Yhteisvaikutuksia deferasiroksin ja muiden CYP1A2:n substraattien välillä ei voida poissulkea. Aineita, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP1A2:n kautta ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. klotsapiini, titsanidiini), koskevat samat suositukset kuin teofylliiniä.

Muuta tietoa

Deferasiroksin ja alumiinia sisältävien antasidien samanaikaista käyttöä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Deferasiroksilla on pienempi affiniteetti alumiiniin kuin rautaan, mutta on kuitenkin suositeltavaa, että deferasiroksitabletteja ei oteta yhdessä alumiinia sisältävien antasidien kanssa.

Maha-suolikanavan haavaumia mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden, kuten NSAID-valmisteiden (asetyylisalisyylihappo korkeina annoksina), kortikosteroidien tai oraalisten bisfosfonaattien, samanaikainen anto deferasiroksivalmisteen kanssa saattaa lisätä ruoansulatuskanavaan kohdistuvaa toksisuutta (ks. kohta 4.4). Deferasiroksivalmisteen yhteiskäyttö antikoagulanttien kanssa saattaa myös lisätä ruoansulatuskanavan verenvuotoriskiä. Tiivis kliininen seuranta on välttämätöntä, kun deferasiroksia käytetään yhdessä näiden valmisteiden kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Deferasiroksin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta emolle toksisten annosten käytön yhteydessä (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Varotoimena suositellaan, ettei EXJADE-valmistetta käytetä raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

EXJADE voi huonontaa hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.5). Hedelmällisessä iässä olevien naisten suositellaan käyttävän ei-hormonaalista ehkäisyvaihtoehtoa tai lisäehkäisyä EXJADE-hoidon aikana.

Imetys

Eläinkokeissa deferasiroksin todettiin erittyvän maitoon nopeasti ja suuressa määrin. Sen ei havaittu vaikuttavan jälkeläisiin. Ei tiedetä, erittyykö deferasiroksi rintamaitoon ihmisellä. Imetystä ei suositella EXJADE-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ihmisellä ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallista vaikutusta urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EXJADE-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Harvinaisena haittavaikutuksena voi esiintyä huimausta. Tällöin potilaiden tulee noudattaa varovaisuutta ajaessaan tai käyttäessään koneita (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla toteutetun pitkäaikaisen hoidon aikana ilmoitettuja yleisimpiä haittavaikutuksia aikuisilla ja lapsipotilailla ovat ruoansulatuskanavan häiriöt (lähinnä pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai vatsakipu) ja ihottuma. Ripulia on ilmoitettu yleisemmin 2-5-vuotiailla lapsipotilailla ja vanhuksilla. Reaktiot riippuvat annoksesta ja ovat useimmiten lieviä tai keskivaikeita. Ne ovat yleensä ohimeneviä ja häviävät useimmiten itsestään, vaikka hoitoa jatketaankin.

Kliinisissä tutkimuksissa annoksesta riippuvaista seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua todettiin noin 36 %:lla potilaista, joskin pitoisuudet pysyivät useimmilla potilailla normaaliarvojen rajoissa. Keskimääräisen kreatiniinipuhdistuman laskua on todettu ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä pediatrisilla että aikuisilla beetatalassemiapotilailla, joilla on raudan liikavarastoitumista, mutta on olemassa näyttöä siitä, ettei puhdistuma enää laske enempää seuraavien hoitovuosien aikana. Maksan transaminaasiarvojen nousua on raportoitu. Munuaisten ja maksan toiminta-arvojen suunnitelmallista turvallisuusseurantaa suositellaan. Kuuloon (kuulon heikkeneminen) tai näköön (mykiöiden samentumat) liittyviä häiriöitä esiintyy melko harvoin, ja näiden aistien toiminnan vuosittaista tarkastusta suositellaan myös (ks. kohta 4.4).

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on luokiteltu alla seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5

Veri ja imukudos

 

Tuntematon:

Pansytopenia1, trombosytopenia1, anemian paheneminen1,

 

neutropenia1

Immuunijärjestelmä

 

Tuntematon:

Yliherkkyysreaktiot (mm. anafylaktiset reaktiot ja angioedeema)1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon:

Metabolinen asidoosi1

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinainen:

Ahdistuneisuus, unihäiriöt

Hermosto

 

Yleinen:

Päänsärky

Melko harvinainen:

Huimaus

Silmät

 

Melko harvinainen:

Kaihi, makulopatia

Harvinainen:

Optikusneuriitti

Kuulo ja tasapainoelin

 

Melko harvinainen:

Kuurous

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Kipu kurkunpäässä

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Ripuli, ummetus, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, vatsan

 

turvotus, ruoansulatushäiriöt

Melko harvinainen:

Ruoansulatuskanavan verenvuoto, mahahaava (joita saattaa olla

 

useita), pohjukaissuolihaava, mahakatarri

Harvinainen:

Ruokatorven tulehdus

Tuntematon:

Ruoansulatuskanavan perforaatio1, akuutti haimatulehdus1

Maksa ja sappi

 

Yleinen:

Transaminaasiarvojen nousu

Melko harvinainen:

Maksatulehdus, sappikivitauti

Tuntematon:

Maksan vajaatoiminta1

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Ihottuma, kutina

Melko harvinainen:

Pigmenttihäiriöt

Tuntematon:

Stevens–Johnsonin oireyhtymä1, yliherkkyysvaskuliitti1,

 

nokkosihottuma1, erythema multiforme1, alopesia1, toksinen

 

epidermaalinen nekrolyysi1

Munuaiset ja virtsatiet

 

Hyvin yleinen:

Kohonneet veren kreatiniiniarvot

Yleinen:

Proteinuria

Melko harvinainen:

Munuaistiehyiden toimintahäiriö (hankinnainen Fanconin

 

oireyhtymä), glukosuria

Tuntematon:

Akuutti munuaisten vajaatoiminta1, tubulointerstitiaalinen nefriitti1,

 

munuaiskivitauti1, munuaistubulusten nekroosi1

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen:

Kuume, turvotus, väsymys

1Valmisteen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset. Tiedot on saatu spontaaneista ilmoituksista, joista ei aina voida päätellä luotettavasti haittatapahtuman esiintymistiheyttä tai sen syy-yhteyttä lääkevalmistealtistukseen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sappikiviä ja niihin liittyviä sappihäiriöitä ilmoitettiin noin 2 %:lla potilaista. Maksan kohonneita transaminaasiarvoja raportoitiin haittavaikutuksena 2 %:lla potilaista. Hepatiittiin viittaava transaminaasiarvojen kohoaminen yli 10 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi oli melko harvinaista (0,3 %). Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on deferasiroksihoitoa dispergoituvien tablettien muodossa saaneilla potilailla raportoitu maksan vajaatoimintaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan, erityisesti potilailla, joilla oli entuudestaan maksakirroosi (ks. kohta 4.4). Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, joissa on ilmennyt

metabolista asidoosia. Suurimmassa osassa näistä tapauksista potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, munuaistubulusten sairaus (Fanconin oireyhtymä) tai ripuli tai jokin tila, jonka tunnettuna komplikaationa esiintyy happo-emästasapainon häiriöitä (ks. kohta 4.4). Vakavia akuutteja haimatulehdustapauksia havaittiin ilman todennettua sappiteiden perussairautta. Kuten muidenkin

raudan kelaatiohoitojen yhteydessä, deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on todettu melko harvinaisena haittavaikutuksena kuulon heikkenemistä korkeataajuisella äänialueella ja mykiön samentumia (kaihin varhaisvaihe) (ks. kohta 4.4).

Kreatiniinipuhdistuma verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen yhteydessä Retrospektiivisessä meta-analyysissä, jossa oli mukana 2 102 aikuista ja pediatrista dispergoituvilla deferasiroksitableteilla hoidettua beetatalassemiapotilasta, joilla oli verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista, todettiin kreatiniinipuhdistuman heikentyneen ensimmäisen hoitovuoden aikana keskimäärin 13,2 % aikuisilla (95 % luottamusväli: -14,4 % - -12,1 %; n = 935) ja 9,9 % pediatrisilla (95 % luottamusväli: -11,1 % - -8,6 %; n = 1 142) potilailla. Tutkimuksista kaksi oli satunnaistettuja ja neljä avoimia. Tutkimukset kestivät enintään 5 vuotta. Kreatiniinipuhdistuma ei enää laskenut em. enempää niillä 250 potilaalla, joita seurattiin aina 5 vuoteen asti.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia

Vuoden kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia ja raudan liikavarastoitumista (annostus 10 mg/kg/vrk dispergoituvien tablettien muodossa), yleisimmät tutkimuslääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat olivat ripuli (9,1 %), ihottuma (9,1 %) ja pahoinvointi (7,3 %). Poikkeavia seerumin kreatiniiniarvoja raportoitiin 5,5 %:lla potilaista ja poikkeavaa kreatiniinipuhdistumaa 1,8 %:lla. Maksan transaminaasiarvojen nousua yli kaksinkertaisiksi suhteessa lähtötasoon tai viisinkertaisiksi suhteessa normaaliarvojen ylärajaan raportoitiin 1,8 %:lla potilaista.

Pediatriset potilaat

Enintään viiden vuoden ajan annettu deferasiroksihoito ei vaikuttanut lapsipotilaiden kasvuun eikä sukupuoliseen kehitykseen kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta 4.4).

Ripulia on ilmoitettu useammin 2-5-vuotiailla lapsipotilailla kuin vanhemmilla potilailla.

Renaalista tubulopatiaa on ilmoitettu pääasiassa lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet deferasiroksia beetatalassemian hoitoon. Markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa suuri osuus metabolisista asidoositapauksista ilmeni lapsilla Fanconin oireyhtymän yhteydessä.

Akuuttia pankreatiittia on raportoitu, varsinkin lapsilla ja nuorilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksia (2-3 kertaa määrätyn suuruisten annosten käyttöä useiden viikkojen ajan) on raportoitu. Yhdessä tapauksessa tämä johti subkliiniseen hepatiittiin, joka parani hoidon keskeyttämisen myötä. 80 mg/kg kerta-annokset deferasiroksia dispergoituvien tablettien muodossa talassemiapotilaille, joilla oli raudan liikavarastoitumista, aiheuttivat lievää pahoinvointia ja ripulia.

Yliannostuksen akuutteja merkkejä voivat olla pahoinvointi, oksentelu, päänsärky ja ripuli. Yliannostusta voidaan hoitaa oksettamisella tai mahahuuhtelulla ja oireenmukaisella hoidolla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rautaa kelatoivat lääkeaineet, ATC-koodi: V03AC03

Vaikutusmekanismi

Deferasiroksi on suun kautta annettaessa aktiivinen kelatoiva lääkeaine, joka on hyvin selektiivinen raudan suhteen (III). Se on kolmihampainen ligandi, joka sitoo rautaa voimakkaalla affiniteetilla suhteessa 2:1. Deferasiroksi edistää raudan erittymistä elimistöstä pääasiassa ulosteen mukana. Deferasiroksin affiniteetti sinkkiin ja kupariin on vähäinen, eikä se aiheuta näiden metallien pitoisuuksien pitkäaikaista alenemista seerumissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkimuksessa, jossa arvioitiin rautatasapainoa ja -aineenvaihduntaa talassemiapotilailla, joilla oli raudan liikavarastoitumista, 10 mg/kg/vrk annos deferasiroksia (dispergoituvien tablettien muodossa) aiheutti keskimäärin 0,119 mg Fe nettoerityksen painokiloa kohti vuorokaudessa. Annoksella

20 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) raudan keskimääräinen nettoeritys vuorokaudessa oli 0,329 mg/kg ja annoksella 40 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) 0,445 mg/kg.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tehoa koskevat tutkimukset on suoritettu deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla.

Deferasiroksia on tutkittu 411 aikuisella (ikä 16 vuotta) ja 292 lapsipotilaalla (ikä 2 – < 16 vuotta), joilla oli verensiirroista johtuva krooninen raudan liikavarastoituminen. Lapsipotilaista 52 oli 2-5- vuotiaita. Verensiirtoja vaativina perussairauksina olivat beetatalassemia, sirppisoluanemia ja muut synnynnäiset ja hankinnaiset anemiat (myelodysplastiset oireyhtymät, Diamond-Blackfan-oireyhtymä, aplastinen anemia ja muut hyvin harvinaiset anemiat).

Kun useasti verensiirtoja saavia aikuisia ja lapsipotilaita, joilla oli beetatalassemia, hoidettiin vuoden ajan deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla vuorokausiannoksilla 20 ja 30 mg/kg, elimistön kokonaisrautamäärää kuvaavat indikaattorit pienenivät. Maksan rautapitoisuus pieneni keskimäärin noin -0,4 mg Fe maksagrammaa kohti annoksella 20 mg/kg/vrk ja -8,9 mg Fe maksagrammaa kohti annoksella 30 mg/kg/vrk (koepalan kuivapaino), ja seerumin ferritiinipitoisuus pieneni keskimäärin noin -36 mikrog/l annoksella 20 mg/kg/vrk ja noin -926 mikrog/l annoksella

30 mg/kg/vrk. Annoksella 20 mg/kg/vrk raudan erityksen ja saannin suhde oli 1,02 eli raudan nettomäärä pysyi tasapainossa. Annoksella 30 mg/kg/vrk vastaava suhde oli 1,67 eli raudan nettomäärä pieneni. Deferasiroksi vaikutti samalla tavalla myös muita anemioita sairastaviin potilaisiin, joilla oli raudan liikavarastoitumista. Kun potilaat saivat 10 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) päivässä yhden vuoden ajan, maksan rauta-arvot ja seerumin ferritiinipitoisuudet pysyivät samoina. Annos piti elimistön nettorautamäärän tasapainossa potilailla, jotka saivat verensiirtoja melko harvoin tai joille tehtiin verenvaihtoja. Maksan rautapitoisuudessa tapahtuvat muutokset heijastuivat kerran kuukaudessa seurantaa varten mitattavaan seerumin ferritiiniarvoon, mikä osoitti, että hoitovastetta voidaan seurata tarkkailemalla seerumin ferritiinipitoisuuden muutoksia. Rajalliset kliiniset tiedot (29 potilasta, joiden sydämen toiminta oli lähtötilanteessa normaali) magneettikuvauksista viittaavat siihen, että deferasiroksihoito annoksilla 10-30 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) yhden vuoden ajan voi myös vähentää sydämen rautapitoisuutta (MRI T2* nousi keskimäärin 18,3 millisekunnista 23,0 millisekuntiin).

Vertailevan avaintutkimuksen, johon osallistui 586 verensiirroista johtuvasta raudan liikavarastoitumisesta kärsivää beetatalassemiapotilasta, pääanalyysi ei osoittanut, että deferasiroksi dispergoituvien tablettien muodossa olisi ollut yhdenvertainen (non-inferior) deferoksamiinin kanssa koko potilaspopulaatiossa. Tämän tutkimuksen jatkoanalyysin perusteella vaikutti siltä, että yhdenvertaisuuden kriteerit täyttyivät alaryhmässä, jonka potilaiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja jonka potilaita hoidettiin joko deferasiroksia sisältävillä

dispergoituvilla tableteilla (20 ja 30 mg/kg) tai deferoksamiinilla (35 – 50 mg/kg). Yhdenvertaisuutta ei kuitenkaan osoitettu potilasryhmässä, jonka potilaiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli < 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja jonka potilaita hoidettiin joko deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla (5 ja 10 mg/kg) tai deferoksamiinilla (20-35 mg/kg), sillä näiden kahden kelaatiohoidon annokset eivät olleet samanarvoiset. Annosten epätasapaino johtui siitä, että deferoksamiinia saaneet potilaat saivat jatkaa ennen tutkimusta käyttämänsä annoksen ottamista silloinkin, kun se oli tutkimussuunnitelmassa määriteltyä annosta suurempi. Tähän avaintutkimukseen osallistui 56 alle 6-vuotiasta potilasta, joista 28 sai deferasiroksia dispergoituvien tablettien muodossa.

Prekliinisten ja kliinisten tutkimusten perusteella vaikutti siltä, että deferasiroksia sisältävät dispergoituvat tabletit saattavat vaikuttaa yhtä tehokkaasti kuin deferoksamiini, kun niitä käytetään annossuhteessa 2:1 (ts. yksi deferasiroksia sisältävä dispergoituvien tablettien annos on numeerisesti puolet deferoksamiiniannoksesta). Kliinisissä tutkimuksissa tätä annossuositusta ei kuitenkaan arvioitu prospektiivisesti.

Myös potilailla, joiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja joilla oli jokin harvinainen anemia tai sirppisoluanemia, korkeintaan 20 ja 30 mg/kg suuruiset deferasiroksia sisältävien dispergoituvien tablettien annokset pienensivät maksan sisältämää rautamäärää ja seerumin ferritiinipitoisuutta vastaavalla tavalla kuin beetatalassemiapotilailla.

Viisi vuotta kestäneessä havainnoivassa tutkimuksessa deferasiroksia annettiin 267:lle verensiirroista johtuvaa hemosideroosia sairastavalle lapsipotilaalle, jotka sisäänottohetkellä olivat iältään 2 – < 6- vuotiaita. Exjaden turvallisuus- ja siedettävyysprofiilissa ei ollut kliinisesti merkitseviä eroavaisuuksia 2 – < 6-vuotiaiden lapsipotilaiden ja muiden potilaiden (aikuisia ja vanhempia lapsipotilaita) välillä, koskien myös seerumin kreatiniinin nousua > 33 % ja yli viitealueen ylärajan kahdessa tai useammassa peräkkäisessä mittauksessa (3,1 %), sekä alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousua yli viisinkertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden (4,3 %). Yksittäisiä ALAT:n ja aspartaattiaminotransferaasin nousuja raportoitiin 20,0 %:lla ja 8,3 %:lla niistä 145 potilaasta, jotka olivat mukana tutkimuksessa sen päättymiseen saakka.

Kalvopäällysteisten ja dispergoituvien deferasiroksitablettien turvallisuutta arvioineessa tutkimuksessa 173 aikuis- ja lapsipotilasta, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia tai myelo- dysplastinen oireyhtymä, sai hoitoa 24 viikon ajan. Kalvopäällysteisten tablettien ja dispergoituvien tablettien turvallisuusprofiilien todettiin olevan samankaltaiset.

Potilailla, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia ja raudan liikavarastoitumista, deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla toteutettua hoitoa arvioitiin vuoden kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa. Tutkimuksessa verrattiin kahden eri, deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla toteutetun hoito-ohjelman (aloitusannokset 5 ja 10 mg/kg/vrk, 55 potilasta molemmissa hoitoryhmissä) ja vastaavan lumelääkkeen (56 potilasta) tehoa. Tutkimukseen osallistui 145 aikuista ja 21 lapsipotilasta. Ensisijainen tehomuuttuja oli maksan rautakonsentraation (LIC) muutos lähtötasosta 12 kuukauden hoidon jälkeen. Yksi toissijaisista tehomuuttujista oli seerumin ferritiinin muutos lähtötason ja neljännen kvartaalin välillä. Dispergoituvilla tableteilla toteutettu deferasiroksihoito aloitusannoksella 10 mg/kg/vrk johti elimistön kokonaisrautapitoisuuden indikaattorien laskuun. Keskimäärin maksan rautapitoisuus laski 3,80 mg Fe kuivapainogrammaa kohti potilailla, jotka saivat deferasiroksia sisältäviä dispergoituvia tabletteja (aloitusannos 10 mg/kg/vrk) ja nousi 0,38 mg Fe kuivapainogrammaa kohti lumelääkettä saaneilla potilailla (p < 0,001). Keskimäärin seerumin ferritiini laski 222,0 mikrog/l potilailla, jotka saivat deferasiroksia sisältäviä dispergoituvia tabletteja (aloitusannos 10 mg/kg/vrk) ja nousi 115 mikrog/l lumelääkettä saaneilla potilailla (p < 0,001).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset EXJADEn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa kelaatiohoitoa vaativan raudan liikavarastoitumisen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun deferasiroksia (dispergoituvien tablettien muodossa) annetaan suun kautta, sen huippupitoisuus plasmassa (tmax) saavutetaan 1,5-4 tunnissa (mediaaniaika). Deferasiroksin (dispergoituvien tablettien muodossa) absoluuttinen biologinen hyötyosuus (AUC) on noin 70 % laskimoon annettavan annoksen biologisesta hyötyosuudesta. Kokonaisaltistus (AUC) suurenee noin kaksinkertaiseksi, kun valmiste otetaan runsaasti rasvaa sisältävän aamiaisen yhteydessä (rasvan osuus kaloreista > 50 %), ja noin

50 %:lla, kun valmiste otetaan standardiaamiaisen yhteydessä. Deferasiroksin biologinen hyötyosuus (AUC) suurenee jonkin verran (noin 13-25 %), kun lääke otetaan 30 minuuttia ennen ateriaa, jonka rasvasisältö on normaali tai suuri.

Jakautuminen

Deferasiroksi sitoutuu suuressa määrin (99 %) plasman proteiineihin, lähes yksinomaan seerumin albumiiniin, ja sen jakautumistilavuus on pieni, aikuisilla noin 14 litraa.

Biotransformaatio

Deferasiroksin tärkein metaboliareitti on glukuronidaatio, minkä jälkeen se erittyy sappeen. On todennäköistä, että glukuronidaatit dekonjugoituvat suolistossa ja imeytyvät sieltä takaisin elimistöön (enterohepaattinen kierto): terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa kolestyramiinin antaminen deferasiroksin kerta-annoksen jälkeen johti deferasiroksialtistuksen (AUC) pienenemiseen 45 %.

Deferasiroksi glukuronidoituu pääasiassa UGT1A1-entsyymin ja vähemmässä määrin myös UGT1A3- entsyymin vaikutuksesta. Deferasiroksin metaboloituminen CYP450-entsyymien vaikutuksesta (hapettumisen kautta) on ihmisellä nähtävästi vähäistä (noin 8 %). Hydroksiurean ei ole havaittu estävän deferasiroksin metaboliaa in vitro.

Eliminaatio

Deferasiroksi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa ulosteen kautta (84 % annoksesta). Deferasiroksin ja sen metaboliittien erittyminen munuaisten kautta on vähäistä (8 % annoksesta). Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t1/2) oli noin 8-16 tuntia. Kuljettajaproteiinit MRP2 ja MXR (BCRP) osallistuvat deferasiroksin erittymiseen sapen kautta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Deferasiroksin Cmax ja AUC0-24h suurenevat suurin piirtein lineaarisesti annoksen kanssa vakaassa tilassa. Toistuvan annostelun yhteydessä altistus suurenee (kumuloitumiskerroin 1,3-2,3).

Ominaisuudet potilaissa

Lapset

Nuorten (12-17 vuotta) ja lasten (2 – < 12 vuotta) kokonaisaltistus deferasiroksille oli pienempi kuin aikuispotilaiden sekä kerta-annosten että toistuvien annosten jälkeen. Alle 6–vuotiailla lapsilla altistus oli noin 50 % pienempi kuin aikuisilla. Tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä, sillä annostus sovitetaan yksilöllisesti vasteen mukaan.

Sukupuoli

Naisilla deferasiroksin puhdistuma on ilmeisesti jossain määrin pienempi (17,5 % pienempi) kuin miehillä. Tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä, sillä annostus sovitetaan yksilöllisesti vasteen mukaan.

Iäkkäät potilaat

Deferasiroksin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiaat).

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Deferasiroksin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Enintään 5 kertaa normaalin ylärajan suuruiset maksan transaminaasiarvot eivät vaikuttaneet deferasiroksin farmakokinetiikkaan.

Deferasiroksin 20 mg/kg dispergoituvien tablettien kerta-annoksilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa keskimääräinen altistus kasvoi 16 % lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh – luokka A) sairastavilla potilailla ja 76 % kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka B) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksan toiminta. Deferasiroksin keskimääräinen Cmax kasvoi 22 % potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Yhdellä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka C) sairastavalla potilaalla altistus kasvoi 2,8-kertaiseksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tärkeimmät löydökset olivat munuaistoksisuus ja mykiönsamentumat (kaihi). Vastasyntyneillä ja nuorilla eläimillä todettiin samanlaisia löydöksiä. Munuaistoksisuuden arvellaan johtuvan lähinnä raudanpuutteesta eläimillä, joilla ei ollut aiempaa raudan liikavarastoitumista.

Geenitoksisuutta koskevat in vitro -tutkimukset olivat negatiivisia (Amesin testi, kromosomipoikkeavuustutkimus) kun taas deferasiroksi aiheutti mikrotumamuodostusta in vivo luuytimessä, mutta ei maksassa, kun sitä annettiin tappavina annoksina rotille, joilla ei ollut raudan liikavarastoitumista. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu rotilla, joilla oli raudan liikavarastoitumista. Deferasiroksi ei ollut karsinogeeninen, kun sitä annettiin rotille 2 vuotta kestäneessä tutkimuksessa ja siirtogeenisille p53+/- heterotsygoottisille hiirille 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa.

Reproduktiivista toksisuutta arvioitiin rotalla ja kaniinilla. Deferasiroksi ei ollut teratogeeninen, mutta se lisäsi luustomuutosten ja kuolleina syntyneiden poikasten yleisyyttä rotalla suurina annoksina, jotka olivat hyvin toksisia emolle, jolla ei ollut raudan liikavarastoitumista. Deferasiroksilla ei ollut muita vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä lisääntymiseen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Laktoosimonohydraatti

Krospovidoni, tyyppi A

Selluloosa, mikrokiteinen

Povidoni

Natriumlauriilisulfaatti

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

6.2Yhteensopimattomuudet

Valmisteen dispergoimista hiilihappoa sisältäviin juomiin ei suositella vaahtoamisen takia. Maitoon dispergoimista ei suositella hitaan dispergoitumisen takia.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PVC/PE/PVDC/Alumiini, läpipainopakkaus.

EXJADE 125 mg dispergoituvat tabletit

Pakkauksessa on 28, 84 tai 252 dispergoituvaa tablettia.

EXJADE 250 mg dispergoituvat tabletit

Pakkauksessa on 28, 84 tai 252 dispergoituvaa tablettia.

EXJADE 500 mg dispergoituvat tabletit

Yksikköpakkaukset, joissa on 28, 84 tai 252 dispergoituvaa tablettia ja monipakkaus, jossa on 294 (kolme 98 tabletin pakkausta) dispergoituvaa tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EXJADE 125 mg dispergoituvat tabletit

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg dispergoituvat tabletit

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg dispergoituvat tabletit

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. elokuuta 2006

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. huhtikuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

EXJADE 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

EXJADE 180 mg kalvopäällysteiset tabletit

EXJADE 360 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

EXJADE 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 90 mg deferasiroksia.

EXJADE 180 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 180 mg deferasiroksia.

EXJADE 360 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 360 mg deferasiroksia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti

EXJADE 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleansininen, pitkulainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen ja viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”90”. Tabletin koko noin 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keskisininen, pitkulainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen ja viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”180”. Tabletin koko noin 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg kalvopäällysteiset tabletit

Tummansininen, pitkulainen, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen ja viistoreunainen tabletti, jossa toisella puolella merkintä ”NVR” ja toisella ”360”. Tabletin koko noin 17 mm x 6,7 mm.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi tiheistä verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen ( 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa) hoitoon 6-vuotiaille tai sitä vanhemmille potilaille, joilla on beeta-talassemia major.

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen hoitoon myös silloin kun deferoksamiinihoito on kontraindikoitu tai riittämätön seuraavissa potilasryhmissä:

-2-5 –vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on beeta-talassemia major ja usein annettavista verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista ( 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa),

-yli 2-vuotiaat pediatriset ja aikuiset potilaat, joilla on beeta-talassemia major ja harvoin annettavista verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista (< 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa),

-yli 2-vuotiaat pediatriset ja aikuiset potilaat, joilla on jokin muu anemia.

EXJADE on tarkoitettu käytettäväksi myös kelaatiohoitoa vaativan raudan liikavarastoitumisen hoitoon 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia (non-transfusion-dependent thalassaemia), kun deferoksamiinihoito on vasta-aiheinen tai riittämätön.

4.2 Annostus ja antotapa

EXJADE-hoidon tulee aloittaa ja sitä jatkaa lääkäri, joka on perehtynyt raudan liikavarastoitumisen hoitoon.

Annostus

Verensiirroista johtuva raudan liikavarastoituminen

Hoito on suositeltavaa aloittaa, kun potilas on saanut noin 20 yksikköä (noin 100 ml/kg) punasoluja (PRBC) tai kun todetaan kliinisiä merkkejä kroonisesta raudankertymätilasta (esim. seerumin ferritiini > 1 000 mikrog/l). Annokset (mg/kg) lasketaan ja pyöristetään lähimpään kokonaiseen tablettikokoon.

Raudan kelaatiohoidolla pyritään poistamaan verensiirtojen yhteydessä saatu rautamäärä ja tarvittaessa vähentämään jo kehittynyttä raudan liikavarastoitumista.

EXJADE kalvopäällysteisillä tableteilla on suurempi hyötyosuus kuin EXJADE dispergoituvilla tableteilla (ks. kohta 5.2). Jos potilaan hoito vaihdetaan dispergoituvista tableteista kalvopäällysteisiin tabletteihin, tulee hänen annoksensa olla kalvopäällysteisillä tableteilla 30 % pienempi kuin dispergoituvilla tableteilla (pyöristettynä lähimpään määrään kokonaisia tabletteja).

Eri lääkemuotojen toisiaan vastaavat annokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1 Suositusannokset verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen hoidossa

 

Kalvopäällysteiset

Dispergoituvat

Verensiirrot

Seerumin

 

tabletit

tabletit

 

ferritiini-

 

 

 

 

 

pitoisuus

Aloitusannos

14 mg/kg/vrk

20 mg/kg/vrk

20 PRBC-yksikön tai

>1,000 µg/l

 

 

 

 

(noin 100 ml/kg)

 

 

 

 

 

jälkeen

 

Vaihtoehtoi-

21 mg/kg/vrk

30 mg/kg/vrk

PRBC-annokset

 

set aloitus-

 

 

 

> 14 ml/kg/kk

 

annokset

 

 

 

(aikuisella noin

 

 

 

 

 

> 4 yksikköä/kk)

 

 

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

PRBC-annokset

 

 

 

 

 

< 7 ml/kg/kk

 

 

 

 

 

(aikuisella noin

 

 

 

 

 

<2 yksikköä/kk)

 

Potilaat,

Kolmasosa

Puolet

 

 

joiden tila

deferoksamiini-

deferoksamiini-

 

 

pysyy hyvin

annoksesta

annoksesta

 

 

hallinnassa

 

 

 

 

 

deferoksa-

 

 

 

 

 

miinilla

 

 

 

 

 

Seuranta

 

 

 

 

Kuukausittain

Tavoite-

 

 

 

 

500-1 000 µg/l

pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Annoksen

 

Suurentaminen

 

> 2 500 µg/l

muuttaminen

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

(3-6 kuukau-

Enintään

Enintään

 

 

den välein)

28 mg/kg/vrk

40 mg/kg/vrk

 

 

 

 

Pienentäminen

 

 

 

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

< 2 500 µg/l

 

Potilaat, joiden

Potilaat, joiden

 

 

 

annos on

annos on

 

 

 

>21 mg/kg/vrk

>30 mg/kg/vrk

 

 

 

-

Kun tavoite on saavuetttu

 

500-1 000 µg/l

Enimmäis-

28 mg/kg/vrk

40 mg/kg/vrk

 

 

annos

 

 

 

 

 

Hoidon

 

 

 

 

< 500 µg/l

keskeyttä-

 

 

 

 

 

mistä harkit- tava

Aloitusannos

EXJADE kalvopäällysteisten tablettien suositeltu aloitusannos on 14 mg/kg/vrk.

Aloitusannosta 21 mg/kg/vrk voidaan harkita potilaille, joiden elimistön suurentuneita rautavarastoja on pienennettävä ja jotka saavat myös yli 14 ml/kg punasoluja kuukaudessa (aikuiset noin

> 4 yksikköä kuukaudessa).

Aloitusannosta 7 mg/kg/vrk voidaan harkita potilaille, joiden elimistön rautavarastoja ei tarvitse pienentää ja jotka saavat myös alle 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa (aikuiset noin < 2 yksikköä kuukaudessa). Potilaan vastetta on seurattava ja annoksen suurentamista on harkittava, jos riittävää tehoa ei saavuteta (ks. kohta 5.1).

Potilaille, joiden tila pysyy jo hyvin hallinnassa deferoksamiinihoidolla, voidaan harkita EXJADE kalvopäällysteisten tablettien aloitusannosta, jonka suuruus on numeerisesti kolmasosa deferoksamiiniannoksesta (esim. potilas, joka saa 40 mg/kg/vrk deferoksamiinia 5 päivänä viikossa (tai vastaavan määrän), voidaan siirtää saamaan aloitusannoksena 14 mg/kg/vrk EXJADE kalvopäällysteisiä tabletteja). Jos vuorokausiannokseksi tulee tällöin alle 14 mg/painokilo, potilaan vastetta on seurattava ja annoksen suurentamista on harkittava, jos riittävää tehoa ei saavuteta (ks. kohta 5.1).

Annoksen muuttaminen

Seerumin ferritiinipitoisuutta on aiheellista seurata kerran kuukaudessa, ja EXJADE-annosta tulee muuttaa tarvittaessa 3-6 kuukauden välein seerumin ferritiinipitoisuuksien perusteella. Annosta voidaan muuttaa 3,5-7 mg/kg kerrallaan, ja annosmuutokset tulee sovittaa potilaan vasteeseen ja hoitotavoitteisiin (elimistön rautavarastojen ylläpito tai pienentäminen). Jos potilaan tila ei ole riittävästi hallinnassa annoksella 21 mg/kg (esim. seerumin ferritiinipitoisuus on jatkuvasti yli

2 500 µg/l eikä sen alenemisesta ole ajan mittaan viitteitä), voidaan harkita enintään annoksen

28 mg/kg antamista. EXJADE dispergoituvien tablettien pitkän aikavälin tehosta ja turvallisuudesta annoksella yli 30 mg/kg on tällä hetkellä vähän tietoa (264 potilaan tilaa on seurattu keskimäärin

1 vuoden ajan annosnoston jälkeen). Jos hemosideroosi on enintään annoksilla 21 mg/kg annetulla hoidolla vain hyvin heikosti hallinnassa, tilaa ei välttämättä saada tyydyttävästi hallintaan suurentamalla annosta edelleen (enintään annokseen 28 mg/kg), vaan saattaa olla syytä harkita muita hoitovaihtoehtoja. Jos tilaa ei saada tyydyttävästi hallintaan annoksilla yli 21 mg/kg, hoitoa tällaisilla annoksilla ei saa jatkaa, vaan on harkittava mahdollisuuksien mukaan muita hoitovaihtoehtoja. Yli 28 mg/kg annoksia ei suositella, sillä tätä suuremmista annoksista on vain rajallisesti kokemusta.

Kun potilas saa hoitoa annosta 21 mg/kg suuremmilla annoksilla, annoksen pienentämistä 3,5-7 mg/kg kerrallaan on harkittava sen jälkeen, kun potilaan tila on saatu hallintaan (esim. seerumin ferritiinipitoisuus on jatkuvasti alle 2 500 µg/l ja pienenee ajan mittaan). Jos potilaan seerumin ferritiinipitoisuus on saatu tavoitepitoisuuteen (tavallisesti 500-1 000 µg/l), annoksen pienentämistä 3,5-7 mg/kg kerrallaan on harkittava, jotta ferritiinipitoisuus pysyy tavoitteeksi asetetussa pitoisuusvälissä. Jos seerumin ferritiinipitoisuus laskee toistuvasti alle tason 500 mikrog/l, on harkittava hoidon keskeyttämistä (ks. kohta 4.4).

Verensiirroista riippumaton talassemia

Kelaatiohoito tulee aloittaa ainoastaan, kun on näyttöä raudan liikavarastoitumisesta (maksan rautapitoisuus [LIC] ≥ 5 mg Fe kuivapainogrammaa [dw] kohti tai seerumin ferritiini jatkuvasti > 800 mikrog/l). LIC on suositeltavin testi raudan liikavarastoitumisen toteamiseen ja sitä tulee

käyttää aina kun mahdollista. Kelaatiohoidon aikana tulee noudattaa varovaisuutta liiallisen kelaation riskin minimoimiseksi kaikilla potilailla.

EXJADE kalvopäällysteisillä tableteilla on suurempi hyötyosuus kuin EXJADE dispergoituvilla tableteilla (ks. kohta 5.2). Jos potilaan hoito vaihdetaan dispergoituvista tableteista kalvopäällysteisiin tabletteihin, tulee hänen annoksensa olla kalvopäällysteisillä tableteilla 30 % pienempi kuin dispergoituvilla tableteilla (pyöristettynä lähimpään määrään kokonaisia tabletteja).

Eri lääkemuotojen toisiaan vastaavat annokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2 Suositusannokset verensiirroista riippumattoman talassemian hoidossa

 

Kalvopäällysteiset

Dispergoituvat

Maksan

 

Seerumin

 

tabletit

tabletit

rautapitoisuus

 

ferritiini-

 

 

 

(LIC)*

 

pitoisuus

Aloitusannos

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

≥ 5 mg Fe/g dw

tai

> 800 µg/l

Seuranta

 

 

 

 

Kuukau-

 

 

 

 

 

sittain

Annoksen

Suurentaminen

≥ 7 mg Fe/g dw

tai

> 2 000 µg/l

muuttaminen

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

 

(3-6 kuukau-

Pienentäminen

< 7 mg Fe/g dw

tai

2 000 µg/l

den välein)

3,5-7 mg/kg/vrk

5-10 mg/kg/vrk

 

 

 

Enimmäis-

14 mg/kg/vrk

20 mg/kg/vrk

 

 

 

annos

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/vrk

10 mg/kg/vrk

 

 

 

 

Aikuiset

ei arvioitu

ja

2 000 µg/l

 

Pediatriset potilaat

 

 

 

Hoidon

 

 

< 3 mg Fe/g dw

tai

< 300 µg/l

keskeytys

 

 

 

 

 

Hoidon

 

 

Ei suositella

 

uusiminen

 

 

 

 

 

*LIC on suositeltu menetelmä raudan liikavarastoitumisen toteamiseen.

Aloitusannos

EXJADE kalvopäällysteisten tablettien suositeltu aloitusannos on 7 mg/kg/vrk potilaille, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia.

Annoksen muuttaminen

Seerumin ferritiinipitoisuutta on aiheellista seurata kerran kuukaudessa. Annoksen nostoa 3,5-7 mg/kg kerrallaan tulee harkita 3-6 kuukauden välein, jos potilas sietää hoitoa hyvin ja maksan rautapitoisuus on ≥ 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini pysyvästi > 2000 mikrog/l, eikä osoita laskevaa trendiä. Yli 14 mg/kg annoksia ei suositella, koska tätä suuremmista annoksista ei ole kokemusta verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavilla potilailla.

Potilailla, joiden maksan rautapitoisuutta ei ole mitattu ja seerumin ferritiini on ≤ 2000 mikrog/l, annos ei saa olla yli 7 mg/kg.

Potilaille, joiden annos on nostettu > 7 mg/kg, suositellaan annoksen laskemista tasolle 7 mg/kg tai alle, kun maksan rautapitoisuus on < 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini on ≤ 2000 mikrog/l.

Hoidon lopettaminen

Kun hyväksyttävä elimistön rautataso (maksan rautapitoisuus < 3 mg Fe kuivapainogrammaa kohti tai seerumin ferritiini < 300 mikrog/l) on saavutettu, hoito tulee lopettaa. Tietoja uusintahoidosta niillä potilailla, joiden elimistöön kertyy uudelleen rautaa hyväksyttävän rautatason saavuttamisen jälkeen, ei ole saatavilla. Tämän vuoksi uusintahoitoa ei voida suositella.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat)

Iäkkäiden potilaiden suositusannokset ovat samat kuin edellä. Iäkkäillä potilailla esiintyi kliinisissä tutkimuksissa enemmän haittavaikutuksia kuin nuoremmilla potilailla (erityisesti ripulia), joten heillä on seurattava tarkoin annosmuutosta mahdollisesti edellyttävien haittavaikutusten ilmaantumista.

Pediatriset potilaat

Verensiirroista johtuva raudan liikavarastoituminen:

2-17-vuotiaiden verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista sairastavien lapsipotilaiden suositusannokset ovat samat kuin aikuisten. Lapsipotilaiden painon muuttuminen ajan myötä on otettava huomioon annosta laskettaessa.

2-5-vuotiailla verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista sairastavilla lapsilla altistus on pienempi kuin aikuisilla (ks. kohta 5.2). Tässä ikäryhmässä saatetaan siis tarvita suurempia annoksia kuin aikuisilla. Aloitusannoksen tulee kuitenkin olla sama kuin aikuisilla, minkä jälkeen annos titrataan yksilöllisesti.

Verensiirroista riippumaton talassemia:

Verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavien lapsipotilaiden annos ei saa olla yli 7 mg/kg. Näillä potilailla maksan rautapitoisuuden ja seerumin ferritiinin tarkempi seuranta on välttämätöntä liiallisen kelaation välttämiseksi: kuukausittaisen seerumin ferritiinin seurannan lisäksi maksan rautapitoisuus tulee mitata kolmen kuukauden välein, kun seerumin ferritiini on ≤ 800 mikrog/l.

0-23 kuukauden ikäiset lapset:

EXJADE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-23 kuukauden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Munuaisten vajaatoimintapotilaat

EXJADE-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Sen käyttö on kontraindikoitu, jos potilaan arvioitu seerumin kreatiniinin puhdistuma on < 60ml/min (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Maksan vajaatoimintapotilaat

EXJADEa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (Child-Pugh –luokka C). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka B) sairastavien potilaiden annoksen tulee olla huomattavasti pienempi, ja sitä tulee asteittain nostaa 50 %:n tasolle saakka (ks. kohdat 4.4 ja 5.2), ja EXJADEa tulee antaa varoen näille potilaille. Kaikkien potilaiden maksan toimintaa tulisi seurata ennen hoitoa, kahden viikon välein ensimmäisen kuukauden aikana ja siitä lähtien kuukausittain (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Suun kautta.

Kalvopäällysteiset tabletit niellään kokonaisina pienen vesimäärän kera. Jos potilas ei kykene nielemään tabletteja kokonaisina, kalvopäällysteiset tabletit voi myös murskata ja annostella jauheen muodossa pehmeän ruoan (esim. jogurtin tai omenasoseen) päälle siroteltuna. Annos on otettava välittömästi ja kokonaan. Sitä ei saa säästää tulevia antokertoja varten.

Kalvopäällysteiset tabletit otetaan kerran päivässä, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Tabletit voi ottaa joko tyhjään mahaan tai kevyen aterian yhteydessä (ks. kohdat 4.5 ja 5.2).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Muiden raudan kelaatiohoitojen käyttö, koska tällaisten yhdistelmien turvallisuutta ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.5).

Potilaat, joilla on arvioitu seerumin kreatiniinin puhdistuma alle < 60ml/min.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaistoiminta

Deferasiroksia on tutkittu vain potilailla, joiden seerumin kreatiniini on lähtötilanteessa iän mukaisella normaalialueella.

Kliinisissä tutkimuksissa tavattiin noin 36 prosentilla potilaista seerumin kreatiniinin nousua (> 33 %) ainakin kahdessa peräkkäisessä mittauksessa. Kreatiniini kohosi joskus normaalialueen yläpuolelle. Tämä oli annoksesta riippuvaista. Noin kahdella kolmanneksella potilaista, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus kohosi, pitoisuus laski uudelleen alle 33 % lähtötasoa korkeamman tason ilman annoksen muuttamista. Viimeisellä kolmanneksella seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu ei aina vastannut annoksen pienentämiseen tai annon keskeyttämiseen. Joissakin tapauksissa annoksen pienentämisen jälkeen nähtiin vain seerumin kreatiniinipitoisuuden stabiloituminen. Deferasiroksin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu akuutteja munuaisten vajaatoimintatapauksia (ks. kohta 4.8). Markkinoille tulon jälkeen joissakin tapauksissa munuaistoiminnan huononeminen on johtanut munuaisten vajaatoimintaan vaatien tilapäisen tai jatkuvan dialyysin.

Seerumin kreatiniinin kohoamisen syitä ei ole toistaiseksi määritelty. Siksi erityistä huomiota tulee kiinnittää seerumin kreatiniinin seurantaan potilailla, jotka saavat samanaikaisesti munuaisten toimintaa heikentäviä lääkevalmisteita ja potilailla, jotka saavat suuria deferasiroksiannoksia ja/tai harvakseltaan verensiirtoja (< 7 ml/kg punasoluja kuukaudessa tai < 2 yksikköä kuukaudessa aikuisille). Vaikka munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten ei havaittu lisääntyneen, kun EXJADE dispergoituvien tablettien annos suurennettiin kliinisissä tutkimuksissa annosta 30 mg/kg suuremmaksi, munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten riskin suurenemista ei voida sulkea pois kalvopäällysteisten tablettien yli 21 mg/kg annosten käytön yhteydessä.

Seerumin kreatiniinin määritys suositellaan tehtäväksi kahdesti ennen hoidon aloittamista. Seerumin kreatiniinia, kreatiniinipuhdistumaa (arvioituna Cockcroft-Gaultin tai MDRD-kaavan avulla aikuisilla ja Schwartzin kaavan avulla lapsilla) ja/tai plasman kystatiini C pitoisuuksia tulee seurata ennen hoidon aloittamista, viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana EXJADE-hoidon aloittamisen tai annoksen muuttamisen jälkeen (mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen) ja sen jälkeen kerran kuukaudessa. Komplikaatioiden riski voi olla tavallista suurempi, jos potilaalla on entuudestaan munuaissairauksia tai hän saa munuaistoimintaa lamaavia lääkkeitä. Riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava, jos potilaalle kehittyy ripulia tai oksentelua.

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, joissa deferasiroksihoidon yhteydessä on ilmennyt metabolista asidoosia. Suurimmassa osassa näistä tapauksista potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, munuaistubulusten sairaus (Fanconin oireyhtymä), ripuli tai jokin tila, jonka tunnettuna komplikaationa esiintyy happo-emästasapainon häiriöitä. Happo-emästasapainoa on seurattava näissä potilasryhmissä kliinisen tilanteen vaatimalla tavalla. EXJADE-hoidon keskeyttämistä on harkittava potilailla, joille kehittyy metabolinen asidoosi.

Taulukko 3 Annoksen säätäminen ja hoidon keskeytys munuaistoiminnan muutosten vuoksi

 

 

Seerumin kreatiniini

 

Kreatiniinipuhdistuma

Ennen hoidon

Kahdesti (2 x)

ja

Kerran (1 x)

aloitusta

 

 

 

Hoito vasta-aiheinen

 

 

< 60 ml/min

Seuranta

 

 

 

-

Ensimmäinen

Viikoittain

ja

Viikoittain

 

kuukausi hoidon

 

 

 

 

aloittamisesta tai

 

 

 

 

annoksen

 

 

 

 

muuttamisesta

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

lääkemuodon

 

 

 

 

vaihtaminen)

 

 

 

-

Tämän jälkeen

Kuukausittain

ja

Kuukausittain

Vuorokausiannosta on pienennettävä 7 mg/kg/vrk (kalvopäällysteiset tabletit),

jos seuraavat munuaisparametrit todetaan kahden peräkkäisen käynnin yhteydessä, eikä arvojen taustalla ole muita syitä

Aikuiset potilaat

 

> 33 % korkeampi kuin

ja

 

Laskee < LLN-arvon*

 

 

ennen hoidon

 

 

(< 90 ml/min)

 

 

aloittamista todettu

 

 

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

Pediatriset potilaat

 

> potilaan iänmukaisen

ja/tai

 

Laskee < LLN-arvon*

 

 

ULN-arvon**

 

 

(< 90 ml/min)

Annoksen pienentämisen jälkeen hoito on keskeytettävä, jos

 

Aikuiset ja pediatriset

 

Pysyy > 33 %

ja/tai

 

Laskee < LLN-arvon*

potilaat

 

korkeampana kuin

 

 

(< 90 ml/min)

 

 

ennen hoidon

 

 

 

 

 

aloittamista todetun

 

 

 

 

 

keskiarvon

 

 

 

*LLN: viitealueen alaraja

 

 

 

 

**ULN: viitealueen yläraja

 

 

 

Hoito voidaan aloittaa uudestaan riippuen potilaan yksilöllisestä kliinisestä tilanteesta.

Annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä voidaan harkita myös, jos todetaan muutoksia munuaistubulusten toimintaa kuvaavien merkkiaineiden pitoisuuksissa ja/tai jos annoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen on kliinisesti perusteltua:

Proteinuria (koe suoritettava ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen kuukausittain)

Glukosuria ei-diabeetikoilla ja alhainen seerumin kalium-, fosfaatti-, magnesium- tai uraattitaso sekä fosfaatin ja aminohappojen erittyminen virtsaan (seurataan tarpeen mukaan).

Munuaisten tubulopatiaa on raportoitu pääasiassa beetatalassemiaa sairastavilla, EXJADE-hoitoa saavilla lapsilla ja nuorilla.

Potilaat on ohjattava nefrologin vastaanotolle, ja tarkempien lisätutkimusten (kuten munuaisbiopsian) suorittamista voidaan harkita, jos potilaalla annoksen pienentämisestä tai hoidon keskeyttämisestä huolimatta ilmenee:

seerumin kreatiniinin pysymistä merkitsevästi koholla ja

jatkuva poikkeavuus jonkin toisen munuaismarkkerin osalta (esim. proteinuria, Fanconin oireyhtymä).

Maksan toiminta

Deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on havaittu maksa-arvojen nousua. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu maksan vajaatoimintaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan. Useimmissa maksan vajaatoiminta tapauksissa näillä potilailla oli huomattavia samanaikaisia sairauksia, maksakirroosi mukaan lukien. Mahdollisuutta, että deferasiroksi on vaikuttanut tilanteeseen tai pahentanut sitä, ei voida sulkea pois (ks. kohta 4.8).

On suositeltavaa, että seerumin transaminaasi-, bilirubiini- ja alkaliset fosfataasi-arvot tarkistetaan ennen hoidon aloittamista, 2 viikon välein ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja kerran kuukaudessa tämän jälkeen. Jos seerumin transaminaasipitoisuudet kohoavat jatkuvasti ja progressiivisesti eikä tälle löydy muuta syytä, EXJADE-hoito tulee keskeyttää. Kun maksan toimintakokeissa havaittujen poikkeavuuksien syy on selvitetty tai arvot ovat palautuneet normaaleiksi, voidaan harkita hoidon varovaista aloittamista uudelleen pienemmillä annoksilla, minkä jälkeen annosta suurennetaan vähitellen.

EXJADE-valmistetta ei suositella potilaille joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh – luokka C) (ks. kohta 5.2).

Taulukko 4 Turvallisuusseurantasuositusten yhteenveto

Tutkimus

Tiheys

Seerumin kreatiniini

Kahdesti ennen hoitoa.

 

Viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana

 

hoidon aloittamisen tai annosmuutoksen

 

(mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen)

 

jälkeen.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Kreatiniinipuhdistuma ja/tai plasman

Ennen hoitoa.

kystatiini C

Viikoittain ensimmäisen kuukauden aikana

 

hoidon aloittamisen tai annosmuutoksen

 

(mukaan lukien lääkemuodon vaihtaminen)

 

jälkeen.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Proteinuria

Ennen hoitoa.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa

Munuaistubulustoiminnan muut

Tarvittaessa.

merkkiaineet (kuten glukosuria

 

diabetesta sairastamattomilla ja alhaiset

 

seerumin kalium-, fosfaatti-, magnesium-

 

tai uraattitasot, fosfaturia, aminoasiduria)

 

Seerumin transaminaasit, bilirubiini,

Ennen hoitoa.

alkalinen fosfataasi

Joka toinen viikko ensimmäisen

 

hoitokuukauden ajan.

 

Tämän jälkeen kerran kuukaudessa.

Kuulo- ja silmätutkimukset

Ennen hoitoa.

 

Tämän jälkeen vuosittain.

Paino, pituus ja sukupuolinen kehitys

Ennen hoitoa.

 

Lapsipotilaiden kohdalla vuosittain.

EXJADE-hoidon hyöty voi olla rajallinen ja riskejä pienempi potilailla, joiden elinajanodote on lyhyt (esim. korkean riskin myelodysplastiset syndroomat), erityisesti kun liitännäissairaudet voivat lisätä haittavaikutusten riskiä. Tämän vuoksi EXJADE-hoitoa ei suositella näille potilaille.

Iäkkäiden potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska heillä haittavaikutusten (erityisesti ripulin) ilmaantuvuus on suurempi.

Tiedot verensiirroista riippumatonta talassemiaa sairastavista lapsipotilaista ovat hyvin rajalliset (ks. kohta 5.1). Tästä johtuen EXJADE-hoitoa tulee seurata tarkoin haittavaikutusten havaitsemiseksi ja rautakuorman seuraamiseksi lapsipotilailla. Lisäksi ennen EXJADE-hoidon aloittamista lapsilla, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia ja joiden rautakuorma on erityisen suuri, tulee ottaa huomioon että pitkäaikaisen altistuksen seurauksia näillä potilailla ei tällä hetkellä tunneta.

Ruoansulatuskanavaan liittyvät häiriöt

Deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla, myös lapsilla ja nuorilla, on ilmoitettu yläruoansulatuskanavan haavaumia ja verenvuotoja. Joillakin potilailla on havaittu useita haavaumia (ks. kohta 4.8). Myös tapauksia, joissa haavaumiin on komplikaationa liittynyt ruoansulatuskanavan perforaatio, on raportoitu. Lisäksi etenkin iäkkäillä potilailla, joilla on ollut pahanlaatuinen verisairaus ja/tai alhainen trombosyyttimäärä, on raportoitu kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan verenvuotoja. Lääkärien ja potilaiden tulee pitää ruoansulatuskanavan haavaumien ja verenvuotojen mahdollisuus mielessä EXJADE-hoidon aikana ja seurata tilannetta niiden oireiden ja löydösten varalta. Potilaalle tulee järjestää nopeasti lisäarviointeja ja hoitoa, jos hänelle epäillään kehittyneen vakava ruoansulatuskanavan haittavaikutus. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla jotka käyttävät EXJADE-valmistetta samanaikaisesti valmisteiden kanssa joiden tiedetään mahdollisesti aiheuttavan haavaumia, kuten NSAID-lääkkeet, kortikosteroidit, tai peroraaliset bisfosfonaatit, antikoagulanttihoitoa saavilla potilailla sekä potilailla, joiden trombosyyttimäärä on alle 50 000/mm3 (50 x 109/l) (ks. kohta 4.5).

Iho-oireet

EXJADE-hoidon aikana voi esiintyä ihottumaa. Ihottumat häviävät useimmiten itsestään. Jos hoidon keskeyttäminen on tarpeen, hoito voidaan aloittaa ihottuman hävittyä uudelleen pienemmillä annoksilla, minkä jälkeen annosta vähitellen suurennetaan. Vaikeissa tapauksissa potilaalle voidaan antaa hoidon uudelleenaloittamisen yhteydessä lyhyen aikaa steroideja suun kautta. Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu Stevens–Johnsonin oireyhtymätapauksia ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Riskiä muille vakavammille ihoreaktioille, mukaan lukien DRESS (lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita) ei voida poissulkea. Jos Stevens–Johnsonin oireyhtymää tai jotakin muuta vakavaa ihoreaktiota epäillään, EXJADE-hoito on lopetettava heti eikä sitä saa aloittaa uudelleen.

Yliherkkyysreaktiot

Deferasiroksihoitoa saavilla potilailla on ilmoitettu vakavia yliherkkyysreaktioita (kuten anafylaksiaa ja angioedeemaa), ja reaktio on valtaosassa tapauksista alkanut ensimmäisen hoitokuukauden aikana (ks. kohta 4.8). Jos potilaalle kehittyy vaikea yliherkkyysreaktio, EXJADE-hoito tulee lopettaa ja aloittaa asianmukaiset lääketieteelliset hoitotoimet. Anafylaktisen sokin riskin vuoksi deferasiroksihoitoa ei pidä aloittaa uudestaan potilaille, joille on kehittynyt yliherkkyysreaktio (ks. kohta 4.3).

Näkö ja kuulo

Kuulohäiriöitä (kuulon heikkenemistä) ja näköhäiriöitä (mykiönsamentumat) on raportoitu (ks. kohta 4.8). Potilaan kuulon ja näön tutkimusta (myös silmänpohjan tähystys) suositellaan ennen hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin tämän jälkeen (12 kuukauden välein). Jos häiriöitä havaitaan hoidon aikana, voidaan harkita annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä.

Veren häiriöt

Deferasiroksihoitoa saavilla potilailla on markkinoille tulon jälkeen on raportoitu leukopenia-, trombosytopenia- tai pansytopenia-tapauksia (tai näiden sytopenioiden pahenemista) ja anemian pahenemista. Useimmilla potilailla oli aikaisempia hematologisia sairauksia, jotka usein liittyvät luuytimen vajaatoimintaan. Myötävaikuttavaa tai pahentavaa osaa ei kuitenkaan voida sulkea pois. Hoidon keskeyttämistä tulee harkita potilaille, joille kehittyy selittämätön sytopenia.

Muuta huomioitavaa

Seerumin ferritiinipitoisuuden seurantaa kerran kuukaudessa suositellaan potilaan hoitovasteen arvioimiseksi (ks. kohta 4.2). Jos seerumin ferritiinipitoisuus laskee toistuvasti alle arvon

500 mikrog/l (verensiirroista johtuvassa raudan liikavarastoitumisessa) tai alle 300 mikrog/l (verensiirroista riippumattomassa talassemiassa), on harkittava hoidon keskeyttämistä.

Seerumin kreatiniinipitoisuus, seerumin ferritiinipitoisuus ja seerumin transaminaasiarvot tulee kirjata ja arvioida säännöllisin väliajoin muutossuuntauksien havaitsemiseksi.

Enintään viiden vuoden ajan annettu deferasiroksihoito ei vaikuttanut lapsipotilaiden kasvuun eikä sukupuoliseen kehitykseen kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta 4.8). Hoidettaessa lapsipotilaita, joilla on verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista, tulee potilaiden painoa, pituutta ja sukupuolista kehitystä kuitenkin seurata yleisluontoisena varotoimena ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisin väliajoin (12 kuukauden välein).

Vaikean raudan liikavarastoitumisen tiedetään voivan aiheuttaa sydämen toimintahäiriöitä. Pitkäaikaisen EXJADE-hoidon aikana sydämen toimintaa tulee seurata potilailla, joilla raudan liikavarastoituminen on vaikea.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Deferasiroksihoidon ja muiden raudan kelaatiohoitojen yhteiskäytön turvallisuutta ei ole osoitettu. Siksi sitä ei saa yhdistää muihin raudan kelaatiohoitoihin (ks. kohta 4.3).

Yhteisvaikutukset ruoan kanssa

Deferasiroksin kalvopäällysteisten tablettien Cmax suurenee (29 %), kun valmiste otetaan runsasrasvaisen aterian yhteydessä. EXJADE kalvopäällysteiset tabletit tulee ottaa joko tyhjään mahaan tai kevyen aterian yhteydessä, mieluiten samaan aikaan joka päivä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Aineet, jotka saattavat vähentää systeemistä altistusta EXJADE-valmisteelle

Deferasiroksin metabolia on riippuvainen UGT (UDP-glukuronyylitransferaasi)-entsyymeistä. Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksia (30 mg/kg kerta-annoksena dispergoituvien tablettien muodossa) ja voimakkaasti UGT-entsyymejä indusoivaa lääkeainetta rifampisiinia (600 mg/päivässä toistuvasti), johti deferasiroksin altistuksen vähenemiseen 44 % (90 % luottamusväli: 37 % - 51 %). Siksi samanaikainen käyttö UGT-entsyymejä voimakkaasti indusoivien lääkeaineiden kanssa (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali tai ritonaviiri) saattaa johtaa EXJADE-valmisteen tehon vähenemiseen. Potilaiden seerumin ferritiinipitoisuutta tulee seurata yhteiskäytön aikana ja sen jälkeen, ja EXJADE-annosta tulee muuttaa tarvittaessa.

Kolestyramiini pienensi deferasiroksialtistusta merkittävästi mekanistisessa tutkimuksessa, jossa selvitettiin enterohepaattisen kierron määrää (ks. kohta 5.2).

Yhteisvaikutukset midatsolaamin ja muiden CYP3A4:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksia dispergoituvina tabletteina ja midatsolaamia (CYP3A4 koesubstraatti), johti midatsolaamin altistuksen vähenemiseen 17 % (90 % luottamusväli: 8 % - 26 %). Kliinisessä tilanteessa tämä vaikutus saattaa korostua. Mahdollisen tehon vähenemisen takia, pitäisi noudattaa varovaisuutta kun deferasiroksi yhdistetään aineisiin jotka metaboloituvat CYP3A4 kautta (esim. siklosporiini, simvastatiini, hormoniehkäisyvalmisteet, bepridiili, ergotamiini).

Yhteisvaikutukset repaglinidin ja muiden CYP2C8:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Tutkimuksessa jossa annettiin terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti deferasiroksia, CYP2C8 inhibiittori (30 mg/kg päivittäin, dispergoituvien tablettien muodossa) repaglinidin kanssa, CYP2C8 substraatti, annettuna 0,5 mg kerta-annoksena, suureni repaglinidin kokonaisaltistuminen (AUC) noin 2,3 kertaiseksi (90 % luottamusväli: [2,03-2,63]) ja Cmax noin 1,6 kertaiseksi (90 % luottamusväli: [1,42-1,84]). Koska interaktio ei ole vahvistettu 0,5 mg repaglinidia suuremmilla annoksilla, yhteiskäyttöä deferasiroksin ja repaglinidin kanssa tulee välttää. Jos yhteiskäyttö vaikuttaisi tarpeelliselta, tulee suorittaa huolellista kliinistä ja verensokeriarvojen seurantaa (ks. kohta 4.4). Yhteisvaikutusta deferasiroksin ja muiden CYP2C8-substraattien kuten paklitakselin kesken ei voida sulkea pois.

Yhteisvaikutukset teofylliinin ja muiden CYP1A2:n kautta metaboloituvien aineiden kanssa Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä suoritetussa tutkimuksessa CYP1A2:n estäjä deferasiroksin (toistuvat, 30 mg/kg/vrk suuruiset annokset dispergoituvien tablettien muodossa) ja CYP1A2:n substraattina toimivan teofylliinin (120 mg:n kerta-annos) samanaikainen anto johti teofylliinin AUC:n suurenemiseen 84 %:lla (90 %:n luottamusväli: 73 % - 95 %). Kerta-annoksen Cmax-arvo ei

muuttunut, mutta jatkuvan annostelun yhteydessä teofylliinin Cmax-arvon oletetaan suurenevan. Tämän vuoksi deferasiroksin ja teofylliinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos deferasiroksia ja teofylliiniä käytetään samanaikaisesti, on harkittava teofylliinipitoisuuksien seurantaa ja teofylliiniannoksen pienentämistä. Yhteisvaikutuksia deferasiroksin ja muiden CYP1A2:n substraattien välillä ei voida poissulkea. Aineita, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP1A2:n kautta ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. klotsapiini, titsanidiini), koskevat samat suositukset kuin teofylliiniä.

Muuta tietoa

Deferasiroksin ja alumiinia sisältävien antasidien samanaikaista käyttöä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Deferasiroksilla on pienempi affiniteetti alumiiniin kuin rautaan, mutta on kuitenkin suositeltavaa, että deferasiroksia ei oteta yhdessä alumiinia sisältävien antasidien kanssa.

Maha-suolikanavan haavaumia mahdollisesti aiheuttavien lääkkeiden, kuten NSAID-valmisteiden (asetyylisalisyylihappo korkeina annoksina), kortikosteroidien tai oraalisten bisfosfonaattien, samanaikainen anto deferasiroksivalmisteen kanssa saattaa lisätä ruoansulatuskanavaan kohdistuvaa toksisuutta (ks. kohta 4.4). Deferasiroksivalmisteen yhteiskäyttö antikoagulanttien kanssa saattaa myös lisätä ruoansulatuskanavan verenvuotoriskiä. Tiivis kliininen seuranta on välttämätöntä, kun deferasiroksia käytetään yhdessä näiden valmisteiden kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Deferasiroksin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta emolle toksisten annosten käytön yhteydessä (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Varotoimena suositellaan, ettei EXJADE-valmistetta käytetä raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

EXJADE voi huonontaa hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. Kohta 4.5). Hedelmällisessä iässä olevien naisten suositellaan käyttävän ei-hormonaalista ehkäisyvaihtoehtoa tai lisäehkäisyä EXJADE-hoidon aikana.

Imetys

Eläinkokeissa deferasiroksin todettiin erittyvän maitoon nopeasti ja suuressa määrin. Sen ei havaittu vaikuttavan jälkeläisiin. Ei tiedetä, erittyykö deferasiroksi rintamaitoon ihmisellä. Imetystä ei suositella EXJADE-hoidon aikana.

Hedelmällisyys

Valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ihmisellä ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallista vaikutusta urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

EXJADE-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Harvinaisena haittavaikutuksena voi esiintyä huimausta. Tällöin potilaiden tulee noudattaa varovaisuutta ajaessaan tai käyttäessään koneita (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimpiä pitkäaikaisen dispergoituvilla tableteilla toteutetun deferasiroksihoidon aikana ilmoitettuja haittavaikutuksia aikuisilla ja lapsipotilailla ovat ruoansulatuskanavan häiriöt (lähinnä pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai vatsakipu) ja ihottuma. Ripulia on ilmoitettu yleisemmin 2-5-vuotiailla lapsipotilailla ja vanhuksilla. Reaktiot riippuvat annoksesta ja ovat useimmiten lieviä tai keskivaikeita. Ne ovat yleensä ohimeneviä ja häviävät useimmiten itsestään, vaikka hoitoa jatketaankin.

Kliinisissä tutkimuksissa annoksesta riippuvaista seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua todettiin noin 36 %:lla potilaista, joskin pitoisuudet pysyivät useimmilla potilailla normaaliarvojen rajoissa. Keskimääräisen kreatiniinipuhdistuman laskua on todettu ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä pediatrisilla että aikuisilla beetatalassemiapotilailla, joilla on raudan liikavarastoitumista, mutta on olemassa näyttöä siitä, ettei puhdistuma enää laske enempää seuraavien hoitovuosien aikana. Maksan transaminaasiarvojen nousua on raportoitu. Munuaisten ja maksan toiminta-arvojen suunnitelmallista turvallisuusseurantaa suositellaan. Kuuloon (kuulon heikkeneminen) tai näköön (mykiöiden samentumat) liittyviä häiriöitä esiintyy melko harvoin, ja näiden aistien toiminnan vuosittaista tarkastusta suositellaan myös (ks. Kohta 4.4).

Taulukoitu lista haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on luokiteltu alla seuraavan käytännön mukaisesti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 5

Veri ja imukudos

 

Tuntematon:

Pansytopenia1, trombosytopenia1, anemian paheneminen1,

 

neutropenia1

Immuunijärjestelmä

 

Tuntematon:

Yliherkkyysreaktiot (mm. anafylaktiset reaktiot ja angioedeema)1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Tuntematon:

Metabolinen asidoosi1

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinainen:

Ahdistuneisuus, unihäiriöt

Hermosto

 

Yleinen:

Päänsärky

Melko harvinainen:

Huimaus

Silmät

 

Melko harvinainen:

Kaihi, makulopatia

Harvinainen:

Optikusneuriitti

Kuulo ja tasapainoelin

 

Melko harvinainen:

Kuurous

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Kipu kurkunpäässä

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Ripuli, ummetus, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, vatsan

 

turvotus, ruoansulatushäiriöt

Melko harvinainen:

Ruoansulatuskanavan verenvuoto, mahahaava (joita saattaa olla

 

useita), pohjukaissuolihaava, mahakatarri

Harvinainen:

Ruokatorven tulehdus

Tuntematon:

Ruoansulatuskanavan perforaatio1, akuutti haimatulehdus1

Maksa ja sappi

 

Yleinen:

Transaminaasiarvojen nousu

Melko harvinainen:

Maksatulehdus, sappikivitauti

Tuntematon:

Maksan vajaatoiminta1

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Ihottuma, kutina

Melko harvinainen:

Pigmenttihäiriöt

Tuntematon:

Stevens–Johnsonin oireyhtymä1, yliherkkyysvaskuliitti1,

 

nokkosihottuma1, erythema multiforme1, alopesia1, toksinen

 

epidermaalinen nekrolyysi1

Munuaiset ja virtsatiet

 

Hyvin yleinen:

Kohonneet veren kreatiniiniarvot

Yleinen:

Proteinuria

Melko harvinainen:

Munuaistiehyiden toimintahäiriö (hankinnainen Fanconin

 

oireyhtymä), glukosuria

Tuntematon:

Akuutti munuaisten vajaatoiminta1, tubulointerstitiaalinen nefriitti1,

 

munuaiskivitauti1, munuaistubulusten nekroosi1

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Melko harvinainen:

Kuume, turvotus, väsymys

1Valmisteen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset. Tiedot on saatu spontaaneista ilmoituksista, joista ei aina voida päätellä luotettavasti haittatapahtuman esiintymistiheyttä tai sen syy-yhteyttä lääkevalmistealtistukseen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Sappikiviä ja niihin liittyviä sappihäiriöitä ilmoitettiin noin 2 %:lla potilaista. Maksan kohonneita transaminaasiarvoja raportoitiin haittavaikutuksena 2 %:lla potilaista. Hepatiittiin viittaava transaminaasiarvojen kohoaminen yli 10 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi oli melko harvinaista (0,3 %). Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on deferasiroksihoitoa dispergoituvien tablettien muodossa saaneilla potilailla raportoitu maksan vajaatoimintaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan, erityisesti potilailla, joilla oli entuudestaan maksakirroosi (ks. kohta 4.4). Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tapauksia, joissa on ilmennyt

metabolista asidoosia. Suurimmassa osassa näistä tapauksista potilaalla oli munuaisten vajaatoiminta, munuaistubulusten sairaus (Fanconin oireyhtymä) tai ripuli tai jokin tila, jonka tunnettuna komplikaationa esiintyy happo-emästasapainon häiriöitä (ks. kohta 4.4). Vakavia akuutteja haimatulehdustapauksia havaittiin ilman todennettua sappiteiden perussairautta. Kuten muidenkin

raudan kelaatiohoitojen yhteydessä, deferasiroksihoitoa saaneilla potilailla on todettu melko harvinaisena haittavaikutuksena kuulon heikkenemistä korkeataajuisella äänialueella ja mykiön samentumia (kaihin varhaisvaihe) (ks. kohta 4.4).

Kreatiniinipuhdistuma verensiirroista johtuvan raudan liikavarastoitumisen yhteydessä Retrospektiivisessä meta-analyysissä, jossa oli mukana 2 102 aikuista ja pediatrista dispergoituvilla deferasiroksitableteilla hoidettua beetatalassemiapotilasta, joilla oli verensiirroista johtuvaa raudan liikavarastoitumista, todettiin kreatiniinipuhdistuman heikentyneen ensimmäisen hoitovuoden aikana keskimäärin 13,2 % aikuisilla (95 % luottamusväli: -14,4 % - -12,1 %; n = 935) ja 9,9 % pediatrisilla (95 % luottamusväli: -11,1 % - -8,6 %; n = 1 142) potilailla. Tutkimuksista kaksi oli satunnaistettuja ja neljä avoimia. Tutkimukset kestivät enintään 5 vuotta. Kreatiniinipuhdistuma ei enää laskenut em. enempää niillä 250 potilaalla, joita seurattiin aina 5 vuoteen asti.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on verensiirroista riippumaton talassemia

Vuoden kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia ja raudan liikavarastoitumista (annostus 10 mg/kg/vrk dispergoituvien tablettien muodossa), yleisimmät tutkimuslääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat olivat ripuli (9,1 %), ihottuma (9,1 %) ja pahoinvointi (7,3 %). Poikkeavia seerumin kreatiniiniarvoja raportoitiin 5,5 %:lla potilaista ja poikkeavaa kreatiniinipuhdistumaa 1,8 %:lla. Maksan transaminaasiarvojen nousua yli kaksinkertaisiksi suhteessa lähtötasoon tai viisinkertaisiksi suhteessa normaaliarvojen ylärajaan raportoitiin 1,8 %:lla potilaista.

Pediatriset potilaat

Enintään viiden vuoden ajan annettu deferasiroksihoito ei vaikuttanut lapsipotilaiden kasvuun eikä sukupuoliseen kehitykseen kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (ks. kohta 4.4).

Ripulia on ilmoitettu useammin 2-5-vuotiailla lapsipotilailla kuin vanhemmilla potilailla.

Renaalista tubulopatiaa on ilmoitettu pääasiassa lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet deferasiroksia beetatalassemian hoitoon. Markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa suuri osuus metabolisista asidoositapauksista ilmeni lapsilla Fanconin oireyhtymän yhteydessä.

Akuuttia pankreatiittia on raportoitu, varsinkin lapsilla ja nuorilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostustapauksia (2-3 kertaa määrätyn suuruisten annosten käyttöä useiden viikkojen ajan) on raportoitu. Yhdessä tapauksessa tämä johti subkliiniseen hepatiittiin, joka parani hoidon keskeyttämisen myötä. 80 mg/kg kerta-annokset deferasiroksia dispergoituvien tablettien muodossa (eli annokset, jotka vastaavat 56 mg/kg annoksia kalvopäällysteisinä tabletteina) talassemiapotilaille, joilla oli raudan liikavarastoitumista, aiheuttivat lievää pahoinvointia ja ripulia.

Yliannostuksen akuutteja merkkejä voivat olla pahoinvointi, oksentelu, päänsärky ja ripuli. Yliannostusta voidaan hoitaa oksettamisella tai mahahuuhtelulla ja oireenmukaisella hoidolla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rautaa kelatoivat lääkeaineet, ATC-koodi: V03AC03

Vaikutusmekanismi

Deferasiroksi on suun kautta annettaessa aktiivinen kelatoiva lääkeaine, joka on hyvin selektiivinen raudan suhteen (III). Se on kolmihampainen ligandi, joka sitoo rautaa voimakkaalla affiniteetilla suhteessa 2:1. Deferasiroksi edistää raudan erittymistä elimistöstä pääasiassa ulosteen mukana. Deferasiroksin affiniteetti sinkkiin ja kupariin on vähäinen, eikä se aiheuta näiden metallien pitoisuuksien pitkäaikaista alenemista seerumissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkimuksessa, jossa arvioitiin rautatasapainoa ja -aineenvaihduntaa talassemiapotilailla, joilla oli raudan liikavarastoitumista, 10 mg/kg/vrk annos deferasiroksia (dispergoituvien tablettien muodossa) aiheutti keskimäärin 0,119 mg Fe nettoerityksen painokiloa kohti vuorokaudessa. Annoksella

20 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) raudan keskimääräinen nettoeritys vuorokaudessa oli 0,329 mg/kg ja annoksella 40 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) 0,445 mg/kg.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tehoa koskevat tutkimukset on suoritettu deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla.

Deferasiroksia on tutkittu 411 aikuisella (ikä 16 vuotta) ja 292 lapsipotilaalla (ikä 2 – < 16 vuotta), joilla oli verensiirroista johtuva krooninen raudan liikavarastoituminen. Lapsipotilaista 52 oli 2-5- vuotiaita. Verensiirtoja vaativina perussairauksina olivat beetatalassemia, sirppisoluanemia ja muut synnynnäiset ja hankinnaiset anemiat (myelodysplastiset oireyhtymät, Diamond-Blackfan-oireyhtymä, aplastinen anemia ja muut hyvin harvinaiset anemiat).

Kun useasti verensiirtoja saavia aikuisia ja lapsipotilaita, joilla oli beetatalassemia, hoidettiin vuoden ajan deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla vuorokausiannoksilla 20 ja 30 mg/kg, elimistön kokonaisrautamäärää kuvaavat indikaattorit pienenivät. Maksan rautapitoisuus pieneni keskimäärin noin -0,4 mg Fe maksagrammaa kohti annoksella 20 mg/kg/vrk ja -8,9 mg Fe maksagrammaa kohti annoksella 30 mg/kg/vrk (koepalan kuivapaino), ja seerumin ferritiinipitoisuus pieneni keskimäärin noin -36 mikrog/l annoksella 20 mg/kg/vrk ja noin -926 mikrog/l annoksella

30 mg/kg/vrk. Annoksella 20 mg/kg/vrk raudan erityksen ja saannin suhde oli 1,02 eli raudan nettomäärä pysyi tasapainossa. Annoksella 30 mg/kg/vrk vastaava suhde oli 1,67 eli raudan nettomäärä pieneni. Deferasiroksi vaikutti samalla tavalla myös muita anemioita sairastaviin potilaisiin, joilla oli raudan liikavarastoitumista. Kun potilaat saivat 10 mg/kg/vrk (dispergoituvien tablettien muodossa) valmistetta päivässä yhden vuoden ajan, maksan rauta-arvot ja seerumin ferritiinipitoisuudet pysyivät samoina. Annos piti elimistön nettorautamäärän tasapainossa potilailla, jotka saivat verensiirtoja melko harvoin tai joille tehtiin verenvaihtoja. Maksan rautapitoisuudessa tapahtuvat muutokset heijastuivat kerran kuukaudessa seurantaa varten mitattavaan seerumin ferritiiniarvoon, mikä osoitti, että hoitovastetta voidaan seurata tarkkailemalla seerumin ferritiinipitoisuuden muutoksia. Rajalliset kliiniset tiedot (29 potilasta, joiden sydämen toiminta oli lähtötilanteessa normaali) magneettikuvauksista viittaavat siihen, että deferasiroksihoito annoksilla 10-30 mg/kg/vrk yhden vuoden ajan (dispergoituvien tablettien muodossa) voi myös vähentää sydämen rautapitoisuutta (MRI T2* nousi keskimäärin 18,3 millisekunnista 23,0 millisekuntiin).

Vertailevan avaintutkimuksen, johon osallistui 586 verensiirroista johtuvasta raudan liikavarastoitumisesta kärsivää beetatalassemiapotilasta, pääanalyysi ei osoittanut, että deferasiroksi dispergoituvien tablettien muodossa olisi ollut yhdenvertainen (non-inferior) deferoksamiinin kanssa koko potilaspopulaatiossa. Tämän tutkimuksen jatkoanalyysin perusteella vaikutti siltä, että yhdenvertaisuuden kriteerit täyttyivät alaryhmässä, jonka potilaiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja jonka potilaita hoidettiin joko deferasiroksia sisältävillä

dispergoituvilla tableteilla (20 ja 30 mg/kg) tai deferoksamiinilla (35 – 50 mg/kg). Yhdenvertaisuutta ei kuitenkaan osoitettu potilasryhmässä, jonka potilaiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli < 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja jonka potilaita hoidettiin joko deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla (5 ja 10 mg/kg) tai deferoksamiinilla (20-35 mg/kg), sillä näiden kahden kelaatiohoidon annokset eivät olleet samanarvoiset. Annosten epätasapaino johtui siitä, että deferoksamiinia saaneet potilaat saivat jatkaa ennen tutkimusta käyttämänsä annoksen ottamista silloinkin, kun se oli tutkimussuunnitelmassa määriteltyä annosta suurempi. Tähän avaintutkimukseen osallistui 56 alle 6-vuotiasta potilasta, joista 28 sai deferasiroksia dispergoituvien tablettien muodossa.

Prekliinisten ja kliinisten tutkimusten perusteella vaikutti siltä, että deferasiroksia sisältävät dispergoituvat tabletit saattavat vaikuttaa yhtä tehokkaasti kuin deferoksamiini, kun sitä käytetään annossuhteessa 2:1 (ts. yksi deferasiroksia sisältävä dispergoituvien tablettien annos on numeerisesti puolet deferoksamiiniannoksesta). Deferasiroksin kalvopäällysteisten tablettien osalta annossuhdetta 3:1 voidaan harkita (eli yksi annos deferasiroksia kalvopäällysteisten tablettien muodossa on numeerisesti kolmasosa deferoksamiiniannoksesta). Kliinisissä tutkimuksissa tätä annossuositusta ei kuitenkaan arvioitu prospektiivisesti.

Myös potilailla, joiden maksan sisältämä rautapitoisuus oli 7 mg Fe kuivapainogrammaa kohti ja joilla oli jokin harvinainen anemia tai sirppisoluanemia, korkeintaan 20 ja 30 mg/kg suuruiset deferasiroksia sisältävien dispergoituvien tablettien annokset pienensivät maksan sisältämää rautamäärää ja seerumin ferritiinipitoisuutta vastaavalla tavalla kuin beetatalassemiapotilailla.

Viisi vuotta kestäneessä havainnoivassa tutkimuksessa deferasiroksia annettiin 267:lle verensiirroista johtuvaa hemosideroosia sairastavalle lapsipotilaalle, jotka sisäänottohetkellä olivat iältään 2 – < 6- vuotiaita. Exjaden turvallisuus- ja siedettävyysprofiilissa ei ollut kliinisesti merkitseviä eroavaisuuksia 2 – < 6-vuotiaiden lapsipotilaiden ja muiden potilaiden (aikuisia ja vanhempia lapsipotilaita) välillä, koskien myös seerumin kreatiniinin nousua > 33 % ja yli viitealueen ylärajan kahdessa tai useammassa peräkkäisessä mittauksessa (3,1 %), sekä alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousua yli viisinkertaiseksi viitealueen ylärajaan nähden (4,3 %). Yksittäisiä ALAT:n ja aspartaattiaminotransferaasin nousuja raportoitiin 20,0 %:lla ja 8,3 %:lla niistä 145 potilaasta, jotka olivat mukana tutkimuksessa sen päättymiseen saakka.

Kalvopäällysteisten ja dispergoituvien deferasiroksitablettien turvallisuutta arvioineessa tutkimuksessa 173 aikuis- ja lapsipotilasta, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia tai myelo- dysplastinen oireyhtymä, sai hoitoa 24 viikon ajan. Kalvopäällysteisten tablettien ja dispergoituvien tablettien turvallisuusprofiilien todettiin olevan samankaltaiset.

Potilailla, joilla oli verensiirroista riippumaton talassemia ja raudan liikavarastoitumista, deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla toteutettua hoitoa arvioitiin vuoden kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa. Tutkimuksessa verrattiin kahden eri, deferasiroksia sisältävillä dispergoituvilla tableteilla toteutetun, hoito-ohjelman (aloitusannokset 5 ja 10 mg/kg/vrk, 55 potilasta molemmissa hoitoryhmissä) ja vastaavan lumelääkkeen (56 potilasta) tehoa. Tutkimukseen osallistui 145 aikuista ja 21 lapsipotilasta. Ensisijainen tehomuuttuja oli maksan rautakonsentraation (LIC) muutos lähtötasosta 12 kuukauden hoidon jälkeen. Yksi toissijaisista tehomuuttujista oli seerumin ferritiinin muutos lähtötason ja neljännen kvartaalin välillä. Dispergoituvilla tableteilla toteutettu deferasiroksihoito aloitusannoksella 10 mg/kg/vrk johti elimistön kokonaisrautapitoisuuden indikaattorien laskuun. Keskimäärin maksan rautapitoisuus laski 3,80 mg Fe kuivapainogrammaa kohti potilailla, jotka saivat deferasiroksia sisältäviä dispergoituvia tabletteja (aloitusannos 10 mg/kg/vrk) ja nousi 0,38 mg Fe kuivapainogrammaa kohti lumelääkettä saaneilla potilailla (p < 0,001). Keskimäärin seerumin ferritiini laski 222,0 mikrog/l potilailla, jotka saivat deferasiroksia sisältäviä dispergoituvia tabletteja (aloitusannos 10 mg/kg/vrk) ja nousi 115 mikrog/l lumelääkettä saaneilla potilailla (p < 0,001).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset EXJADEn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa kelaatiohoitoa vaativan raudan liikavarastoitumisen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

EXJADE kalvopäällysteisillä tableteilla on suurempi hyötyosuus kuin EXJADE dispergoituvilla tableteilla. Vahvuuden sovittamisen jälkeen kalvopäällysteisten tablettien annos (360 mg:n vahvuus) vastasi EXJADE dispergoituvien tablettien annosta (500 mg:n vahvuus) plasmapitoisuuskäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC:n) osalta paastotilanteessa. Cmax-arvo oli 30 % suurempi (90 % luottamusväli: 20,3 - 40,0 %), mutta kliininen altistumis-/vaste-analyysi ei paljastanut viitteitä tämänsuuruisen nousun aiheuttamista kliinisesti merkitsevistä vaikutuksista.

Imeytyminen

Kun deferasiroksia (dispergoituvien tablettien muodossa) annetaan suun kautta, sen huippupitoisuus plasmassa (tmax) saavutetaan 1,5-4 tunnissa (mediaaniaika). Deferasiroksin (dispergoituvien tablettien muodossa) absoluuttinen biologinen hyötyosuus (AUC) on noin 70 % laskimoon annettavan annoksen biologisesta hyötyosuudesta. Kalvopäällysteisten tablettien kokonaishyötyosuutta ei ole määritelty. Deferasiroksin kalvopäällysteisten tablettien hyötyosuus oli 36 % suurempi kuin dispergoituvien tablettien hyötyosuus.

Ruokailun vaikutusta selvittäneessä tutkimuksessa terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annettiin kalvopäällysteisiä tabletteja paasto-olosuhteissa, vähärasvaisen aterian (rasvapitoisuus < 10 % kaloreiden yhteismäärästä) sekä runsasrasvaisen aterian (rasvapitoisuus > 50 % kaloreiden yhteismäärästä) yhteydessä. Tässä tutkimuksessa nähtiin viitteitä AUC- ja Cmax-arvojen lievästä laskusta (11 % ja 16 %), jos tabletit otettiin vähärasvaisen aterian jälkeen. Runsasrasvaisen aterian jälkeen AUC- ja Cmax-arvot nousivat (18 % ja 29 %). Lääkemuodon vaihdon ja runsasrasvaisen aterian aiheuttamat Cmax-arvojen nousut saattavat olla additiiviset, joten kalvopäällysteiset tabletit suositellaan ottamaan joko tyhjään mahaan tai kevyen aterian yhteydessä.

Jakautuminen

Deferasiroksi sitoutuu suuressa määrin (99 %) plasman proteiineihin, lähes yksinomaan seerumin albumiiniin, ja sen jakautumistilavuus on pieni, aikuisilla noin 14 litraa.

Biotransformaatio

Deferasiroksin tärkein metaboliareitti on glukuronidaatio, minkä jälkeen se erittyy sappeen. On todennäköistä, että glukuronidaatit dekonjugoituvat suolistossa ja imeytyvät sieltä takaisin elimistöön (enterohepaattinen kierto): terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa kolestyramiinin antaminen deferasiroksin kerta-annoksen jälkeen johti deferasiroksialtistuksen (AUC) pienenemiseen 45 %.

Deferasiroksi glukuronidoituu pääasiassa UGT1A1-entsyymin ja vähemmässä määrin myös UGT1A3- entsyymin vaikutuksesta. Deferasiroksin metaboloituminen CYP450-entsyymien vaikutuksesta (hapettumisen kautta) on ihmisellä nähtävästi vähäistä (noin 8 %). Hydroksiurean ei ole havaittu estävän deferasiroksin metaboliaa in vitro.

Eliminaatio

Deferasiroksi ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa ulosteen kautta (84 % annoksesta). Deferasiroksin ja sen metaboliittien erittyminen munuaisten kautta on vähäistä (8 % annoksesta). Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t1/2) oli noin 8-16 tuntia. Kuljettajaproteiinit MRP2 ja MXR (BCRP) osallistuvat deferasiroksin erittymiseen sapen kautta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Deferasiroksin Cmax ja AUC0-24h suurenevat suurin piirtein lineaarisesti annoksen kanssa vakaassa tilassa. Toistuvan annostelun yhteydessä altistus suurenee (kumuloitumiskerroin 1,3-2,3).

Ominaisuudet potilaissa

Lapset

Nuorten (12-17 vuotta) ja lasten (2 – < 12 vuotta) kokonaisaltistus deferasiroksille oli pienempi kuin aikuispotilaiden sekä kerta-annosten että toistuvien annosten jälkeen. Alle 6–vuotiailla lapsilla altistus oli noin 50 % pienempi kuin aikuisilla. Tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä, sillä annostus sovitetaan yksilöllisesti vasteen mukaan.

Sukupuoli

Naisilla deferasiroksin puhdistuma on ilmeisesti jossain määrin pienempi (17,5 % pienempi) kuin miehillä. Tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä, sillä annostus sovitetaan yksilöllisesti vasteen mukaan.

Iäkkäät potilaat

Deferasiroksin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiaat).

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Deferasiroksin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Enintään 5 kertaa normaalin ylärajan suuruiset maksan transaminaasiarvot eivät vaikuttaneet deferasiroksin farmakokinetiikkaan.

Deferasiroksin 20 mg/kg:n dispergoituvien tablettien kerta-annoksilla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa keskimääräinen altistus kasvoi 16 % lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh – luokka A) sairastavilla potilailla ja 76 % kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka B) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali maksan toiminta. Deferasiroksin keskimääräinen Cmax kasvoi 22 % potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Yhdellä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh –luokka C) sairastavalla potilaalla altistus kasvoi 2,8-kertaiseksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraanihmisille. Tärkeimmät löydökset olivat munuaistoksisuus ja mykiönsamentumat (kaihi). Vastasyntyneillä ja nuorilla eläimillä todettiin samanlaisia löydöksiä. Munuaistoksisuuden arvellaan johtuvan lähinnä raudanpuutteesta eläimillä, joilla ei ollut aiempaa raudan liikavarastoitumista.

Geenitoksisuutta koskevat in vitro -tutkimukset olivat negatiivisia (Amesin testi, kromosomipoikkeavuustutkimus) kun taas deferasiroksi aiheutti mikrotumamuodostusta in vivo luuytimessä, mutta ei maksassa, kun sitä annettiin tappavina annoksina rotille, joilla ei ollut raudan liikavarastoitumista. Tällaisia vaikutuksia ei havaittu rotilla, joilla oli raudan liikavarastoitumista. Deferasiroksi ei ollut karsinogeeninen, kun sitä annettiin rotille 2 vuotta kestäneessä tutkimuksessa ja siirtogeenisille p53+/- heterotsygoottisille hiirille 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa.

Reproduktiivista toksisuutta arvioitiin rotalla ja kaniinilla. Deferasiroksi ei ollut teratogeeninen, mutta se lisäsi luustomuutosten ja kuolleina syntyneiden poikasten yleisyyttä rotalla suurina annoksina, jotka olivat hyvin toksisia emolle, jolla ei ollut raudan liikavarastoitumista. Deferasiroksilla ei ollut muita vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä lisääntymiseen.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Povidoni (K30)

Magnesiumstearaatti

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Poloksameeri 188

Päällyste:

Hypromelloosi

Titaanidioksidi (E 171)

Makrogoli (4000)

Talkki

Indigokarmiinialumiinilakka (E 132)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PVC/PVDC/Alumiini, läpipainopakkaus.

Yksikköpakkaukset, joissa on 30 tai 90 kalvopäällysteistä tablettia ja monipakkaus, jossa on 300 (kymmenen 30 tabletin pakkausta) kalvopäällysteistä tablettia.

Pakkauksessa on 28, 84 tai 252 dispergoituvaa tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EXJADE 90 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg kalvopäällysteiset tabletit

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28. elokuuta 2006

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. huhtikuuta 2016

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä