Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Valmisteyhteenveto - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiFablyn
ATC-koodiG03
Lääkeainelasofoxifene tartrate
ValmistajaDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH
Kalvopäällysteinen tabletti.
Apuaine: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 71,34 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

FABLYN 500 mikrog tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lasofoksifeenitartraattia, vastaten 500 mikrogrammaa lasofoksifeenia.

3. LÄÄKEMUOTO

Kolmiomainen, persikanvärinen, kalvopäällysteinen tabletti, johon on kaiverrettu toiselle puolelle ’Pfizer’ ja toiselle puolelle ’OPR 05’.

myyntilupaa

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Arvioitaessa sopiiko postmenopausaalis lle naiselle hoidoksi FABLYN vai jokin muu hoito (mukaan lukien estrogeenit), on otettava huomioon vaihdevuosioireet, vaikutukset kohtu- ja rintakudoksiin sekä sydän- ja verisuonihaitat ja -hyödyt (ks. kohta 5.1).

ei enää FABLYN on tarkoitettu osteoporoosin hoitoon postm nopausaalisille naisille, joilla on suurentunut luunmurtumariski.LääkevalmisteellaNikamamurtumien ja selkärang n ulkopuolisten murtumien (lonkkamurtumia lukuun ottamatta) ilmaantuvuuden on osoitettu vähenevän merkittävästi (ks. kohta 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Aikuiset (postmenop us liset naiset):

Suositusannos on yksi 500 mikrogramman tabletti kerran päivässä.

Tabletin voi ottaa mihin vuorokaudenaikaan tahansa ruoan ja juoman nauttimisesta riippumatta.

Ruokavaliota tulee täydentää kalsium- ja/tai D-vitamiinilisällä, jos näiden päivittäinen saanti on riittämätöntä. Postmenopausaaliset naiset tarvitsevat kalsiumia keskimäärin 1 500 mg/vrk. D-vitamiinin suositeltava saanti on 400–800 IU/vrk.

Lapset ja alle 18-vuotiaat nuoret:

FABLYNILLA ei ole käyttöaihetta lapsille ja alle 18-vuotiaille nuorille, koska se on tarkoitettu vain postmenopausaalisille naisille. Siksi turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu näillä potilasryhmillä (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät naiset (vähintään 65-vuotiaat):

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäille naispotilaille (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta:

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Lasofoksifeenin turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on sellainen maksan vajaatoiminta, jossa maksan toimintakokeen tulos on > 1,5 kertaa normaalin vaihteluvälin yläraja; siksi varovaisuutta on noudatettava FABLYNIN käytössä tällaisille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta:

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta

FABLYN on tarkoitettu pitkäaikaiskäyttöön, koska osteoporoosi on krooninen sairaus (ks. kohta 5.1).

5.2). Lasofoksifeenin turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea m

n aisten

vajaatoiminta; siksi varovaisuutta on noudatettava FABLYNIN käytössä tällaisille po

la lle.

myyntilupaa

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Selvittämätön kohtuverenvuoto.

enää

 

Raskaus ja imetys: FABLYN on tarkoitettu v in postmenopausaalisilleei

naisille. Sitä ei saa antaa

hedelmällisessä iässä oleville, raskaana o evi e eikä imettäville naisille (ks. kohta 4.6).

Lääkevalmisteella

 

 

Aktiivisessa vaiheessa olevat tai aiemmat laskimon tromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien syvä laskimotukos, keuhkoveritulppa ja silmän verkkokalvon laskimotukos.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kliinisissä tutkimuksissa lask mon romboembolisten tapahtumien (syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa) riski oli suurentunut FABLYNILLA hoidetussa naisryhmässä verrattuna lumelääkkeellä hoidettuun naisryhmään. Myös muita laskimon tromboembolisia tapahtumia voi ilmetä. FABLYNILLA on ilmoitettu lu elääkettä useammin myös vähemmän vakava tapahtuma, pinnallinen tromboflebiitti. Haitta-hyötysuhde on arvioitava, jos potilaalla on riski saada mistä tahansa syystä johtuva tromboembolinen tapahtuma (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Koska liikkumattomuus suurentaa laskimon tromboembolist n tapahtumien riskiä hoidosta riippumatta, FABLYN-hoito tulee keskeyttää vähintään 3 viikkoa ennen pit äkestoista liikkumattomuutta ja sen ajaksi (esim. toipuminen leikkauksesta, pitkittynyt vuodelepo) ja hoito tulee aloittaa uudestaan vasta kun potilas on jälleen täysin liikuntakykyinen. FABLYN-hoitoa saavaa naista tulee myös kehottaa liikkumaan ajoittain pitkäkestoisen matkan aikana.

Jos potilaalla ilmenee selittämätöntä emätinverenvuotoa, on sen syy tutkittava. Kohdun limakalvon liikakasvun ja kohdun limakalvon syövän ilmaantuvuudet olivat samaa luokkaa FABLYNILLA ja lumelääkkeellä hoidetuissa ryhmissä (ks. kohta 5.1).

Lasofoksifeenin käyttöön on liittynyt hyvänlaatuisia kohdun limakalvovaikutuksia. Tällaisia joillakin potilailla ilmenneitä vaikutuksia olivat emätinverenvuodon ilmaantuvuuden lievä lisääntyminen sekä ultraäänitutkimuksessa näkyvä kohdun limakalvon kystamuutos ja histologisesti hyvänlaatuinen kystinen atrofia (kohdun limakalvon atrofian variantti). Tällaisten kystamuutosten vuoksi kohdun limakalvo on noin 1,5 mm keskimääräistä paksumpi. Näiden hyvänlaatuisten vaikutusten vuoksi PEARL-tutkimuksessa

tehtiin diagnostinen kohtutoimenpide useammalle FABLYNILLA hoidetulle kuin lumelääkkeellä hoidetulle potilaalle (ks. kohta 5.1). Postmenopausaalisia naisia koskevien hoitosuositusten mukaan tällaiset hyvänlaatuiset löydökset eivät kuitenkaan käytännön hoitotyössä edellytä lisäarviointia sellaisilla naisilla, joilla ei ole emätinverenvuotoa, koska diagnostisten kohtutoimenpiteiden riskit ovat oireettomille naisille suurempia kuin mahdolliset hyödyt. Potilaan lasofoksifeenin käytöstä on kerrottava kohdun limakalvon histologiaa arvioivalle patologille, jotta tämä pystyy tekemään tarkan diagnoosin hyvänlaatuisesta kystisestä atrofiasta, silloin kun sitä potilaalla ilmenee.

FABLYNIN käyttöä systeemisen estrogeeni- tai hormonihoidon yhteydessä ei ole tutkittu; siksi

FABLYNIN samanaikaista käyttöä systeemisten estrogeenien kanssa ei suositella.

aloitettaessa.

myyntilupaa

FABLYNIA ei ole tutkittu naisilla, joilla on aiemmin ollut rintasyöpä. Saatavilla ei ole tietoja sen ja varhaisvaiheessa olevan tai pitkälle edenneen rintasyövän hoidossa käytettävien lääkeaineiden samanaikaisesta käytöstä. Siksi FABLYNIA tulee käyttää osteoporoosin hoitoon vasta k n rintasyövän hoito (mukaan lukien liitännäishoito) on päättynyt.

Jos potilaalla ilmenee FABLYN-hoidon aikana jokin selittämätön muutos rintarauhasessa, on se tutkittava. FABLYN ei poista rintasyövän riskiä (ks. kohta 5.1).

FABLYN saattaa lisätä kuumien aaltojen ilmaantuvuutta eikä se vaikuta estrogeenipuutokseen liittyviä kuumia aaltoja vähentävästi. Joillakin oireettomilla potilailla saattaa il etä kuumia aaltoja hoitoa

Rajalliset kliiniset tiedot viittaavat siihen, että lasofoksifeeenääin k yttöön voi liittyä seerumin triglyseridipitoisuuden huomattava suureneminen, jos potilaalla on aiemmin ollut suun kautta otettavien estrogeenien aiheuttama hypertriglyseridemia (> 5,6 mmol/l). Tällaisen potilaan seerumin triglyseridiarvoja on seurattava lasofoksifeenihoidoneia kana.

arvioitu potilailla, joiden tulos maksan toimintakokeesta on > 1,5 kertaa normaalin vaihteluvälin yläraja; siksi varovaisuutta on noudatettava FABLYNIN käytössä tällaisille potilaille.

LasofoksifeeniLääkevalmisteellasitoutuu suuressa määrin proteiineihin, poistuu elimistöstä pääasiassa metaboloitumalla ja todennäköisesti läpikäy enterohepaattisen kierron (ks. kohta 5.2). FABLYNIN turvallisuutta ja tehoa ei ole

FABLYNIN turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta; siksi varovaisuutta on noudatettava FABLYNIN käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

FABLYN sisältää l ktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä l kt asinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5 Yhteisvai utukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska kolestyramiini (anioninvaihtajahartsi), flukonatsoli (CYP2C9:n estäjä), ketokonatsoli (CYP3A4/5:n estäj ) ja paroksetiini (CYP2D6:n estäjä) eivät vaikuta lasofoksifeenin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkityksellisesti, muut anioninvaihtajahartsit ja muut näiden CYP-isoentsyymien estäjät eivät todennäköisesti muuta FABLYNIN pitoisuuksia kliinisesti merkityksellisesti eikä annosta siten tarvitse muuttaa.

Lasofoksifeenin puhdistuma voi suurentua potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaishoitoa CYP3A4:ää ja UDP-glukuronosyylitransferaasia indusoivilla lääkeaineilla (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, barbituraatit ja mäkikuisma). Tämän seurauksena lasofoksifeenin vakaan tilan pitoisuus voi pienentyä ja sen myötä teho heikentyä.

Ketokonatsoli - Vahva CYP3A4/5:n estäjä ketokonatsoli suurensi lasofoksifeenin pitoisuutta veressä 20 %, mitä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Paroksetiini - Vahva CYP2D6:n estäjä paroksetiini suurensi lasofoksifeenin pitoisuutta veressä 35 %, mitä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Protonipumpun estäjät – Saatavilla ei ole tietoja protonipumpun estäjien ja lasofoksifeenin samanaikaisen annon vaikutuksesta. Siksi varovaisuutta on noudatettava protonipumpun estäjien käytössä lasofoksifeenin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa lasofoksifeeni ei muuttanut dekstrometorfaaninmyyntilupaa(CYP2D6-substraatti) ja

klooritsoksatsonin (CYP2E1-substraatti) metaboliaa eikä varfariinin (CYP2C9-substraatti), metyyliprednisolonin (CYP3A4-substraatti) ja digoksiinin (MDR1 P-glykoproteiinisubstraatti) farmakokinetiikkaa. Siksi FABLYN ei todennäköisesti muuta muiden sellaisten lääkeaineiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat näiden CYP-isoentsyymien kautta tai siir yvät MDR1:n P- glykoproteiinin välityksellä.

Varfariini - Lasofoksifeeni ei vaikuttanut R- ja S-varfariinin farmakokinetiikkaan. Keskimääräinen INR- arvo (AUC) oli 8 % pienempi ja INR-enimmäisarvo 16 % pienempi lasofoksifeeni-varfariiniyhdistelmän kerta-annon jälkeen kuin pelkän varfariinin annon jälkeen. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä.

4.6 Raskaus ja imetys

 

Raskaus

 

FABLYN on tarkoitettu vain postmenopausaalisille na s enäälle. FABLYNIA ei saa antaa hedelmällisessä

iässä oleville naisille (ks. kohta 4.3). Tiedot lasofoksif nin käytöstä raskaana oleville naisille ovat

riittämättömiä. Eläintutkimuksissa on todettu lisääntymistoksisuuttaei

(ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä

ihmiselle ei tunneta.

 

Imetys

 

Lääkevalmisteella

 

FABLYN on tarkoitettu vain po menopausaalisille naisille. FABLYNIA ei saa käyttää imetyksen aikana (ks. kohta 4.3). Ei tiedetä, kulkeutuuko lasofoksifeeni äidinmaitoon. Eläintutkimuksissa on osoitettu, että lasofoksifeeni kulkeutuu aitoon.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmist en vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. FABLYNILLA ei ole tunnettua vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

FABLYNIN turvallisuutta osteoporoosin hoidossa on arvioitu laajassa (8 556 potilasta), kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa kansainvälisessä kolmannen vaiheen luunmurtumatutkimuksessa (PEARL-tutkimus). Hoidon kesto postmenopausaalisille naisille oli 60 kuukautta; 2 852 oli satunnaistettu saamaan FABLYNIA ja 2 852 lumelääkettä.

Tässä tutkimuksessa 12,9 % FABLYNILLA hoidetuista naisista ja 12,3 % lumelääkkeellä hoidetuista naisista lopetti hoidon haittatapahtumien vuoksi.

Laskimon tromboemboliset tapahtumat: Vakavin FABLYNIIN liittynyt haittavaikutus oli laskimon tromboembolinen tapahtuma (syvä laskimotukos, keuhkoveritulppa tai verkkokalvon laskimotukos). Viisivuotisessa seurannassa laskimon tromboembolisen tapahtuman sai FABLYNILLA hoidetuista naisista 37 (1,3 % tai 2,90/1 000 potilasvuotta) ja lumelääkkeellä hoidetuista naisista 18 (0,6 % tai 1,41/1 000 potilasvuotta) ja suhteellinen vaara (hazard ratio) oli 2,06 (CI 95 % 1,17; 3,61).

Muiden selektiivisten estrogeenireseptorien modulaattorien (SERM) tavoin myös lasofoksifeenilla hoidetuilla potilailla havaittiin verihiutalemäärien lievää pienenemistä (noin 4 %) PEARL-tutkimuksessa.

FABLYN-hoitoon liittyneitä yleisiä haittavaikutuksia olivat lihasspasmit, kuumat aallot ja eritevuoto emättimestä. Lihasspasmeja esiintyi noin yhdellä potilaalla yhdeksästä. Kuumia aaltoja esiintyi noin yhdellä potilaalla yhdestätoista. Niitä ilmoitettiin yleisimmin kuuden ensimmäisen hoitokuuk uden aikana. Eritevuotoa emättimestä esiintyi noin yhdellä potilaalla 26:sta.

FABLYNIN turvallisuutta osteoporoosin hoidossa on arvioitu myös toisen vaiheen lumekontrolloidussa tutkimuksessa japanilais-, korealais- ja taiwanilaisnaisilla. Hoidon kesto postmenopausaal sille naisille oli 12 kuukautta; 124 sai FABLYNIA ja 125 lumelääkettä. Tässä tutkimuksessa 3,2 % FABLYNILLA hoidetuista naisista ja 8,0 % lumelääkkeellä hoidetuista naisista keskeytti hoidon haittatapahtumien vuoksi.

Taulukoissa 1 on lueteltu haittavaikutukset, joita ilmeni enemmän lasofoksifeenilla kuin lumelääkkeellä

kahdessa kliinisessä osteoporoosin hoitotutkimuksessa.

myyntilupaa

Useimmat tutkimusten aikana ilmenneistä haittavaikutuksista olivat lieviä eivätkä yleensä edellyttäneet

hoidon keskeyttämistä.

 

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmittäin ja yl syysluokittainenää[hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset

(≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000 - < 1/100) ja harvinaiset (≥ 1/10 000 - < 1/1 000)].

Lääkevalmisteella

 

Haittavaikutukset kussakin elinjärjestelmässä ja yleisyysluokassaei

on esitetty aakkosjärjestyksessä, ei

vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset, joita ilm ni enemmän FABLYNILLA kuin lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla osteoporoosin lum kontrolloiduissa kliinisissä hoitotutkimuksissa

Infektiot

Melko

Emättimen infektio, emättimen kandidiaasi, virtsatieinfektio, vulvovaginiitti

harvinaiset:

 

Harvinaiset:

Di ertikuliitti, furunkkeli, infektiivinen artriitti, keuhkoputkitulehdus, kohdun

 

märkäkertymä, kohdunkaulan tulehdus, märkärupi, pyelonefriitti, selluliitti, sieni-infektio,

 

silmän herpes simplex, sisäkorvatulehdus, sukupuolielinten kandidiaasi

Hyvän- ja

pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko

Fibrooma, kohdun leiomyooma

harvinaiset:

 

Harvinaiset: Hemangiooma, kohdun limakalvon neoplasma, krooninen lymfosyyttileukemia,

 

leiomyooma, lisäkilpirauhasen hyvänlaatuinen kasvain, maksan pahanlaatuinen neoplasma,

 

multippeli myelooma, naisen lisääntymiselinten neoplasma, neoplasma, pigmenttiluomi,

 

rinnan fibrooma, rinnan hyvänlaatuinen neoplasma

Veri ja imukudos

Melko Anemia, makrosytoosi, trombosytopenia harvinaiset:

Harvinaiset: Hypokromia, megaloblastianemia

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: Kausiluonteinen allergia

Umpieritys

Harvinaiset: Lisäkilpirauhasen liikatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Melko

Diabetes

 

 

 

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

Hypertriglyseridemia, hypoalbuminemia, hypofosfatemia, ruokahalun heikkeneminen,

 

ruokahalun kiihtyminen, ruokahaluttomuus, tetania, tyypin 2 diabetes

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

Harvinaiset:

Mielialan aaltoiluhäiriö, poikkeavat unet

 

 

Hermosto

 

 

 

 

Melko

Aivoinfarkti, levottomat jalat, poltteleva tunne, päänsärky

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

Alzheimer-tyyppinen dementia, asentohuimaus, ennakko-oireinen migreeni, epilepsia,

 

hermopinne, hydrokefalus, iskias, makuaistin häiriö, makuaistin vajavuus, migreeni,

 

motoneuronisairaus, muistin heikkeneminen, muistinmenet s, pareesi, presynkopee,

 

verisuoniperäinen päänsärky

 

 

 

Silmät

 

 

 

myyntilupaa

Melko

Silmien kuivuminen

 

 

 

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

Afakia, erikokoiset pupillit, kuiva silmä (keratoco junctivitis sicca), makulan rappeuma,

 

näköhäiriö, näöntarkkuuden heikkenemin n, silmäluomen turvotus, silmän kutina, silmän

 

sidekalvon verekkyys, silmän sidekalvon verenvuoto, silmän verekkyys, silmän verenvuoto,

 

 

 

enää

 

 

suoni- ja verkkokalvon sairaus, v rkkokalvon irtoaminen, verkkokalvon verisuonen häiriö,

 

verkkokalvosairaus

ei

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

Harvinaiset:

Asentohuimaus, epämi llyttävä tunne korvassa, sisäkorvan häiriö

Sydän

 

 

 

 

Melko

Sydämentykyty , akykardia

 

 

 

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

Hiippaläpän vuoto, kardiomegalia, keuhkosydänsairaus, sinuspysähdys,

 

supraventriku aariset lisälyönnit, sydämen vajaatoiminta

 

Verisuonisto

 

 

 

 

Yleiset

Kuumat aallot

 

 

 

Melko

Kasvojen punoitus ja kuumoitus, laskimotulehdus, pinnallinen tromboflebiitti, suonikohju,

harvinaiset:

syvä laskimotukos, tromboflebiitti

 

 

 

Harvinaiset:

Aortan aneurysma, embolia, hiussuonen häiriö, katkokävely, laskimotukos, lymfostaasi,

 

mustelma, okklusiivinen valtimosairaus, raajan laskimotukos, tromboosi, verenvuoto,

 

verisuonen ahtauma

 

 

 

Hengityselimet,

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Melko

Allerginen nuha, keuhkoveritulppa, yskä

 

 

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

Keuhkojen granulooma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, vasomotorinen nuha

Ruoansulatuselimistö

Yleiset: Ummetus

Melko Alavatsakipu, ilmavaivat, mahatulehdus, suun kuivuminen, vatsakipu, ylävatsakipu, ärtyvän harvinaiset: suolen oireyhtymä

Melko harvinaiset:
Harvinaiset:

Harvinaiset: Epämiellyttävä mahatuntemus, haavainen koliitti, huulisierittymä, huulitulehdus, mahalaukun polyypit, nielemishäiriö, nivustyrä, peräaukon fissuura, peräaukon spasmi, peräsuolen haavauma, peräsuolen polyyppi, pohjukaissuolihaava, pohjukaissuolitulehdus, ruokatorvitulehdus, suukipu, suun haavautuminen, vatsan aristus

Maksa ja sappi

Rasvamaksa, sappikivitauti

Keltaisuus, kolekystiitti, maksahäiriö, maksatulehdus, sapenjohtimen kivitauti

Iho ja ihonalainen kudos

Yleiset:

 

Liikahikoilu

 

 

Melko

 

Hiustenlähtö, ihon punoitus, kutina, yöhikoilu

 

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

 

Angioedeema, hiusten epänormaali rakenne, ihon hyperpigmentaatio, ihon k iv minen,

 

 

ihon turvotus, ihovaurio, ihoärsytys, kutiseva ihottuma, kynsien katkeam nen, kynsihäiriö,

 

 

makulopapulaarinen ihottuma, nokkosihottuma, ruusufinni, valo herkkyysreaktio,

 

 

yleistynyt kutina

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Hyvin yleiset:

 

Lihasspasmit

 

 

Melko

 

Niskakipu, raajakipu, selkäkipu

 

myyntilupaa

harvinaiset:

 

 

 

Harvinaiset:

 

Daktyliitti, eksostoosi, epämiellyttävä tunne tuki- ja liikuntaelimistössä, hemartroosi,

 

 

häntäluukipu, kiertäjäkalvosimen oireyhtymä, leukakipu, lihaksen kontraktuura, lihasten

 

 

nykiminen, limapussitulehdus, nivelreuma, iv lsairaus, nivelten jäykkyys, periartriitti,

 

 

raajan kontraktuura, sormien ja varpa d n kärkiosien paksuntuminen, tenosynoviitti, Tietzen

 

 

oireyhtymä

enää

 

Munuaiset ja

 

virtsatiet

ei

 

 

 

Melko

 

Nokturia, pollakisuria, virtsa misp kko, virtsanpidätyskyvyttömyys, virtsaputken häiriö

harvinaiset:

 

 

 

 

Harvinaiset:

 

Hyperkalsiuria, hypertonin n virtsarakko, nefroskleroosi, verenvuoto virtsaputkessa,

 

 

virtsarakon kivet, vir sarakon polyyppi, virtsateiden häiriö

Lisääntymiselimet ja rinnat

 

 

Yleiset:

 

Emättimen hä r ö, eritevuoto emättimestä, kohdun limakalvon hypertrofia*

 

 

(sonohysterografiassa todettava kohdun limakalvon paksuntuminen), kohdun limakalvon

 

 

häiriö, kohdun polyyppi, kystoseele

 

Melko

 

Emättimen prolapsi, eritevuoto sukupuolielimistä, hydrometra, kipu rintarauhasessa, kohdun

harvinaiset:

 

ja kohdunkaulan eroosio, kohdunkaulan dysplasia, kohdunkaulan häiriö, kohdunkaulan

 

 

polyyppi, kohdun limakalvon liikakasvu** (tutkijan ilmoituksen mukaan), kohdun prolapsi,

 

 

olposeele, metrorragia, postmenopausaalinen verenvuoto, rektoseele, rinnan häiriö naisella,

 

 

rinnan kovettuma, verenvuoto emättimestä, verenvuoto sukupuolielimistä,

 

 

vulvovaginaalinen kutina

 

 

Harvinaiset: Adenomyoosi, emätinkipu, emätintulehdus,emättimen eroosio, emättimen seinämän

 

 

verentungos, eritevuoto rinnasta, klitoriksen suureneminen, kohdun ja kohdunkaulan

Lääkevalmisteella

 

 

 

levyepiteelimetaplasia, kyhmy kohdussa, kyhmyt kohdun sivuelimissä, kysta kohdun

 

 

sivuelimissä, kysta munanjohtimessa, nännikipu, nännin häiriö, rintarauhasen paisuminen,

 

 

rintarauhasen sidekudostuminen, sukupuolielinten kutina, ulkosynnytinten häiriö,

 

 

ulkosynnytinten laskimolaajentumat, verenvuoto kohdusta, välilihan laseraatio

Synnynnäiset ja perinnölliset/geneettiset häiriöt

Harvinaiset: Laskimon epämuodostuma

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Vammat ja myrkytykset

Yleiset: Odottamaton hoitovaste

Melko Kuumoittava olo, rintakipu, väsymys, ääreisturvotus harvinaiset:

Harvinaiset: Epämiellyttävä tunne rintakehässä, humaltuneisuuden tunne, kuume, kyhmy, polyyppi, tulehdus, turvotus

Tutkimukset

Yleiset:

Suurentunut aspartaattiaminotransferaasi

 

 

Melko

Kohdunkaulan sivelynäytteen epänormaali tulos, painonnousu, suurentuneet transaminaasit

harvinaiset:

suurentunut alaniiniaminotransferaasi, suurentunut verensokeri

 

 

 

myyntilupaa

Harvinaiset:

Epänormaali T-aalto EKG:ssä, epänormaali veren kreatiniini, heikentynyt pulssi al r j ssa,

 

luuntiheyden väheneminen, munasarjojen ultraäänitutkimuksen epänormaalit tulokset,

 

pienentynyt HDL, pienentynyt veren albumiini, pienentynyt verihiutalemäärä, ositiivinen

 

hepatiitti B -pinta-antigeeni, rintakehän röntgentutkimuksen epänormaa it t

okset, rintojen

 

ultraäänitutkimuksen epänormaalit tulokset, suurentunut gammaglutamyy

transferaasi,

 

suurentunut LDL, suurentunut 5’-nukleotidaasi, suurentuneet veren riglyseridit, verta

 

virtsassa

 

 

Harvinaiset: Hampaan halkeama, luuston vaurio, naarmu, pehmytkudosvaurio, raajan vaurio, rintarangan nikamamurtuma, selkärangan murtuma, sukupuolielinten vaurio

 

enää

* Kohdun limakalvon hypertrofia on MedDRA-termi ultraäänitutkimuksessa todetuille kohdun limakalvon

paksuuslöydöksille.

 

** Kohdun limakalvon liikakasvuun liittyvät tapahtumat p rustuivat lähinnä tutkijoiden ilmoituksiin

eivätkä histopatologisiin löydöksiin eivätkä vaatineet h stologista vahvistusta.

4.9 Yliannostus

ei

yetLääkevalmisteellaassigned}

 

FABLYNILLA ei ole raportoitu yliannostustapauksia.

Lasofoksifeenia on annettu postmenopausaalisille naisille jopa 100 mg:n kerta-annoksina (200 kertaa suurempi kuin suositeltu anno ) ja jopa 10 mg/vrk:n toistuvina annoksina (20 kertaa suurempi kuin suositeltu annos) enintään yhden vuoden ajan, ilman että annokseen on liittynyt vakavia haittavaikutuksia.

FABLYNILLE ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostuksen sattuessa potilaalle on aloitettava merkkien ja oireiden perusteella yleinen peruselintoimintoja ylläpitävä hoito.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiivinen estrogeenireseptorin muuntelija (SERM), ATC-koodi: {not

Estrogeenitasojen aleneminen menopaussin tai ooforektomian jälkeen kiihdyttää luun häviämistä luun aineenvaihdunnan lisääntymisen vuoksi, jolloin luun resorptio on suurempaa kuin luunmuodostus. Lisääntynyt luun aineenvaihdunta kiihdyttää luun häviämistä, koska kompensatorisesti lisääntynyt luunmuodostus ei riitä tasoittamaan lisääntynyttä luun resorptiota. Joillakin naisilla nämä muutokset johtavat viime kädessä luumassan vähenemiseen, osteoporoosiin ja luunmurtumien (erityisesti selkäranka-

, lonkka- ja rannemurtuman) riskin suurenemiseen. Postmenopausaalisten naisten yleisin osteoporoottinen luunmurtuma on selkärangan nikamamurtuma.

Lasofoksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin muuntelija (SERM), jonka biologiset vaikutukset välittyvät pitkälti estrogeenireseptoreihin sitoutumisen kautta. Estrogeenireseptoreihin sitoutunut lasofoksifeeni toisaalta aktivoi, toisaalta salpaa joitakin estrogeenireittejä. Lasofoksifeenilla on kudos- ja soluspesifisiä vaikutuksia estrogeeniin reagoivissa kudoksissa.

Kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen mukaan FABLYNILLA on estrogeenityyppinen

Vaikutukset luuhun:

Luun aineenvaihdunta

agonistivaikutus luustoon ja antagonistisia vaikutuksia rintoihin. FABLYNIN luuvaikutukset ilmenevät luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden vähenemisenä seerumissa ja virtsassa,myyntilupaaluun mineraalitiheyden lisääntymisenä ja luunmurtumien ilmaantuvuuden vähenemisenä.

Osteoporoosin hoitotutkimuksissa FABLYN vähensi luun resorptiota ja luunmuodostusta yhdenmukaisesti ja tilastollisesti merkitsevästi. Tämä näkyi luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden (esim. C-telopeptidi ja luunmuodostuksen merkkiaineet: osteokalsiini, prokollageeni tyypin I aminoterminaalinen propeptidi ja luuspesifinen alkalinen fosfataasi) muutoksina seerumissa ja virtsassa. Luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden väheneminen tuli esiinenääkolmanteen hoitokuukauteen mennessä ja säilyi koko 36 kuukauden seurantajakson ajan PEARL-tutkimuksen alatutkimuksessa.

Viiden vuoden laaja kansainvälinen luunmurtumatutkimus (PEARL)

PEARL-tutkimuksessa tutkittiin FABLYNIN vaikutukseia luunmurtumien ilmaantuvuuteen (taulukko 2) viiden vuoden ajan ja luun mineraalitiheyttä ja luun biologisia merkkiaineita 3 vuoden ajan postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli osteoporoosi. Tutkimusjoukko koostui 8 556 postmenopausaalisesta naisesta, joiden osteoporoosi tarkoitti määritelmällisesti pientä luun mineraalitiheyttä (luun mineraalitiheys s känikamassa tai lonkassa vähintään 2,5 SD pienempi kuin terveiden nuorten naisten keskimääräin n arvo). Tähän tutkimukseen mukaan otettujen naisten mediaani- ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 59–80 v), ja menopaussista kulunut mediaaniaika oli 20 vuotta. Kaikki tutkimukseen osallistuneet na et aivat kalsiumia (1 000 mg/vrk) ja D-vitamiinia (400–800 IU/vrk).

Taulukko 2: Luunmurtu ien ilmaantuvuus postmenopausaalisilla naisilla viiden vuoden aikana

 

FABLYN

Lume

Suhteellisen riskin

 

 

 

pienenemä (95 % CI) vs

 

 

 

lume

Uudet radiologiset nikamamurtumat

n=2 748

n=2 744

41 %a

Potilaita, joilla uusi murtuma (%)

5,6 %

9,3 %

(28 %, 52 %)

Uudet radiologiset nikamamurtumat potilailla, joilla

n=778

n=774

42 %b

lähtötilanteessa ≥ 1 murtuma

8,7 %

14,2 %

(21 %, 57 %)

Potilaita, joilla uusi murtuma (%)

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Uudet radiologiset nikamamurtumat potilailla, joilla

n=1 970

n=1 970

41 %c

lähtötilanteessa ei yhtään olemassa olevaa murtumaa

4,4 %

7,4 %

(23 %, 55 %)

Potilaita, joilla uusi murtuma (%)

 

 

 

Selkärangan ulkopuoliset murtumat

n=2 852

n=2 852

24 %d

Potilaita, joilla selkärangan ulkopuolinen murtuma (%)

8,1 %

10,4 %

(9 %, 36 %)

Kaikki kliiniset murtumat

n=2 852

n=2 852

25 %e

Potilaita, joilla kliininen murtuma (%)

9,3 %

12,1 %

(12 %, 36 %)

 

 

 

Lyhenteet: n = potilaiden lukumäärä; CI = Confidence Intervals, luottamusvälia p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

-Radiologiset nikamamurtumat

Uusien radiologisten nikamamurtumien ilmaantuvuus (poissulkien aiempien luunmurtumien paheneminen) oli FABLYN-ryhmässä merkittävästi vähäisempää (5,6 %) kuin lumelääkeryhmässä

(9,3 %) (suhteellisen riskin pienenemä 41 %, p < 0,0001). Tämä riskin pienenemä todettiin ensimmäisen vuoden aikana, ja se säilyi viiden vuoden ajan.

Uusien radiologisten nikamamurtumien ilmaantuvuus naisilla, joilla oli lähtötilanteessa nikamamurtum , oli FABLYN-ryhmässä merkittävästi vähäisempää (8,7 %) kuin lumelääkeryhmässä (14,2 %) (suhteellisen riskin pienenemä 42 %, p = 0,0004). Uusien radiologisten nikamamurtumien ilmaantuvuus naisilla, joilla ei ollut lähtötilanteessa prevalenttia nikamamurtumaa, oli FABLYN-ryhmässä (4,4 %) merkittävästi vähäisempää kuin lumelääkeryhmässä (7,4 %) (suhteellisen riskin pienenemä 41 %,

p = 0,0002).

Lumelääkeryhmään verrattuna FABLYN-hoitoryhmässä todettiin useita radiologisia nikamamurtumia merkittävästi pienemmällä määrällä naisia (p < 0,0001) koko viiden vuoden annostelun aikana.

Lumelääkeryhmään (5,2 %) verrattuna FABLYN-hoitoryhmässä (3,3 %) todettiin keskivaikeita tai

 

 

 

myyntilupaa

vaikeita nikamamurtumia (Genantin asteikolla arvioituna) merkitt v sti (p = 0,0006) pienemmällä

määrällä naisia.

 

enää

 

-Selkärangan ulkopuoliset luunmurtumat

 

 

 

 

 

Selkärangan ulkopuolisten luunmurtumien ilmaantuvuus oli FABLYN-ryhmässä merkittävästi

 

ei

 

 

joilla oli vaikea-asteinen osteoporoosi (määritelmä: lannerangan luun mineraalitiheys, T-score, lähtötilanteessa ≤ -2,5 + samanaikain n murtuma tai luun mineraalitiheyden T-score-3) (p = 0,0183).

vähäisempää (8,1 %) kuin lumelääkeryhmässä (10,4 %) (suhteellisen riskin pienenemä 24 %, p = 0,0020). TämäLääkevalmisteellavähenemä todettiin koko ensimmäisen vuoden ajan, ja se säilyi viiden vuoden ajan. Selkärangan ulkopuolisten luunmurtumien ilmaantuvuuden väheneminen todettiin myös postmenopausaalisilla naisilla,

-Kaikki kliiniset luunmurtumat

Kaikkien kliinisten luun urtu ien ilmaantuvuus oli FABLYN-ryhmässä merkittävästi vähäisempää (9,3 %) kuin lumelääkeryhmässä (12,1 %) (suhteellisen riskin pienenemä 25 %, p = 0,0004). Tämä riskin pienenemä todettiin ensimmäisen vuoden aikana, ja se säilyi viiden vuoden ajan.

-Luun mineraalitih ys

PEARL-tutkimuksen kolme vuotta kestäneen alatutkimuksen (n = 760) lopussa FABLYNIN todettiin lisänneen (lumelääkkeeseen verrattuna) luun mineraalitiheyttä merkittävästi lannerangassa (3,3 %), reisiluun kaulassa ja yläosassa (total hip) (3,0 %), reisiluun kaulassa (3,3 %), reisiluun isossa trokanterissa (3,6 %), trokanterien välisellä alueella (2,6 %), Wardin kolmiossa (5,9 %) ja kyynärvarressa (1,8 %). Samoin kolmen vuoden jälkeen todettiin, että FABLYN oli lisännyt lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevästi koko kehon mineraalisisältöä. Luun mineraalitiheyden todettiin lisääntyneen lannerangassa ja reisiluun kaulassa ja yläosassa (total hip) merkittävästi jo kolmen kuukauden kuluttua.

Eräässä analyysissa tarkasteltiin tutkimushenkilöitä, jotka oli ohjattu lääkärinsä vastaanotolle, jotta voitaisiin harkita hoitoa vaihtoehtoisella osteoporoosilääkkeellä, jos potilaalla oli havaittu yksi seuraavista: a) luun mineraalitiheys lannerangassa pienentynyt ≥ 7 % tai luun mineraalitiheys reisiluun kaulassa pienentynyt ≥ 10 %12 kuukauden kuluttua; b) luun mineraalitiheys lannerangassa pienentynyt

≥ 11 % tai luun mineraalitiheys reisiluun kaulassa pienentynyt ≥ 14 % 24 kuukauden kuluttua; c) tutkimuksen aikana todettu ≥ 2 radiologista nikamamurtumaa 24. kuukauteen mennessä. Tällaisia lähetteitä lääkäriin oli merkittävästi vähemmän FABLYN-ryhmässä (0,9 %) kuin lumelääkeryhmässä (3,3 %).

Yhden vuoden tutkimus aasialaisilla tutkimushenkilöillä

FABLYNIN vaikutuksia luun mineraalitiheyteen osteoporoosia sairastaneilla postmenopausaalisilla

japanilais-, korealais- ja taiwanilaisnaisilla on tutkittu myös yhden vuoden satunnaistetussa, lumekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa osteoporoosin hoitotutkimuksessa. Tutkimusjoukkoon

Tässä tutkimuksessa FABLYN lisäsi luun mineraalitiheyttä selkärangassamyyntilupaaja lonkassa (re siluun kaula ja koko yläosa (total hip) ja kaikki lonkan osat) merkittävästi 2–4 %. Se myös vähe si luun

kuului 497 naista, joilla oli osteoporoosi (määritelmä: pieni luun mineraalitiheys selkänikamissa, T-score

≤ 2,5) . Tähän tutkimukseen osallistuneiden naisten mediaani-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 44–79 v), ja

menopaussista kulunut mediaaniaika oli 13 vuotta. Kaikille tutkimukseen osallistuneille naisille nnettiin kalsiumia (600–1 200 mg/vrk) ja D-vitamiinia (400–800 IU/vrk).

aineenvaihdunnan merkkiaineita.

Luun histomorfometria

Kaksi vuotta kestäneen lasofoksifeenin annon aikana muodostunut luu oli laadultaan normaalia. Luun laatua arvioitiin luunäytteistä, jotka otettiin luun mineraalitiheyttä selvittäneisiin tutkimuksiin osallistuneilta 71 postmenopausaaliselta naiselta kahden vuoden hoidon jälkeen. Näyttöä

lasofoksifeenihoidon yhteydestä osteomalasiaan, luuytim fibroosiin, solutoksisuuteen,

järjestäytymättömään luukudokseen (woven bone) tai mu hin luun laatuun vaikuttaviin poikkeavuuksiin,

ei saatu.

 

enää

 

ei

Vaikutukset kohdun limakalvoon:

 

Lääkevalmisteella

 

PEARL-tutkimuksen viisivuotisessa altistuks ssa saatiin seuraavia tuloksia FABLYNIN vaikutuksista kohdun limakalvoon.

Kohdun limakalvon karsinooman ja kohdun limakalvon liikakasvun ilmaantuvuudet eivät eronneet FABLYNILLA ja lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla.

Lasofoksifeenin käyttöön voi liittyä hyvänlaatuisia vaikutuksia kohdun limakalvoon: ultraäänitutkimuksessa näkyvä kohdun limakalvon kystinen muutos ja histologisesti hyvänlaatuinen kystinen atrofia (atrofisen kohdun limakalvon variantti), mitkä lisäävät kohdun limakalvon keskimääräistä paksuutta noin 1,5 mm. Postmenopausaalisia naisia koskevien hoitosuositusten mukaan tällaiset hyvänlaatuiset löydökset eivät käytännön hoitotyössä edellytä lisäarviointia naisilla, joilla ei ole emätinverenvuotoa (ks. kohta 4.4).

Kohdun limakalvon kystisen muutoksen ilmaantuvuutta ja kohdun limakalvon paksuutta analysoitiin tutkimusjoukon alaryhmässä (298 potilasta) vaginaalisella ultraäänitutkimuksella, joka tehtiin kerran vuodessa kolmen vuoden ajan. Kystisen muutoksen ilmaantuvuus kolmen vuoden aikana oli 1,9 % lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla ja 20,4 % FABLYNILLA hoidetuilla naisilla. Kaikki histologiset löydökset olivat hyvänlaatuisia. Kolmen vuoden aikana kohdun limakalvo oheni lähtötilanteesta keskimäärin 0,7 mm lumelääkkeellä hoidetuilla naisilla, kun taas FABLYNILLA hoidetuilla naisilla kohdun limakalvo paksuni keskimäärin 1,4 mm. Kohdun limakalvon paksuneminen todettiin

12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta, minkä jälkeen paksuus ei enää tästä lisääntynyt merkittävästi kolmen vuoden aikana. Joissakin tapauksissa näiden löydösten todettiin häviävän itsestään hoidon aikana.

Vaikutukset rintoihin:

Kaikista niistä naisista, joilla oli kohtu tallella lähtötilanteessa, ilmoitettiin histologisesti hyvänlaatuisia kohdun limakalvon polyyppeja FABLYN-ryhmässä 34 naisella 2 302:sta (1,5 %) ja lumelääkeryhmässä 18 naisella 2 309:stä (0,8 %). Tutkimusjoukon alaryhmässä (1 080 potilasta), jossa tutkittiin 3 vuoden kuluttua kohdun limakalvon histologiaa vaginaalisella ultraäänitutkimuksella, ilmoitettiin histologisesti hyvänlaatuisia kohdun limakalvon polyyppeja FABLYN-ryhmässä 20 naisella 366:sta (5,5 %) ja lumelääkeryhmässä 12 naisella 360:sta (3,3 %).

Emätinverenvuodon kokonaisilmaantuvuus oli pieni (≤ 2,6 % kaikissa hoitoryhmissä). Emätinverenvuotoa ilmoitettiin 74:llä (2,6 %) FABLYNILLA hoidetulla potilaalla ja 37:lla (1,3 %) lumelääkkeellä hoidetulla naisella. Emätinverenvuodon vuoksi hoidon keskeyttäneitä tutkimushenkilöitä oli vähän [FABLYN: 4 (0,1 %), lumelääke: 0].

Kohdunpoistojen lukumäärä oli samaa luokkaa FABLYN-ryhmässä (27/2 302 potilasta, 1,2 %) ja lumelääkeryhmässä (24/2 309, 1,0 %) . FABLYNIN vaikutusta diagnostisten kohdun o menpiteiden määrään (eli kohduntähystykseen; keittosuolainfuusion avulla tehtävään sonohysterograf aan; kohdun limakalvon biopsiaan; polypektomiaan tai kohdunkaulan laajennukseen ja kohdun kaavintaan) arvioitiin tekemällä analyysi naisista, joille ei ollut suunniteltu vaginaalista ultraäänitutkimusta (4 055 potilasta). Diagnostisia toimenpiteitä tehtiin enemmän FABLYN-hoitoryhmässä (7,0 %) kuin lumelääkeryhmässä

(2,7 %). Diagnostisia kohdun toimenpiteitä tehtiin enemmän FABLYNILLA hoidetuille potilaille kuin

lumelääkkeellä hoidetuille potilaille emätinverenvuodon (vaatimus tutki ussuunnitelmassa) ja

oireettomien kohdun limakalvolöydösten (esim. kohdun polyyppiep ily,myyntilupaakohdun limakalvon paksuus)

vuoksi.

enää

 

Viisivuotisessa PEARL-tutkimuksessa (8 556 potilasta)eiFABLYN-hoito pienensi lumelääkkeeseen

FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,17 (CI 0,05, 0,57)) ja estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän riskiä 81 % (lumelääke: 21 (0,8 %), FABLYN 4 (0,1 %); HR 0,19 (CI 0,07, 0,56)). FABLYNILLA ei ollut vaikutusta estrogeenireseptorinegatiivisten rin asyöpien eikä invasiivisten estrogeenireseptorinegatiivisten rintasyöpien riskiin. Nämä hava nnot ukevat johtopäätöstä, että lasofoksifeenilla ei itsessään ole estrogeeniagonistivaikutusta r ntarauhaskudokseen.

verrattuna invasiivisen rintasyövän riskiä 85 % (lum lääke: 20 (0,7 %, FABLYN: 3 (0,1 %); HR 0,15 (CILääkevalmisteella0,04, 0,50)), rintasyövän riskiä 79 % (lumelääke: 24 (0,9 %), FABLYN: 5 (0,2 %); HR 0,21 (CI 0,08, 0,55)), invasiivisen estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän riskiä 83 % (lumelääke: 18 (0,7 %),

Vaikutukset rasva- ineenv ihduntaan ja sydän- ja verisuonitautiriskiin:

FABLYNIN vaikutusta lipidiarvoihin on arvioitu PEARL-tutkimuksen kolmivuotisessa alatutkimuksessa, johon otettiin mukaan 1 014 postmenopausaalista naista. Suhteessa lumelääkkeeseen FABLYN vähensi merkittävästi o onaiskolesterolia, LDL-kolesterolia, LDL-kolesteroliin liittyvää apolipoproteiini B- 100:aa ja eritt in herkkää C-reaktiivista proteiinia (mediaanimuutokset aineittain -10,4 %; -15,8 %, - 11,8 %, -12,5 %). Lumelääkkeeseen verrattuna merkittäviä muutoksia ei todettu HDL-kolesterolin eikä V DL-kolesterolin suhteen. HDL-kolesteroliin liittyvän apolipoproteiini A-1:n ja seerumin triglyseridien todettiin suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi (mediaanimuutokset aineittain vs lumelääke 6,1 % ja 4,9 %).

Viiden vuoden kuluttua koko tutkimusjoukossa (n = 8 556) vakavien sepelvaltimotapahtumien (mukaan lukien sepelvaltimoperäinen kuolema, ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti, uusi iskeeminen sydänsairaus, sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen vuoksi ja revaskularisaatiotoimenpiteet) ilmaantuvuus oli merkittävästi vähäisempää. FABLYNILLA hoidetuilla potilailla oli 0,51 tapahtumaa/100 potilasvuotta ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla oli 0,75 tapahtumaa/100 potilasvuotta (HR 0,68; 95 % CI 0,50, 0,93, p = 0,016). Samassa tutkimuksessa viiden vuoden kuluttua aivoinfarktin (mukaan lukien hemorragisen,

iskeemisen, embolisen aivoinfarktin, tyypiltään määrittämättömän aivoinfarktin ja ohimenevien iskeemisten kohtausten) riski ei ollut suurentunut FABLYNILLA hoidetuilla potilailla. Lumelääkeryhmässä oli 0,48 tapahtumaa/100 potilasvuotta ja ja FABLYN-ryhmässä oli

0,36 tapahtumaa/100 potilasvuotta (HR = 0,75; 95 % CI 0,51, 1,10, p = 0,140).

Ulkosynnytinten ja emättimen atrofian hoito:

FABLYNIN tehoa ulkosynnytinten ja emättimen atrofian hoidossa on tutkittu kahdessa 12 viikon kolmannen vaiheen tutkimuksessa, joihin osallistuneilla postmenopausaalisilla naisilla (n = 889) oli

osteoporoosistatuksesta riippumatta keskivaikeita tai vaikeita merkkejä ja oireita ulkosynnytinten ja emättimen atrofiasta. FABLYN vähensi molemmissa tutkimuksissa ulkosynnytintenmyyntilupaaja emättimen trofi n lähtötilanteessa hankalimpien oireiden vaikeusastetta, emättimen happamuusastetta ja emättimen

parabasaalisolujen prosenttiosuuksia kypsyysindeksistä sekä suurensi emättimen pintasolujen prosenttiosuuksia kypsyysindeksistä. PEARL-tutkimuksessa saatiin samankaltaisia tu oksia emättimen happamuusasteen ja kypsyysindeksin suhteen.

5.2 Farmakokinetiikka

Lasofoksifeenin farmakokinetiikkaa on arvioitu 758 tutkimushenkilöllä tavanomaisissa kliinis- farmakologisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa oli mukana farmakokineettiset tulokset yli 2 000 postmenopausaalisesta naisesta, yös selektiivisiin kliinisiin osteoporoositutkimuksiin osallistuneista potilaista.

Imeytyminen:

 

ei

Lasofoksifeeni imeytyy maha-suolikanavasta hitaast , ja nimmäispitoisuus plasmassa saavutetaan

keskimäärin 6 tunnin kuluttua annostelusta. Runsasrasvaenääsen aterian nauttiminen ei muuta suun kautta

otetun lasofoksifeenin biologista hyötyosuutta. FABLYNIN voi ottaa mihin vuorokaudenaikaan tahansa

Lääkevalmisteella

ruoan tai juoman nauttimisesta riippumatta.

 

Jakautuminen:

Lasofoksifeenin näennäinen jakau umistilavuus (V/F) on postmenopausaalisilla naisilla noin 1 350 litraa.

Lasofoksifeeni sitoutuu suure a määrin ihmisen plasman proteiineihin (> 99 %). Lasofoksifeeni sitoutuu sekä albumiiniin että a fa-1-hapan glykoproteiiniin. Se ei kuitenkaan vaikuta varfariinin eikä propranololin sitoutumiseen.

Metabolia:

Lasofoksifeenin biotransformaatiota ja eliminaatiota ihmisellä on selvitetty antamalla suun kautta 14C- merkittyä lasofoksifeenia. Lasofoksifeeni metaboloituu ihmisellä suuressa määrin. Lasofoksifeenilla on tunnistettu viisi metaboliareittiä: suora glukuronidaatio; suora sulfaatio; hydroksylaatio fenyylitetraliiniosassa (ja sitä seuraava katekoliinivälituotteiden konjugatiivinen metabolia metylaation ja glukuronidaation kautta); pyrrolidiinirenkaan oksidaatio; ja fenyylihydroksylaatio. Lasofoksifeenilla on todettu plasmassa kolme metaboliittia: suora glukuronidikonjugaatti, hydroksyloituneen metaboliitin glukuronidi ja metyloitunut katekoli.

Lasofoksifeenin verenkierrossa olevien päämetaboliittien sitoutumisaffiniteetti estrogeenireseptori alfaan (ER-alfa) oli vähintään 31 kertaa vähäisempi ja estrogeenireseptori beetaan (ER-beeta) 18 kertaa vähäisempi kuin lasofoksifeenilla. Tämä osoittaa, ettei näillä metaboliiteilla todennäköisesti ole osuutta lasofoksifeenin farmakologisessa aktiivisuudessa. Lasofoksifeeni eliminoituu yleisestä verenkierrosta ensisijaisesti kahden mekanismin avulla: oksidoitumalla useiden sytokromi P450-entsyymien (mm.

CYP2D6:n ja CYP3A4/5:n) välityksellä ja konjugoitumalla. Postmenopausaalisille naisille suun kautta annetun lasofoksifeenin näennäinen puhdistuma on noin 6,6 l/h.

Eliminaatio:

Lasofoksifeenin puoliintumisaika on noin 6 päivää. Lasofoksifeeni ja sen metaboliitit erittyvät ensisijaisesti ulosteeseen, ja virtsaan erittyy vain vähän vaikuttavaan aineeseen liittyvää ainesta. Kun ihmiselle on annettu 14C-merkittyä lasofoksifeenia suun kautta liuoksessa, noin 72 % radioaktiivisesta annoksesta erittyi 24. päivään mennessä (noin 66 % ulosteessa ja 6 % virtsassa). Alle 2 % annetusta annoksesta mitattiin virtsasta muuttumattomana lasofoksifeenina.

Lineaarisuus/epälineaarisuus:

myyntilupaa

 

Lasofoksifeenin farmakokinetiikka on lineaarinen laajalla annosvälillä kerta-annoksen (enintään 100 mg) ja toistuvan annon (enintään 20 mg kerran vuorokaudessa) jälkeen. Lasofoksifeenin vakaan tilan

farmakokinetiikka on yhdenmukainen kerta-annoksen farmakokinetiikkaan perustuv en odotusten kanssa.

Lasofoksifeenin puoliintumisaika on vakaassa tilassa postmenopausaalisilla naisilla noin 6 päivää, minkä

ansiosta pitoisuusvaihtelu 24 tunnin antovälillä on vähäistä.

Lapset:

 

Lasofoksifeenin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu lapsipotilailla.

Iäkkäät:

 

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulosten mukaanenäälasofoksifeenin farmakokinetiikassa ei todettu

kliinisesti merkityksellisiä eroja 40–80-vuotiailla. FABLYNIN annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäille

Lääkevalmisteella

ei

potilaille.

Rotu:

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei todettu selkeitä eroja lasofoksifeenin farmakokinetiikassa eri roturyhmissä. Analyysissa oli mukana 2 049 postmenopausaalista naista, joista 85,5 % oli valkoihoisia, 8,6 % latinalaisamerikkalais a, 3,4 % aasialaisia ja 1,9 % afroamerikkalaisia. Tulokset ensimmäisen vaiheen tutkimuksista japanilaisilla ja valkoihoisilla naisilla olivat yhdenmukaisia populaatiofarmakokineettisen analyysin kanssa eivätkä osoittaneet selkeitä eroja lasofoksifeenin farmakokinetiikassa näiden kahden joukon välillä.

Sukupuoli:

Koska FABLYN on tarkoitettu vain postmenopausaalisille naisille, sukupuolen vaikutusta lasofoksifeenin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Heikentynyt maksan toiminta:

Yhdessä tutkimuksessa lasofoksifeenia annettiin 0,25 mg:n kerta-annoksena sekä terveille tutkimushenkilöille että tutkimushenkilöille, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi tai kohtalaisesti. Lasofoksifeenipitoisuus plasmassa oli suurin piirtein sama terveillä tutkimushenkilöillä ja niillä, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi (Child-Pughin luokka A). Sen sijaan niillä tutkimushenkilöillä, joiden maksan toiminta oli heikentynyt kohtalaisesti (Child-Pughin luokka B), lasofoksifeenipitoisuus plasmassa oli lievästi suurentunut (38 %) terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Näitä muutoksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä. FABLYNIN annosta ei tarvitse muuttaa

potilaille, joilla maksan vajaatoiminta on lievää tai kohtalaista. Henkilöitä, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti, ei ole tutkittu (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaisten toiminta:

Koska alle 2 % lasofoksifeenista kulkeutuu virtsaan muuttumattomana lääkeaineena, lasofoksifeenia ei ole tutkittu henkilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa lasofoksifeenin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkityksellisiä eroja niillä postmenopausaalisilla naisilla, joilla arvioitu kreatiniinipuhdistuma oli niinkin pieni kuin 32 ml/min, ja niillä, joiden kreatiniinipuhdistuma oli normaali. FABLYNIN annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai kohtalaista munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

saavutetaan ihmisellä annoksella 0,5 mg/vrk) todettiin lisämunuaiskuorenmyyntilupaaadenooman ja karsinooman, kivesten välisolukasvainten, munasarjojen hyvän- ja pahanlaatuisten kasvainten ja kohdun hyvänlaatuisten

Lasofoksifeeni ei ollut geenitoksinen yhdessäkään tehdyistä testisarjoista. Kaksivuo s ssa

karsinogeenisuustutkimuksissa rotilla (≥ 1 mg/kg/vrk; 7 kertaa suurempi systeeminen al stus kuin mikä plasman AUC-arvojen perusteella saavutetaan ihmisellä annoksella 0,5 mg/vrk) todettiin

munuaistiehyiden adenooman ja karsinooman ilmaantuvuuden lisääntymistä uroksilla ja munasarjojen

jyväissolukasvainten ilmaantuvuuden lisääntymistä naarailla. Vastaavassa kaksivuotisessa tutkimuksessa hiirillä (≥ 2 mg/kg/vrk; pienempi systeeminen altistus kuin mikä plas an AUC-arvojen perusteella

Ihmiselle tehtyjen kliinisten tutkimusten 3- ja 5-vuotistulostenääperusteella syövän ilmaantuvuus lasofoksifeenihoidon aikana ei ollut suurempaa kuin lum lääkkeellä.

rauhaspolyyppien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Vaikka kaikkien n iden kasvainten arvellaan johtuvan jyrsijöille spesifisistä hormonimekanismeista, niiden merkitystä ihmiselle ei tällä hetkellä tunneta.

Lasofoksifeeni ei ollut teratogeeninen rotilla, kun eiannos oli enintään 10 mg/kg (AUC noin 53 kertaa suurempi kuin ihmisellä) eikä kaniineilla, kun nnos oli enintään 3 mg/kg (alle systeemisen altistuksen tason ihmisellä). Niillä rotan sikiöillä, joiden emot olivat saaneet tiineysaikana lasofoksifeenia 100 mg/kg (noin 400 kertaa suurempi AUC kuin ihmis ä), peräaukon umpeuman, hännän hypoplastisuuden, turvotuksen ja raajan fleksuuran ilmaantuvuudet lisääntyivät, mihin liittyi alkioiden ja sikiöiden lisääntynyttä kuolleisuutta ja yleis ä link lvottomuutta. Lasofoksifeenilla tehdyissä

syntymähetLääkevalmisteellaellä, muutti kehitysvaiheiden saavuttamista ja vähensi kasvua. Kaiken kaikkiaan eläimillä havaitut lis ntymis- ja kehitysvaikutukset olivat yhdenmukaisia muiden SERM-ryhmän lääkeaineiden

hedelmällisyystutkimuksissa rot lla ilmeni lieviä vaikutuksia uroksen lisääntymiskykyyn, kun annos oli ≥ 10 mg/kg/vrk (noin 42 kertaa uurempi AUC kuin ihmisellä), mikä ilmeni kopulaatioindeksin pienenemisenä ja imp antaatiokohtien ja siitettyjen sikiöiden vähenemisenä. Naarailla, jotka saivat lasofoksifeenia ≥ 0,01 mg/kg/vrk (alle systeemisen altistuksen tason ihmisellä) todettiin puolestaan hedelmällisyyden heikkenemistä ja alkioiden menetyksiä ennen implantaatiota ja sen jälkeen, mikä pienensi poikueen kokoa ja pidensi tiineysaikaa. Rotille tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa ≥ 0,01 mg/kg/vrk lasofoksifeenia myöhensi ja/tai häiritsi synnytystä, lisäsi poikasten kuolleisuutta

kanssa.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosi, vedetön

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Tabletin päällyste:

 

 

myyntilupaa

Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

 

 

 

 

 

Hypromelloosi

 

 

 

Laktoosimonohydraatti

 

 

 

Titaanidioksidi (E171)

 

 

 

Triasetiini

 

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

enää

 

4 vuotta

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

6.4

Säilytys

 

 

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säi ytyso osuhteita.

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

 

 

Kalvopäällysteiset FABLYN-tabletit ovat PVC-läpipainolevyissä, joissa on alumiinifoliotausta, tai HDPE- tablettipurkissa, jossa on po yeteeni/alumiinifoliopinnoitteinen polypropeeninen turvasuljin.

7, 28 tai 30 tabletin läpip inolevyt ja 90 tabletin tablettipurkki. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

EU/1/08/500/001

 

EU/1/08/500/002

 

EU/1/08/500/003

 

EU/1/08/500/004

myyntilupaa

 

24.2.2009

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta

http://www.emea.europa.eu/.

 

enää

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä