Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Valmisteyhteenveto - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiFabrazyme
ATC-koodiA16AB04
Lääkeaineagalsidase beta
ValmistajaGenzyme Europe B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 35 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml (35 mg / 7 ml) agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta 6.6).

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 5 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta 6.6).

Agalsidaasibeeta on ihmisen α-galaktosidaasi A:n rekombinanttimuoto ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla nisäkässoluviljelmässä (Chinese hamster ovary, CHO). Yhdistelmäteknisen muodon aminohappojärjestys sekä sitä koodaava nukleotidijärjestys ovat identtisiä α-galaktosidaasi A:n luonnollisen muodon kanssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu jauhe tai jauhepaakku.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Fabrazyme-valmistetta käytetään pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilaille, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti (α-galaktosidaasi A:n puutos).

Fabrazyme on tarkoitettu aikuisten, lasten ja nuorten yli 8 vuoden ikäisten hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Fabrazyme-hoito tulee antaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta Fabryn tautia tai muita perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta.

Annostus

Fabrazyme-valmisteen suositusannos on 1 mg painokiloa kohti ja se annetaan 2 viikon välein infuusiona laskimoon.

Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty pienempiä annostuksia. Yhdessä näistä tutkimuksista, johon osallistui aikuisia miespotilaita, hoito aloitettiin antamalla 1,0 mg/kg 2 viikon välein 6 kuukauden ajan, jonka jälkeen annettiin 0,3 mg/kg joka toinen viikko. Tällä annostuksella saatetaan ylläpitää GL- 3:n puhdistumaa tietyistä solutyypeistä joillekin potilaille; näiden löydösten pitkäaikaista kliinistä

merkitystä ei ole kuitenkaan osoitettu (ks. kohta 5.1).

Alkuannoksen infuusionopeus ei saa ylittää 0,25 mg/min (15 mg/tunti), jotta mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyminen olisi mahdollisimman pieni. Kun tiedetään potilaan sietokyky, voidaan infuusionopeutta vähitellen lisätä seuraavilla infuusiokerroilla.

Fabrazyme-infuusiohoitoa kotona voidaan harkita potilaille, jotka sietävät infuusioita hyvin. Päätös potilaan koti-infuusiohoitoon siirtymisestä tulee tehdä hoitavan lääkärin arvion ja suosituksen mukaan. Potilaiden, joilla ilmenee haitallisia reaktioita kotona tehtävän infuusiohoidon aikana, tulee lopettaa infuusioprosessi välittömästi ja hakeutua terveydenhuollon ammattilaisen hoitoon. Seuraavat infuusiohoidot voidaan joutua tekemään klinikalla. Annostuksen ja infuusionopeuden tulisi pysyä vakiona kotihoidon aikana ja niitä ei tule muuttaa ilman terveydenhuollon ammattilaisen valvontaa.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostelua ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole suoritettu tutkimuksia.

Iäkkäät

Fabrazyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu yli 65-vuotiaille potilaille eikä näille potilaille voida tässä vaiheessa esittää annossuosituksia.

Pediatriset potilaat

Fabrazyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–7 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa annossuosituksia 5–7-vuotiaille lapsille. Tietoja ei ole saatavilla 0–4-vuotiaille lapsille. 8–16- vuotiaiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa.

Antotapa

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen käyttöön valmistelemisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainitulle apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Immunogeenisyys

Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Valtaosalle potilaista kehittyi IgG-vasta-aineita r-hαGAL:lle tavallisesti kolmen kuukauden kuluessa Fabrazyme- infuusiohoidon aloittamisesta. Kliinisissä lääketutkimuksissa todettiin, että useimpien seropositiivisten potilaiden vasta-ainetitteri joko pieneni ajan myötä (yli nelinkertainen titteriarvon pieneneminen huippuarvosta tuoreimmassa mittauksessa) (40 % potilaista), potilaille kehittyi toleranssi (vasta-aineita ei havaittu kahdessa peräkkäisessä radioimmunopresipitaatiotutkimuksessa (RIP)) (14 % potilaista) tai vasta-ainetitteri pysyi ennallaan (35 % potilaista).

Infuusioon liittyvät reaktiot

Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR), joita määritelmän mukaan ovat kaikki infuusiopäivänä ilmaantuvat, infuusioon liittyvät reaktiot. Hoidettaessa näitä potilaita agalsidaasibeetalla on noudatettava varovaisuutta (ks.

kohta 4.8). Vasta-ainepitoisuus on mitattava säännöllisesti.

Kliinisissä tutkimuksissa 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio (ks.

kohta 4.8). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus pienenee ajan myötä. Potilaat, joille ilmeni lieviä tai keskivaikeita yliherkkyysreaktioita kliinisissä lääketutkimuksissa agalsidaasibeetahoidon aikana, ovat jatkaneet hoitoa infuusionopeuden pienentämisen jälkeen (~0,15 mg/min; 10 mg/t) ja/tai kun esilääkityksenä on annettu antihistamiineja, parasetamolia, ibuprofeenia ja/tai kortikosteroideja.

Yliherkkyys

Muiden laskimoon annettavien proteiinia sisältävien lääkevalmisteiden tavoin allergiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia.

Muutamalla potilaalla on ollut välittömään yliherkkyyteen (tyyppi I) viittaavia reaktioita. Vakavan allergisen tai anafylaktisen reaktion ilmaantuessa Fabrazyme-hoidon annon aikana on harkittava lääkkeen antamisen keskeyttämistä heti, ja asianmukainen hoito on aloitettava. Potilasta on hoidettava käypää ensiapuhoitoa noudattaen. Kliinisessä lääketutkimuksessa Fabrazyme-hoito on aloitettu uudelleen varovaisuutta noudattaen kaikille 6 potilaalle, joilla todettiin IgE-luokan vasta-aineita tai joiden ihotestitulos Fabrazyme-hoidolle oli positiivinen. Kyseisessä tutkimuksessa hoito aloitettiin uudelleen käyttämällä pientä alkuannosta ja hidasta infuusionopeutta (1/2 hoitoannoksesta 1/25 antonopeudella suhteessa suositusannosteluun). Kun potilas sietää infuusiota, annostusta voidaan lisätä terapeuttiselle tasolle 1 mg/kg, ja infuusionopeutta voidaan kasvattaa hitaasti titraten potilaan sietokyvyn mukaan.

Potilaat, joilla on pitkälle edennyt munuaissairaus

Fabrazyme-hoidon teho munuaisiin saattaa olla heikko potilaille, joilla on pitkälle edennyt munuaissairaus.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia tai in vitro -metaboliatutkimuksia ei ole suoritettu. Sytokromi P450 -välitteiset lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä agalsidaasibeetalla, kun otetaan huomioon yhdisteen metabolia.

Fabrazyme-valmistetta ei tule antaa yhdessä klorokiinin, amiodaronin, benokiinin tai gentamysiinin kanssa, sillä tähän liittyy α-galaktosidaasi A:n solunsisäisen aktiivisuuden estymisen teoreettinen mahdollisuus.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole riittävästi tietoja agalsidaasibeetan käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeiden perusteella ei ole näyttöä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista alkion tai sikiön kehitykseen (ks. kohta 5.3).

Fabrazyme-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ei ole aivan välttämätöntä.

Imetys

Agalsidaasibeeta saattaa erittyä maitoon. Koska agalsidaasibeetan vaikutuksista rintamaidon kautta altistuneille vastasyntyneille ei ole tietoa, imetyksen lopettaminen on suositeltavaa käytettäessä Fabrazyme-valmistetta.

Hedelmällisyys

Fabrazyme-valmisteen mahdollisia vaikutuksia hedelmällisyyden heikkenemiseen ei ole tutkittu.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Fabrazyme-hoidolla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn antopäivänä, sillä se voi aiheuttaa heitehuimausta, uneliaisuutta, kiertohuimausta ja pyörrytystä (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto lääkkeen turvallisuudesta

Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR). Välittömään yliherkkyyteen (tyyppi I) viittaavia reaktioita on raportoitu esiintyneen muutamalla potilaalla (katso kohta 4.4).

Hyvin yleisiin haittavaikutuksiin kuuluvat vilunväristykset, kuumeilu, kylmyyden tunne, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky ja parestesia. 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio. Anafylaktoideja reaktioita on raportoitu kauppaantulon jälkeen.

Haittavaikutusten taulukoitu luettelo

Haittavaikutukset, joita kliinisissä lääketutkimuksissa raportoitiin esiintyneen kaikkiaan 168 potilaalla (154 miehellä ja 14 naisella), jotka saivat Fabrazyme-hoitoa annoksella 1 mg/kg joka toinen viikko vähintään yhden infuusion verran ja enintään viiden vuoden ajan, on lueteltu alla olevassa taulukossa elinjärjestelmäluokittain esiintyvyyden mukaan (hyvin yleinen ≥ 1/10; yleinen ≥ 1/100, < 1/10; melko harvinainen ≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutuksen ilmaantuminen yhdelle potilaalle on luokiteltu kategoriaan melko harvinainen, sillä hoidettujen potilaiden kokonaismäärä on suhteellisen pieni. Vain lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoidut haittavaikutukset on myös sisällytetty alla olevaan taulukkoon esiintyvyysluokkaan ”tuntematon” (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset olivat vakavuudeltaan enimmäkseen lieviä tai keskivaikeita.

Fabrazyme-hoidon haittavaikutusten ilmaantuvuus

Elinjärjestelmä-

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Tuntematon

luokka

 

 

harvinainen

 

Infektiot

---

nasofaryngiitti

nuha

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

---

---

---

anafylaktoidi

 

 

 

 

reaktio

Hermosto

päänsärky,

heitehuimaus,

hyperestesia,

---

 

parestesia

uneliaisuus,

vapina

 

 

 

hypoestesia,

 

 

 

 

polttava tunne,

 

 

 

 

voimattomuus,

 

 

 

 

pyörtyminen

 

 

Silmät

---

kyynelnesteen

silmien kutina,

---

 

 

erityksen

silmän

 

 

 

lisääntyminen

verekkyys

 

Kuulo ja

---

tinnitus,

korvalehden

---

tasapainoelin

 

huimaus

turvotus,

 

 

 

 

korvakipu

 

Sydän

---

takykardia,

sinusbradykardia

---

 

 

sydämentyky-

 

 

 

 

tykset,

 

 

 

 

bradykardia

 

 

Verisuonisto

---

punastuminen,

raajojen

---

 

 

hypertensio,

ääripäissä

 

 

 

kalpeus,

tuntuva kylmyys

 

 

 

hypotensio,

 

 

 

 

kuumat aallot

 

 

Hengityselimet,

---

hengenahdistus,

bronkospasmi,

hypoksia

rintakehä ja

 

nenän

kipu nielussa ja

 

välikarsina

 

tukkoisuus,

kurkunpäässä,

 

 

 

kurkun kireys,

nuha, tihentynyt

 

 

 

vinkuva

hengitys,

 

 

 

hengitys, yskä,

ylempien

 

 

 

hengenahdis-

hengitysteiden

 

 

 

tuksen

ahtautuminen

 

 

 

pahentuminen

 

 

Ruoansulatus-

pahoinvointi,

vatsakivut,

dyspepsia,

---

elimistö

oksentelu

ylävatsakivut,

nielemishäiriö

 

 

 

epämiellyttävä

 

 

 

 

tunne

 

 

 

 

ylävatsassa,

 

 

 

 

epämiellyttävä

 

 

 

 

tunne vatsassa,

 

 

 

 

oraalinen

 

 

 

 

hypoestesia,

 

 

 

 

ripuli

 

 

Iho ja ihonalainen

---

kutina, urtikaria,

livedo

leukosytoklasti-

kudos

 

ihottuma,

reticularis,

nen vaskuliitti

 

 

eryteema,

eryteeman

 

 

 

yleistynyt

kaltainen

 

 

 

kutina,

ihottuma,

 

 

 

angioneurootti-

kutiava

 

 

 

nen edeema,

ihottuma,

 

 

 

kasvojen

ihonvärin

 

 

 

 

 

 

 

turpoaminen,

muuttuminen,

 

 

 

makulopapulaa-

epämukava

 

 

 

rinen ihottuma

tunne iholla

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

---

kipu raajoissa,

lihaksiin ja

---

sidekudos

 

lihaskipu,

luustoon liittyvä

 

 

 

selkäkipu,

kipu

 

 

 

lihaskouristuk-

 

 

 

 

set, nivelkipu,

 

 

 

 

lihaskireys,

 

 

 

 

lihaksiin ja

 

 

 

 

luustoon liittyvä

 

 

 

 

jäykkyys

 

 

Yleisoireet ja

vilunväristykset,

väsymys,

kylmyyden ja

---

antopaikassa

kuumeilu,

epämiellyttävä

kuumuuden

 

todettavat haitat

kylmyyden

tunne rinnassa,

tunne,

 

 

tunne

kuumuuden

influenssan

 

 

 

tunne,

kaltaiset oireet,

 

 

 

perifeerinen

kipu

 

 

 

turvotus, kipu,

infuusiopaikas-

 

 

 

yleinen

sa,

 

 

 

heikkous,

infuusiopaikan

 

 

 

rintakipu,

reaktio,

 

 

 

kasvojen

injektiopaikan

 

 

 

turvotus,

tromboosi,

 

 

 

hypertermia

huonovointisuus,

 

 

 

 

turvotus

 

Tutkimukset

 

 

 

veren

 

 

 

 

happisaturaation

 

 

 

 

väheneminen

Taulukossa ≥ 1 % on määritetty reaktioiksi, jotka esiintyivät kahdella tai sitä useammalla potilaalla. Haittavaikutusten termistö perustuu MedDRA-suosituksiin.

Valittujen haittavaikutusten kuvaukset

Infuusioon liittyvät reaktiot

Tavallisimmat infuusioon liittyneet reaktiot olivat kuume ja vilunväreet. Muita, lieviä tai keskivaikeita oireita olivat hengenahdistus, hypoksia (veren happisaturaation väheneminen) kireyden tunne kurkussa, epämiellyttävä tunne rinnassa, kuumat aallot, kutina, urtikaria, kasvojen turvotus, angioneuroottinen edeema, nuha, bronkospasmi, tihentynyt hengitys, vinkuva hengitys, hypertensio, hypotensio, takykardia, sydämentykytykset, vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, infuusioon liittyvä kipu, esim. raajojen kipu, lihassärky ja päänsärky.

Infuusioon liittyvät reaktiot voitiin hoitaa pienentämällä infuusionopeutta sekä antamalla tulehduskipulääkkeitä, antihistamiineja ja/tai kortikosteroideja. 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittynyt reaktio. Näiden reaktioiden esiintymistiheys pieneni ajan myötä. Suurimman osan näistä reaktioista voidaan katsoa johtuneen IgG-vasta-aineiden muodostumisesta ja/tai komplementin aktivoitumisesta. Pienellä osalla potilaista todettiin IgE-luokan vasta-aineita (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Käytettävissä olevien kliinisistä tutkimuksista saatujen vähäisten tietojen mukaan Fabrazyme-hoidon turvallisuusprofiili 5–7-vuotiailla pediatrisilla potilailla, joita hoidettiin joko annoksella 0,5 mg/kg joka 2. viikko tai 1,0 mg/kg joka 4. viikko, on samanlainen kuin potilailla (yli 7-vuotiaita), joita hoidettiin annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa käytettiin maksimiannoksena 3 mg potilaan painokiloa kohti.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatuselinten ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit. ATC-koodi: A16AB04.

Fabryn tauti

Fabryn tauti on perinnöllinen, heterogeeninen ja monimuotoinen etenevä sairaus, jota on sekä miehillä että naisilla. Sille on tunnusomaista α-galaktosidaasin puutos. Vähentynyt tai puuttuva α-galaktosidaasin aktiivisuus aiheuttaa GL-3:n kerääntymisen monien solutyyppien lysosomeihin, mm. endoteelisoluihin ja parenkyymisoluihin, mikä aiheuttaa lopulta munuaisten, sydämen ja aivoverisuonten komplikaatioiden seurauksena hengenvaarallisen tilan potilaalle.

Vaikutusmekanismi

Entsyymikorvaushoidon tarkoituksena on palauttaa riittävä entsyymiaktiivisuustaso kudoksiin kerääntyvän substraatin poistamiseksi. Näin estetään tai vakautetaan näiden elinten toiminnan jatkuva heikkeneminen tai käännetään heikkenemisen suunta ennen kuin elimet vaurioituvat peruuttamattomasti.

Laskimoon annetun infuusion jälkeen agalsidaasibeeta poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy verisuonten endoteelisolujen ja parenkyymisolujen lysosomeihin todennäköisesti mannoosi-6 fosfaatti-, mannoosi- ja asialoglykoproteiinireseptorien kautta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Fabrazyme-hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa lapsille tehdyssä tutkimuksessa, yhdessä annoksen määritystutkimuksessa, kahdessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa sekä yhdessä avoimessa jatkotutkimuksessa, joissa oli sekä miehiä että naisia.

Annoksen määritystutkimuksessa arvioitiin eri annosten vaikutuksia – 0,3, 1,0 ja 3,0 mg/kg joka toinen viikko sekä 1,0 ja 3,0 mg/kg joka toinen vuorokausi. GL-3:n määrä munuaisissa, sydämessä, ihossa ja plasmassa väheni kaikilla annoksilla. GL-3:n puhdistuma plasmasta riippui annoksesta, mutta vaihteli enemmän annoksella 0,3 mg/kg kuin muilla annoksilla. Myös infuusioon liittyvät reaktiot riippuivat annoksesta.

Toisessa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Fabrazyme vähensi tehokkaasti GL-3:n määrää munuaisten verisuonten endoteelista 20 viikon hoidon jälkeen. Vähenemää todettiin 69 %:lla (20/29) potilaista, jotka saivat Fabrazyme-hoitoa, mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneella potilaalla (p < 0,001). Tätä löydöstä tuki lisäksi GL-3-inkluusioiden tilastollisesti merkitsevä väheneminen niin munuaisissa, sydämessä ja ihossa yhdessä kuin yksittäisissäkin elimissä niiltä potilailta, jotka saivat agalsidaasibeetaa verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (p < 0,001). Avoin jatkotutkimus osoitti, että GL-3:n puhdistuma jatkui munuaisten vaskulaarisesta endoteelista agalsidaasibeetahoidon aikana. Tämä todettiin 47:llä 49 potilaasta (96 %) 6 kuukauden hoidon jälkeen ja 8 potilaalla 8:sta (100 %) tutkimuksen päättyessä 5 hoitovuoden jälkeen. GL-3 poistui myös muista munuaissolutyypeistä. Plasman GL-3-taso saavutti nopeasti viitearvon hoidon jatkuessa ja pysyi

viitealueella 5 vuoden ajan.

Munuaistoiminta pysyi stabiilina useimmilla potilailla glomerulusfiltraation ja seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella arvioituna ja proteinurian määrä pysyi vakaana. Fabrazyme-hoidon vaikutus munuaisten toimintaan oli kuitenkin vain vähäinen joillekin potilaille, joilla oli jo pitkälle edennyt munuaissairaus.

Vaikka neurologisia vaikutuksia ei ole erityisesti tutkittu, tulosten mukaan entsyymikorvaushoito voi vähentää kipuja ja parantaa elämänlaatua.

Toisessa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 82 potilasta, arvioitiin, vähentääkö Fabrazyme munuais-, sydän- tai aivoverisuonisairauden tai kuoleman esiintymistiheyttä. Kliinisten tapahtumien esiintyvyys oli merkittävästi pienempi Fabrazyme-hoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (riskin väheneminen =

53 % intent to treat -potilasryhmässä (p = 0,0577); riskin väheneminen = 61 % tutkimussuunnitelman mukaisessa (per-protocol) tutkimusryhmässä (p = 0,0341)). Tämä tulos oli yhdenmukainen munuais-, sydän- ja aivoverisuonitapahtumien osalta.

Tutkimustulokset osoittavat, että Fabrazyme-hoidosta annoksella 1 mg/kg joka toinen viikko on kliinistä hyötyä keskeisten päätemuuttujien osalta niille potilaille, joilla on alkava ja pitkälle edennyt Fabryn tauti. Koska sairaus etenee hitaasti, ovat varhainen diagnosointi ja hoito tärkeitä parhaan lopputuloksen kannalta.

Lisäksi tehtiin tutkimus, johon osallistui 21 miespotilasta, joiden GL-3-puhdistumaa munuais- ja ihokudoksista seurattiin, kun Fabrazy-valmisteen annosta muutettiin. Ensin he saivat 1 mg/kg joka toinen viikko 24 viikon ajan, jonka jälkeen annettiin 0,3 mg/kg joka toinen viikko 18 kuukauden ajan. Tällä hoidolla useimpien potilaiden GL-3-puhdistuma munuaisten, munuaisten eri solutyyppien ja ihon (pinnallisten) hiussuonten endoteelista jatkui edelleen. Kun potilas saa pienempää annosta, IgG- vasta-aineet voivat kuitenkin vaikuttaa GL-3-puhdistumaan joillekin potilaille. Tutkimusasetelman asettamien rajoitusten takia (vähän potilaita) ei ole mahdollista tehdä lopullisia päätelmiä sopivasta ylläpitoannoksesta. Nämä havainnot viittaavat kuitenkin siihen, että alkuun annettavan poistoannoksen jälkeen (1,0 mg/kg joka toinen viikko) saattaa annos 0,3 mg/kg joka toinen viikko riittää joillekin potilaille GL-3-puhdistuman turvaamiseen.

Kauppaantulon jälkeen kokemusta on saatu potilaista, jotka aloittivat hoidon annoksella 1 mg/kg kahden viikon välein ja sen jälkeen saivat pienempää annosta pidemmän aikaa. Joillakin näistä potilaista raportoitiin spontaanisti joidenkin seuraavien oireiden lisääntymistä: kipu, parestesia ja ripuli sekä sydämeen, keskushermostoon ja munuaisiin liittyvät oireet. Nämä raportoidut oireet muistuttavat Fabryn taudin luonnollista kulkua.

Pediatriset potilaat

Yhteen avoimeen, pediatrisille potilaille tehtyyn tutkimukseen osallistui 16 Fabryn tautia sairastavaa 8–16-vuotiasta lapsipotilasta (14 poikaa, 2 tyttöä), joita hoidettiin vuoden ajan annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko. GL-3 poistui vaskulaarisesta ihon pintaendoteelista kaikilta potilailta, joilla todettiin GL-3-kertymää tutkimuksen alussa. Kahdella tytöllä oli vain vähän GL-3-kertymää vaskulaarisessa ihon pintaendoteelissä tutkimuksen alussa, joten tämä johtopäätös pätee vain pojille.

Täydentävässä 5 vuotta kestäneessä avoimessa pediatrisessa tutkimuksessa 31 poikaa, jotka olivat iältään 5–18-vuotiaita, satunnaistettiin ennen suurimpiin elimiin kohdistuvien kliinisten oireiden alkamista kahteen eri annosohjelmaan, joissa käytettiin pienennettyä agalsidaasibeeta-annosta

0,5 mg/kg joka 2. viikko tai 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Näissä kahdessa ryhmässä saatiin samanlainen tulos. Ihon (pinnallisten) hiussuonten endoteelin GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan tai pysynyt nollassa lähtötason jälkeen kaikissa mittauspisteissä 19 potilaalla 27:stä, jotka olivat tutkimuksessa mukana loppuun asti ilman annoksen suurentamista. Munuaisten biopsianäytteet otettiin 6 potilaalta tutkimuksen alussa ja 5 vuoden kuluttua: kaikilla munuaisten hiussuonten GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan, mutta vaikutukset podosyyttien GL-3:een olivat hyvin vaihtelevia ja pienenivät

3 potilaalla. Kymmenellä (10) potilaalla täyttyi protokollan mukainen kriteeri annoksen suurentamiseksi, kahdella (2) annos suurennettiin suositusannokseen 1,0 mg/kg joka 2. viikko.

5.2Farmakokinetiikka

Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon 0,3 mg, 1 mg ja 3 mg painokiloa kohti olevin kerta-annoksin, suureni pitoisuuspinta-ala (AUC) enemmän suhteessa annokseen, mikä johtui puhdistuman vähenemisestä joka puolestaan ilmeisesti liittyi puhdistuman kyllästymiseen. Eliminaation puoliintumisaika ei riippunut annoksesta, ja se vaihteli 45:n ja 100 minuutin välillä.

Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon joka toinen viikko n. 300 minuutin kestoisena infuusiona annoksella 1 mg potilaan painokiloa kohti, keskimääräinen lääkepitoisuuden huippu plasmassa (Cmax) vaihteli välillä 2000–3500 ng/ml, ja AUCinf vaihteli välillä 370–780 µg·min/ml. Vss vaihteli välillä 8,3–40,8 l, plasman puhdistuma välillä 119–345 ml/min ja keskiarvoinen eliminaation puoliintumisaika välillä 80–120 minuuttia.

Proteiinina agalsidaasibeetan arvellaan hajoavan metabolisesti peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan toimintahäiriön ei oleteta vaikuttavan agalsidaasibeetan farmakokinetiikkaan kliinisesti merkitsevällä tavalla. Arvellaan, että agalsidaasibeeta eliminoituu munuaisten kautta vain vähäisessä määrässä.

Pediatriset potilaat

Fabrazyme-valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin myös kahdessa pediatrisessa tutkimuksessa. Yhdessä näistä tutkimuksista 15 lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, jotka olivat iältään 8,5–16-vuotiaita ja jotka painoivat 27,1–64,9 kg, saivat hoitoa annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko. Tässä ryhmässä paino ei vaikuttanut agalsidaasibeetan puhdistumaan. Tutkimuksen alussa puhdistuma (CL) oli 77 ml/min ja vakaan vaiheen jakautumistilavuus (Vss) 2,6 litraa. Puhdistuman puoliintumisaika oli 55 minuuttia. IgG-serokonversion jälkeen puhdistuma pieneni tasolle 35 ml/min, Vss suureni 5,4 litraan ja puoliintumisaika piteni 240 minuuttiin. Näiden serokonversion jälkeisten muutosten nettovaikutuksesta potilaan altistuminen kasvoi 2–3-kertaiseksi, kun asiaa arvioitiin AUC- ja Cmax -arvojen perusteella. Odottamattomia lääketurvallisuusongelmia ei ilmaantunut potilaille, joiden altistuma lisääntyi serokonversion jälkeen.

Toisessa tutkimuksessa 30:tä iältään 5–18-vuotiasta lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, hoidettiin kahden pienennetyn annosohjelman mukaan annoksilla 0,5 mg/kg joka

2. viikko ja 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Puhdistuman (CL) keskiarvo oli 4,6 ja 2,3 ml/min/kg vastaavasti ja jakautumistilavuuden (Vss) keskiarvo oli 0,27 ja 0,22 l/kg vastaavasti ja eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli 88 ja 107 minuuttia vastaavasti. IgG-serokonversion jälkeen puhdistumassa (CL) ei ollut selvää muutosta (+24 % ja +6 % vastaavasti), kun taas jakautumistilavuus (Vss) oli 1,8 ja 2,2 kertaa suurempi ja hyötytehoksi saatiin pieni vähennys Cmax-arvossa (enimmillään -34 % ja -11 % vastaavasti) ja AUC-arvoon ei tullut muutoksia (-19 % ja -6 % vastaavasti).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Non-kliiniset tutkimustulokset, jotka perustuvat farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin ja kerta- annoksen ja toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksiin sekä alkion/sikiön toksisuustutkimuksiin, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Muita laboratorioeläinten eri kehitysvaiheiden tutkimuksia ei ole tehty. Oletettavasti valmiste ei ole genotoksinen eikä karsinogeeninen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mannitoli

Natriumvetyfosfaattimonohydraatti

Dinatriumvetyfosfaattiheptahydraatti

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa samaan infuusioon.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Liuos ja käyttöön tarkoitettu laimennos

Mikrobiologisesta näkökulmasta tuote tulisi käyttää heti. Jos sitä ei käytetä heti, säilytys ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen saatua liuosta ei saa säilyttää ja se tulee heti laimentaa edelleen; ainoastaan laimennosta voidaan säilyttää korkeintaan

24 tuntia lämpötilassa 2 °C–8 °C.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa 2 °C–8 °C:ssa.

Käyttövalmiiksi saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Fabrazyme 35 mg toimitetaan läpinäkyvissä lasisissa 20 ml I-tyypin injektiopulloissa. Pullot on suljettu silikonipäällysteisillä butyylitulpilla ja alumiinisulkimilla, joissa on kääntämällä irrotettavat muovikorkit.

Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon pakkaus.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Fabrazyme 5 mg toimitetaan läpinäkyvissä lasisissa 5 ml I-tyypin injektiopulloissa. Pullot on suljettu silikonipäällysteisillä butyylitulpilla ja alumiinisulkimilla, joissa on kääntämällä irrotettavat muovikorkit.

Pakkauskoot: 1, 5 tai 10 injektiopullon pakkaus.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten liuotetaan injektionesteisiin käytettävään veteen, laimennetaan 0,9 % natriumkloridiliuoksella infuusiota varten, jonka jälkeen se annetaan infuusiona laskimoon. Noudata aseptista tekniikkaa.

Tarvittavien injektiopullojen määrä lasketaan potilaan painon perusteella ja injektiopullot otetaan jääkaapista, jotta ne lämpiävät huoneenlämpöisiksi (noin 30 minuuttia). Jokainen Fabrazyme- injektiopullo on vain kertakäyttöön.

Liuottaminen

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokaiseen 35 mg Fabrazyme-valmistetta sisältävään injektiopulloon lisätään 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella on vältettävä. Lisää vesi tipoittain injektiopullon sisäkylkeä pitkin, älä suoraan kylmäkuivattuun

jauhepaakkuun. Kallistele ja pyörittele injektiopulloa kevyesti. Injektiopulloa ei saa käännellä ylösalaisin, heilutella eikä ravistaa.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Jokaiseen 5 mg Fabrazyme-valmistetta sisältävään injektiopulloon lisätään 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella on vältettävä. Lisää vesi tipoittain injektiopullon sisäkylkeä pitkin, älä suoraan kylmäkuivattuun jauhepaakkuun. Kallistele ja pyörittele injektiopulloa kevyesti. Injektiopulloa ei saa käännellä ylösalaisin, heilutella eikä ravistaa.

Liuos sisältää 5 mg agalsidaasibeetaa millilitraa kohden ja se on kirkasta ja väritöntä. Liuoksen pH on noin 7,0. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen laimentamista hiukkasten ja värjääntymisen varalta. Liuosta ei saa käyttää, jos siinä esiintyy hiukkasia tai jos se on värjääntynyt.

Liuottamisen jälkeen liuos on laimennettava heti proteiinihiukkasten muodostumisen ehkäisemiseksi.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Laimentaminen

Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Ennen Fabrazyme-liuoksen lisäämistä potilaalle annettavaan infuusionesteeseen on suositeltavaa poistaa vastaava määrä laskimoon annettavaa 0,9 % natriumkloridiliuosta infuusiopussista.

Poista ilmatila infuusiopussista ilman ja nesteen sekoittumisen välttämiseksi.

Vedä ruiskuun hitaasti 7,0 ml (yhtä kuin 35 mg) lääkeaineliuosta jokaisesta injektiopullosta potilasannoksen edellyttämän kokonaistilavuuden saamiseksi. Älä käytä suodatusneuloja. Vältä vaahdottamasta.

Ruiskuta hitaasti injektiopulloista vetämäsi liuos suoraan laskimoon annettavaan 0,9 % natriumkloridiliuokseen (älä ruiskuta pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Määritä tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on 100 ml. Jos annos on 70– 100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Kääntele tai puristele infuusiopussia varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Älä ravistele äläkä heiluttele infuusiopussia voimakkaasti.

Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Ennen Fabrazyme-liuoksen lisäämistä potilaalle annettavaan infuusionesteeseen on suositeltavaa poistaa vastaava määrä laskimoon annettavaa 0,9 % natriumkloridiliuosta infuusiopussista.

Poista ilmatila infuusiopussista ilman ja nesteen sekoittumisen välttämiseksi.

Vedä ruiskuun hitaasti 1,0 ml (yhtä kuin 5 mg) lääkeaineliuosta jokaisesta injektiopullosta potilasannoksen edellyttämän kokonaistilavuuden saamiseksi. Älä käytä suodatusneuloja. Vältä vaahdottamasta.

Ruiskuta hitaasti injektiopulloista vetämäsi liuos suoraan laskimoon annettavaan 0,9 % natriumkloridiliuokseen (älä ruiskuta pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Määritä tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on 100 ml. Jos annos on 70– 100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Kääntele tai

puristele infuusiopussia varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Älä ravistele äläkä heiluttele infuusiopussia voimakkaasti.

Lääkevalmisteen anto

On suositeltavaa antaa laimennettu liuos letkussa olevan 0,2 µm matalaproteiinisidossuodattimen läpi, jolloin proteiinihiukkaset poistuvat, mutta agalsidaasibeetan teho ei heikkene. Aluksi infuusionopeus saa olla korkeintaan 0,25 mg/min (15 mg/tunti), jolla minimoidaan mahdollisten infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuminen. Kun potilaan sietokyky tiedetään, seuraavilla infuusiokerroilla infuusionopeutta voidaan vähitellen lisätä.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 03. elokuuta 2001

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 03. elokuuta 2006

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä