Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Valmisteyhteenveto - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Lääkkeen nimiFirazyr
ATC-koodiC01EB19
Lääkeaineicatibant
ValmistajaShire Orphan Therapies GmbH

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Firazyr 30 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty 3 ml:n ruisku sisältää ikatibanttiasetaattia, joka vastaa 30 mg ikatibanttia. Yksi ml liuosta sisältää 10 mg ikatibanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Firazyr on tarkoitettu perinnöllisen angioedeeman (HAE) akuuttien kohtausten oireenmukaiseen hoitoon aikuisille (joilla on C1-esteraasi-inhibiitorivaje).

4.2Annostus ja antotapa

Firazyr on tarkoitettu annettavaksi terveydenhoidon ammattilaisen ohjeiden mukaisesti.

Annostus

Suositettu annos on 30 mg:n kertainjektio Firazyria ihon alle.

Suurimmassa osassa tapauksia yksittäinen Firazyr-injektio riittää kohtauksen hoitamiseen. Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat, toinen Firazyr-injektio voidaan antaa 6 tunnin kuluttua. Jos toinen injektio ei anna riittävää helpotusta tai havaitaan oireiden uusiutuminen, kolmas Firazyr- injektio voidaan antaa taas 6 tunnin kuluttua. 24 tunnin aikana saa antaa korkeintaan

3 Firazyr-injektiota.

Kliinisissä lääketutkimuksissa on annettu enintään 8 Firazyr-injektiota kuukaudessa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät henkilöt

Yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidosta on saatavilla vain vähän tietoja.

Iäkkäillä henkilöillä on havaittu lisääntynyttä systeemistä altistusta ikatibantille. Tämän merkitystä Firazyrin turvallisuudelle ei tiedetä (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Firazyrin turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisillä lapsilla ei ole vahvistettu.

Tietoa ei ole saatavissa.

Antotapa

Firazyr on tarkoitettu annettavaksi injektiona ihon alle mieluiten vatsan alueelle.

Potilas voi antaa itselleen tai potilaan hoitaja voi antaa injektion potilaalle vain silloin kun he ovat saaneet opastuksen ihon alle injektoimista varten terveydenhoidon ammattilaiselta.

Päätöksen Firazyrin itse antamisesta saa tehdä vain lääkäri, jolla on kokemusta perinnöllisen angioedeeman diagnoosista ja hoidosta (ks. kohta 4.4).

Jokainen Firazyr-ruisku on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Firazyr-injektioneste, liuos, on annettava hitaasti sen tilavuuden (3 ml) vuoksi.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kurkunpäähän liittyvät kohtaukset

Potilaita, joilla on kurkunpäähän liittyviä kohtauksia, on hoidettava huolellisesti asiaankuuluvassa sairaanhoitolaitoksessa injektion jälkeen, kunnes lääkäri katsoo kotiuttamisen olevan turvallista.

Iskeeminen sydänsairaus

Iskeemisessä sydänsairaudessa bradykiniinireseptori tyyppi 2:n antagonismi voi teoriassa aiheuttaa sydämen toiminnan huononemista ja sepelsuonten verenkierron vähentymistä. Näin ollen on oltava varovainen, kun Firazyriä annetaan potilaille, joilla on akuutti iskeeminen sydänsairaus tai epästabiili angina pectoris (ks. kohta 5.3).

Aivohalvaus

Vaikka onkin olemassa todisteita, jotka tukevat B2-reseptorin eston edullista vaikutusta heti aivohalvauksen jälkeen, on olemassa teoreettinen mahdollisuus, että ikatibantti heikentää bradykiniinin myöhäisen vaiheen hermoja suojaavia positiivisia vaikutuksia. Tämän vuoksi on oltava varovainen annettaessa ikatibanttia potilaille aivohalvauksen jälkeisinä viikkoina.

Itse injektoiminen

Ensimmäinen hoito potilaille, jotka eivät koskaan aikaisemmin ole saaneet Firazyria, on annettava sairaanhoitolaitoksessa tai lääkärin opastuksella.

Jos oireisiin ei saada riittävää helpotusta tai ne uusiutuvat itse injektoimisen jälkeen, on suositeltavaa, että potilas hakeutuu lääkärin hoitoon ja että sitä seuraavat annokset annetaan sairaanhoitolaitoksessa (ks. kohta 4.2).

Potilaiden, joilla on kurkunpäähän liittyvä kohtaus, on aina hakeuduttava lääkärin hoitoon ja heitä on tarkkailtava sairaanhoitolaitoksessa myös silloin kun he ovat antaneet itselleen injektion kotona.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakokineettisiä lääkeaineiden vuorovaikutuksia, joissa CYP450 on osallisena, ei ole odotettavissa (katso kohta 5.2).

Firazyrin antamista samanaikaisesti angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjien kanssa ei ole tutkittu. ACE:n estäjät ovat vasta-aiheisia HAE-potilaille bradykiniinimäärän mahdollisen kohoamisen vuoksi.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ikatibantista ei ole saatavilla raskauden aikaista altistumista koskevaa kliinistä tietoa. Eläintutkimuksissa ilmeni vaikutuksia alkion implantaatioon kohdussa ja synnytykseen (ks. kohta 5.3), mutta mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Firazyriä on käytettävä raskauden aikana ainoastaan, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisen koituvan vaaran (esim. hoidettaessa mahdollisesti hengenvaarallisia kurkunpäähän kohdistuvia kohtauksia).

Imetys

Ikatibantti erittyy imettävien rottien maitoon samanlaisina pitoisuuksina kuin emon veressä olevat pitoisuudet. Sillä ei havaittu olevan mitään vaikutuksia rotanpoikasten postnataaliseen kehitykseen.

Ei tiedetä, erittyykö ikatibantti ihmisen rintamaitoon, mutta suositellaan, että imettävät naiset, jotka haluavat ottaa Firazyriä, eivät imetä 12 tuntiin hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Sekä rotalla että koiralla ikatibantin toistuva käyttö aikaansai vaikutuksia sukupuolielimissä. Ikatibantilla ei ollut vaikutusta uroshiirten tai -rottien hedelmällisyyteen (ks. Kohta 5.3). Yksi tutkimus tehtiin 39 terveellä aikuisella miehellä ja naisella, joille annettiin joka kolmas päivä kolme 30 mg:n annosta kuuden tunnin välein, yhteensä yhdeksän annosta. Kliinisesti merkitseviä muutoksia lähtötasosta ei havaittu kummallakaan sukupuolella sukupuolihormonien peruspitoisuuksissa tai GnRH-stimuloiduissa pitoisuuksissa. Ikatibantilla ei ollut merkitsevää vaikutusta luteaalivaiheen progesteronipitoisuuteen, keltarauhasen toimintaan ja kuukautiskierron pituuteen naisilla eikä siittiöiden määrään, liikkuvuuteen ja morfologiaan miehillä. Tässä tutkimuksessa toteutettua annosohjelmaa ei todennäköisesti käytetä kliinisessä työssä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Firazyrillä on vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Firazyrin käytön jälkeisestä uupumuksesta, voimattomuudesta, väsymyksestä, unisuudesta ja huimauksesta on raportoitu. Näitä oireita voi ilmetä HAE-kohtauksen seurauksena. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, jos he tuntevat väsymystä tai huimausta.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lääkkeen rekisteröintiä varten tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 999:ää HAE-kohtausta on hoidettu 30 mg:lla Firazyr-valmistetta, joka annettiin ihon alle hoitoalan ammattilaisen toimesta. Ihon alle annettavaa Firazyr 30 mg -valmistetta on annettu hoitoalan ammattilaisten toimesta 129 terveelle tutkittavalle ja 236 HAE-potilaalle.

Lähes kaikki koehenkilöt, joita hoidettiin ihonalaisella ikatibantilla kliinisissä lääketutkimuksissa, saivat reaktioita injektiokohtaan (joiden luonteenomaisia piirteitä olivat ihon ärsytys, turvotus, kipu, kutina, eryteema, polttava tunne). Nämä reaktiot olivat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ohimeneviä ja hävisivät ilman jatkohoitoa.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusten luettelo

Haittavaikutusten yleisyys, joka on esitetty taulukossa 1, määritellään seuraavalla tavalla:

hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Taulukko 1: Ikatibantin suhteen raportoidut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Käytetty termi

(esiintyvyysluokka)

 

 

 

Hermosto

 

(yleinen, ≥1/100, <1/10)

Huimaus

 

Päänsärky

 

 

Ruuansulatuselimistö

 

(yleinen, ≥1/100, <1/10)

Pahoinvointi

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

(yleinen, ≥1/100, <1/10)

Ihottuma

 

Eryteema

 

Kutina

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

(hyvin yleinen ≥1/10)

Injektiokohdan reaktiot*

(yleinen, ≥1/100, <1/10)

Kuume

 

 

Tutkimukset

 

(yleinen, ≥1/100, <1/10)

Transaminaasiarvojen kohoaminen

* Injektiokohdan mustelmat, injektiokohdan verenpurkauma, injektiokohdan kirvely, injektiokohdan eryteema, injektiokohdan hypoestesia, injektiokohdan ärsytys, injektiokohdan tunnottomuus, injektiokohdan ödeema, injektiokohdan kipu, injektiokohdan paineaistimus, injektiokohdan kutina, injektiokohdan turvotus, injektiokohdan urtikaria ja injektiokohdassa tuntuva lämpö.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Immunogeenisuus

Vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa annetuissa toistuvissa hoidoissa ohimeneviä positiivisia ikatibantin vasta-ainetuloksia havaittiin harvoissa tapauksissa. Teho säilyi kaikilla potilailla. Yhden Firazyr-valmisteella hoidetun potilaan ikatibanttivasta-ainekoe oli positiivinen sekä ennen Firazyr- hoitoa että hoidon jälkeen. Potilasta seurattiin viiden kuukauden ajan ja uusien ikatibanttivasta- ainekokeiden tulokset olivat negatiivisia. Yliherkkyys- ja anafylaktisia reaktioita ei raportoitu Firazyr- hoidossa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta ei ole kliinisiä tietoja.

Annos 3,2 mg/kg suonensisäisesti (noin 8 kertaa hoitoannos) aiheutti ohimenevän eryteeman, kutinan tai hypotension terveissä kohdehenkilöissä. Hoitotoimenpiteitä ei tarvittu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hematologiset valmisteet, hereditaarisen angioödeeman hoitoon tarkoitetut lääkkeet, ATC-koodi: B06AC02.

Vaikutusmekanismi

HAE-taudin (autosomaalisen dominantin taudin) aiheuttaa C1-esteraasin estäjän puuttuminen tai toimintahäiriö. HAE-kohtauksiin liittyy lisääntynyt bradykiniinin vapautuminen. Bradykiniini on tärkeä välittäjäaine kliinisten oireiden kehittymisessä.

HAE ilmenee ajoittaisina kohtauksina, joissa potilaalla on ihonalainen ja/tai limakalvonalainen ödeema. Tämä ödeema vaikuttaa ylähengitysteihin, ihoon ja maha-suolikanavaan. Kohtaus kestää tavallisesti 2-5 päivää.

Ikatibantti on selektiivinen kompetitiivinen antagonisti bradykiniini tyyppi 2 (B2) -reseptorille. Se on synteettinen dekapeptidi, jolla on muuten samanlainen rakenne kuin bradykiniinillä, mutta siinä on viisi proteiinisynteesiin osallistumatonta aminohappoa. HAE:ssa kohonneet bradykiniinipitoisuudet ovat tärkeä välittäjä kliinisten oireiden kehittymisessä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Terveissä nuorissa koehenkilöissä ikatibantti annoksilla 0,8 mg/kg 4 tunnin aikana, 1,5 mg/kg päivässä tai 0,15 mg/kg päivässä kolmen päivän ajan esti bradykiniinin aiheuttaman hypotension, verisuonten laajentumisen ja refleksitakykardian kehittymisen. Ikatibantin osoitettiin olevan kompetitiivinen antagonisti, kun bradykiniiniannos nostettiin nelinkertaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tehokkuutta koskevat tulokset saatiin aluksi tehdystä avoimesta faasin II tutkimuksesta ja kolmesta kontrolloidusta faasin III tutkimuksesta.

Vaiheen III kliiniset tutkimukset (FAST-1 ja FAST-2) olivat satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa käytettiin samaa tutkimusasetelmaa, vain kontrollina käytettiin eri valmisteita (yhdessä kontrollina oli suun kautta annettu traneksaamihappo, toisessa lumelääke).

Kaikkiaan 130 potilasta satunnaistettiin saamaan joko 30 mg:n annos ikatibanttia (63 potilasta) tai vertailuvalmistetta (joko traneksaamihappoa, 38, tai lumelääkettä, 29 potilasta). Tätä seuraavat HAE-kohtaukset hoidettiin avoimessa jatkotutkimuksessa. Potilaat, joilla oli kurkunpään angioedeeman oireita, saivat avointa ikatibanttihoitoa. Faasin III tutkimuksissa primaarinen tehokkuuden päätetapahtuma oli aika, joka kului oireiden helpottumisen alkamiseen. Sen mittaamiseen käytettiin VAS-janaa (Visual Analogue Scale). Taulukossa 2 on esitetty näiden tutkimusten tehokkuustulokset.

FAST-3-tutkimus oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmillä toteutettu tutkimus, jossa oli mukana 98 aikuispotilasta, joiden iän mediaani oli 36 vuotta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 30 mg ikatibanttia tai lumelääkettä ihonalaisena injektiona. Tässä tutkimuksessa yhdellä potilasryhmällä esiintyi akuutteja HAE-kohtauksia androgeeneillä, antifibrinolyyttisillä aineilla tai C1- estäjillä tehdyn hoidon aikana. Primaarinen päätetapahtuma oli aika oireiden helpottumisen alkamiseen, ja se arvioitiin 3-kohtaisella yhdistetyllä VAS-3-asteikolla (ihon turvotus, ihon kipu ja vatsakipu). Taulukossa 3 on esitetty FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset.

Näissä tutkimuksissa ikatibanttia saaneilla potilailla oli nopeampi mediaaniaika oireiden helpottumiseen (2,0, 2,5 ja 2,0 tuntia) verrattuna traneksaamihappoon (12,0 tuntia) ja lumelääkkeeseen (4,6 ja 19,8 tuntia). Ikatibantin hoitovaikutuksen vahvistivat sekundaariset tehokkuuden päätetapahtumat.

Näiden vaiheen III kontrolloitujen tutkimusten integroidussa analyysissa aika oireiden helpottumisen alkamiseen ja aika ensisijaisen oireen helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia riippumatta

ikäryhmästä, sukupuolesta, rodusta, painosta tai siitä, käyttikö potilas androgeeneja tai antifibrinolyyttisiä aineita vai ei.

Hoitovaste oli myös yhdenmukainen kaikissa toistuvissa kohtauksissa vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kaikkiaan 237 potilaalla esiintyi 1 278 akuuttia HAE-kohtausta, joita hoidettiin

1 3866:lla 30 mg:n ikatibanttiannoksella. Viidessätoista ensimmäisessä Firazyrillä hoidetussa kohtauksessa (1 114 annosta 1 030 kohtaukseen), keskimääräiset ajat oireiden helpottumisen alkamiseen olivat samanlaisia kaikissa kohtauksissa (2,0 – 2,5 tuntia). 92,4 prosenttiin näistä HAE-kohtauksista käytettiin hoitona yhtä Firazyr-annosta.

Taulukko 2. FAST-1- ja FAST-2-tutkimusten tehokkuustulokset

Kontrolloitu kliininen lääketutkimus: FIRAZYR verrattuna traneksaamihappoon tai lumelääkkeeseen: tehokkuustulokset

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibantti

Traneksaamihappo

 

Ikatibantti

Lumelääke

Koehenkilöiden

 

 

Koehenkilöiden

 

 

lukumäärä ITT-

lukumäärä ITT-

populaatiossa

 

 

populaatiossa

 

 

Lähtöarvo

63,7

61,5

Lähtöarvo

69,3

67,7

VAS(mm)

VAS(mm)

 

 

 

 

Muutos

 

 

Muutos

 

 

lähtöarvosta 4

-41,6

-14,6

lähtöarvosta 4

-44,8

-23,5

tunnin kohdalle

 

 

tunnin kohdalle

 

 

Hoitojen välinen

 

 

Hoitojen välinen

 

 

ero (95 % CI,

-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001

ero (95 % CI,

-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002

p-arvo)

 

 

p-arvo)

 

 

Muutos

 

 

Muutos

 

 

lähtöarvosta 12

-54,0

-30,3

lähtöarvosta 12

-54,2

-42,4

tunnin kohdalle

 

 

tunnin kohdalle

 

 

Hoitojen välinen

 

 

Hoitojen välinen

 

 

ero (95 % CI,

-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001

ero (95 % CI,

-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

p-arvo)

 

 

p-arvo)

 

 

Mediaaniaika

 

 

Mediaaniaika

 

 

oireiden

 

 

oireiden

 

 

helpottumisen

 

 

helpottumisen

 

 

alkamiseen

 

 

alkamiseen

 

 

(tunteina)

 

 

(tunteina)

 

 

Kaikki kohtaukset

2,0

12,0

Kaikki kohtaukset

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Vastetaso

 

 

Vastetaso

 

 

(%, CI) 4 tuntia

 

 

(%, CI) 4 tuntia

 

 

hoidon

 

 

hoidon

 

 

aloittamisen

 

 

aloittamisen

 

 

jälkeen

 

 

jälkeen

 

 

Kaikki kohtaukset

80,0

30,6

Kaikki kohtaukset

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Kontrolloitu kliininen lääketutkimus: FIRAZYR verrattuna traneksaamihappoon tai lumelääkkeeseen: tehokkuustulokset

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Ikatibantti

Traneksaamihappo

 

Ikatibantti

Lumelääke

Mediaaniaika

 

 

Mediaaniaika

 

 

oireiden

 

 

oireiden

 

 

helpottumisen

 

 

helpottumisen

 

 

alkamiseen: kaikki

 

 

alkamiseen: kaikki

 

 

oireet (tunteina):

1,6

3,5

oireet (tunteina):

2,0

3,3

Vatsakipu

Vatsakipu

Ihon

2,6

18,1

Ihon

3,1

10,2

turpoaminen

 

 

turpoaminen

 

 

Ihon kipu

1,5

12,0

Ihon kipu

1,6

9,0

Mediaaniaika lähes

 

 

Mediaaniaika lähes

 

 

täydelliseen

 

 

täydelliseen

 

 

oireiden

 

 

oireiden

 

 

helpottumiseen

 

 

helpottumiseen

 

 

(tunteina)

 

 

(tunteina)

 

 

Kaikki kohtaukset

10,0

51,0

Kaikki kohtaukset

8,5

19,4

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Mediaaniaika

 

 

Mediaaniaika

 

 

oireiden

 

 

oireiden

 

 

vähenemiseen

 

 

vähenemiseen

 

 

potilaan mukaan

 

 

potilaan mukaan

 

 

(tunteja)

 

 

(tunteja)

 

 

Kaikki kohtaukset

0,8

7,9

Kaikki kohtaukset

0,8

16,9

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Mediaaniaika

 

 

Mediaaniaika

 

 

potilaan tilan

 

 

potilaan tilan

 

 

yleiseen

 

 

yleiseen

 

 

paranemiseen

 

 

paranemiseen

 

 

lääkärin mukaan

 

 

lääkärin mukaan

 

 

(tunteina)

 

 

(tunteina)

 

 

Kaikki kohtaukset

1,5

6,9

Kaikki kohtaukset

1,0

5,7

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Taulukko 3. FAST-3-tutkimuksen tehokkuustulokset

Tehokkuustulokset: FAST-3; kontrolloitu vaihe -- ITT-populaatio

Päätetapahtuma

Tilastollinen

Firazyr

Lumelääke

p-arvo

 

arviointi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n=45)

 

 

 

 

 

 

Primaarinen päätetapahtuma

 

 

 

 

Aika oireiden helpottumisen

mediaani

2,0

19,8

< 0,001

alkamiseen – yhdistetty VAS

 

 

 

 

(tuntia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muut päätetapahtumat

 

 

 

 

Aika ensisijaisen oireen

mediaani

1,5

18,5

< 0,001

helpottumisen alkamiseen

 

 

 

 

(tuntia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yhdistetyn VAS-

keskiarvo

-19,74

-7,49

< 0,001

pisteytyksen muutos 2 tunnin

 

 

 

 

jälkeen hoidosta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yhdistetyn oirepisteytyksen

keskiarvo

-0,53

-0,22

< 0,001

muutos 2 tunnin jälkeen

 

 

 

 

hoidosta (potilaan arvio)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yhdistetyn oirepisteytyksen

keskiarvo

-0,44

-0,19

< 0,001

muutos 2 tunnin jälkeen

 

 

 

 

hoidosta (tutkijan arvio)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika oireiden lähes

mediaani

8,0

36,0

0,012

täydelliseen helpottumiseen

 

 

 

 

(tuntia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika ensimmäiseen oireiden

mediaani

0,8

3,5

< 0,001

paranemiseen (potilaan

 

 

 

 

arvio)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika ensimmäiseen oireiden

mediaani

0,8

3,4

< 0,001

paranemiseen (tutkijan

 

 

 

 

visuaalinen arvio)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Näissä vaiheen III kontrolloiduissa tutkimuksissa hoidettiin kaikkiaan 66 potilasta, joilla oli kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia. Tulokset olivat oireiden helpottumiseen kuluneen ajan suhteen samanlaisia kuin potilailla, joilla oli muita kuin kurkunpäähän vaikuttavia HAE-kohtauksia.

5.2Farmakokinetiikka

Ikatibantin farmakokinetiikkaa on karakterisoitu laajasti tutkimuksissa, joissa sitä annettiin sekä suonensisäisesti että ihonalaisesti terveille vapaaehtoisille ja potilaille. Ikatibantin farmakokineettinen profiili HAE-potilaissa on samankaltainen kuin terveissä vapaaehtoisissa.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen ikatibantin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 97 %. Huippupitoisuus (Tmax) saavutettiin noin 30 minuutissa.

Jakaantuminen

Ikatibantin jakaantumistilavuus (Vss) on noin 20-25. Plasmaproteiineihin sitoutuminen on 44 %.

Eliminaatio

Ikatibantti eliminoituu enimmäkseen aineenvaihdunnan vaikutuksesta ja alle 10 % annoksesta eliminoituu virtsassa muuttumattomana lääkeaineena. Poistuma on noin 15-20 l/h ja annoksesta riippumaton. Puoliintumisaika plasmassa on noin 1-2 tuntia.

Biotransformaatio

Ikatibantti metaboloituu enimmäkseen proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta inaktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, jotka erittyvät pääasiassa virtsaan.

In vitro -tutkimukset ovat vahvistaneet, että ikatibantti ei hajoa oksidatiivisten metaboliareittien vaikutuksesta eikä se ole tärkeiden sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ja 3A4) estäjä eikä CYP 1A2:n ja 3A4:n induktori.

Erityiset potilasryhmät

Tulokset viittaavat ikään liittyvään poistumisen heikentymiseen, jolloin altistuminen on iäkkäillä henkilöillä (75-80-vuotiailla) n. 50-60 prosenttia suurempi kuin 40-vuotiailla potilailla. Tulokset viittaavat siihen, että sukupuolella ja painolla ei ole merkittävää vaikutusta ikatibantin farmakokinetiikkaan).

Vähäiset tiedot viittaavat siihen, että maksan tai munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta ikatibantille altistumiseen. Rodun vaikutusta ikatibantin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Lapsia koskevia farmakokineettisiä tuloksia ei ole.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäviä tutkimuksia on tehty, jotka ovat kestäneet korkeintaan 6 kuukautta rotalla ja 9 kuukautta koiralla. Sukupuolihormonien pitoisuudet verenkierrossa sekä rotalla että koiralla pienenivät annosriippuvaisesti ja ikatibantin toistuva käyttö viivästytti sukupuolista kypsymistä palautuvasti.

Maksimipäiväaltistukset pitoisuuspinta-alan (AUC) mukaan määriteltyinä määrinä, jotka eivät aiheuttaneet havaittavia haittavaikutuksia (NOAEL), olivat 9 kuukauden pituisessa tutkimuksessa koiralla 2,3-kertaiset verrattuna ihmisen AUC:hen 30 mg:n ihonalaisen annoksen jälkeen. Ei- havaittavissa olevaa haittavaikutustasoa (NOAEL) ei voitu mitata rotilla tehdyssä kokeessa, mutta kaikki löydökset siinä kokeessa osoittivat joko täydellisesti tai osaksi palautuvia vaikutuksia hoidetuissa rotissa. Lisämunuaisen liikakasvua havaittiin kaikilla testatuilla annostasoilla rotissa. Lisämunuaisen liikakasvun todettiin palautuvan, kun ikatibanttihoito lopetettiin. Lisämunuaista koskevien löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Ikatibantilla ei ollut mitään vaikutusta urospuolisten hiirten (suurimman annoksen ollessa 80,8 mg/kg/vuorokausi) tai rottien (suurimman annoksen ollessa 10 mg/kg/vuorokausi) hedelmällisyyteen.

Ikatibantin mahdollista karsinogeenista vaikutusta rotille arvioitiin 2 vuotta kestäneessä tutkimuksessa. Siinä ei todettu vaikutusta tuumorien esiintyvyyteen tai morfologiaan käytettäessä vuorokausiannoksia, jotka aikaan saavat noin kaksinkertaisen altistustason verrattuna ihmisten terapeuttiseen annokseen. Tulokset eivät viittaa siihen, että ikatibantti on mahdollisesti karsinogeeninen.

Käytettäessä tavanomaisia in vitro ja in vivo -testejä ikatibantti ei ollut genotoksista.

Ikatibantti ei ollut teratogeenista, kun sitä annettiin ihonalaisena injektiona varhaisen alkion- ja sikiönkehityksen aikana rotalle (huippuannos 25 mg/kg/päivä) ja kanille (huippuannos

10 mg/kg/päivä). Ikatibantti on voimakas bradykiniinin antagonisti, joten suurina annoksina annettu hoito voi vaikuttaa implantaatioprosessiin kohdussa ja sitä seuraavaan kohdun stabiiliuteen tiineyden alkuvaiheessa. Nämä kohtuun kohdistuvat vaikutukset ilmenevät myös myöhäisvaiheen tiineydessä, jolloin ikatibantilla on tokolyyttistä vaikutusta, mikä johtaa viivästyneeseen synnytykseen rotilla.

Tähän liittyvät lisääntyneet sikiön ahdinkotilanteet ja perinataaliset kuolemat suurilla annoksilla (10 mg/kg/päivä).

Kivesten ja lisäkivesten surkastumista havaittiin toksisuustutkimuksessa, jossa seksuaalisesti epäkypsille nuorille rotille annettiin seitsemän viikon ajan ikatibanttia 3 mg/kg/vrk. Samanlaista ikatibantin vaikutusta sukupuolielinkudokseen havaittiin seksuaalisesti kypsillä rotilla ja koirilla. Nämä kudoslöydökset olivat yhdenmukaisia raportoitujen gonadotropiineihin kohdistuvien vaikutusten kanssa, ja ne näyttävät palautuvan myöhemmin, kun hoito keskeytetään.

Ikatibantti ei saanut aikaan mitään sydämen johtumisen muutoksia in vitro (hERG-kanava) tai in vivo normaaleissa koirissa tai eri koirakoemalleissa (kammiotahdistus, fyysinen rasitus ja sepelsuonen ligaatio), joissa ei havaittu siihen liittyviä hemodynaamisia muutoksia. Ikatibantin on osoitettu pahentavan indusoitua sydänlihaksen iskemiaa monissa ei-kliinisissä malleissa, vaikkakaan haitallista vaikutusta ei ole johdonmukaisesti havaittu akuutissa iskemiassa.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumkloridi

Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

18 kuukautta.

6.4Säilytys

Älä säilytä yli 25 C:n lämpötilassa.

Ei saa jäätyä.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

3 ml liuosta 3 ml:n esitäytetyssä ruiskussa (tyyppi I lasi), jossa on männän pysäytin (hiilifluoridipolymeerillä päällystetty bromibutyyli). Injektioneula (25 G; 16 mm) sisältyy pakkaukseen.

Pakkauskoko on joko yksi esitäytetty ruisku ja yksi injektioneula tai pakkaus, joka sisältää kolme esitäytettyä ruiskua ja kolme injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Liuoksen tulee olla kirkas ja väritön eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Ainoastaan kertakäyttöön.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 11. heinäkuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 13. maaliskuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä