Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Valmisteyhteenveto - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiFirdapse (Zenas)
ATC-koodiN07XX05
Lääkeaineamifampridine
ValmistajaBioMarin Europe Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

FIRDAPSE 10 mg tabletti

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen tabletti sisältää amifampridiinifosfaattia määrän, joka vastaa 10 mg:aa amifampridiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti.

Valkoinen, pyöreä tabletti, toiselta puolelta litteä ja toiselta puolelta uurrettu.

Tabletti voidaan puolittaa.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aikuisten Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän (LEMS) oireiden hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa sairauden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

FIRDAPSE tulee antaa jaettuina annoksina kolme tai neljä kertaa vuorokaudessa. Suositeltava aloitusannos on 15 mg amifampridiinia vuorokaudessa, ja annosta voidaan suurentaa 5 mg kerrallaan joka neljäs tai viides vuorokausi enintään 60 mg:ksi vuorokaudessa. Yksittäinen annos ei saa olla suurempi kuin 20 mg.

Tabletit otetaan ruuan yhteydessä. Kohdassa 5.2 on lisätietoa amifampridiinin hyötyosuudesta, kun se otetaan ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Vaihteleva systeeminen altistus amifampridiinille saattaa johtua N-asetyylitransferaasientsyymien (NAT-entsyymien) geneettisistä eroista (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Jos hoito keskeytetään, potilaat saattavat saada joitakin LEMS-oireita.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

FIRDAPSEn käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö. Jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 5 mg (puolikas tabletti) kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla on lievä munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 10 mg/vrk (5 mg kahdesti vuorokaudessa). Näille potilaille annosta suurennetaan hitaammin kuin potilaille, joilla ei ole munuaisten tai maksan toimintahäiriötä, eli 5 mg kerrallaan joka seitsemäs

vuorokausi. Jos esiintyy haittavaikutuksia, annoksen suurentaminen on keskeytettävä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

FIRDAPSEn turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

Epilepsia

Astma, joka ei ole hoitotasapainossa

Sultopridin (ks. kohdat 4.5 ja 5.1) samanaikainen käyttö

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (ks. kohta 4.5)

Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään mahdollisesti aiheuttavan QTc-ajan pidentymistä

Potilaat, joilla on synnynnäinen QT-oireyhtymä (ks. kohta 4.4)

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Amifampridiinin farmakokineettisiä vaikutuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on arvioitu vaiheen I yhden annoksen tutkimuksessa (ks. kohta 5.2).

Tutkimuksia ei ole suoritettu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Merkittävästi lisääntyneen lääkevalmisteelle altistumisen riskin vuoksi potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, on seurattava huolellisesti. Amifampridiinin annosta suurennetaan hitaammin hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, kuin hoidettaessa potilaita, joilla munuaisten ja maksan toiminta on normaali. Annoksen suurentaminen on keskeytettävä, jos esiintyy haittavaikutuksia (ks. kohta 4.2).

Kohtaukset

Amifampridiinille altistumiseen liittyy epileptisten kohtausten riskin lisääntyminen. Kohtausten riski riippuu lääkeannoksesta, ja se kasvaa, jos potilaalla on kouristuskynnystä alentavia riskitekijöitä, mukaan lukien yhteiskäyttö kouristuskynnystä alentavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Kouristuskohtauksen ilmaantuessa hoito on keskeytettävä.

Karsinogeenisuusriski

Kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiinia saaneilla rotilla havaittiin hyvän- ja pahanlaatuisia schwannoomia eli neurinoomia (ks. kohta 5.3). Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisessa in vitro- ja in vivo -testien sarjassa. Amifampridiinin käytön ja ihmisille kehittyvien kasvaimien välistä yhteyttä ei vielä tunneta.

Useimmat neurinoomat ovat hyvänlaatuisia ja oireettomia. Niitä voi olla useissa kohdissa kehossa, mistä syystä niiden kliininen esiintyminen voi vaihdella. Neurinoomadiagnoosia on harkittava potilaille, joilla on oireina esimerkiksi ”patti”, joka on kivulias tunnusteltaessa tai joiden oireet ovat samankaltaisia kuin kompressiivisessa neuropatiassa. Neurinoomat kasvavat yleensä hitaasti, ja ne

voivat olla potilaan kehossa vuosia aiheuttamatta oireita. Amifampridiinihoidon jatkamisen hyöty pitää arvioida kaikkien sellaisten potilaiden osalta, joille kehittyy neurinooma.

Amifampridiinia on käytettävä varoen potilailla, joille on kasvanut neurinooman riski, kuten potilailla, joilla on ollut aiemmin tällaisia kasvaimia, tyypin 2 neurofibromatoosi tai schwannomatoosi.

Sydämeen kohdistuvat vaikutukset

Kliininen seuranta ja EKG-seuranta ovat tarpeen hoidon alussa ja sen jälkeen vuosittain. Jos ilmenee sydämen rytmihäiriöön viittaavia merkkejä ja oireita, EKG on tehtävä välittömästi. Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa tutkimuksessa amifampridiinifosfaatin ei havaittu aiheuttavan kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia (ks. kohta 5.1).

Samanaikaiset sairaudet

Potilaille tulee kertoa, että heidän on ilmoitettava jokaiselle heitä hoitavalle lääkärille, että he käyttävät tätä lääkevalmistetta, koska samanaikaisen sairauden, erityisesti astman, tarkka seuranta saattaa olla välttämätöntä.

Asetylaatiostatus

Polymorfisten NAT-entsyymien (asetylaation fenotyypin) yleinen metabolinen asetylaatiovaikutus ja NAT2-genotyyppi, jossa esiintyy terveitä vapaaehtoisia koskevan tutkimuksen perusteella geneettistä vaihtelua (ks. kohta 5.2), vaikuttavat huomattavasti amifampridiinin farmakokinetiikkaan ja systeemiseen altistukseen amifampridiinille. Tutkimuksessa hitailla asetyloijilla ilmeni enemmän haittavaikutuksia kuin nopeilla asetyloijilla. Tutkimuksessa saatu turvallisuusprofiili vastaa FIRDAPSE-hoitoa saavilla potilailla havaittuja haittavaikutuksia.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Lääkevalmisteet, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen

Ei ole tietoja siitä, mitkä ovat amifampridiinin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden metaboliaan tai aktiiviseen erittymiseen. Siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkevalmisteilla, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen. Seurantaa suositellaan, kun se on mahdollista. Tarvittaessa tulee tarkistaa samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen annos. Sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, samanaikainen käyttö on vasta-aihe (ks. kohta 4.3).

Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita estäjiä (ks. kohta 5.2)

Tehokkaat sytokromi P450 (CYP450) -entsyymin estäjät, esimerkiksi simetidiini ja ketokonatsoli, eivät todennäköisesti estä ihmisen NAT-entsyymien katalysoimaa amifampridiinin metaboliaa niin että amifampridiinialtistus lisääntyisi. CYP450-entsyymien estoa koskevan in vitro -tutkimuksen perusteella amifampridiinilla on tuskin merkitystä sellaisten metaboliaan perustuvien kliinisten lääkeaineinteraktioiden kannalta, jotka liittyvät muiden samaan aikaan käytettävien lääkevalmisteiden CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4- entsyymin metabolian estoon. Potilaita tulisi silti seurata tarkasti haittavaikutusten varalta aloitettaessa hoitoa tehokkaalla entsyymin tai munuaisten kuljettajaproteiinin estäjällä. Jos hoito tehokkaalla estäjällä keskeytetään, potilaita on seurattava lääkehoidon tehon suhteen, koska voi olla tarpeen suurentaa amifampridiinin annosta.

Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita induktoreita (ks. kohta 5.2) In vitro -tutkimusten perusteella amifampridiinin aiheuttama CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4- entsyymien induktio tuskin aiheuttaa lääkeaineinteraktioita.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Amifampridiinin farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella sultopridin tai muiden tunnetusti QT-ajan pitenemistä aiheuttavien lääkevalmisteiden (kuten disopyramidi, sisapridi, domperidoni, rifampisiini ja ketokonatsoli) samanaikainen käyttö on vasta-aihe, koska tämä yhdistelmä saattaa johtaa kammiotiheälyöntisyyden, erityisesti kääntyvien kärkien takykardian lisääntyneeseen riskiin (ks. kohdat 4.3 ja 5.1).

Yhdistelmät, jotka vaativat käyttöön liittyviä varotoimia

Lääkevalmisteet, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä

Amifampridiinin ja sellaisten valmisteiden, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä, samanaikainen käyttö saattaa johtaa kohtausriskin lisääntymiseen. Kohtauksille altistavien, kouristuskynnystä alentavien lääkeaineiden samanaikaista antamista on harkittava tarkoin ottaen huomioon siihen liittyvien riskien vakavuus. Tällaisia aineita ovat useimmat masennuslääkkeet (trisykliset masennuslääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), psykoosilääkkeet (fentiatsiinit ja butyrofenonit), meflokiini, bupropioni ja tramadoli (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Yhdistelmät, jotka tulee ottaa huomioon

Lääkevalmisteet, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia

FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, samanaikainen käyttö saattaa vähentää molempien vaikuttavien aineiden vaikutusta, ja tämä on otettava huomioon. Lääkevalmisteita, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, ovat trisykliset masennuslääkkeet, useimmat atropiiniset H1-antihistamiinit, antikolinergit, Parkinson-lääkkeet, atropiiniset spasmolyytit, disopyramidi, fentiatsiinipsykoosilääkkeet ja klotsapiini.

Lääkevalmisteet, joilla on kolinergisiä vaikutuksia

FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kolinergisia vaikutuksia (esimerkiksi suoraan tai välillisesti vaikuttavien koliiniesteraasin estäjien), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen kasvamiseen, ja tämä on otettava huomioon.

Lääkevalmisteet, jotka ovat ei-depolarisoivia lihasrelaksantteja

FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on ei-depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi mivakuuri ja piperkuuri), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.

Lääkevalmisteet, jotka ovat depolarisoivia lihasrelaksantteja

FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi suksametoni), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

FIRDAPSEa ei pidä käyttää raskauden aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä FIRDAPSE-hoidon aikana. Amifampridiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole riittävästi kliinistä tietoa. Amifampridiinin ei ole havaittu vaikuttavan kanin alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen tai kehitykseen; rotilla kuitenkin on kuolleita poikasia synnyttävien emojen määrän todettu kasvaneen (ks. kohta 5.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö amifampridiini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevien koe-eläimistä saatujen lisääntymistietojen mukaan amifampridiini erittyy imettävän äidin maitoon. Tutkimuksen mukaan rintamaidon kautta tapahtuva altistuminen amifampridiinille ei aiheuttanut haittavaikutuksia

imeväisille eläimille. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko FIRDAPSE-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Amifampridiinin vaikutuksista lisääntymiseen on olemassa ei-kliinisiä turvallisuustietoja. Hedelmällisyyden heikkenemistä ei ole havaittu amifampridiinia käyttävissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Sellaisten haittavaikutusten kuin uneliaisuuden, huimauksen, kohtausten ja näön sumentumisen vuoksi amifampridiinilla saattaa olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä on hyvin harvinainen häiriö. Siksi amifampridiinihoidon haittavaikutuksista on kyseisen potilasmäärän pienuuden vuoksi vähän tietoa.

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat tuntohäiriöt (kuten perifeerinen ja bukkaalinen tuntohäiriö) ja ruoansulatuselimistön häiriöt (kuten epigastralgia, ripuli, pahoinvointi ja vatsakipu). Useimpien haittavaikutusten voimakkuus ja esiintyminen riippuvat annoksesta.

Taulukko 1 alla luettelee FIRDAPSE-valmisteen ilmoitetut haittavaikutukset.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusten luettelo

Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10),

melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset esitetään alenevan vakavuuden järjestyksessä.

Haittavaikutukset arvioitiin 30 mg:n tai 60 mg:n yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.

Taulukko 1: FIRDAPSEn raportoidut haittavaikutukset

MedDRA

MedDRA

Esiintymistiheys

elinjärjestelmäluokka Termi

 

Psyykkiset häiriöt

Unihäiriöt, ahdistuneisuus

Tuntematon

Hermosto

Kouristukset, korea, myoklonia, uneliaisuus, heikkous,

Tuntematon

 

uupumus, päänsärky

 

 

Heitehuimaus1, hypestesia1, parestesia1

Hyvin yleinen

Silmät

Näön sumentuminen

Tuntematon

 

 

 

Sydän

Sydämen rytmihäiriöt, sydämentykytys

Tuntematon

Verisuonisto

Raynaud’n oireyhtymä

Tuntematon

 

 

 

 

Kylmät raajat1

Yleinen

Hengityselimet,

Bronkiaalinen hypersekreetio, astmakohtaus

Tuntematon

rintakehä ja välikarsina astmapotilailla tai potilailla, joilla on aikaisemmin ollut

 

 

astmaa, yskä

 

Ruoansulatuselimistö

Suun hypestesia1, suun parestesia1, parestesiat suun ja

Hyvin yleinen

 

posken ympärillä, pahoinvointi1

 

 

Vatsakipu

Yleinen

 

 

 

 

Ripuli, epigastralgia

Tuntematon

 

 

 

Maksa ja sappi

Kohonneet maksan entsyymitasot (transaminaasit)

Tuntematon

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Liikahikoilu1, kylmä hiki1

Hyvin yleinen

kudos

 

 

1 Haittavaikutus, joka raportoitiin 30 mg tai 60 mg yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.

Yksittäisten haittareaktioiden yleisyyttä ei ole mahdollista arvioida, koska käytettävissä olevat tiedot ovat hyvin vähäiset.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä

haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta on vain vähän kokemuksia. Akuutteihin yliannoksen oireisiin kuuluvat oksentelu ja vatsakivut. Yliannostustapauksessa potilaan tulee keskeyttää hoito. Erityistä vastalääkettä ei tunneta. Tukihoitoa tulisi antaa siten kuin kliinisesti näyttää olevan tarvetta, mukaan lukien potilaan elintoimintojen seuranta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX05.

Vaikutusmekanismi

Amifampridiini aiheuttaa jännitteen säätelemien kaliumkanavien sulkeutumisen ja pidentää näin solukalvon presynaptista depolarisaatiota. Toimintapotentiaalin pidentäminen lisää kalsiumin kuljetusta hermopäätteeseen. Seurauksena on solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousu, joka helpottaa asetyylikoliinia sisältävien rakkuloiden eksosytoosia, mikä puolestaan tehostaa hermoimpulssien siirtymistä lihaksiin.

Se parantaa lihasvoimaa ja levossa mitatun yhdistetyn lihastoimintapotentiaalin (compound muscle action potential, CMAP) amplitudia painotetulla keskiarvoerolla 1,69 mV (95 % CI 0,60–2,77).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Amifampridiinin farmakodynaamista profiilia on tutkittu eri annoksilla. Prospektiivisessa lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa, joka tehtiin 26:lle Lambert-Eatonin myasteenista oireyhtymää (LEMS) sairastavalle potilaalle, raportoitiin amifampridiinilla olevan kliinistä tehoa tavanomaisella suositellulla enimmäisannoksella 60 mg vuorokaudessa (Sanders et al 2000). Kahdessa lisätutkimuksessa, joissa oli yhteensä 57 LEMS-potilasta, on ilmoitettu tietoja suuremmista amifampridiiniannoksista. McEvoy et al 1989 raportoivat 12 LEMS-potilaan lyhytaikaisesta tutkimuksesta, jonka tiedot osoittivat, että amifampridiinin annostus aina 100 mg:aan saakka vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan oli tehokas LEMSin autonomisten ja motoristen oireiden hoidossa. Sanders et al 1998 esittivät tietoja amifampridiinihoidon tehosta ja turvallisuudesta annoksilla 100 mg:aan saakka vuorokaudessa 45 LEMS-potilaalla, joita hoidettiin keskimäärin 31 kuukautta. Tästä syystä poikkeuksellisissa olosuhteissa suuremmat annokset, enintään 80 mg vuorokaudessa, voivat olla hyödyksi, kunhan niitä annettaessa turvallisuutta seurataan asianmukaisesti. On suositeltavaa suurentaa annosta 60 mg:sta vuorokaudessa 80 mg:aan vuorokaudessa 5 mg kerrallaan joka seitsemäs vuorokausi. Annoksen suurentaminen tulee lopettaa, jos havaitaan haittavaikutuksia tai EKG:n epänormaaliutta.

Yksittäistä 30 mg:n tai 60 mg:n amifampridiinifosfaattiannosta käytettiin arvioitaessa farmakokineettisesti lääkeainepitoisuutta ja sen vaikutusta sydämen repolarisaatiovaiheeseen (QTc- aikaan) terveillä vapaaehtoisilla. Arviointi suoritettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen I vaihtovuoroisessa tutkimuksessa. Arvioinnin tarkoituksena oli määrittää amifampridiinifosfaatin vaikutus EKG:hen verrattuna lumelääkkeeseen ja moksifloksasiiniin (positiivinen kontrolli) terveillä miehillä ja naisilla, jotka ovat hitaita asetyloijia (n = 52). Amifampridiinifosfaatilla ei ollut vaikutusta sydämen lyöntitiheyteen, eteis-kammiojohtumiseen eikä sydämen depolarisaatioon pulssin ja PR- ja QRS-aikojen perusteella arvioituna. Amifampridiinifosfaatin annostelu ei aiheuttanut uusia, kliinisesti merkittäviä EKG-muutoksia yhdelläkään tutkittavista. Amifampridiinifosfaatin annostelun jälkeistä vaikutusta sydämen repolarisaatioon (QTc-aikaan) ei myöskään havaittu.

Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa sairauden harvinaisuuden vuoksi.

Euroopan lääkevirasto arvioi vuosittain uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Nielty amifampridiini imeytyy nopeasti, ja ihmisessä suurin plasman amifampridiinipitoisuus saavutetaan 0,6–1,3 tunnissa (keskiarvoja).

Ihmisessä ruoka vaikuttaa amifampridiinin imeytymisnopeuteen ja imeytyvään määrään (ks. taulukko 2). Cmax ja AUC pienenivät ja plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika piteni, kun amifampridiinifosfaatti annettiin ruokailun yhteydessä eikä tyhjään mahaan. Ruuan kanssa annetun lääkkeen Cmax (Tmax) -arvon saavuttamiseen kulunut aika kaksinkertaistui verrattuna ravinnotta olleisiin. Vastaavasti Cmax ja AUC0-∞ olivat suurempia ravinnotta olleilla verrattuna ruokailleisiin. Yleisesti ottaen ruoka hidasti ja vähensi amifampiridiinin imeytymistä ja vähensi altistusta (Cmax keskimäärin 44 % ja AUC noin 20 %) keskimääräisten geometristen suhteiden perusteella (ravinnon kanssa/ravinnotta).

Ruokailun vaikutusta koskevassa tutkimuksessa näennäinen lopullinen puoliintumisaika plasmassa vaihteli niin, että potilaiden välillä oli 3–4-kertaisia eroja. Hyötyosuus on virtsaan erittyneen

metaboloitumattoman amifampridiinin ja 3-N-asetyloituneen amifampridiinin (päämetaboliitti) määrän perusteella noin 93–100 %.

Taulukko 2: Amifampridiinin farmakokineettiset parametrit ruokailleilla ja paastonneilla tutkittavilla heidän saatuaan oraalisen kerta-annoksen amifampridiinifosfaattia

 

Cmax

AUC0-∞

Tmax

Amifampridiini

(ng/ml)

(ng∙h/ml)

(h)

(h)

20 mg

keskiarvo (SD),

keskiarvo (SD),

keskiarvo (SD),

keskiarvo (SD),

 

vaihteluväli

vaihteluväli

vaihteluväli

vaihteluväli

 

 

 

 

 

 

Ilman ruokaa (N

59,1

(34,4), 16–137

117 (76,6), 22,1–271

0,637 (0,247), 0,25–

2,5 (0,73), 1,23–4,31

= 45)

 

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

 

Ruokailun yht.*

40,6

(31,3), 2,81–132

109 (76,4), 9,66–292

1,31 (0,88), 0,5–4,0

2,28 (0,704), 0,822–

(N = 46)

 

 

 

 

3,78

 

 

 

 

 

 

* Runsaasti rasvaa sisältävän vakioaterian syönti

Terveitä vapaaehtoisia koskevassa tutkimuksessa NAT-entsyymien yleinen metabolinen asetylaatiovaikutus ja NAT2-genotyyppi vaikuttivat huomattavasti systeemiseen altistukseen amifampridiinille. NAT-geenit ovat hyvin polymorfisia ja johtavat fenotyyppeihin, joiden asetylointinopeus vaihtelee hitaasta nopeaan. Tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia nopeiksi asetyloijiksi määriteltiin ne, joiden kofeiini-metaboliittisuhde oli > 0,3, ja hitaiksi asetyloijiksi ne, joiden kofeiini- metaboliittisuhde oli < 0,2. Amifampridiinialtistus oli merkitsevästi suurempi hitailla kuin nopeilla asetyloijilla. Nopeiden ja hitaiden asetyloijien välillä havaittiin kaikensuuruisia annoksia käytettäessä tilastollisesti merkitseviä eroja amifampridiinin farmakokineettisissä parametreissa, joita olivat Cmax, AUC0-∞, t1/2 ja näennäinen puhdistuma.

Taulukko 3: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot terveiden tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 5–30 mg

Amifampridiini-

 

 

 

 

 

annos (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkittavat (N)

 

 

 

 

Asetyloijan

Nopea

Hidas

Nopea

 

Hidas

 

Nopea

 

Hidas

Nopea

 

Hidas

fenotyyppi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot

 

 

 

 

 

 

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

 

24,7

43,5

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

3,57

32,1

11,1

68,9

 

26,2

45,2

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

 

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

 

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

 

1,23

2,93

1,65

3,11

Kun näille 12 tutkittavalle annettiin neljä suurenevaa annosta, nopeiden asetyloijien kofeiinin asetylaatiosuhde oli keskimäärin 0,408, hitaiden 0,172.

Jakautuminen

Amifampridiinin jakautumista tutkittiin rotalla. Radioaktiivisesti merkityn [14C] amifampridiinin oraalisen annon jälkeen radioaktiivinen aine imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta ja jakautuu laajalti joka puolelle elimistöä. Pitoisuus kudoksissa on yleensä samaa luokkaa tai suurempi kuin plasmassa ja suurin eritykseen osallistuvissa elimissä (maksa, munuainen ja maha-suolikanava) ja joissain kudoksissa, joissa on rauhastoimintaa (kyynel-, sylki-, lima-, ja kilpirauhanen sekä aivolisäke).

Biotransformaatio

Ihmisille tehtyjen in vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella amifampridiinin metaboloituessa syntyy vain yhtä 3-N-asetyloitunutta päämetaboliittia.

Eliminaatio

Ihmisessä 93,2–100 % amifampridiinistä erittyy 24 tunnin kuluessa annosta virtsaan joko amifampridiinina (19 %) tai sen 3-N-asetyloituneena metaboliittina (74,0–81,7 %). Amifampridiinineliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa on noin 2,5 tuntia ja 3-N-asetyloituneen metaboliitin 4 tuntia.

Amifampridiinin kokonaispuhdistuma johtuu etupäässä N-asetylaation metaboliasta, ja asetyloijan fenotyypillä on munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinin metaboloitumiseen ja eliminaatioon (ks. taulukko 4).

Munuaisten vajaatoiminta

Amifampridiinialtistus oli yleisesti suurempi munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. NAT2-fenotyypillä oli kuitenkin munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinialtistukseen (ks. taulukko 4). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amifampridiinialtistuksen AUC0–∞ oli enintään kaksinkertainen hitailla asetyloijilla ja enintään kolminkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna normaaliin munuaistoimintaan. Munuaistoiminnan vaikutus Cmax-altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta.

Sen sijaan munuaisten toimintahäiriöllä oli suurempi vaikutus 3-N-asetyylimetaboliitin altistustasoihin verrattuna amifampridiinin vastaaviin arvoihin. Munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla 3-N- asetyylimetaboliitialtistuksen AUC0–∞ oli enintään 6,8-kertainen hitailla asetyloijilla ja enintään nelinkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaistoiminta. Munuaistoiminnan vaikutus Cmax-altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta. Vaikka tämä metaboliitti on inaktiivinen kaliumkanavissa, kertymisen aiheuttamia ”off-target”- vaikutuksia ei tunneta.

Taulukko 4: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot normaalien ja munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 10 mg

Munuais-

Normaali

Lievä vajaatoiminta

Kohtalainen

 

Vaikea

toiminta

 

 

 

 

 

vajaatoiminta

 

vajaatoiminta

Potilaita (N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2 -

Nopea

Hidas

Nopea

 

Hidas

Nopea

Hidas

 

Nopea

Hidas

fenotyyppi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

59,1

16,1

 

81,3

14,3

 

32.8

(ng·h/ml)

 

 

Cmax

7,65

38,6

11,1

 

33,5

8,33

52,5

 

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

0,43

0,88

 

0,88

0,51

0,55

 

0,56

0,63

t1/2 (h)

1,63

2,71

1,86

 

2,95

1,72

3,89

 

1,64

3,17

 

Amifampridiinin 3-N-asetyylin farmakokineettisten parametrien

keskiarvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

(ng·h/ml)

 

 

Cmax

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

0,75

1,44

 

1,38

2,00

1,13

 

1,63

2,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t 1/2 (h)

4,32

4,08

5,35

7,71

13,61

6,99

18,22

15,7

Maksan vajaatoiminta

Amifampridiinin farmakokineettisistä vaikutuksista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole saatavana tietoja (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Pediatriset potilaat

Tietoja amifampridiinin farmakokinetiikasta lapsipotilaissa ei ole saatavilla (ks. kohta 4.2).

Iän vaikutusta amifampridiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla tehdyissä farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia hengityselimiin (suurin tutkittu annos 10 mg/kg) eikä keskushermostoon (suurin tutkittu annos 40 mg/kg).

Toistetun altistuksen toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla havaittiin vaikutuksia keskus- ja autonomiseen hermostoon, maksan ja munuaisten painon lisääntymistä sekä vaikutuksia sydämeen (toisen asteen atrioventrikulaarinen katkos). Eläinkokeissa ei saavutettu ihmisen altistuksen turvallisuusmarginaaleja, mikä johtui käytettyjen eläinmallien herkkyydestä.

Kaksi vuotta kestäneessä rottien karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiini aiheutti rotilla vähäisen mutta tilastollisesti merkitsevän annokseen liittyvän kasvun neurinoomien esiintymistiheydessä kummallakin sukupuolella sekä kohdun limakalvon karsinoomien esiintymistiheydessä naarailla. Näiden tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisissa in vitro- ja in vivo -testeissä, mutta täydellisten karsinogeenisuustutkimusten tuloksia ei ole saatavilla.

Amifampridiinin lisääntymis- ja kehitystoksisuutta arvioivia eläinkokeita suoritettiin rotilla ja kaneilla annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Amifampridiinilla ei ollut haitallista vaikutusta uros- tai naaraspuolisten rottien hedelmällisyyteen annettuna annoksina, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Altistettujen eläinten poikueiden kehitykseen tai hedelmällisyyteen ei myöskään havaittu kohdistuvan haitallisia vaikutuksia. Rotilla suoritetussa peri- / postnataalisessa lisääntymistutkimuksessa havaittiin annosriippuvaisesti suureneva kantavien kuolleita poikasia synnyttävien naaraiden osuus (16,7 %–20 %), kun annosten suuruus oli 22,5 mg/kg/vrk ja

75 mg/kg/vrk (1,1 ja 2,7 kertaa 80 mg suuruinen ihmisen vuorokausiannos Cmax-arvoon perustuen). Vastaavassa kaneilla suoritetussa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen kohdistuvia vaikutuksia, kun arvioinnit tehtiin juuri ennen syntymää annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 57 mg/kg/vrk.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mikrokiteinen selluloosa

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Kalsiumstearaattti

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Perforoitu yksittäispakattu lämpömuovattu läpipainopakkaus (lämpömuovattu alumiini-PVC/PVDC - laminaattilevy), jossa on 10 tablettia.

Yhdessä laatikossa on 100 tablettia: 10 levyä, joista jokaisessa on 10 tablettia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/601/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23. joulukuuta 2009

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 1. joulukuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä