Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

GONAL-f (follitropin alfa) – Valmisteyhteenveto - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiGONAL-f
ATC-koodiG03GA05
Lääkeainefollitropin alfa
ValmistajaMerck Serono Europe Ltd.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 75 IU(5,5 mikrogrammaa) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen injektiopullo sisältää 5,5 mikrogrammaa follitropiinialfaa*, joka vastaa 75 IU:ta. Jokainen millilitra käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 75 IU:ta.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aineen ulkonäkö: valkoinen lyofilisoitu pelletti.

Liuottimen ulkonäkö: kirkas väritön liuos.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,5–7,5.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon

seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai

5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja lutropiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin.

Ks. kohdasta 6.6 ja pakkausselosteesta ohjeet GONAL-f-injektiokuiva-aineen ja liuottimen, liuosta varten, saattamisesta käyttökuntoon sekä antamisesta.

4.3Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä.

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkevalmisteyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen

(≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

 

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot (ks. kohta 4.4)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen

gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Metioniini

Polysorbaatti 20

Fosforihappo, väkevä

Natriumhydroksidi

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Käytettävä kokonaan kerralla välittömästi pakkauksen avaamisen ja käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

GONAL-f-valmisteen lääkemuoto on injektiokuiva-aine ja liuotin. Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa (bromobutyylikumia) ja

alumiininen repäisykorkki. 1 ml liuotinta on pakattu joko 2 tai 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on teflon-päällysteinen kumitulppa, tai 1 ml lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (tyypin I lasia) joissa on kumitulppa.

Lääkevalmiste toimitetaan 1 injektiopullon pakkauksissa, joissa on mukana 1 liuotinta sisältävä injektiopullo, tai 1, 5 tai 10 injektiopullon pakkauksissa, joissa on mukana 1, 5 tai 10 liuotinta sisältävää esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Vain kertakäyttöön.

GONAL-f saatetaan käyttövalmiiksi mukana tulevalla liuottimella ennen käyttöä (ks. pakkausselosteen kohta ”GONAL-f-kuiva-aineen ja liuottimen valmistelu ja liuoksen käyttö”).

GONAL-f voidaan saattaa käyttövalmiiksi yhdessä lutropiiinialfan kanssa ja antaa yhtenä injektiona. Tässä tapauksessa lutropiiinialfa tulee saattaa käyttövalmiiksi ensin ja käyttää liuosta sitten GONAL-f-kuiva-aineen saattamiseen käyttövalmiiksi.

Tutkimuksissa on havaittu, että valmisteen antaminen samanaikaisesti lutropiiinialfan kanssa ei muuta merkitsevästi vaikuttavien aineiden aktiivisuutta, stabiliteettia, farmakokinetiikkaa eikä farmakodynamiikkaa.

Käyttövalmista liuosta ei saa käyttää jos siinä näkyy hiukkasia tai se ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogrammaa/1,75 ml) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen moniannosinjektiopullo sisältää 87 mikrogrammaa follitropiinialfaa*(vastaa 1 200 IU:ta), ja siitä saadaan 77 mikrogrammaa (vastaa 1050 IU:ta) 1,75 ml:ssa. Jokainen millilitra käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 600 IU:ta.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aineen ulkonäkö: valkoinen lyofilisoitu pelletti.

Liuottimen ulkonäkö: kirkas väritön liuos.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,5–7,5.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon

seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Seuraavasta taulukosta ilmenee kutakin määrättyä annosta vastaava tilavuus:

Annos (IU)

Injektoitava tilavuus (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Seuraava injektio on annettava samaan aikaan seuraavana päivänä.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi.

GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai

5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja lutropiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin

motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska GONAL-f-moniannos on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Koska bentsyylialkoholilla on taipumus aiheuttaa paikallisia reaktioita, samaa injektiokohtaa ei pidä käyttää peräkkäisinä päivinä.

Yksittäiset käyttövalmiiksi saatetut injektiopullot on käytettävä vain yhdelle potilaalle.

Ks. kohdasta 6.6 ja pakkausselosteesta ohjeet GONAL-f-injektiokuiva-aineen ja liuottimen, liuosta varten, saattamisesta käyttökuntoon sekä antamisesta.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä.

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation

kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkevalmisteyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot (ks. kohta 4.4)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Sekä 0,9 % bentsyylialkoholilla liuotettu valmiste että 0,9 % bentsyylialkoholi yksinään johtivat kaneilla lievään verenvuotoon ja subakuuttiin inflammaatioon yhden subkutaanisen injektion jälkeen tai lieviin inflammatorisiin ja degeneratiivisiin muutoksiin yhden intramuskulaarisen injektion jälkeen.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Fosforihappo, väkevä

Natriumhydroksidi

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Bentsyylialkoholi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Valmis liuos säilyy 28 päivää enintään 25ºC:ssa.

6.4 Säilytys

Säilytä liuottamaton tuote alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Säilytä liuotuksen jälkeen alle 25°C. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

GONAL-f-valmisteen lääkemuoto on injektiokuiva-aine ja liuotin. Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa (bromobutyylikumia) ja

alumiininen repäisykorkki. Liuotin on pakattu 2 ml:n lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa. Pistokseen käytettävät ruiskut on valmistettu polypropyleenistä ja kiinteä neula on valmistettu ruostumattomasta teräksestä.

Lääkevalmiste toimitetaan yhden kuiva-ainetta sisältävän injektiopullon pakkauksessa, jossa on mukana yksi liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku kuiva-aineen liuottamista varten ja 15 FSH-asteikolla varustettua kertakäyttöistä ruiskua pistosta varten.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogrammaa/1,75 ml) saatetaan käyttövalmiiksi 2 ml:lla mukana tulevaa liuotinta ennen käyttöä.

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogrammaa/1,75 ml) -valmistetta ei tule sekoittaa minkään muun GONAL-f-valmisteen kanssa.

Liuotinta sisältävää esitäytettyä ruiskua tulee käyttää ainoastaan kuiva-aineen liuottamiseen, jonka jälkeen se on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Pistokseen käytettäviä, FSH-asteikolla varustettuja ruiskuja löytyy GONAL-f-moniannosrasiasta. Vaihtoehtoisesti tulisi käyttää 1 ml:n ruiskua, jossa on ml-asteikko ja kiinteä, subkutaanista antoa varten tarkoitettu neula (ks. pakkausselosteen kohta ”GONAL-f-kuiva-aineen ja liuottimen valmistelu ja liuoksen käyttö”).

Käyttövalmista liuosta ei saa käyttää jos siinä näkyy hiukkasia tai se ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/021

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen moniannosinjektiopullo sisältää 44 mikrogrammaa follitropiinialfaa*(vastaa 600 IU:ta), ja siitä saadaan 33 mikrogrammaa (vastaa 450 IU:ta) 0,75 ml:ssa. Jokainen millilitra käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 600 IU.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aineen ulkonäkö: valkoinen lyofilisoitu pelletti.

Liuottimen ulkonäkö: kirkas väritön liuos.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,5–7,5.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon

seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Seuraavasta taulukosta ilmenee kutakin määrättyä annosta vastaava tilavuus:

Annos (IU)

Injektoitava tilavuus (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Seuraava injektio on annettava samaan aikaan seuraavana päivänä.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi.

GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai

5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja lutropiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin

motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska GONAL-f-moniannos on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Koska bentsyylialkoholilla on taipumus aiheuttaa paikallisia reaktioita, samaa injektiokohtaa ei pidä käyttää peräkkäisinä päivinä.

Yksittäiset käyttövalmiiksi saatetut injektiopullot on käytettävä vain yhdelle potilaalle.

Ks. kohdasta 6.6 ja pakkausselosteesta ohjeet GONAL-f-injektiokuiva-aineen ja liuottimen, liuosta varten, saattamisesta käyttökuntoon sekä antamisesta.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä.

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation

kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkevalmisteyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot (ks. kohta 4.4)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Sekä 0,9 % bentsyylialkoholilla liuotettu valmiste että 0,9 % bentsyylialkoholi yksinään johtivat kaneilla lievään verenvuotoon ja subakuuttiin inflammaatioon yhden subkutaanisen injektion jälkeen tai lieviin inflammatorisiin ja degeneratiivisiin muutoksiin yhden intramuskulaarisen injektion jälkeen.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Fosforihappo, väkevä

Natriumhydroksidi

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Bentsyylialkoholi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Valmis liuos säilyy 28 päivää enintään 25ºC:ssa.

6.4 Säilytys

Säilytä liuottamaton tuote alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Säilytä liuotuksen jälkeen alle 25°C. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

GONAL-f-valmisteen lääkemuoto on injektiokuiva-aine ja liuotin. Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa (bromobutyylikumia) ja

alumiininen repäisykorkki. Liuotin on pakattu 1 ml:n lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa. Pistokseen käytettävät ruiskut on valmistettu polypropyleenistä ja kiinteä neula on valmistettu ruostumattomasta teräksestä.

Lääkevalmiste toimitetaan yhden kuiva-ainetta sisältävän injektiopullon pakkauksessa, jossa on mukana yksi liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku kuiva-aineen liuottamista varten ja 6 FSH-asteikolla varustettua kertakäyttöistä ruiskua pistosta varten.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) saatetaan käyttövalmiiksi 1 ml:lla mukana tulevaa liuotinta ennen käyttöä.

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) valmistetta ei tule sekoittaa minkään muun GONAL-f-valmisteen kanssa.

Liuotinta sisältävää esitäytettyä ruiskua tulee käyttää ainoastaan kuiva-aineen liuottamiseen, jonka jälkeen se on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Pistokseen käytettäviä, FSH-asteikolla varustettuja ruiskuja löytyy GONAL-f-moniannosrasiasta. Vaihtoehtoisesti tulisi käyttää 1 ml:n ruiskua, jossa on ml-asteikko ja kiinteä, subkutaanista antoa varten tarkoitettu neula (ks. pakkausselosteen kohta ”GONAL-f-kuiva-aineen ja liuottimen valmistelu ja liuoksen käyttö”).

Käyttövalmista liuosta ei saa käyttää jos siinä näkyy hiukkasia tai se ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/031

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogrammaa/0,50 ml) injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen moniannosinjektiopullo sisältää 33 mikrogrammaa follitropiinialfaa*(vastaa 450 IU:ta), ja siitä saadaan 22 mikrogrammaa (vastaa 300 IU:ta) 0,50 ml:ssa. Jokainen millilitra käyttövalmiiksi saatettua liuosta sisältää 600 IU:ta.

* rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aineen ulkonäkö: valkoinen lyofilisoitu pelletti.

Liuottimen ulkonäkö: kirkas väritön liuos.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,5–7,5.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon

seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Seuraavasta taulukosta ilmenee kutakin määrättyä annosta vastaava tilavuus:

Annos (IU)

Injektoitava tilavuus (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

Seuraava injektio on annettava samaan aikaan seuraavana päivänä.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa

kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai

5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja lutropiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska GONAL-f-moniannos on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Koska bentsyylialkoholilla on taipumus aiheuttaa paikallisia reaktioita, samaa injektiokohtaa ei pidä käyttää peräkkäisinä päivinä.

Yksittäiset käyttövalmiiksi saatetut injektiopullot on käytettävä vain yhdelle potilaalle.

Ks. kohdasta 6.6 ja pakkausselosteesta ohjeet GONAL-f-injektiokuiva-aineen ja liuottimen, liuosta varten, saattamisesta käyttökuntoon sekä antamisesta.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä.

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja

kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkevalmisteyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

Immuunijärjestelmä

Hyvin harvinainen: Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot (ks. kohta 4.4)

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Sekä 0,9 % bentsyylialkoholilla liuotettu valmiste että 0,9 % bentsyylialkoholi yksinään johtivat kaneilla lievään verenvuotoon ja subakuuttiin inflammaatioon yhden subkutaanisen injektion jälkeen tai lieviin inflammatorisiin ja degeneratiivisiin muutoksiin yhden intramuskulaarisen injektion jälkeen.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Fosforihappo, väkevä

Natriumhydroksidi

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Bentsyylialkoholi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Valmis liuos säilyy 28 päivää enintään 25ºC:ssa.

6.4 Säilytys

Säilytä liuottamaton tuote alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Säilytä liuotuksen jälkeen alle 25°C. Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

GONAL-f-valmisteen lääkemuoto on injektiokuiva-aine ja liuotin. Injektiokuiva-aine on pakattu 3 ml:n lasisiin injektiopulloihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa (bromobutyylikumia) ja

alumiininen repäisykorkki. Liuotin on pakattu 1 ml:n lasisiin esitäytettyihin ruiskuihin (tyypin I lasia), joissa on kumitulppa. Pistokseen käytettävät ruiskut on valmistettu polypropyleenistä ja kiinteä neula on valmistettu ruostumattomasta teräksestä.

Lääkevalmiste toimitetaan yhden kuiva-ainetta sisältävän injektiopullon pakkauksessa, jossa on mukana yksi liuotinta sisältävä esitäytetty ruisku kuiva-aineen liuottamista varten ja 4 FSH-asteikolla varustettua kertakäyttöistä ruiskua pistosta varten.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogrammaa/0,50 ml) saatetaan käyttövalmiiksi 0,75 ml:lla mukana tulevaa liuotinta ennen käyttöä.

GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogrammaa/0,50 ml) valmistetta ei tule sekoittaa minkään muun GONAL-f-valmisteen kanssa.

Liuotinta sisältävää esitäytettyä ruiskua tulee käyttää ainoastaan kuiva-aineen liuottamiseen, jonka jälkeen se on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Pistokseen käytettäviä, FSH-asteikolla varustettuja ruiskuja löytyy GONAL-f-moniannosrasiasta. Vaihtoehtoisesti tulisi käyttää 1 ml:n ruiskua, jossa on ml-asteikko ja kiinteä, subkutaanista antoa varten tarkoitettu neula (ks. pakkausselosteen kohta ”GONAL-f-kuiva-aineen ja liuottimen valmistelu ja liuoksen käyttö”).

Käyttövalmista liuosta ei saa käyttää jos siinä näkyy hiukkasia tai se ei ole kirkas.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/032

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogrammaa/0,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa*, (vastaa 44 mikrogrammaa).

Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 300 IU:ta (vastaa 22 mikrogrammaa) 0,5 ml:ssa. * rekombinantti ihmisen follikkelia stimuloiva hormoni (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Kirkas, väritön liuos.

Liuoksen pH on 6,7–7,3.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Potilaiden on saatava oikea määrä kyniä hoitojaksoa varten, ja heitä on ohjattava käyttämään oikeaa pistostekniikkaa.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja

lutropiiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska moniannossylinteriampullin sisältävä esitäytetty GONAL-f-kynä on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Ohjeet lääkevalmisteen annostelemiseen esitäytetyllä kynällä, ks. kohta 6.6 ja "Käyttöohjeet”.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkeyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen

(≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Poloksameeri 188 Sakkaroosi Metioniini

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti m-kresoli

Fosforihappo, väkevä Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Avaamisen jälkeen lääkevalmistetta voidaan säilyttää enintään 28 vuorokauden ajan korkeintaan 25ºC:ssa. Potilaan tulee kirjoittaa esitäytetyn GONAL-f-kynän päälle ensimmäinen käyttöpäivä.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2ºC-8ºC). Ei saa jäätyä.

Lääkevalmiste voidaan ottaa pois jääkaapista ennen käyttöönottoa ja sen kestoaikana korkeintaan kolmeksi kuukaudeksi ja säilyttää enintään 25°C:ssa. Sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin. Valmiste on hävitettävä kolmen kuukauden jälkeen ellei sitä ole käytetty.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttöönotetun valmisteen säilyttäminen, ks. kohta 6.3.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

0,5 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.

Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 8 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ks. ”Käyttöohjeet”.

Liuosta ei saa käyttää, jos se on sameaa tai jos siinä on hiukkasia.

Käyttämätön liuos on hävitettävä 28 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä käyttökerrasta.

GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogrammaa/0,5 ml) -sylinteriampullia ei ole tarkoitettu irrotettavaksi.

Hävitä käytetyt neulat välittömästi pistoksen antamisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/033

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa*, (vastaa 44 mikrogrammaa).

Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 450 IU:ta (vastaa 33 mikrogrammaa) 0,75 ml:ssa. * rekombinantti ihmisen follikkelia stimuloiva hormoni (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Kirkas, väritön liuos.

Liuoksen pH on 6,7–7,3.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Potilaiden on saatava oikea määrä kyniä hoitojaksoa varten, ja heitä on ohjattava käyttämään oikeaa pistostekniikkaa.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja

lutropiiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska moniannossylinteriampullin sisältävä esitäytetty GONAL-f-kynä on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Ohjeet lääkevalmisteen annostelemiseen esitäytetyllä kynällä, ks. kohta 6.6 ja "Käyttöohjeet”.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkeyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Poloksameeri 188 Sakkaroosi Metioniini

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti m-kresoli

Fosforihappo, väkevä Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Avaamisen jälkeen lääkevalmistetta voidaan säilyttää enintään 28 vuorokauden ajan korkeintaan 25ºC:ssa. Potilaan tulee kirjoittaa esitäytetyn GONAL-f-kynän päälle ensimmäinen käyttöpäivä.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2ºC-8ºC). Ei saa jäätyä.

Lääkevalmiste voidaan ottaa pois jääkaapista ennen käyttöönottoa ja sen kestoaikana korkeintaan kolmeksi kuukaudeksi ja säilyttää enintään 25°C:ssa. Sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin. Valmiste on hävitettävä kolmen kuukauden jälkeen ellei sitä ole käytetty.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttöönotetun valmisteen säilyttäminen, ks. kohta 6.3.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

0,75 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.

Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 12 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ks. ”Käyttöohjeet”.

Liuosta ei saa käyttää, jos se on sameaa tai jos siinä on hiukkasia.

Käyttämätön liuos on hävitettävä 28 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä käyttökerrasta.

GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogrammaa/0,75 ml) -sylinteriampullia ei ole tarkoitettu irrotettavaksi.

Hävitä käytetyt neulat välittömästi pistoksen antamisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/034

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogrammaa/1,5 ml) injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml liuosta sisältää 600 IU follitropiinialfaa*, (vastaa 44 mikrogrammaa).

Jokaisessa esitäytetyssä moniannoskynässä on 900 IU:ta (vastaa 66 mikrogrammaa) 1,5 ml:ssa. * rekombinantti ihmisen follikkelia stimuloiva hormoni (r-hFSH), joka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Kirkas, väritön liuos.

Liuoksen pH on 6,7–7,3.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset naiset

Anovulaatio (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatauti) naisilla, joilla ei ole saatu vastetta klomifeenisitraattihoidolla.

Useiden follikkelien samanaikaisen kehittymisen stimulointi naisilla, joille halutaan saada aikaan superovulaatio avusteisten lisääntymismenetelmien yhteydessä (esimerkiksi

in vitro -koeputkihedelmöitys (IVF) ja gameetin tai tsygootin vieminen munanjohtimeen).

GONAL-f-valmistetta suositellaan, käytettäessä yhdessä luteinisoiva hormoni (LH) -valmisteen kanssa, follikkelikehityksen kiihdyttämiseen naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos. Kliinisissä tutkimuksissa näiden potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l.

Aikuiset miehet

GONAL-f on tarkoitettu spermatogeneesin kiihdyttämiseen miehille, joilla on synnynnäinen tai hankittu hypogonadotrooppinen hypogonadismi, yhdessä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

GONAL-f-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyyshäiriöiden hoidosta.

Potilaiden on saatava oikea määrä kyniä hoitojaksoa varten, ja heitä on ohjattava käyttämään oikeaa pistostekniikkaa.

Annostus

GONAL-f-valmisteen annossuositukset ovat samat kuin virtsapohjaisille FSH-valmisteille. GONAL-f- valmistetta koskevien kliinisten arvioiden perusteella päivittäisannosten, annostelun ja hoidon seurannan ei tulisi erota niistä, joita käytetään tällä hetkellä virtsapohjaisille FSH-lääkevalmisteille. On suositeltavaa noudattaa tässä esitettyjä annoksia.

Vertailevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskimäärin potilaat tarvitsevat alhaisemman kumulatiivisen annoksen ja lyhyemmän hoitojakson GONAL-f-valmistetta käytettäessä verrattuna virtsapohjaiseen FSH-valmisteeseen. Sen vuoksi pidetään sopivana, että GONAL-f-valmistetta annetaan pienempi kokonaisannos kuin mitä virtsapohjaista FSH-valmistetta yleensä annetaan, ei ainoastaan follikulaarisen kehityksen optimoimiseksi vaan myös ei-toivotun munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän riskin minimoimiseksi. Ks. kohta 5.1.

On osoitettu, että GONAL-f-valmisteen yksiannosmuodon ja moniannosmuodon vastaavat annokset ovat bioekvivalentteja.

Anovulatoriset naiset (mukaan lukien munasarjojen monirakkulatautia sairastavat)

GONAL-f voidaan antaa päivittäisinä injektioina. Menstruoivilla naisilla hoito aloitetaan kierron seitsemän ensimmäisen päivän aikana.

Tavallisesti hoito aloitetaan 75–150 IU:n vuorokausiannoksella ja nostetaan tarpeen mukaan mieluummin 37,5 IU:lla tai 75 IU:lla, seitsemän tai mieluummin 14 vuorokauden välein, jotta saavutetaan riittävä, mutta ei kuitenkaan liiallinen vaste. Hoito räätälöidään yksilöllisesti vasteen mukaan. Vastetta arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja/tai estrogeenimäärityksellä. Suurin päiväannos ei yleensä ylitä 225 IU:ta FSH:ta. Ellei tyydyttävää vastetta saada aikaan 4 viikon kuluessa, hoito keskeytetään ja potilaalle tehdään tarkempi arviointi, minkä jälkeen seuraava hoito voidaan aloittaa suuremmalla aloitusannoksella.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg rekombinanttia ihmisen koriongonadotropiini-alfaa (r-hCG) tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisestä GONAL-f-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava eikä hCG:tä saa antaa (ks. kohta 4.4). Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Naiset, joilla stimuloidaan munasarjoja usean follikkelin kehittymiseksi ennen in vitro -koeputkihedelmöitystä tai muuta avusteista lisääntymismenetelmää.

Tavallinen annostus superovulaation aikaansaamiseksi on 150–225 IU GONAL-f-valmistetta vuorokaudessa kuukautiskierron 2.–3. päivästä lähtien. Hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet tarpeeksi (arvioidaan seerumin estrogeenimäärityksellä ja/tai ultraäänitutkimuksella). Annos sovitetaan vasteen mukaan, mutta se ei yleensä ylitä 450 IU/vrk. Yleensä follikkelit ovat kehittyneet riittävästi keskimäärin 10. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5–20 päivää).

Follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi potilaalle annetaan 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU– 10 000 IU hCG:tä kertainjektiona 24–48 tuntia viimeisen GONAL-f-injektion jälkeen.

Nykyisin potilaille annetaan yleensä myös gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia tai antagonistia endogeenisen LH-piikin ehkäisemiseksi ja LH-pitoisuuden kontrolloimiseksi. GONAL-f-hoito aloitetaan yleensä noin kaksi viikkoa GnRH-agonistihoidon aloittamisen jälkeen ja kumpaakin hoitoa jatketaan, kunnes follikkelit ovat kehittyneet riittävästi. Esimerkiksi kaksi viikkoa kestäneen GnRH-agonistihoidon jälkeen potilaalle annetaan 150–225 IU:n GONAL-f-annos seitsemän ensimmäisen päivän ajan. Sen jälkeen annos sovitetaan munasarjavasteen perusteella.

Kokemukset koeputkihedelmöityksistä osoittavat, että hoidon onnistumisprosentti pysyy yleensä vakaana neljän ensimmäisen yrityksen ajan ja heikkenee sen jälkeen vähitellen.

Naiset, joilla on vaikeasta LH- ja FSH -puutoksesta johtuva anovulaatio.

Naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on lutropiiinialfan kanssa yhdessä käytettävän GONAL-f-hoidon tavoitteena kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) antamisen jälkeen. GONAL-f-valmistetta tulisi antaa päivittäisinä pistoksina yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Koska nämä potilaat ovat amenorreeisia ja endogeeninen estrogeenieritys on vähäistä, hoito voidaan aloittaa milloin vain.

Suositeltava hoitojakso alkaa 75 IU:lla lutropiiinialfaa päivittäin yhdessä 75–150 IU FSH:n kanssa. Hoito tulee räätälöidä yksittäisen potilaan vasteen mukaan ultraäänellä mitatun follikkelikoon ja estrogeenivasteen perusteella.

Jos FSH-annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi tapahtua mieluiten 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin. Stimulaation keston pidentäminen missä tahansa hoitojaksossa korkeintaan viiteen viikkoon saakka voi olla hyväksyttävää.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 µg r-hCG:tä tai 5 000 IU–10 000 IU hCG:tä 24–48 tunnin kuluttua viimeisten GONAL-f- ja

lutropiiinialfa-injektioiden jälkeen. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa IUI.

Keltarauhasvaiheen tukemista voidaan harkita, koska luteotrooppisen aktiivisuuden omaavien aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen tuhoutumiseen.

Mikäli saavutetaan ylisuuri vaste, hoito tulee keskeyttää eikä hCG:tä saa antaa. Hoitoa tulisi jatkaa seuraavassa kierrossa alhaisemmalla FSH-annoksella kuin mitä käytettiin edeltävässä kierrossa.

Miehet, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi

GONAL-f-valmistetta tulisi antaa 150 IU:n annos kolme kertaa viikossa, yhtäaikaisesti hCG:n kanssa, vähintään neljän kuukauden ajan. Jos vastetta ei tässä ajassa ole saatu, voidaan kombinaatiohoitoa jatkaa; kliinisten kokemusten mukaan vähintään 18 kuukauden hoito saattaa olla tarpeen spermatogeneesin saavuttamiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. GONAL-f- valmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

GONAL-f-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää GONAL-f-valmistetta pediatristen potilaiden hoidossa.

Antotapa

GONAL-f on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen GONAL-f-injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Injektiokohtaa on vaihdettava päivittäin. GONAL-f-valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Koska moniannossylinteriampullin sisältävä esitäytetty GONAL-f-kynä on tarkoitettu useisiin injektioihin, on potilaille annettava selkeät ohjeet moniannoskynän virheellisen käytön välttämiseksi.

Ohjeet lääkevalmisteen annostelemiseen esitäytetyllä kynällä, ks. kohta 6.6 ja "Käyttöohjeet”.

4.3 Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen tai aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei johdu munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä

tuntemattomasta syystä johtuva gynekologinen verenvuoto

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä

GONAL-f-valmistetta ei saa käyttää silloin, kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primaarinen munasarjojen toiminnanvajaus

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

primaarinen kivesten vajaatoiminta

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

GONAL-f on tehokas gonadotropiinivalmiste, joka voi aiheuttaa vaikeusasteeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan sellaisten lääkäreiden, jotka ovat perusteellisesti perehtyneitä hedelmättömyysongelmiin ja niiden hoitoon, tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäriltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Naisilla GONAL-f- valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH-vaste on huono ja toisilla liiallinen. Sekä miehille että naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa on seurattava huolella GONAL-f-hoidon aikana. Porfyrian puhkeaminen tai paheneminen voi edellyttää hoidon lopettamista.

Hoito naisilla

Ennen hoidon aloittamista parin lapsettomuuden syy tulisi selvittää ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulisi tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Sekä anovulatorisen hedelmättömyyden hoitoon että avusteisiin lisääntymismenetelmiin liittyvä follikkelien kasvun stimulaatio saattaa johtaa munasarjojen laajentumaan tai hyperstimulaation kehittymiseen. Pitäytyminen suositellussa GONAL-f-annoksessa ja hoito-ohjelmassa sekä hoidon huolellinen seuranta minimoi näiden tapausten esiintyvyyden. Follikkelien kehittymisen ja kypsymisen seurannan tarkka tulkinta edellyttää lääkäriltä kokemusta asiaankuuluvien tutkimusten tulkinnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa todettiin lisääntynyt munasarjojen herkkyys GONAL-f-valmisteelle annettaessa sitä yhdessä lutropiiinialfan kanssa. Jos FSH:n annoksen nostamisen katsotaan olevan tarkoituksenmukaista, annoksen sovittamisen tulisi mieluiten tapahtua 7–14 päivän välein ja mieluiten 37,5–75 IU:n lisäyksin.

Suoraa vertailua GONAL-f/LH:n ja ihmisen menopausaalisen gonadotropiinin (hMG) välillä ei ole tehty. Vertailu aikaisempiin tietoihin viittaa siihen, että GONAL-f/LH:lla saavutettu ovulaatioaste on samankaltainen kuin hMG:llä.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä esiintyy tavallisemmin naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä pahenevina vaikeusasteina. Siihen liittyy merkittävä munasarjojen laajentuma, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntynyt läpäisevyys, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti keuhkoahdistus. Hyvin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertyminen tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat munasarjojen monirakkulatauti, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (esim. >900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa; >3 000 pg/ml tai >11 000 pmol/l avusteisissa lisääntymismenetelmissä) ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (esim. >3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa;

≥20 follikkelia, joiden halkaisija on ≥12 mm avusteisissa lisääntymismenetelmissä).

Suositellun GONAL-f-annoksen ja hoito-ohjelman noudattaminen voi minimoida munasarjojen hyperstimulaation riskin (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Stimulointijaksojen seuranta ultraäänikuvauksilla ja estradiolimittauksilla on suositeltavaa, jotta riskitekijät tunnistettaisiin varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG on avainasemassa OHSS:n käynnistämisessä ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittyneempi, jos potilas tulee raskaaksi. Sen vuoksi on suositeltavaa, että hCG-hoito keskeytetään ja potilasta neuvotaan pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään mekaanista ehkäisymenetelmää vähintään neljän päivän ajan jos potilaalla on merkkejä hyperstimulaatiosta, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä ≥ 40 follikkelia. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnissa) tai useamman vuorokauden kuluessa vakavaksi lääketieteelliseksi tilaksi. Se ilmaantuu usein hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin

7-10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä kaikkien follikkelien aspiraatio ennen ovulaatiota saattaa pienentää hyperstimulaation ilmaantuvuutta.

Lievä tai kohtalainen OHSS palautuu yleensä spontaanisti. Vakavan OHSS:n ilmetessä on suositeltavaa keskeyttää gonadotropiinihoito jos se on yhä meneillään, ja ohjata potilas sairaalahoitoon ja antaa asianmukaista hoitoa OHSS:ään.

Monisikiöinen raskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden riski on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöitymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöitymisistä on kaksosia. Monisikiöisessä raskaudessa vahingollisten äitiä koskevien ja perinataalisten seurausten riski on kohonnut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä monisikiöisen raskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden lukumäärään, niiden laatuun sekä potilaan ikään.

Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen esiintyvyys keskenmenon johdosta on korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten kuin luonnollisen hedelmöittymisen jälkeen.

Kohdunulkoinen raskaus

Potilailla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu lääkkeillä useampina hoitojaksoina hedelmättömyyshoitoa varten. Ei ole vielä osoitettu, lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien pahenemisriskiä tai esiintymistiheyttä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita riskejä vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS lisäävät niinikään tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Hoito miehillä

Kohonneet endogeeniset FSH-tasot voivat viitata primaariseen kivesten vajaatoimintaan. Näillä potilailla ei saada vastetta GONAL-f/hCG-hoidolle. GONAL-f-valmistetta ei pidä käyttää silloin kun tehokasta vastetta ei voida saada.

Siemennesteanalyysiä suositellaan 4-6 kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta osana vasteen määrittämistä.

Natriumsisältö

GONAL-f sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

GONAL-f-valmisteen samanaikainen käyttö muiden ovulaatiota stimuloivien lääkevalmisteiden (esim. hCG, klomifeenisitraatti) kanssa saattaa voimistaa follikkelivastetta, kun taas aivolisäkkeen desensitaatiota aiheuttavan GnRH-agonistin tai -antagonistin samanaikainen käyttö saattaa nostaa riittävän munasarjavasteen aikaansaamiseksi tarvittavaa GONAL-f-annosta. Mitään muuta kliinisesti merkittävää lääkeyhteisvaikutusta ei ole raportoitu GONAL-f-hoidon aikana.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

GONAL-f on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot pienestä määrästä altistuneita raskauksia (alle 300 raskaudesta) eivät viittaa follitropiinialfan kohdalla epämuodostumia aiheuttavaan tai fetaaliseen/neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu teratogeenisiä vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Mikäli potilas altistuu raskauden aikana, kliiniset tiedot eivät ole riittäviä poissulkemaan GONAL-f- valmisteen teratogeenistä vaikutusta.

Imetys

GONAL-f on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

GONAL-f on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömillä (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

GONAL-f-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymää (OHSS) on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutusluettelo

Seuraavia määritelmiä käytetään alla kuvaamaan esiintymistiheyttä: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000).

Hoito naisilla

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Veritulppa (sekä OHSS:n yhteydessä että erikseen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Hoito miehillä

 

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vaikeat yliherkkyysreaktiot, mukana lukien anafylaktiset reaktiot

 

ja sokki

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Akne

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Yleinen:

Gynekomastia, varikoseele

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys

 

pistoskohdassa)

Tutkimukset

 

Yleinen:

Painonnousu

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

GONAL-f-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n esiintymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmäään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05

Naisilla tärkein parenteraalisesti annetun FSH:n vaikutus on Graafin follikkelien kypsyminen. Anovulatorisilla naisilla GONAL-f-hoidon tavoitteena on kehittää yksi kypsä Graafin follikkeli, josta munasolu vapautuu hCG:n annon jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus naisilla

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen.

GONAL-f oli virtsapohjaista FSH:ta tehokkaampi kliinisissä tutkimuksissa, joissa verrattiin r-hFSH:ta (follitropiinialfa) ja virtsapohjaista FSH:ta avusteisissa lisääntymismenetelmissä (ks. alla oleva taulukko) ja ovulaatioinduktiossa. Tämä ilmeni follikkelien kypsymisen käynnistämiseen tarvittavana pienempänä kokonaisannoksena ja lyhyempänä hoitojaksona.

Avusteisissa lisääntymismenetelmissä GONAL-f-valmisteella saatiin virtsapohjaista FSH:ta pienemmällä kokonaisannoksella ja lyhyemmällä hoitojaksolla kerättyä merkittävästi suurempi määrä munasoluja hedelmöitystä varten.

Taulukko: Tulokset tutkimuksesta GF 8407 (satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin GONAL-f-valmisteen ja virtsapohjaisen FSH:n tehoa ja turvallisuutta avusteisissa lisääntymismenetelmissä)

 

GONAL-f

virtsapohjainen FSH

 

(n = 130)

(n = 116)

Kerättyjen munasolujen lukumäärä

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

FSH-stimulaatioon tarvitut päivät

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Tarvittu FSH:n kokonaisannos (FSH

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

75 IU -ampullien lukumäärä)

 

 

Annoksen nostotarve (%)

56,2

85,3

Erot näiden kahden ryhmän välillä olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,05) kaikkien mainittujen kriteerien osalta.

Kliininen teho ja turvallisuus miehillä

Miehillä joilla on FSH:n puutos, GONAL-f annettuna vähintään 4 kuukauden ajan yhtäaikaisesti hCG:n kanssa indusoi spermatogeneesiä.

5.2 Farmakokinetiikka

Laskimoon annettu follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Initiaalinen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin vuorokausi. Steady state -jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus subkutaanisen injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen steady state -tason 3–4 päivän kuluessa. Naisilla, joilla endogeenisen gonadotropiinin eritys on vähäistä, follitropiinialfa-hoidon on osoitettu kuitenkin stimuloivan tehokkaasti follikkelikehitystä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta- ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille sen lisäksi, mitä tämän valmisteyhteenvedon muissa kohdissa jo esitetään.

Farmakologisina annoksina follitropiinialfaa (≥40 IU/kg) pitkään saaneilla rotilla on todettu heikentynyttä fertiliteettiä.

Suurina annoksina (≥5 IU/kg) follitropiinialfa vähensi elinkykyisten sikiöiden määrää ilman teratogeenisia vaikutuksia ja aiheutti samanlaisia synnytyshäiriöitä kuin virtsan menopausaalinen gonadotropiini (hMG). Näiden tietojen kliininen merkitys on kuitenkin vähäinen, koska raskaus on GONAL-f-valmisteen käytön vasta-aihe.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Poloksameeri 188 Sakkaroosi Metioniini

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti m-kresoli

Fosforihappo, väkevä Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Avaamisen jälkeen lääkevalmistetta voidaan säilyttää enintään 28 vuorokauden ajan korkeintaan 25ºC:ssa. Potilaan tulee kirjoittaa esitäytetyn GONAL-f-kynän päälle ensimmäinen käyttöpäivä.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2ºC-8ºC). Ei saa jäätyä.

Lääkevalmiste voidaan ottaa pois jääkaapista ennen käyttöönottoa ja sen kestoaikana korkeintaan kolmeksi kuukaudeksi ja säilyttää enintään 25°C:ssa. Sitä ei saa laittaa takaisin jääkaappiin. Valmiste on hävitettävä kolmen kuukauden jälkeen ellei sitä ole käytetty.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttöönotetun valmisteen säilyttäminen, ks. kohta 6.3.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

1,5 ml injektionestettä 3 ml:n sylinteriampullissa (tyypin I lasia), jonka männässä on tulppa (halobutyylikumia) ja päässä alumiininen suojakorkki, jonka sisus on mustaa kumia.

Pakkauksessa on 1 esitäytetty kynä ja 20 neulaa, joita käytetään valmisteen annostelemiseen kynällä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ks. ”Käyttöohjeet”.

Liuosta ei saa käyttää, jos se on sameaa tai jos siinä on hiukkasia.

Käyttämätön liuos on hävitettävä 28 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä käyttökerrasta.

GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogrammaa/1,5 ml) -sylinteriampullia ei ole tarkoitettu irrotettavaksi.

Hävitä käytetyt neulat välittömästi pistoksen antamisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/001/035

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20 lokakuuta 1995

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20 lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä