Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiGazyvaro
ATC-koodiL01XC15
Lääkeaineobinutuzumab
ValmistajaRoche Registration Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Gazyvaro 1000 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 40 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 1000 mg obinututsumabia, mikä vastaa ennen laimentamista pitoisuutta 25 mg/ml.

Obinututsumabi on tyypin II humanisoitu monoklonaalinen IgG1-alaryhmän anti-CD20-vasta-aine, joka valmistetaan humanisoimalla parentaalinen hiiren B-Ly1-vasta-aine ja tuotetaan yhdistelmä- DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasolulinjassa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas, väritön tai hieman ruskehtava liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL)

Gazyvaro on tarkoitettu yhdistelmänä klorambusiilin kanssa aikuisille aiemmin hoitamattoman kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon, kun potilaalla on muita samanaikaisia sairauksia, minkä vuoksi fludarabiinipohjainen hoito täysinä annoksina ei sovi potilaalle (ks. kohta 5.1).

Follikulaarinen lymfooma (FL)

Gazyvaro yhdistelmänä bendamustiinin kanssa ja sen jälkeen annettava Gazyvaro-ylläpitohoito on tarkoitettu follikulaarisen lymfooman hoitoon, kun potilas ei ole saanut vastetta rituksimabihoitoon tai rituksimabia sisältäneeseen yhdistelmähoitoon tai jos potilaan tauti on edennyt tällaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden aikana tällaisen hoidon jälkeen.

4.2Annostus ja antotapa

Gazyvaro pitää antaa kokeneen lääkärin tarkassa valvonnassa hoitopaikassa, jossa kaikki elvytysvälineet ovat heti saatavissa.

Annostus

Tuumorilyysioireyhtymän estohoito ja esilääkitys

Potilaalla katsotaan olevan tuumorilyysioireyhtymän riski, jos kasvaintaakka on suuri ja/tai verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri (> 25 x 109/l) ja/tai jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 70 ml/min). Potilaalle pitää tällöin antaa estohoitoa. Hoitokäytännön

mukaisesti 12–24 tuntia ennen Gazyvaro-hoidon alkua annettavaan estohoitoon pitää kuulua riittävä nesteytys sekä virtsahapon muodostusta estävä lääkehoito (esim. allopurinoli) tai muu sopiva hoitovaihtoehto, kuten uraattioksidaasi (esim. rasburikaasi) (ks. kohta 4.4). Potilaalle pitää antaa estohoitoa aina ennen jokaista infuusiota, jos se katsotaan tarkoituksenmukaiseksi.

Infuusioon liittyvien reaktioiden estohoito ja esilääkitys

Infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi annettava esilääkitys on kuvattu taulukoissa 1 ja 2 (ks. myös kohta 4.4). Ensimmäisessä hoitosyklissä follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille suositellaan esilääkityksenä kortikosteroideja ja kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille esilääkitys kortikosteroidilla on pakollinen (ks. taulukko 1). Seuraavien infuusioiden yhteydessä annettava esilääkitys sekä muut annettavat esilääkitykset esitetään alla.

Gazyvaro-infuusion laskimoon annon aikana saattaa esiintyä infuusioon liittyvien reaktioiden oireena hypotensiota. Verenpainelääkityksen keskeyttämistä tulisi harkita 12 tunniksi ennen jokaista Gazyvaro-infuusiota sekä infuusion annon ajaksi ja annon jälkeisen tunnin ajaksi (ks. kohta 4.4).

Taulukko 1 Esilääkitys kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille ennen Gazyvaro-infuusiota vähentämään infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä (ks. kohta 4.4)

Hoitosyklin

Esilääkitystä

Esilääkitys

 

Antoajankohta

päivä

tarvitsevat potilaat

 

 

 

 

 

 

Kortikosteroidi laskimoon1

Annon päätyttävä

 

 

(pakollinen)

 

vähintään 1 tunti ennen

Hoitosykli 1:

 

 

Gazyvaro-infuusiota

Kaikki potilaat

 

 

Suun kautta otettavat

 

Päivä 1

Vähintään 30 minuuttia

 

analgeetit/antipyreetit2

 

 

ennen Gazyvaro-

 

 

Antihistamiini3

infuusiota

 

 

Kortikosteroidi laskimoon1

Annon päätyttävä

 

 

(pakollinen)

 

vähintään 1 tunti ennen

 

 

 

Gazyvaro-infuusiota

Hoitosykli 1:

 

 

 

Kaikki potilaat

Suun kautta otettavat

 

Päivä 2

Vähintään 30 minuuttia

 

analgeetit/antipyreetit2

 

 

 

 

ennen Gazyvaro-

 

 

 

 

 

 

Antihistamiini3

infuusiota

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla ei ole

 

 

 

 

esiintynyt infuusioon

Suun kautta otettavat

 

 

liittynyttä reaktiota

 

 

analgeetit/antipyreetit2

 

 

aiemman infuusion

 

 

Vähintään 30 minuuttia

 

yhteydessä

 

 

 

 

 

ennen Gazyvaro-

 

Potilaat, joilla on ollut

 

 

 

Suun kautta otettavat

infuusiota

 

(gradus 1 tai 2)

 

 

 

infuusioon liittynyt

analgeetit/antipyreetit2

 

Kaikki seuraavat

reaktio aiemman

Antihistamiini3

 

infuusion yhteydessä

 

 

 

infuusiot

 

 

 

Potilaat, joilla on ollut

Kortikosteroidi laskimoon1

Annon päätyttävä

 

 

gradus 3 infuusioon

vähintään 1 tunti ennen

 

liittynyt reaktio

 

 

Gazyvaro-infuusiota

 

aiemman infuusion

 

 

 

 

yhteydessä TAI

Suun kautta otettavat

Vähintään 30 minuuttia

 

Potilaat, joiden

 

analgeetit/antipyreetit2

ennen Gazyvaro-

 

lymfosyyttimäärä on

Antihistamiini

infuusiota

 

> 25 x 109/l ennen

 

 

seuraavaa hoitoa

 

 

 

1100 mg prednisonia/prednisolonia tai 20 mg deksametasonia tai 80 mg metyyliprednisolonia. Hydrokortisonia ei pidä käyttää, koska se ei ole tehonnut infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen.

2esim. 1000 mg asetaminofeenia/parasetamolia

3esim. 50 mg difenhydramiinia

Taulukko 2 Esilääkitys follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille ennen Gazyvaro- infuusiota vähentämään infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä (ks. kohta 4.4)

Hoitosyklin

Esilääkitystä

Esilääkitys

Antoajankohta

päivä

tarvitsevat potilaat

 

 

 

 

Kortikosteroidi laskimoon1

Annon päätyttävä

 

 

(suositus)

vähintään 1 tunti ennen

 

 

Gazyvaro-infuusiota

 

 

 

Hoitosykli 1:

 

Suun kautta otettavat

 

Kaikki potilaat

analgeetit/antipyreetit2

 

Päivä 1

 

 

Vähintään 30 minuuttia

 

 

 

 

 

ennen Gazyvaro-

 

 

Antihistamiini3

infuusiota

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla ei ole

 

 

 

esiintynyt infuusioon

Suun kautta otettavat

 

 

liittynyttä reaktiota

 

 

analgeetit/antipyreetit2

 

 

aiemman infuusion

 

Vähintään 30 minuuttia

 

yhteydessä

 

 

 

ennen Gazyvaro-

 

Potilaat, joilla on ollut

 

 

Suun kautta otettavat

infuusiota

 

(gradus 1 tai 2)

 

 

 

infuusioon liittynyt

analgeetit/antipyreetit2

 

Kaikki

reaktio aiemman

Antihistamiini3

 

seuraavat

infuusion yhteydessä

 

 

infuusiot

Potilaat, joilla on ollut

Kortikosteroidi laskimoon1

Annon päätyttävä

 

gradus 3 infuusioon

vähintään 1 tunti ennen

 

liittynyt reaktio

 

Gazyvaro-infuusiota

 

aiemman infuusion

 

 

 

 

 

 

yhteydessä TAI

Suun kautta otettavat

Vähintään 30 minuuttia

 

Potilaat, joiden

 

lymfosyyttimäärä on

analgeetit/antipyreetit2

ennen Gazyvaro-

 

> 25 x 109/l ennen

Antihistamiini3

infuusiota

 

seuraavaa hoitoa

 

 

1100 mg prednisonia/prednisolonia tai 20 mg deksametasonia tai 80 mg metyyliprednisolonia. Hydrokortisonia ei pidä käyttää, koska se ei ole tehonnut infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen.

2esim. 1000 mg asetaminofeenia/parasetamolia

3esim. 50 mg difenhydramiinia

Annos

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL, yhdistelmähoito klorambusiilin kanssa1)

Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille suositeltu Gazyvaro-annos yhdistelmänä klorambusiilin kanssa esitetään taulukossa 3.

Hoitosykli 1

Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa klorambusiilin kanssa on 1000 mg, joka annetaan ensimmäisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 ja 2 (tai antoa jatketaan päivänä 1) sekä päivinä 8 ja 15.

Päivinä 1 ja 2 annettavaa infuusiota varten pitää saattaa käyttökuntoon kaksi infuusiopussia (100 mg päiväksi 1 ja 900 mg päiväksi 2). Jos ensimmäinen pussi annetaan ilman antonopeuden muutoksia tai infuusion keskeytyksiä, toinen pussi voidaan antaa samana päivänä (antoa ei tarvitse siirtää myöhempään ajankohtaan, ei uutta esilääkitystä), jos infuusiota varten on käytettävissä tarkoituksenmukainen aika, olosuhteet ja lääkärin valvonta. Jos antonopeutta muutetaan tai infuusio keskeytetään ensimmäisen 100 mg:n annon aikana, toinen pussi on annettava seuraavana päivänä.

Hoitosyklit 2–6

Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa klorambusiilin kanssa on 1000 mg, joka annetaan jokaisen hoitosyklin päivänä 1.

Taulukko 3 Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille kuuden 28 päivän pituisen hoitosyklin aikana annettava Gazyvaro-annos

Hoitosykli

Hoitopäivä

Gazyvaro-annos

 

 

 

 

Päivä 1

100 mg

 

 

 

 

Päivä 2

900 mg

Hoitosykli 1

(tai jatketaan päivänä 1)

 

 

Päivä 8

1000 mg

 

 

 

 

Päivä 15

1000 mg

 

 

 

Hoitosyklit 2–6

Päivä 1

1000 mg

1Ks. tiedot klorambusiiliannoksesta kohdasta 5.1

Hoidon kesto

Kuusi 28 päivän pituista hoitosykliä.

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu Gazyvaro-annos jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian. Älä odota seuraavaa suunniteltua antoajankohtaa. Gazyvaro-annosten välillä on pidettävä suunniteltu hoitotauko.

Follikulaarinen lymfooma (FL)

Follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille suositeltu Gazyvaro-annos yhdistelmänä bendamustiinin kanssa esitetään taulukossa 4.

Hoidon aloittaminen (yhdistelmähoito bendamustiinin2 kanssa) Hoitosykli 1

Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa bendamustiinin kanssa on 1000 mg, joka annetaan ensimmäisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15.

Hoitosyklit 2–6

Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa bendamustiinin kanssa on 1000 mg, joka annetaan jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivänä 1.

Ylläpitohoito

Jos potilas vastaa induktiohoitoon (eli kuuden ensimmäisen hoitosyklin aikana) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmällä tai jos hänen tautinsa on stabiili, ylläpitohoitoa jatketaan antamalla pelkästään Gazyvaroa 1000 mg:n annoksella kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti etenee (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyy ensin).

Taulukko 4 Follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille kuuden 28 päivän pituisen hoitosyklin sekä ylläpitohoidon aikana annettava Gazyvaro-annos

 

Hoitosykli

Hoitopäivä

Gazyvaro-annos

 

 

 

 

 

 

Päivä 1

1000 mg

 

Hoitosykli 1

 

 

 

Päivä 8

1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

Päivä 15

1000 mg

 

 

 

 

 

Hoitosyklit 2–6

Päivä 1

1000 mg

 

 

 

 

 

 

Kerran kahdessa

 

 

 

kuukaudessa kahden

 

 

Ylläpitohoito

vuoden ajan tai kunnes

1000 mg

 

tauti etenee (sen mukaan

 

 

 

 

 

kumpi ehdoista täyttyy

 

 

 

ensin)

 

 

 

 

Ks. tiedot bendamustiiniannoksesta kohdasta 5.1

 

Hoidon kesto

Kuusi 28 päivän pituista hoitosykliä, joiden jälkeen ylläpitohoito kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti etenee (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyy ensin).

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu Gazyvaro-annos jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian. Seuraavaa suunniteltua antoajankohtaa ei odoteta. Gazyvaro-hoitoa aloitettaessa annosten välillä on pidettävä suunniteltu hoitotauko. Ylläpitohoidossa seuraavat annokset pitää antaa alkuperäisen hoitoaikataulun mukaisesti.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana (kaikki käyttöaiheet)

Gazyvaro-annoksen pienentämistä ei suositella.

Oireisten haittavaikutusten (infuusioon liittyvät reaktiot mukaan lukien) hoito, ks. jäljempänä (Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito tai kohta 4.4).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei ole tarpeen muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 30–89 ml/min) (ks. kohta 5.2). Gazyvaron turvallisuutta ja tehoa potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min), ei ole varmistettu.

Maksan vajaatoiminta

Gazyvaron turvallisuutta ja tehoa potilaille, joilla on maksan vajaatoimintaa, ei ole varmistettu. Erityisiä annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Gazyvaro-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Gazyvaro annetaan laskimoon. Valmiste annetaan laimentamisen jälkeen infuusiona laskimoon tähän tarkoitetun antolaitteen kautta (ks. kohta 6.6). Gazyvaro-infuusiota ei saa antaa laskimoon paineella eikä boluksena.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet Gazyvaron laimentamisesta ennen antoa.

Ohjeet infuusion antonopeudesta ovat taulukoissa 5 ja 6.

Taulukko 5 Infuusion tavanomaiset antonopeudet, kun kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavalla potilaalla ei havaita infuusioon liittyviä reaktioita/yliherkkyyttä (infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito)

Hoitosykli

Hoitopäivä

Infuusionopeus

 

 

 

 

Päivä 1

Anna nopeudella 25 mg/h 4 tunnin kestoisena

 

(100 mg)

infuusiona. Älä lisää infuusionopeutta.

 

 

Jos aiemman infuusion yhteydessä ei

 

Päivä 2

esiintynyt infuusioon liittynyttä reaktiota,

 

(tai jatketaan

anna nopeudella 50 mg/h.

Hoitosykli 1

päivänä 1)

Infuusionopeutta voidaan lisätä 50 mg/h

(900 mg)

lisäyksin 30 minuutin välein

 

 

 

enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.

 

Päivä 8

Jos aiemman lopullisella nopeudella vähintään

 

(1000 mg)

 

Päivä 15

100 mg/h annetun infuusion yhteydessä ei

 

(1000 mg)

esiintynyt infuusioon liittynyttä reaktiota,

 

 

infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 100 mg/h,

Hoitosyklit 2–6

Päivä 1

jota voidaan lisätä 100 mg/h lisäyksin 30 minuutin

(1000 mg)

välein enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.

 

 

 

 

Taulukko 6 Infuusion tavanomaiset antonopeudet, kun follikulaarista lymfoomaa sairastavalla potilaalla ei havaita infuusioon liittyviä reaktioita/yliherkkyyttä (infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito)

Hoitosykli

Hoitopäivä

Infuusionopeus

 

 

 

 

Päivä 1

Anna nopeudella 50 mg/h. Infuusionopeutta

 

voidaan lisätä 50 mg/h lisäyksin 30 minuutin

 

(1000 mg)

 

välein enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.

 

 

Hoitosykli 1

 

 

 

 

 

 

Päivä 8

 

 

(1000 mg)

 

 

 

Jos aiemman lopullisella nopeudella vähintään

 

Päivä 15

 

(1000 mg)

100 mg/h annetun infuusion yhteydessä ei

 

 

esiintynyt infuusioon liittynyttä reaktiota,

 

 

Hoitosyklit 2–6

Päivä 1

infuusiot voidaan aloittaa nopeudella

(1000 mg)

100 mg/h, jota voidaan lisätä 100 mg/h

 

 

 

lisäyksin 30 minuutin välein

 

 

 

Kerran kahdessa

enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.

Ylläpitohoito

kuukaudessa kahden vuoden

 

ajan tai kunnes tauti etenee

 

 

(sen mukaan kumpi ehdoista

 

 

täyttyy ensin)

 

 

 

 

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito (kumpikin käyttöaihe)

Infuusioon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi infuusio saattaa olla tarpeen keskeyttää tilapäisesti, infuusion antonopeutta hidastaa tai Gazyvaro-hoito lopettaa seuraavassa annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. myös kohta 4.4):

gradus 4 (hengenvaarallinen): Infuusion anto on lopetettava ja hoito on lopetettava pysyvästi.

gradus 3 (vaikea-asteinen): Infuusion anto on lopetettava tilapäisesti ja oireet hoidettava. Kun oireet ovat hävinneet, infuusion antoa voidaan jatkaa enintään puolella aiemmasta antonopeudesta (eli antonopeudesta, joka oli käytössä infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa) ja jos potilaalla ei esiinny infuusioon liittyviä reaktioita, infuusionopeutta voidaan jälleen lisätä hoitoannokseen nähden tarkoituksenmukaisin lisäyksin ja väliajoin (ks. taulukot 5 ja 6). Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan päivän 1 (hoitosyklissä 1) annos jaetaan kahdelle päivälle, päivän 1 infuusionopeus voidaan 1 tunnin kuluttua nostaa takaisin nopeuteen 25 mg/h saakka, mutta ei tätä nopeammaksi. Infuusion anto on lopetettava ja hoito lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu toisen kerran vaikeusasteen 3 infuusioon liittyvä reaktio.

gradus 1–2 (lievä tai keskivaikea): Infuusionopeutta pitää hidastaa ja oireet hoitaa. Infuusiota voidaan jatkaa, kun oireet ovat hävinneet, ja jos potilaalle ei enää ilmaannu infuusioon liittyvän reaktion oireita, infuusionopeutta voidaan lisätä hoitoannokseen nähden tarkoituksenmukaisin lisäyksin ja väliajoin (ks. taulukot 5 ja 6). Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan päivän 1 (hoitosyklissä 1) annos jaetaan kahdelle päivälle, päivän 1 infuusionopeus voidaan 1 tunnin kuluttua nostaa takaisin nopeuteen 25 mg/h saakka, mutta ei tätä nopeammaksi.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Gazyvaro-hoitoa saavilla potilailla yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvät reaktiot, joita esiintyi pääasiassa ensimmäisen 1000 mg:n infuusion aikana. Infuusioon liittyvät reaktiot saattavat olla yhteydessä sytokiinioireyhtymään, jota on raportoitu myös Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla. Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastava potilas sai infuusioon liittyvien reaktioiden estoon kohdassa 4.2 kuvattua yhdistelmähoitoa (riittävästi kortikosteroideja, suun kautta otettavia analgeetteja/antihistamiinia, verenpainelääke jätettiin ottamatta ensimmäisen infuusion sekä kahdelle päivälle jaettujen hoitosyklin 1 päivän 1 infuusioiden antopäivän aamuna), infuusioon liittyvien reaktioiden kaikkien vaikeusasteiden ilmaantuvuuden havaittiin vähenevän. Gradus 3-4 infuusioon liittyvät reaktiot (jotka perustuivat suhteelliseen pieneen potilasjoukkoon) olivat samankaltaisia ennen niiden vähentämiseen tähtääviä toimenpiteitä ja tällaisten toimenpiteiden jälkeen. Infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen tähtääviä toimenpiteitä pitää noudattaa (ks. kohta 4.2). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus ja vaikeusaste vähenivät huomattavasti ensimmäisen 1000 mg:n infuusion antamisen jälkeen eikä suurimmalla osalla potilaista esiinny infuusioon liittyviä reaktioita tämän jälkeen annettavien Gazyvaro-antokertojen aikana (ks. kohta 4.8).

Riippumatta siitä, mihin käyttöaiheeseen hoitoa annettiin, infuusioon liittyvät reaktiot olivat useimmilla potilailla lieviä tai keskivaikeita ja ne saatiin hallintaan hidastamalla ensimmäisen infuusion antonopeutta tai keskeyttämällä sen anto tilapäisesti, mutta vaikea-asteisia ja hengenvaarallisia oireenmukaista hoitoa vaatineita infuusioon liittyneitä reaktioita on myös raportoitu. Infuusioon liittyvät reaktiot eivät välttämättä ole kliinisesti erotettavissa immunoglobuliini E (IgE) -välitteisistä allergisista reaktioista (esim. anafylaksiasta). Jos potilaan kasvaintaakka on suuri ja/tai kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri (> 25 x 109/l), vaikea-asteisten infuusioon liittyvien reaktioiden riski saattaa olla suurempi. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) tai potilaan CIRS-indeksi (Cumulative Illness Rating Scale) on > 6 ja CrCl on < 70 ml/min, infuusioon liittyvien reaktioiden, mukaan lukien vaikea-asteisten infuusioon liittyvien reaktioiden, riski saattaa olla suurempi (ks. kohta 4.8).

Jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyvä reaktio, infuusio pitää antaa reaktion vaikeusasteen mukaisesti. Graduksen 4 infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa infuusion anto pitää keskeyttää ja hoito pitää lopettaa pysyvästi. Graduksen 3 infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa infuusion anto pitää keskeyttää tilapäisesti, ja oireiden hoitoon pitää antaa sopiva lääkehoito. Graduksen 1–2 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa infuusion antonopeutta pitää hidastaa ja oireita hoitaa tarkoituksenmukaisesti. Kun oireet häviävät, infuusion antoa voidaan jatkaa (ei kuitenkaan graduksen 4 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa) enintään puolella aiemmasta antonopeudesta, ja jos potilaalle ei ilmaannu samaa haittavaikutusta samana vaikeusasteena, infuusionopeutta voidaan lisätä hoitoannokseen soveltuvin lisäyksin ja väliajoin lisäysten välillä. Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastava potilas ei siedä kunnolla aiempaa infuusionopeutta, seuraavissa hoitosykleissä on noudatettava ohjeita hoitosyklin 1 päivän 1 ja päivän 2 infuusionopeudesta (ks. kohta 4.2, taulukko 5).

Potilaalle ei enää saa antaa Gazyvaro-infuusioita, jos hänellä esiintyy

akuutteja hengenvaarallisia hengitysoireita

graduksen 4 (eli hengenvaarallinen) infuusioon liittyvä reaktio tai

graduksen 3 (pitkittyvä/uusiutuva) infuusioon liittyvä reaktio toisen kerran (sen jälkeen, kun ensimmäistä infuusiota jatketaan tai ensimmäisen infuusion jälkeen annettavan infuusion yhteydessä).

Jos potilaalla on ennestään sydän- tai keuhkosairaus, potilasta on seurattava tarkoin infuusion koko antoajan sekä infuusion annon päättymisen jälkeen. Gazyvaro-infuusiota laskimoon annettaessa

saattaa esiintyä hypotensiota. Siksi on harkittava verenpainelääkityksen keskeyttämistä 12 tunniksi ennen kutakin Gazyvaro-infuusiota sekä infuusion annon ajaksi ja annon jälkeisen tunnin ajaksi. Jos potilaalla on hypertensiivisen kriisin akuutti riski, verenpainelääkehoidon keskeyttämisen hyödyt ja riskit on arvioitava.

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksia

Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu anafylaksiaa. Yliherkkyysreaktioita saattaa olla vaikea erottaa infuusioon liittyvistä reaktioista. Jos infuusion aikana epäillään yliherkkyysreaktiota (esim. oireet ilmaantuvat tyypillisesti aiemman altistuksen jälkeen ja hyvin harvoin ensimmäisen infuusion yhteydessä), infuusion anto on keskeytettävä ja hoito lopetettava pysyvästi. Potilasta ei saa hoitaa, jos hänellä tiedetään olevan IgE-välitteistä yliherkkyyttä obinututsumabille (ks. kohta 4.3).

Tuumorilyysioireyhtymä

Gazyvaro-hoidon yhteydessä on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää. Jos potilaalla katsotaan olevan tuumorilyysioireyhtymän riski (esim. potilaan kasvaintaakka on suuri tai verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri [> 25 x 109/l] ja/tai potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa [CrCl

< 70 ml/min]), potilaalle pitää antaa estohoitoa. Hoitokäytännön mukaisesti estohoito on aloitettava 12–24 tuntia ennen Gazyvaro-infuusiota ja siihen pitää kuulua riittävä nesteytys sekä virtsahapon muodostusta estävä lääkehoito (esim. allopurinoli) tai muu sopiva hoitovaihtoehto, kuten uraattioksidaasi (esim. rasburikaasi) (ks. kohta 4.2). Kaikkia riskiryhmään kuuluviksi katsottuja potilaita pitää seurata tarkoin hoidon alkuvaiheessa, ja tällöin on kiinnitettävä erityistä huomiota munuaisten toimintaan, kaliumpitoisuuteen ja virtsahappopitoisuuteen. Lisäksi on noudatettava mahdollisia muita hoitokäytännön mukaisia ohjeistoja. Tuumorilyysioireyhtymän hoitona on aiheellista korjata elektrolyyttien poikkeavuudet, seurata munuaisten toimintaa ja nestetasapainoa ja antaa elintoimintoja tukevaa hoitoa, kuten dialyysihoitoa.

Neutropenia

Gazyvaro-hoidon aikana on raportoitu vaikea-asteista ja hengenvaarallista neutropeniaa, mukaan lukien kuumeista neutropeniaa. Potilaita, joille neutropeniaa kehittyy, pitää seurata tarkoin säännöllisin laboratoriokokein, kunnes tila korjaantuu. Jos hoito on tarpeen, sen pitää olla paikallisten ohjeistojen mukaista, ja granulosyyttiryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (G-CSF) antoa pitää harkita. Samanaikaisen infektion oireet pitää hoitaa tarkoituksenmukaisesti. Vaikea-asteisen tai hengenvaarallisen neutropenian yhteydessä pitää harkita antoajankohdan siirtämistä myöhemmäksi. Jos potilaalla on vaikea-asteinen ja yli 1 viikon kestävä neutropenia, on erittäin suositeltavaa antaa potilaalle estohoitoa mikrobilääkkeillä koko hoitojakson ajan, kunnes oireet lievenevät gradukseen 1 tai 2. Estohoitoa virus- ja sienilääkkeillä pitää myös harkita (ks. kohta 4.2). Viivästyneesti ilmaantuvaa neutropeniaa (ilmaantuu 28 päivää hoidon päättymisen jälkeen) tai pitkittyvää neutropeniaa (kestää pidempään kuin 28 päivää hoidon päättymisen/lopettamisen jälkeen) on myös raportoitu. Munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) sairastavilla potilailla on tavanomaista suurempi neutropenian riski (ks. kohta 4.8).

Trombosytopenia

Gazyvaro-hoidon aikana on havaittu vaikea-asteista ja hengenvaarallista trombosytopeniaa, mukaan lukien akuuttia trombosytopeniaa (joka ilmaantuu 24 tunnin kuluessa infuusion jälkeen). Munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) sairastavilla potilailla on tavanomaista suurempi trombosytopenian riski (ks. kohta 4.8). Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu hoitosyklin 1 aikana myös kuolemaan johtanutta verenvuotoa. Trombosytopenian ja verenvuotojen välillä ei ole varmistettu selvää yhteyttä.

Potilaita pitää tarkkailla huolellisesti trombosytopenian havaitsemiseksi, etenkin ensimmäisen hoitosyklin aikana, ja laboratoriokokeita on tehtävä säännöllisesti tilan korjautumiseen saakka. Vaikean tai hengenvaarallisen trombosytopenian yhteydessä on harkittava antoajankohdan siirtämistä myöhäisemmäksi. Hoitopaikan käytännön mukaisia verivalmistesiirtoja (esim. trombosyyttisiirto)

annetaan hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Mahdolliset samanaikaiset hoidot, jotka voivat pahentaa trombosytopeniaan liittyviä tapahtumia, kuten trombosyyttien estäjät ja antikoagulantit, pitää myös ottaa huomioon, etenkin ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Aiemmin kehittyneiden sydänsairauksien paheneminen

Potilailla, joilla on perussairautena sydänsairaus, on esiintynyt Gazyvaro-hoidon aikana sydämen rytmihäiriöitä (kuten eteisvärinää ja takyarytmioita), angina pectorista, akuuttia sepelvaltimo- oireyhtymää, sydäninfarkteja ja sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.8). Tällaisia tapahtumia voi esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota ja ne voivat johtaa kuolemaan. Potilaita, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus, pitää siksi seurata tarkoin. Näiden potilaiden nesteytyksessä on oltava varovainen, jotta vältetään mahdollinen nesteylikuormitus.

Infektiot

Gazyvaro-hoitoa ei saa antaa aktiivisen infektion aikana, ja Gazyvaro-hoidon harkinnassa on oltava varovainen, jos potilaalla on aiemmin ollut toistuvia tai kroonisia infektioita. Gazyvaro-hoidon aikana ja päättymisen jälkeen voi esiintyä vakavia bakteeri- ja sieni-infektioita tai virusinfektioita voi puhjeta tai aktivoitua uudelleen. Kuolemaan johtaneita infektioita on raportoitu. Jos potilaan CIRS-pisteet ovat > 6 ja CrCl on < 70 ml/min, potilaan infektioriski, vaikea-asteiset infektiot mukaan lukien, on tavanomaista suurempi (ks. kohta 4.8).

B-hepatiitin aktivoituminen uudelleen

Hepatiitti B -viruksen (HBV) aktivoitumista uudelleen, mikä johtaa joissakin tapauksissa voimakasoireisen hepatiitin kehittymiseen, maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan, voi esiintyä anti- CD20-vasta-aineilla, Gazyvaro mukaan lukien, hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Kaikilta potilailta pitää seuloa hepatiitti B -virus ennen Gazyvaro-hoidon aloittamista. Tähän pitää sisältyä vähintään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) ja hepatiitti B:n ydinvasta-aineiden (HBcAb) tilanne. Tätä voidaan täydentää muilla tarkoituksenmukaisilla merkkiaineilla paikallisten ohjeistojen mukaisesti. Jos potilaalla on aktiivinen B-hepatiitti, häntä ei pidä hoitaa Gazyvarolla. Jos potilas on hepatiitti B -serologiapositiivinen, maksatautien erikoislääkäriä pitää konsultoida ennen hoidon aloittamista, ja potilasta pitää seurata ja hoitaa paikallisten hoito-ohjeistojen mukaisesti hepatiitin uudelleenaktivoitumisen estämiseksi.

Progessiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) (ks. kohta 4.8). PML:n diagnoosia pitää harkita, jos potilaalle ilmaantuu uudentyyppisiä neurologisia oireita tai aiemmat neurologiset oireet muuttuvat. PML:n oireet ovat epäspesifisiä ja voivat vaihdella sen mukaan, mihin aivojen alueeseen sairaus vaikuttaa. Motoriset oireet, joihin liittyy kortikospinaalisen alueen löydöksiä (esim. lihasheikkoutta, halvaantumista ja tuntoaistin häiriötä), tuntoaistin poikkeavuudet, pikkuaivo-oireet ja näkökenttäpuutokset ovat yleisiä. Kortikaalisiksi katsottuja oireita ja löydöksiä (esim. afasiaa tai visuaalis-spatiaalista desorientaatiota) voi esiintyä. PML:n tutkimuksiin kuuluu neurologin konsultointi, aivojen magneettikuvaus ja lannepisto (John Cunninghamin viruksen DNA:n tutkimiseksi aivo-selkäydinnesteestä), näihin kuitenkaan rajoittumatta. Gazyvaro-hoito pitää keskeyttää mahdollisen PML:n tutkimisen ajaksi, ja jos PML varmistuu, hoito pitää lopettaa pysyvästi. Mahdollisen samanaikaisen solunsalpaajahoidon tai immunosuppressiivisen hoidon keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä pitää myös harkita. Potilas pitää lähettää neurologin vastaanotolle PML:n tutkimista ja hoitoa varten.

Immunisaatio

Eläviä tai heikennettyjä viruksia sisältävillä rokotteilla toteutettavan immunisaation turvallisuutta Gazyvaro-hoidon jälkeen ei ole tutkittu, joten rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei suositella hoidon aikana eikä ennen kuin B-soluarvot korjautuvat.

Altistuminen obinututsumabille kohdussa ja eläviä viruksia sisältävien rokotteiden antaminen imeväisikäisille

Koska raskauden aikana Gazyvarolle altistuneille äideille syntyneillä imeväisillä saattaa olla B- solupuutos, imeväisikäisiä pitää seurata B-solupuutoksen havaitsemiseksi, ja rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla pitää siirtää siihen saakka, kunnes lapsen B-solumäärä on korjautunut. Rokotuksen turvallisuudesta ja ajankohdasta pitää keskustella lasta hoitavan lääkärin kanssa (ks. kohta 4.6).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Varsinaisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, mutta Gazyvaro-valmisteella on tehty suppeita osatutkimuksia lääkeyhteisvaikutuksista bendamustiinin, CHOP-hoidon (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni), FC-hoidon (fludarabiini, syklofosfamidi) ja klorambusiilin kanssa. Yhteisvaikutusten riskiä muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa ei voida sulkea pois.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Obinututsumabi ei ole sytokromi P450:n (CYP450), uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin (UGT:n) ja kuljettajaproteiinien, kuten P-glykoproteiinin, substraatti, estäjä eikä indusoija. Sen vuoksi näiden entsyymijärjestelmien kautta tunnetusti metaboloituvien lääkkeiden kanssa ei oletettavasti esiinny farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Gazyvaron samanaikainen antaminen ei vaikuttanut bendamustiinin, FC-hoidon, klorambusiilin eikä CHOP-hoidon komponenttien farmakokinetiikkaan. Lisäksi bendamustiinilla, FC-hoidolla, klorambusiililla tai CHOP-hoidolla ei ollut ilmeisiä vaikutuksia Gazyvaron farmakokinetiikkaan.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei suositella hoidon aikana eikä niin kauan, kunnes B-soluarvot ovat korjautuneet, koska obinututsumabilla on immunosuppressiivinen vaikutus (ks. kohta 4.4).

Obinututsumabin ja klorambusiilin tai bendamustiinin yhdistelmäkäyttö saattaa lisätä neutropeniaa (ks. kohta 4.4).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää tehokasta ehkäisyä Gazyvaro-hoidon aikana ja 18 kuukautta Gazyvaro-hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Cynomolgus-apinoilla tehty lisääntymistutkimus ei viitannut alkioon ja sikiöön kohdistuvaan toksisuuteen eikä teratogeenisiin vaikutuksiin, mutta aiheutti jälkeläisille täydellisen B- lymfosyyttipuutoksen. Jälkeläisten B-solumäärä palautui normaaliksi ja immunologiset toiminnot korjautuivat 6 kuukauden kuluessa syntymästä. Obinututsumabipitoisuudet jälkeläisten seerumissa olivat samankaltaiset kuin niiden emoilla 28. synnytyksen jälkeisenä päivänä. Pitoisuudet maidossa olivat samana päivänä hyvin pienet, mikä viittaa siihen, että obinututsumabi läpäisee istukan (ks. kohta 5.3). Ei ole olemassa tietoja obinututsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Gazyvaroa ei pidä käyttää raskauden aikana, elleivät hoidon mahdolliset hyödyt ole sen mahdollisia riskejä suuremmat.

Raskauden aikana valmisteelle altistuneella imeväisellä voidaan olettaa olevan B-solupuutos valmisteen farmakologisten vaikutusten seurauksena. Jos äiti on raskauden aikana altistunut

Gazyvarolle, pitää harkita, siirretäänkö syntyneen lapsen rokottamista eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla siihen saakka, kunnes lapsen B-solumäärä on korjautunut normaaliksi (ks. kohta 4.4).

Imetys

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että obinututsumabi erittyy maitoon (ks. kohta 5.3).

Koska ihmisen immunoglobuliini G (IgG) erittyy ihmisen rintamaitoon ja saattaa imeytyä, lapselle aiheutuvaa haittaa ei tunneta. Naista pitää neuvoa lopettamaan imetys Gazyvaro-hoidon ajaksi ja 18 kuukauden ajaksi viimeisen Gazyvaro-annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Obinututsumabin hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi ei ole tehty spesifisiä eläinkokeita. Cynomolgus-apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia uroksen ja naaraan lisääntymiselimiin (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Gazyvarolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Infuusioon liittyvät reaktiot ovat hyvin yleisiä ensimmäisen Gazyvaro-infuusion aikana, joten jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyviä oireita, häntä on kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tässä kohdassa kuvatut haittavaikutukset todettiin kahdessa kliinisessä

pivotaalitutkimuksessa BO21004/CLL11 (N = 781) ja GAO4753g (N = 396) aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista leukemiaa ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa (iNHL) sairastavilla potilailla (81,1 % potilaista sairasti follikulaarista lymfoomaa), jotka eivät saaneet vastetta rituksimabihoitoon tai rituksimabia sisältävään yhdistelmähoitoon tai joiden tauti eteni tällaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon jälkeen. Näissä tutkimuksissa tutkittiin Gazyvaroa yhdistelmänä eri solunsalpaajien (klorambusiili kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon, bendamustiini hidaskasvuisen non-Hodgkin-lymfooman hoitoon) kanssa sekä monoterapiana ylläpitohoitoon (vain hidaskasvuisen non-Hodgkin-lymfooman hoitoon). Tutkimuksen GAO4753g tutkimussuunnitelmassa tutkimuspotilasjoukoksi määriteltiin hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa (iNHL), follikulaarinen lymfooma mukaan lukien, sairastavat potilaat. Seuraavassa esitetty haittavaikutusten analyysi on tehty koko tutkimuspotilasjoukosta (eli hidaskasvuista non-Hodgkin- lymfoomaa sairastavista potilaista), jotta turvallisuutta koskevat tiedot olisivat mahdollisimman kattavat.

Taulukossa 7 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joiden ilmaantuvuus oli suurempi (ero ≥ 2 %) kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää, verrattuna pelkkää klorambusiilia tai rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneisiin potilaisiin (tutkimus BO21004/CLL11) sekä hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (jonka jälkeen osa potilaista sai Gazyvaroa ylläpitohoitoa) verrattuna bendamustiinia yksinään saaneisiin potilaisiin (tutkimus GAO4753g).

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutustaulukko

 

Taulukko 7

Yhteenveto haittavaikutuksista, joita raportoitiin yleisemmin (ero ≥ 2 %)

 

Gazyvaron ja solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla#

 

 

 

 

 

Esiintyvyys

 

Kaikki gradukset

 

Gradus 3-5

 

 

Gazyvaro + klorambusiili tai

 

Gazyvaro + klorambusiili tai

 

 

Gazyvaro + bendamustiini

 

Gazyvaro + bendamustiini

 

 

(hoidon aloitus), minkä jälkeen

 

(hoidon aloitus), minkä jälkeen

 

 

Gazyvaro-ylläpitohoito

 

Gazyvaro-ylläpitohoito

Infektiot

 

 

 

 

Hyvin yleinen

 

Ylähengitysteiden infektio, sinuiitti

 

 

Yleinen

 

Virtsatieinfektio, nasofaryngiitti,

 

Virtsatieinfektio

 

 

suun herpesinfektio, riniitti,

 

 

 

 

faryngiitti, keuhkoinfektio,

 

 

 

 

influenssa

 

 

Melko harvinainen

 

 

 

Nasofaryngiitti

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

(mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

 

Yleinen

 

Ihon okasolusyöpä

 

Ihon okasolusyöpä

Veri ja imukudos

 

 

 

 

Hyvin yleinen

 

Neutropenia, trombosytopenia,

 

Neutropenia, trombosytopenia

 

 

anemia

 

 

Yleinen

 

Leukopenia, kipu imusolmukkeissa

 

Anemia, leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

 

Yleinen

 

Tuumorilyysioireyhtymä,

 

Tuumorilyysioireyhtymä

 

 

hyperurikemia

 

 

Melko harvinainen

 

 

 

Hyperurikemia

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

Yleinen

 

Masennus

 

 

Silmät

 

 

 

 

Yleinen

 

Silmien hyperemia

 

 

Sydän

 

 

 

 

Yleinen

 

Eteisvärinä, sydämen vajaatoiminta

 

 

Melko harvinainen

 

 

 

Eteisvärinä

Verisuonisto

 

 

 

 

Yleinen

 

Hypertensio

 

Hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Hyvin yleinen

 

Yskä

 

 

Yleinen

 

Nenän tukkoisuus, voimakas nuha

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

Hyvin yleinen

 

Ripuli, ummetus

 

 

Yleinen

 

Dyspepsia, koliitti, peräpukamat

 

Ripuli

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Yleinen

 

Alopesia, kutina, yöhikoilu,

 

 

 

 

ekseema

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Hyvin yleinen

 

Nivelsärky

 

 

Yleinen

 

Selkäkipu, rintakehän

 

 

 

 

muskuloskeletaalinen kipu,

 

 

 

 

raajakipu, luukipu

 

 

Melko harvinainen

 

 

 

Nivelsärky, selkäkipu, rintakehän

 

 

 

 

muskuloskeletaalinen kipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Yleinen

 

Dysuria, virtsankarkailu

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen

 

Kuume, voimattomuus

 

 

Yleinen

 

Rintakehän kipu

 

 

Melko harvinainen

 

 

 

Kuume

 

 

 

Esiintyvyys

Kaikki gradukset

Gradus 3-5

 

Gazyvaro + klorambusiili tai

Gazyvaro + klorambusiili tai

 

Gazyvaro + bendamustiini

Gazyvaro + bendamustiini

 

(hoidon aloitus), minkä jälkeen

(hoidon aloitus), minkä jälkeen

 

Gazyvaro-ylläpitohoito

Gazyvaro-ylläpitohoito

Tutkimukset

 

 

Yleinen

Vähentynyt veren valkosolumäärä,

Vähentynyt veren valkosolumäärä,

 

vähentynyt neutrofiilimäärä,

vähentynyt neutrofiilimäärä

 

painon nousu

 

Vammat ja myrkytykset

 

 

Hyvin yleinen

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyvät reaktiot

#esiintyvyys suurempi (hoitoryhmien välinen ero ≥ 2 %). Vain tutkimuksissa havaittu suurin esiintyvyys on raportoitu (perustuu tutkimuksiin BO21004/aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavat potilaat ja GAO4753g/rituksimabihoitoon reagoimattomat hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavat potilaat)

Sellaisia gradus 5 haittavaikutuksia ei havaittu, joiden ilmaantuvuudessa olisi ollut ≥ 2 %:n ero hoitoryhmien välillä

Tutkimuksen GAO4753g bendamustiiniryhmän (B) potilaat saivat vain 6 kuukauden aloitushoidon, kun taas Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneen ryhmän potilaat jatkoivat aloitushoidon jälkeen Gazyvaron käyttöä ylläpitohoitona.

Tutkimuksen GAO4753g ylläpitohoitojakson aikana yleisimmin esiintyneitä haittavaikutuksia olivat yskä (15 %), ylähengitysteiden infektiot (12 %), neutropenia (11 %), sinuiitti (10 % ), ripuli (8 %), infuusioon liittyneet reaktiot (8 %), pahoinvointi (8 %), uupumus (8 %), keuhkoputkitulehdus (7 %), nivelsärky (7 %), kuume (6 %), nasofaryngiitti (6 %) ja virtsatieinfektiot (6 %). Yleisimpiä graduksen 3–5 haittavaikutuksia olivat neutropenia (10 %) ja anemia, kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, sepsis, ylähengitysteiden infektio ja virtsatieinfektio (kaikkien esiintyvyys 1 %).

Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden osajoukon haittavaikutusprofiili oli yhdenmukainen koko hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavan potilasjoukon kanssa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Infuusioon liittyvät reaktiot

Yleisimmin raportoituja (≥ 5 %) infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä esiintyneitä oireita olivat pahoinvointi, uupumus, vilunväristykset, hypotensio, kuume, oksentelu, hengenahdistus, punastelu, hypertensio, päänsärky, takykardia, heitehuimaus ja ripuli. Myös hengityselimiin ja sydämeen liittyviä oireita, kuten bronkospasmia, kurkunpään ja nielun ärsytystä, hengityksen vinkumista, kurkunpään turvotusta ja eteisvärinää, on raportoitu (ks. kohta 4.4).

Krooninen lymfaattinen leukemia

Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneeseen ryhmään. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli ensimmäisen 1000 mg:n Gazyvaro-infuusion yhteydessä 65 % (20 %:lla potilaista esiintyi graduksen 3–5 infuusioon liittynyt reaktio, mutta kuolemaan johtaneita tapahtumia ei raportoitu). Kaikkiaan 7 %:lle potilaista ilmaantui infuusioon liittynyt reaktio, joka johti Gazyvaro-hoidon lopettamiseen. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli toisen 1000 mg:n annoksen infuusion yhteydessä 3 % ja sen jälkeen 1 %. Graduksen 3–5 infuusioon liittyviä reaktioita ei raportoitu enää hoitosyklissä 1 annetun ensimmäisen 1000 mg:n infuusion jälkeen.

Infuusioon liittyviä reaktioita estäviä toimenpiteitä (riittävä kortikosteroidihoito, suun kautta otettavat kipulääkkeet/antihistamiini, verenpainelääkkeen ottamatta jättäminen ensimmäisen infuusion antopäivänä sekä ensimmäisen hoitosyklin ensimmäisen päivän annos jaettuna kahdelle päivälle) kohdassa 4.2 kuvattuina yhdistelminä käyttäneillä potilailla havaittiin infuusioon liittyvien minkä tahansa graduksen reaktioiden esiintyvyyden vähenemistä. Infuusioon liittyvien gradus 3–4 reaktioiden (joita esiintyi suhteellisen harvalla potilaalla) määrä oli samankaltainen ennen reaktioita lieventävien toimenpiteiden käyttöä ja sen jälkeen.

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneilla potilailla oli infuusioon liittyvien

reaktioiden kokonaisilmaantuvuus hoitosyklissä 1 suurempi (55 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin (42 %) (infuusioon liittyviä gradus 3–5 reaktioita raportoitiin 9 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista ja 2 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista potilaista eikä kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitu). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneilla potilailla suurin päivänä 1

(38 %), ja ne vähenivät asteittain päivinä 2, 8 ja 15 (25 % päivänä 2, 7 % päivänä 8 ja 4 %

päivänä 15). Hoitosyklissä 2 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli pienempi Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneilla potilailla (24 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin (32 %). Seuraavien infuusioiden yhteydessä infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli kummassakin ryhmässä verrannollinen ja väheni jokaisessa hoitosyklissä. Infuusioon liittyviä reaktioita havaittiin myös 8 %:lla potilaista Gazyvaro-ylläpitohoitojakson aikana. Kaikkiaan 3 %:lle potilaista ilmaantui Gazyvaro-hoidon lopettamiseen johtanut infuusioon liittynyt reaktio.

Neutropenia ja infektiot

Krooninen lymfaattinen leukemia

Neutropenian ilmaantuvuus oli suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (41 %) verrattuna rituksimabia ja klorambusiilia yhdistelmänä saaneeseen ryhmään, ja neutropenia korjaantui itsestään tai granulosyyttiryhmiä stimuloivien tekijöiden käytön avulla. Infektioiden ilmaantuvuus oli Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 38 % ja rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 37 % (graduksen 3–5 tapahtumia ilmoitettiin Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 12 %:lla potilaista ja rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 14 %:lla potilaista; kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin kummassakin hoitoryhmässä < 1 %:lla potilaista). Myös pitkittynyttä neutropeniaa (2 %:lla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 4 %:lla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) ja myöhään ilmaantunutta neutropeniaa (16 %:lla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 12 %:lla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) raportoitiin (ks. kohta 4.4).

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma

Neutropenian ilmaantuvuus oli suurempi (38 %) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneeseen ryhmään (32 %). Infektioiden ilmaantuvuus oli 65 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 56 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä (gradus 3–5 tapahtumia raportoitiin 18 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista ja 17 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista potilaista). Kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin 5 potilaalla (3 %) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 7 potilaalla (4 %) pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä).

Myös pitkittynyttä neutropeniaa (3 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) ja myöhään ilmaantunutta neutropeniaa (7 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) raportoitiin (ks. kohta 4.4).

Trombosytopenia

Krooninen lymfaattinen leukemia

Trombosytopenian ilmaantuvuus oli ensimmäisen hoitosyklin aikana suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (15 %) verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneeseen ryhmään. Neljällä prosentilla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneista potilaista esiintyi akuuttia trombosytopeniaa (ilmaantui 24 tunnin kuluessa Gazyvaro- infuusion jälkeen) (ks. kohta 4.4). Verenvuototapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli samankaltainen Gazyvaro-hoitoa ja rituksimabihoitoa saaneissa ryhmissä. Kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien lukumäärä oli tasapainossa hoitoryhmien välillä, mutta kaikki tapahtumat Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin hoitosyklissä 1. Trombosytopenian ja verenvuotojen välillä ei ole varmistettu selvää yhteyttä.

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma Trombosytopenian ilmaantuvuus oli pienempi Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (15 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneeseen ryhmään (24 %). Verenvuototapahtumien (11 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä, 10 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä) ja gradus 3–5 verenvuototapahtumien (5 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä, 3 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä) ilmaantuvuus oli kummassakin hoitoryhmässä samankaltainen eikä kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitu.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Krooninen lymfaattinen leukemia

Pivotaalitutkimuksessa 46 % (156 potilasta 336 potilaasta) Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon saaneista potilaista oli 75-vuotiaita tai vanhempia (iän mediaani oli 74 vuotta). Tässä potilasryhmässä esiintyi enemmän vakavia haittatapahtumia ja kuolemaan johtaneita haittatapahtumia kuin < 75-vuotiaiden potilaiden ryhmässä.

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma

Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa (85 potilasta

194 potilaasta) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista 44 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Turvallisuudessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja tämän potilasryhmän ja nuorempien potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Krooninen lymfaattinen leukemia

CLL11-tutkimuksessa 27 %:lla (90 potilasta 336 potilaasta) Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneista potilaista oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 50 ml/min). Tässä potilasryhmässä esiintyi enemmän vakavia haittatapahtumia ja kuolemaan johtaneita haittatapahtumia kuin potilailla, joiden CrCl oli ≥ 50 ml/min (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Potilaita, joiden CrCl oli

< 30 ml/min, ei otettu mukaan tutkimukseen (ks. kohta 5.1).

Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma

Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa pienellä 8 %:n

(15 potilaalla 194 potilaasta) osajoukolla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista oli keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCL < 50 ml/min). Näillä potilailla esiintyi enemmän vakavia haittavaikutuksia ja kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia kuin potilailla, joiden CrCl oli

≥ 50 ml/min (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Potilaita, joiden CrCl oli < 40 ml/min, ei otettu mukaan tutkimukseen (ks. kohta 5.1).

Kliinisistä tutkimuksista saatuun kokemukseen perustuvat lisätiedot turvallisuudesta

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (ks. kohta 4.4).

B-hepatiitin aktivoituminen uudelleen

Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu B-hepatiitin aktivoitumista uudelleen (ks. kohta 4.4).

Maha-suolikanavan perforaatiot

Maha-suolikanavan perforaatioita on raportoitu Gazyvaro-valmistetta lähinnä non-Hodgkin- lymfooman hoitoon saaneilla potilailla. Maha-suolikanavan perforaatioita esiintyi pivotaalitutkimuksessa GAO4753g 1 %:lla potilaista.

Aiemmin kehittyneiden sydänsairauksien paheneminen

Gazyvaro-hoidon aikana on esiintynyt sydämen rytmihäiriöitä (kuten eteisvärinää ja takyarytmioita), angina pectorista, akuuttia sepelvaltimo-oireyhtymää, sydäninfarkteja ja sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Tällaisia tapahtumia voi esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota ja ne voivat johtaa kuolemaan.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Pian ensimmäisen Gazyvaro-infuusion jälkeen on havaittu ohimenevästi kohonneita maksaentsyymiarvoja (aspartaattiaminotransferaasi [ASAT], alaniiniaminotransferaasi [ALAT], alkalinen fosfataasi).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Ihmisellä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ei ole kokemusta yliannoksesta. Gazyvarolla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa annetut annokset ovat olleet pienimmillään 50 mg ja enimmillään 2000 mg per infuusio. Näissä tutkimuksissa raportoitujen haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste eivät vaikuttaneet olevan annosriippuvaisia.

Jos potilas saa yliannoksen, infuusion anto on heti keskeytettävä tai infuusiota hidastettava, ja potilasta on seurattava tarkoin. Verenkuvan ja lisääntyneen infektioriskin säännöllisen seurannan tarvetta potilaan B-solupuutoksen aikana on harkittava.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC15

Vaikutusmekanismi

Obinututsumabi on rekombinantti monoklonaalinen humanisoitu ja glykomodifioitu tyypin II IgG1- isotyypin anti-CD20-vasta-aine. Se tunnistaa spesifisesti CD20-transmembraaniproteiinin antigeenin solunulkoisen silmukan, joka esiintyy sekä malignien- ja ei-malignien pre-B ja kypsien B- lymfosyyttien pinnalla. CD20-transmembraaniproteiinin antigeeniä ei ilmennetä hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-B-soluissa, normaaleissa plasmasoluissa, eikä muissa normaaleissa kudoksissa. Obinututsumabin FC-osan glykomodifikaatio antaa sille korkeamman affiniteetin immuuniefektorisolujen FcɣRIII- reseptoriin verrattuna glykomodifioimattomaan vasta-aineeseen. Immuuniefektorisoluja ovat mm. luonnolliset tappajasolut, makrofagit ja monosyyttit.

Obinututsumabin on osoitettu indusoivan nonkliinisissä tutkimuksissa suoraa solukuolemaa sekä välittävän vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä solutuhoa (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ja vasta-aineriippuvaista solujen fagosytoosia (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) rekrytoimalla FcɣRIII-positiivisia immuuniefektorisoluja. Obinututsumabi välittää lisäksi in vivo vähäisessä määrin komplementtivälitteistä solutuhoa (complement dependent cytotoxicity, CDC). Tyypin II vasta-aineena obinututsumabi indusoi enemmän suoraa solukuolemaa ja vähemmän komplementtivälitteistä sytotoksisuutta kuin tyypin I vasta-aineet, jos niitä verrataan samanlaisilla annoksilla toisiinsa. Glykomodifikaatio lisää obinututsumabin välittämää vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä solutuhoa ja fagosytoosia verrattuna glykomodifioimattomiin vasta-aineisiin vastaavalla annoksella. Eläinmalleissa obinututsumabi välittää tehokasta B-solujen hajoamista ja kasvaimen kasvua ehkäisevää vaikutusta.

Rekisteröintitutkimuksessa BO21004/CLL11 arvioitavissa olleista Gazyvaro-hoitoa saaneista potilaista 91 %:lla (40 potilaalla 44 potilaasta) oli merkittävästi alentuneet B-solutasot (B-solujen [CD19+] määrä < 0,07 x 109/l) hoitojakson päättyessä, ja B-solujen määrät pysyivät alhaalla seurantajakson ensimmäisten 6 kuukauden ajan. B-solujen määrän havaittiin korjaantuvan seurantajakson aikana 12–18 kuukauden kuluessa 35 %:lla potilaista (14 potilaalla 40 potilaasta) ilman taudin etenemistä ja 13 %:lla potilaista (5 potilaalla 40 potilaasta), joilla tauti eteni.

Kliininen teho ja turvallisuus

Krooninen lymfaattinen leukemia

Kansainvälisessä, avoimessa, satunnaistetussa, vaiheen III, kahden hoitovaiheen, kolmen vertailuryhmän kliinisessä monikeskustutkimuksessa (BO21004/CLL11) selvitettiin Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmän (GClb) tehoa ja turvallisuutta verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmään (RClb) tai yksinään käytettyyn klorambusiiliin (Clb) aiemmin hoitamattomien kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavilla potilailla, joilla oli liitännäissairauksia.

Potilailla tuli olla dokumentoitu CD20-positiivinen KLL ja yksi tai kumpikin seuraavista liitännäissairauksien mittareista: liitännäissairauden pisteytys (CIRS) yli 6 tai alentunut munuaisten toiminta, mitattuna CrCl < 70 ml/min. Potilaita, joilla oli riittämätön maksan toiminta (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria -kriteerit maksan toimintakokeiden graduksen 3 haittavaikutuksille (ASAT, ALAT > 5 x viitearvojen yläraja [ULN] > 2 viikon ajan; bilirubiini

> 3 x viitearvojen yläraja [ULN]) ja munuaisten toiminta (CrCl < 30 ml/min), ei otettu mukaan tutkimukseen. Potilaita, joilla yhden tai useamman elimen/elinjärjestelmän heikkenemistä osoittavat CIRS-pisteet olivat 4, lukuun ottamatta silmiä, korvia, nenää, nielua ja kurkunpäätä, ei otettu mukaan tutkimukseen.

Yhteensä 781 potilasta satunnaistettiin saamaan Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää, rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää tai klorambusiilia yksinään suhteessa 2:2:1. Tutkimuksen vaiheessa 1a Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää verrattiin 356 potilaalla klorambusiiliin yksinään käytettynä, ja vaiheessa 2 Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää verrattiin 663 potilaalla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmään. Yhteenveto tehon tuloksista esitetään taulukossa 8 ja kuvioissa 1–3.

Gazyvaro annettiin suurimmalle osalle potilaista 1000 mg:n aloitusannoksena laskimoon ensimmäisen hoitosyklin päivänä 1, päivänä 8 ja päivänä 15. Tätä hoito-ohjelmaa muutettiin potilailla esiintyvien infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseksi, jolloin 140 potilasta sai ensimmäisen Gazyvaro- annoksen kahdelle päivälle jaettuna (päivänä 1 [100 mg] ja päivänä 2 [900 mg]) (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Seuraavissa hoitosykleissä (hoitosyklit 2–6) potilaat saivat aina 1000 mg Gazyvaroa päivänä 1. Klorambusiili annettiin suun kautta painonmukaisena annoksena 0,5 mg/kg jokaisen hoitosyklin (1–6) päivänä 1 ja päivänä 15.

Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (95 %) ja miehiä (61 %). Iän mediaani oli 73 vuotta, ja 44 % potilaista oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Lähtötilanteessa potilaista 22 %:n Binet'n luokitus oli aste A, 42 %:n Binet'n luokitus oli aste B ja 36 %:n Binet'n luokitus oli aste C.

Samanaikaisten sairauksien pisteiden mediaani oli 8, ja 76 %:lla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista samanaikaisten sairauksien pisteet olivat yli 6. Arvioidun CrCl:n mediaani oli 62 ml/min ja 66 %:lla kaikista potilaista CrCl oli < 70 ml/min. Neljälläkymmenelläkahdella prosentilla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista CrCl oli < 70 ml/min ja samanaikaisten sairauksien pisteet olivat > 6. Kolmellakymmenelläneljällä prosentilla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista oli ainoastaan samanaikaisen sairauden pisteitä, ja 23 %:lla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista oli ainoastaan heikentyneen munuaisten toiminnan pisteitä.

Yleisimmin raportoituja MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisia samanaikaisia sairauksia (raja- arvo 30 % tai enemmän) ovat: verisuoniston sairaudet (73 %), sydänsairaudet (46 %), ruoansulatuselimistön sairaudet (38 %), aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt (40 %), munuaisten ja virtsateiden sairaudet (38 %), luuston, lihasten ja sidekudoksen sairaudet (33 %).

Taulukko 8

Tutkimuksen BO21004/CLL11 tehon yhteenveto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaihe 1a

Vaihe 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rituksimabi

Gazyvaro +

 

 

 

Gazyvaro +

+

klorambusiili

 

 

Klorambusiili

klorambusiili

klorambusiili

N = 333

 

 

N = 118

N = 238

N = 330

 

 

 

Havainnointiajan mediaani

Havainnointiajan mediaani

 

 

22,8 kuukautta

18,7 kuukautta

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijan arvioima tautivapaa elinaika

 

 

 

 

(PFS-INV)a

 

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi

96 (81,4 %)

93 (39,1 %)

199 (60,3 %)

104 (31,2 %)

tapahtuma

 

Tautivapaan elinajan mediaani

11,1

26,7

15,2

26,7

(kuukautta)

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,18 [0,13, 0,24]

0,39 [0,31, 0,49]

p-arvo (Log-rank-testi, ositettub)

< 0,0001

< 0,0001

Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riippumattoman arviointitoimikunnan

 

 

 

 

arvioima tautivapaa elinaika (PFS-

 

 

 

 

IRC)a

 

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla

 

 

 

 

esiintyi tapahtuma

90 (76,3 %)

89 (37,4 %)

183 (55,5 %)

103 (30,9 %)

Tautivapaan elinajan mediaani

11,2

27,2

14,9

26,7

(kuukautta)

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,19 [0,14, 0,27]

0,42 [0,33, 0,54]

p-arvo (Log-rank-testi, ositettub)

< 0,0001

< 0,0001

Vasteluku hoidon päättyessä

 

 

 

 

Analyysissa mukana olleiden

 

 

 

 

potilaiden lukumäärä

Vasteen saaneet (%)

37 (31,4 %)

184 (77,3 %)

214 (65,0 %)

261 (78,4 %)

Ei vastetta saaneet (%)

81 (68,6 %)

54 (22,7 %)

115 (35,0 %)

72 (21,6 %)

Vasteluvun ero (95 %:n

45,95 [35,6, 56,3]

13,33 [6,4, 20,3]

luottamusväli)

 

 

 

 

p-arvo (khii2-testi)

< 0,0001

0,0001

Täydellisen vasteen saaneiden

0 (0,0 %)

53 (22,3 %)

23 (7,0 %)

69 (20,7 %)

lukumääräc (%)

 

 

 

 

Molekulaarinen remissio hoidon

 

 

 

 

päättyessäd

 

 

 

 

 

Analyysissa mukana olleiden potilaiden

lukumäärä

 

MRD-negatiivisete (%)

0 (0 %)

45 (26,8 %)

6 (2,5 %)

61 (25,5 %)

MRD-positiivisetf (%)

90 (100 %)

123 (73,2 %)

238 (97,5 %)

178 (74,5 %)

 

Vaihe 1a

Vaihe 2

 

 

 

 

 

 

 

 

Rituksimabi

Gazyvaro +

 

 

Gazyvaro +

+

klorambusiili

 

Klorambusiili

klorambusiili

klorambusiili

N = 333

 

N = 118

N = 238

N = 330

 

 

Havainnointiajan mediaani

Havainnointiajan mediaani

 

22,8 kuukautta

18,7 kuukautta

MRD-luvun ero (95 %:n

26,79 [19,5, 34,1]

23,06 [17,0, 29,1]

luottamusväli)

 

 

 

 

Tapahtumavapaa elinaika

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla

103 (87,3 %)

104 (43,7 %)

208 (63,0 %)

118 (35,4 %)

esiintyi tapahtuma

Ajan mediaani tapahtumaan

10,8

26,1

14,3

26,1

(kuukautta)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,19 [0,14, 0,25]

0,43 [0,34, 0,54]

p-arvo (Log-rank-testi, ositettub)

< 0,0001

< 0,0001

Aika uuteen leukemiahoitoon

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla

65 (55,1 %)

51 (21,4 %)

86 (26,1 %)

55 (16,5 %)

esiintyi tapahtuma

Tapahtuman keston mediaani

14,8

-

30,8

-

(kuukautta)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,24 [0,16, 0,35]

0,59 [0,42, 0,82]

p-arvo (Log-rank-testi, ositettub)

< 0,0001

< 0,0018

Kokonaiselossaolo

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla

24 (20,3 %)

22 (9,2 %)

41 (12,4 %)

28 (8,4 %)

esiintyi tapahtuma

 

 

Ajan mediaani tapahtumaan

NR

NR

NR**

NR**

(kuukautta)

 

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,41 [0,23, 0,74]

0,66 [0,41, 1,06] **

p-arvo (Log-rank-testi, ositettub)

0,0022

0,0849**

Riippumaton arviointitoimikunta: IRC, Independent Review Committee; Tautivapaa elinaika: PFS, progression- free survival; Riskisuhde: HR, Hazard Ratio; Luottamusväli: CI, Confidence Interval; MRD: vähäinen jäännöstauti (Minimal Residual Disease)

a Määritetty ajaksi satunnaistamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä tutkijan arvion perusteella

bositettu lähtötilanteen Binet'n luokituksen mukaan

csisältää 11 GClb-ryhmän potilasta, jotka saivat täydellisen vasteen ja joiden luuydin ei ollut korjautunut täysin

dveri ja luuydin yhteensä

eMRD-negatiivisuudeksi on määritelty tulos alle 0,0001

fsisältää MRD-positiiviset potilaat sekä potilaat, joiden tauti eteni tai jotka kuolivat ennen hoidon päättymistä NR = ei saavutettu (Not reached)

** Tiedot eivät ole vielä valmiit

Vaiheen 1a kokonaiselossaolo esitetään kuviossa 2. Vaiheen 2 kokonaiselossaolon seuranta jatkuu eivätkä tiedot ole vielä valmiit. Tautivapaan elinajan osajoukkoanalyysin (esim. sukupuoli, ikä, Binet'n luokitus, CrCl, CIRS-pisteet, beeta2-mikroglobuliini, IGVH-status, kromosomipoikkeavuudet, lähtötilanteen lymfosyyttimäärä) tulokset olivat yhdenmukaiset koko hoitoaikeen mukaisen (Intent-to- Treat) potilasjoukon tulosten kanssa. Taudin etenemisen tai kuoleman riski oli alentunut GClb- hoitohaaran potilailla verrattuna RClb- ja Clb-hoitohaaroihin kaikissa potilaiden alaryhmissä lukuun ottamatta alaryhmää, jossa potilailla on 17p deleetio. Tässä pienessä alaryhmässä, jossa potilailla on 17p deleetio, havaittiin vain positiivinen suuntaus, kun sitä verrattiin Clb-hoitoon (HR=0,42; p=0,0892). R-Clb-hoitoon verrattaessa hyötyä ei havaittu. Taudin etenemisen tai kuoleman riskin

alentuminen vaihteli potilasalaryhmissä 92 %:sta 58 %:iin verrattaessa GClb-hoitoa Clb-hoitoon ja 72 %:sta 29 %:iin verrattaessa GClb-hoitoa RClb-hoitoon.

Kuvio 1 Tutkijan vaiheen 1a arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaaja

Ajan mediaani (kk)

Riskisuhde (HR)

95 %:n luottamusväli Log-rank-testin p-arvo

Tautivapa elinaika

 

Riskipotilaiden n

Aika (kuukautta)

Kuvio 2 Vaiheen 1a kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-kuvaaja

Ajan mediaani (kk)

Riskisuhde (HR)

(95 %:n luottamusväli) Log-rank-testin p-arvo

Kokonaiselossaolo

Riskipotilaiden n

Aika (kuukautta)

 

Kuvio 3 Tutkijan vaiheessa 2 arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaaja

Ajan mediaani (kk)

Riskisuhde (HR)

(95 %:n luottamusväli) Log-rank-testin p-arvo

Tautivapa elinaika

Riskipotilaiden n

Aika (kuukautta)

Elämänlaatu

Hoitojakson aikana tehdyissä QLQC30- ja QLQ-CLL-16-kyselyissä ei havaittu merkittäviä eroja minkään osapisteytyksen osalta. Seurantatietoja on vähän, etenkin pelkkää klorambusiilia saaneiden ryhmästä. Elämänlaadussa ei ole tähän mennessä kuitenkaan todettu merkittäviä eroja.

Uupuneisuutta koko hoitojakson aikana spesifisesti koskeneissa terveyteen liittyvissä elämänlaatuarvioissa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa, mikä viittaa siihen, ettei Gazyvaron lisääminen klorambusiilihoitoon lisää potilaan kokemaa uupuneisuutta.

Follikulaarinen lymfooma

Avoimessa, satunnaistetussa, vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa (GAO4753g (GADOLIN)) oli mukana 396 hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet vastetta rituksimabihoidon tai rituksimabia sisältävän hoidon (mukaan lukien rituksimabimonoterapia osana aloitus- tai ylläpitohoitoa) aikana tai joiden tauti oli edennyt

6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon viimeisestä annoksesta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko pelkästään bendamustiinia (B) (n = 202) tai Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) (n = 194) kuuden 28 vuorokauden pituisen hoitosyklin ajan. Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneen ryhmän potilaat, joiden tauti ei edennyt (eli potilas oli saanut täydellisen tai osittaisen vasteen tai potilaan tauti oli stabiili) aloitusvaiheen hoidon päättyessä, jatkoivat Gazyvaro-ylläpitohoitoa kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti eteni (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyi ensin). Potilaat ositettiin alueen, hidaskasvuisen non-Hodgkin- lymfooman alatyypin (follikulaarinen versus ei-follikulaarinen), rituksimabihoitoon reagoimattomuuteen liittyvien ominaisuuksien (reagoimaton aiempaan rituksimabimonoterapiaan tai rituksimabin käyttöön yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) ja potilaan aiemmin saamien hoitojen lukumäärän (≤ 2 versus > 2) perusteella.

Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa (iän mediaani 63 vuotta, suurin osa valkoihoisia [88 %] ja miehiä [58 %]). Useimmat potilaat sairastivat follikulaarista lymfoomaa (81 %). Mediaaniaika alkuperäisestä diagnoosista oli 3 vuotta ja aiempien

hoitojen lukumäärän mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–10); 44 % potilaista oli saanut yhtä aiempaa hoitoa ja 34 % potilaista oli saanut kahta aiempaa hoitoa.

Gazyvaro annettiin infuusiona laskimoon absoluuttisena annoksena 1000 mg hoitosyklin 1 päivinä 1, 8 ja 15 sekä hoitosyklien 2–6 päivänä 1, ja jos potilaan tauti ei edennyt, kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti eteni (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyi ensin). Bendamustiini annettiin laskimoon kaikkien hoitosyklien (hoitosyklit 1–6) päivinä 1 ja 2 annoksena 90 mg/m2/vrk, kun se annettiin yhdistelmänä Gazyvaron kanssa, tai annoksena 120 mg/m2/vrk, kun sitä annettiin yksinään. Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmällä hoitoa saaneista potilaista 79,4 % sai kaikki kuusi hoitosykliä verrattuna 66,7 %:iin bendamustiinia saaneessa potilasryhmässä.

Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioon perustunut ensisijainen analyysi osoitti, että taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni tilastollisesti merkitsevästi 45 % hidaskasvuista non-Hodgkin- lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää ja sen jälkeen Gazyvaroa ylläpitohoitona, verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin. Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavien ryhmässä havaittuun taudin etenemisen tai kuoleman alentuneeseen riskiin vaikuttavat follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden tulokset.

Suurin osa tutkimuksen GAO4753g potilaista sairasti follikulaarista lymfoomaa (FL) (81,1 %). Follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilasjoukon tehon tulokset esitetään Taulukossa 9. Potilaista 11,6 %:lla oli marginaalivyöhykkeen lymfooma ja 7,1 %:lla oli pieni lymfosyyttinen lymfooma.

Taulukko 9 Tutkimuksessa GAO4753g (GADOLIN) follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla todetun tehon yhteenveto

 

 

Gazyvaro +

 

 

bendamustiini,

 

 

minkä jälkeen

 

Bendamustiini

Gazyvaro-

 

ylläpitohoito

 

N = 166

N = 155

 

 

 

 

Havainnointiajan

Havainnointiajan

 

mediaani:

mediaani:

 

20 kuukautta

22 kuukautta

 

 

 

Follikulaarista lymfoomaa sairastavan

 

 

potilasjoukon ensisijainen päätetapahtuma

 

 

Riippumattoman arviointitoimikunnan

 

 

arvioima tautivapaa elinaika (PFS-IRC)

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi

90 (54,2 %)

54 (34,8 %)

tapahtuma

Tautivapaan elinajan mediaani (kuukautta)

 

 

(95 %:n luottamusväli)

13,8 (11,4, 16,2)

NR (22,5, -)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,48 (0,34, 0,68)

p-arvo (Log-rank-testi, ositettu*)

< 0,0001

 

 

 

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

Tutkijan arvioima tautivapaa elinaika (PFS-

 

 

INV)

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi

 

 

tapahtuma

102 (61,4 %)

62 (40,0 %)

Tautivapaan elinajan mediaani (kuukautta)

13,7 (11,0, 15,5)

29,2 (17,5, -)

(95 %:n luottamusväli)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,48 (0,35, 0,67)

p-arvo (Log-rank-testi, ositettu*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

bendamustiini,

 

 

 

minkä jälkeen

 

Bendamustiini

 

Gazyvaro-

 

 

ylläpitohoito

 

N = 166

 

N = 155

 

 

 

 

Havainnointiajan

Havainnointiajan

 

mediaani:

 

mediaani:

 

20 kuukautta

 

22 kuukautta

 

 

 

 

Paras kokonaisvaste (BOR) (riippumattoman

 

 

 

arviointitoimikunnan arvio)§

 

 

 

Analyysissa mukana olleiden potilaiden

 

 

 

lukumäärä

 

Vasteen saaneet (%) (täydellinen/osittainen

124 (77,0 %)

 

122 (79,7 %)

vaste)

 

Vasteluvun ero (95 %:n luottamusväli)

2,72 (−6,74, 12,18)

p-arvo (Cochran-Mantel-Haenszelin testi)

 

0,6142

 

Täydellisen vasteen saaneiden lukumäärä (%)

31 (19,3 %)

24 (15,7 %)

Osittaisen vasteen saaneiden lukumäärä (%)

93 (57,8 %)

 

98 (64,1 %)

Potilaiden lukumäärä, joiden tauti stabiili (%)

18 (11,2 %)

 

13 (8,5 %)

 

 

 

 

Vasteen kestoaika (DOR) (riippumattoman

 

 

 

arviointitoimikunnan arvio)

 

 

 

Analyysissa mukana olleiden potilaiden

 

 

 

lukumäärä

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi

74 (58,3 %)

 

36 (29,5 %)

tapahtuma

 

Vasteen kestoajan mediaani (kuukautta)

11,9 (8,8, 13,6)

 

NR (25,4, -)

(95 %:n luottamusväli)

 

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,36 (0,24, 0,54)

 

 

 

 

Kokonaiselossaolo (keskeneräiset tiedot)

 

 

 

Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi

 

 

 

tapahtuma

36 (21,7 %)

 

25 (16,1 %)

Mediaaniaika tapahtumaan (kuukautta)

NR

 

NR

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,71 (0,43, 1,19)

p-arvo (Log-rank-testi, ositettu*)

 

0,1976

 

 

 

 

 

Riippumaton arviointitoimikunta: IRC, Independent Review Committee; Tautivapaa elinaika: PFS, progression-free survival

NR = ei saavutettu (Not reached)

*Analyysissa käytetyt ositteet olivat rituksimabihoitoon reagoimattomuuteen liittyvät ominaisuudet (rituksimabi monoterapiana vs. rituksimabi yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) ja aiemmat hoidot (≤ 2 vs ≥ 2). Tutkimuksen ositteena käytettiin myös sitä, sairastiko potilas follikulaarista vai ei- follikulaarista lymfoomaa, mutta se ei soveltunut ositteeksi follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilasjoukon analyysiin.

§ Paras vaste 12 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta

Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman tautivapaan elinajan riskisuhde follikulaarista lymfoomaa sairastamattomassa potilasjoukossa oli 0,94 [95 %:n luottamusväli: 0,49, 1,90]. Tehosta marginaalivyöhykkeen lymfoomaa tai pientä lymfosyyttistä lymfoomaa sairastavissa potilasjoukoissa ei voida tehdä varmoja päätelmiä.

Kuvio 4 Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan-Meier-kuvaaja

Kuvio 5 Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden kokonaiselossaolon Kaplan-Meier- kuvaaja

Kahdeksan kuukautta primaarianalyysin tiedonkeruun katkaisuajankohdan jälkeen tehtiin post hoc -analyysi. Kun follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden havainnointiajan mediaani oli

24,1 kuukautta, B-hoitohaarasta 48 potilasta (28,1 %) ja G+B-hoitohaarasta 30 potilasta (18,3 %) oli kuollut. Tässä post hoc -analyysissa havaittiin paranemista G+B-hoitohaaran kokonaiselossaolossa,

mitä tuki kokonaiselossaolon ositettu riskisuhde 0,62 (95 %:n luottamusväli: 0,39, 0,98). Kokonaiselossaolon mediaania ei ollut vielä saavutettu kummassakaan hoitohaarassa. Post hoc -analyysin tautivapaan elinajan tulokset olivat yhdenmukaiset primaarianalyysin kanssa ja sen merkitsevyys on ennallaan. Turvallisuusprofiili on yhdenmukainen primaarianalyysin kanssa.

Osajoukkoanalyysin tulokset

Osajoukkoanalyysien tulokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaiset follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilasjoukon tulosten kanssa, mikä tukee kokonaistulosten vakautta.

Kuvio 6 Riippumattoman arviointitoimikunnan follikulaarista lymfooma sairastavien potilaiden osajoukoittain arvioima tautivapaa elinaika*

*ITT-potilasjoukolla tehdyt ennalta määritellyt analyysit toistettiin follikulaarista lymfoomaa sairastavalla potilasjoukolla; kaksinkertaisesti hoitoon reagoimattomien (eli ei vastetta tai taudin eteneminen alkyloivaa lääkeainetta sisältävän hoito-ohjelman aikana tai 6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon viimeisestä annoksesta) potilaiden statuksen analyysi oli eksploratiivinen.

Potilaiden raportoimat hoitotulokset

Terveyteen liittyvä elämänlaatu oli hoidon ja seurantajaksojen aikana kerättyjen FACT-Lym-kyselyn ja EQ-5D-indeksiasteikon perusteella yleensä säilynyt pivotaalitutkimuksessa ennallaan eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittäviä eroja. Gazyvaron lisääminen follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden bendamustiinihoitoon hidasti kuitenkin FACT-Lym TOI -pisteillä mitattua terveyteen liittyvän elämänlaadun huononemista 2,2 kuukaudella (mediaani bendamustiinihoidossa 5,6 kuukautta versus Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmähoidossa 7,8 kuukautta,

riskisuhde = 0,83; 95 %:n luottamusväli: 0,60, 1,13).

Immunogeenisyys

Immunogeenisyysmääritystulokset riippuvat huomattavassa määrin useista tekijöistä, kuten määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä, määritysmenetelmästä, määrityksen luotettavuudesta verenkierrossa olevien Gazyvaro/vasta-ainemäärien suhteen, näytteiden käsittelystä, näytteenoton

ajankohdasta, samanaikaisesti käytetyistä lääkkeistä ja perussairaudesta. Vasta-aineiden ilmaantuvuuden vertailu Gazyvaro-valmisteen ja muiden valmisteiden välillä saattaa näistä syistä olla harhaanjohtava.

Potilailta tutkittiin pivotaalitutkimuksessa BO21004/CLL11 useana eri ajankohtana Gazyvaron lääkevasta-aineet (anti-therapeutic antibodies, ATA). Gazyvaro-hoitoa saaneista 140 potilaasta kahdeksan potilaan testitulos oli satunnaistamisvaiheessa positiivinen lääkevasta-aineiden suhteen, ja kuudesta potilaasta kaksi todettiin hoidon aloitusvaiheen 12 kuukauden seurannan jälkeen lääkevasta- ainepositiivisiksi. Yhdelläkään näistä potilaista ei esiintynyt anafylaktisia tai yliherkkyysreaktioita, joiden olisi katsottu liittyneen lääkevasta-aineisiin, eikä niiden katsottu vaikuttaneen kliiniseen vasteeseen.

Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa GAO4753g todettiin, että Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista kaksi oli lähtötilanteessa ihmisen antihumaanivasta-ainepositiivisia (HAHA), ja heille ilmaantui infuusioon liittynyt reaktio. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt ihmisen antihumaanivasta-aineita Gazyvaro-valmisteelle Gazyvaro-hoidon aikana tai sen jälkeen.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Gazyvaro- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kroonisen lymfaattisen leukemian ja follikulaarisen lymfooman hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Vaiheen I, vaiheen II ja vaiheen III tutkimuksissa obinututsumabia pelkästään tai yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa saaneiden 469 hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa, 342 kroonista lymfaattista leukemiaa ja 130 diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastaneiden potilaiden farmakokineettisten tietojen analysoimiseksi kehitettiin populaatiofarmakokineettinen malli.

Imeytyminen

Obinututsumabi annetaan laskimoon, joten imeytyminen ei ole oleellista. Muita antoreittejä ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella hoitosyklin 6 päivänä 1 kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille annetun infuusion jälkeinen Cmax-arvon arvioitu mediaani oli 465,7 μg/ml ja AUC(τ)-arvo oli 8961 μg•vrk/ml, ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavien potilaiden Cmax-arvon arvioitu mediaani oli 539,3 μg/ml ja AUC(τ)-arvo oli

10956 μg•vrk/ml.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus keskitilassa (kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla 2,98 l ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla 2,97 l) on laskimoon tapahtuneen annon jälkeen lähellä seerumin tilavuutta, mikä osoittaa, että jakautuminen rajoittuu pääasiassa plasmaan ja kudosnesteeseen.

Biotransformaatio

Obinututsumabin metaboliaa ei ole tutkittu suoraan. Vasta-aineet puhdistuvat lähinnä katabolian kautta.

Eliminaatio

Obinututsumabin puhdistuma on kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla noin

0,11 l/vrk ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla 0,08 l/vrk, ja eliminaation puoliintumisajan (t½) mediaani on kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla

26,4 vuorokautta ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla 36,8 vuorokautta. Obinututsumabin eliminaatio koostuu kahdesta rinnakkaisesta reitistä, jotka kuvaavat puhdistumaa, lineaarista puhdistumareittiä ja epälineaarista puhdistumareittiä, joka muuttuu ajan funktiona. Epälineaarinen ajan suhteen muuttuva puhdistumareitti on vallitseva hoidon alussa ja on siten pääasiallinen puhdistumareitti. Kun hoitoa jatketaan, tämän reitin merkitys vähenee ja lineaarinen puhdistumareitti muuttuu vallitsevaksi. Tämä viittaa lääkkeen kohdevälitteiseen jakautumiseen (target mediated drug disposition, TMDD), kun alkuvaiheen CD20-solurunsaus aiheuttaa nopeasti obinututsumabin poistumisen verenkierrosta. Kun suurin osa CD20-soluista on sitoutunut obinututsumabiin, lääkkeen kohdevälitteisen jakautumisen vaikutus farmakokinetiikkaan minimoituu.

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin sukupuolen olevan kovariaatti, mikä selittää osan potilaiden välisestä vaihtelusta, sillä miehillä vakaan tilan puhdistuma (CLss) on 22 % ja jakautumistilavuus (V) on 19 % suurempi. Populaatioanalyysin tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että erot altistuksessa eivät ole merkittäviä (kun kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien naisten AUC:n arvioitu mediaani on 11282 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 578,9 µg/ml ja miesten AUC:n arvioitu mediaani on 8451 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 432,5 µg/ml hoitosyklissä 6, ja hidaskasvuista non- Hodgkin-lymfoomaa sairastavien naisten AUC on 13172 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 635,7 µg/ml ja miesten AUC on 9769 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 481,3 µg/ml), mikä viittaa siihen, että annosta ei tarvitse sukupuolen perusteella muuttaa.

Iäkkäät potilaat

Obinututsumabin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei ikä vaikuta obinututsumabin farmakokinetiikkaan. Obinututsumabin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja < 65- vuotiaiden (n = 375), 65–75-vuotiaiden (n = 265) ja > 75-vuotiaiden (n = 171) potilaiden välillä.

Pediatriset potilaat

Obinututsumabin farmakokinetiikan selvittämiseksi ei ole tehty tutkimuksia pediatrisilla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Obinututsumabin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei kreatiniinipuhdistuma vaikuta obinututsumabin farmakokinetiikkaan. Obinututsumabin farmakokinetiikka oli lievää (CrCl 50– 89 ml/min, n = 464) tai keskivaikeaa (CrCl 30–59 ml/min, n = 106) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 383). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl 15–29 ml/min) sairastavista potilaista on vähän (n = 8) farmakokineettisiä tietoja eikä annossuosituksia voida antaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Obinututsumabin karsinogeenisuuden selvittämiseksi ei ole tehty tutkimuksia.

Obinututsumabin hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi ei ole tehty spesifisiä eläinkokeita. Obinututsumabilla ei esiintynyt cynomolgus-apinoilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa haittavaikutuksia urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin.

Tiineillä cynomolgus-apinoilla tehty tehostettu pre- ja postnataalista kehitystä (enhanced pre and postnatal development, ePPND) koskeva toksisuustutkimus ei viitannut teratogeenisiin vaikutuksiin. 20. parittelun jälkeisestä päivästä synnytykseen saakka viikoittain annetut obinututsumabiannokset aiheuttivat imeväisikäisille apinoille kuitenkin täydellisen B-solupuutoksen, kun laskimoon viikoittain

annetut obinututsumabiannokset olivat 25 mg/kg ja 50 mg/kg (Cmax- ja AUC-arvojen perusteella 2–5- kertainen altistus kliiniseen altistukseen verrattuna). Jälkeläisten altistus 28. syntymän jälkeisenä päivänä viittaa siihen, että obinututsumabi pystyy läpäisemään veri-istukkaesteen. Pitoisuudet jälkeläisen seerumissa 28. syntymän jälkeisenä päivänä olivat samansuuruisia kuin pitoisuudet emon seerumissa, vaikka pitoisuudet maidossa olivat samana päivänä hyvin pieniä (alle 0,5 % vastaavista pitoisuuksista emon seerumissa), mikä viittaa siihen, että jälkeläisen altistuksen on pitänyt tapahtua kohdussa. B-solumäärä palautui normaaliksi ja immunologiset toiminnot korjautuivat 6 kuukauden kuluessa syntymästä.

Cynomolgus-apinoilla tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa havaittiin yliherkkyysreaktioita, ja ne liittyivät cynomolgus-apinoiden elimistön tunnistamaan vieraaseen humanisoituun vasta- aineeseen (0,7–6 -kertainen kliininen altistus perustuen ns. steady state Cmax jaAUC –arvoihin viikoittaisten annosten 5, 25 ja 50 mg/kg jälkeen). Löydöksiä olivat akuutit anafylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot sekä immuunikompleksivälitteisiin yliherkkyysreaktioihin sopivat systeemiset tulehdukset ja infiltraatit, kuten arteriitti/periarteriitti, glomerulonefriitti ja herakalvon/ulkokalvon tulehdus. Nämä reaktiot johtivat 6/36 obinututsumabilla hoidetun eläimen ennalta suunnittelemattomaan lopettamiseen valmisteen annon ja toipumisjakson aikana. Tällaiset muutokset olivat osittain korjaantuvia. Ihmisellä ei ole havaittu munuaistoksisuutta, jolla olisi syy- yhteys obinututsumabiin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

L-histidiini

L-histidiinihydrokloridimonohydraatti

Trehaloosidihydraatti

Poloksameeri 188

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamaton injektiopullo 3 vuotta.

Laimentamisen jälkeen

Kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuokseen pitoisuuteen 0,4 mg/ml – 20 mg/ml laimentamisen jälkeen on osoitettu 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa, ja tämän jälkeen 48 tuntia (infuusioaika mukaan lukien) ≤ 30 °C:ssa.

Käyttövalmis infuusioliuos tulisi mikrobiologiselta kannalta käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa, ellei valmisteen laimentamista ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

40 ml konsentraattia 50 ml:n injektiopullossa (kirkasta tyypin I lasia), jossa tulppa (butyylikumia). Pakkauskoko 1 injektiopullo.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Laimennusohjeet

Terveydenhuollon ammattilaisen pitää saattaa Gazyvaro käyttökuntoon aseptista tekniikkaa noudattaen. Älä ravista injektiopulloa.

Kroonisen lymfaattisen leukemian hoitosyklit 2–6 ja follikulaarisen lymfooman kaikki hoitosyklit

Vedä injektiopullosta 40 ml konsentraattia ja laimenna se 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi- injektioliuosta sisältävään polyvinyylikloridi (PVC) -infuusiopussiin tai PVC:tä sisältämättömään polyolefiini-infuusiopussiin.

Pelkästään kroonisen lymfaattisen leukemian hoitosykli 1

Jotta hoidon alussa annettavan 1000 mg:n annoksen antamiseen tarvittavat kaksi infuusiopussia voidaan tunnistaa, käyttöön suositellaan ottamaan erikokoiset infuusiopussit, jotta hoitosyklin 1 päivänä 1 annettava 100 mg:n annos voidaan erottaa hoitosyklin 1 päivänä 1 (jatkettu infuusio) tai päivänä 2 annettavasta 900 mg:n annoksesta. Valmista kaksi infuusiopussia vetämällä injektiopullosta 40 ml konsentraattia ja laimentamalla 4 ml 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta PVC-infuusiopussissa tai PVC:tä sisältämättömässä polyolefiinipussissa ja loput 36 ml 250 ml:aan

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta PVC-infuusiopussissa tai PVC:tä sisältämättömässä polyolefiinipussissa. Merkitse infuusiopussit selkeästi. Infuusiopussien säilytys, ks. kohta 6.3.

Annettava Gazyvaro-annos

Tarvittava määrä Gazyvaro-

PVC-infuusiopussin tai

 

konsentraattia

PVC:tä sisältämättömän

 

 

polyolefiini-infuusiopussin

 

 

koko

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Älä käytä muita laimentimia, kuten glukoosia (5 %) sisältävää liuosta (ks. kohta 6.2).

Pussia on käänneltävä varovasti ylösalaisin liuoksen sekoittamiseksi, jotta vältetään liiallinen vaahdonmuodostus. Laimennettua liuosta ei saa ravistaa eikä se saa jäätyä.

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkistettava ennen antoa silmämääräisesti, ettei niissä ole hiukkasia ja värimuutoksia havaittavissa.

Yhteensopimattomuutta ei ole havaittu pitoisuuksiin 0,4 mg/ml – 20,0 mg/ml laimennetun Gazyvaron ja 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuoksen sekä

-PVC-, polyeteeni- (PE), polypropeeni- tai polyolefiini-infuusiopussien välillä

-PVC-, polyuretaani- (PUR) tai PE-infuusionantolaitteiden välillä

-valinnaisen letkunsisäisen suodattimen valmisteen kanssa kosketuksiin joutuvien polyeetterisulfoni (PES) -pintojen, polykarbonaatista (PC) valmistetun 3-tiehanan ja polyeetteriuretaanista (PEU) valmistettujen katetrien välillä.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/937/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

23. heinäkuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä