Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Valmisteyhteenveto - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiGenvoya
ATC-koodiJ05AR
Lääkeaineelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
ValmistajaGilead Sciences International Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi tabletti sisältää 150 mg elvitegraviiria, 150 mg kobisistaattia ja 200 mg emtrisitabiinia sekä tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 10 mg tenofoviirialafenamidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 61 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Vihreä, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 19 mm x 8,5 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja tabletin toisella puolella merkintä ”510”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Genvoya on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 12 vuoden ikäisille vähintään 35 kg painaville nuorille ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon silloin, kun viruksessa ei ole sellaisia tunnettuja mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä integraasin estäjien luokalle, emtrisitabiinille tai tenofoviirille (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset ja vähintään 12 vuoden ikäiset nuoret, jotka painavat vähintään 35 kg

Yksi tabletti kerran vuorokaudessa otettuna ruuan kanssa.

Jos potilas unohtaa ottaa Genvoya-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Genvoya-tablettinsa ruuan kanssa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Genvoya-annoksen ja muistaa sen vasta yli 18 tunnin kuluttua, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Genvoya-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti.

Iäkkäät

Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille tai nuorille (jotka ovat vähintään 12-vuotiaita ja painavat vähintään 35 kg), joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min.

Genvoya-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden laskennallinen CrCl on < 30 ml/min, koska tietoja Genvoya-valmisteen käytöstä tässä potilasryhmässä on vähän saatavissa (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Genvoya-hoito on lopetettava, jos potilaan laskennallinen CrCl laskee hoidon aikana arvoon, joka on alle 30 ml/min (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Genvoya-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C); siksi Genvoya-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten tai < 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Genvoya-tabletit otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta, ruuan kanssa (ks. kohta 5.2). Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella, murskata tai puolittaa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö mahdollisten vakavien tai hengenvaarallisten haittavaikutusten tai mahdollisen virologisen vasteen menettämisen ja mahdollisen resistenssin kehittymisen vuoksi Genvoya-valmisteelle (ks. kohta 4.5):

alfa-1-adrenergisia reseptoreita salpaavat lääkeaineet: alfutsosiini

rytmihäiriölääkkeet: amiodaroni, kinidiini

kouristuslääkkeet: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

mykobakteerilääkkeet: rifampisiini

torajyväjohdannaiset: dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini

ruuansulatuskanavan motiliteettiin vaikuttavat lääkkeet: sisapridi

rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum)

HMG-CoA-reduktaasin estäjät: lovastatiini, simvastatiini

neuroleptit: pimotsidi

PDE-5:n estäjät: sildenafiili, jota käytetään pulmonaalihypertension hoitoon

sedatiivit/unilääkkeet: suun kautta annettava midatsolaami, triatsolaami.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviraalisella hoidolla toteutetun virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja hepatiitti B - tai hepatiitti C -virusinfektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV-1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV).

Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV). Genvoya-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikea akuutti paheneminen. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka lopettavat Genvoya- hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus

Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero –altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito- ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART-hoidon aloitus voi laukaista vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-potilailla tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille, mikä aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tällaisista reaktioista ovat sytomegaloviruksen

aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita on seurattava ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Genvoya-valmistetta tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saaneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektioon liittyviä komplikaatioita, joten HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaan kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin tapauksille katsotaan olleen monta syytä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus

Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta 5.3).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Joitakin lääkevalmisteita ei pidä antaa samanaikaisesti Genvoya-valmisteen kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa.

Raskauden ehkäisyyn liittyvät vaatimukset

Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä joko hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, jotka sisältävät vähintään 30 µg etinyyliestradiolia ja jotka sisältävät progestageenina norgestimaattia, tai heidän on käytettävä vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. kohdat 4.5 ja 4.6). Genvoya- valmisteen ja muita progestageeneja kuin norgestimaattia sisältävien ehkäisytablettien yhteisvaikutusta ei tunneta ja sitä on siksi vältettävä.

Apuaineet

Genvoya sisältää laktoosimonohydraattia. Siitä syystä harvinaista perinnöllistä galaktoosi- intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Sen vuoksi ei ole esitetty tietoja muiden antiretroviraalisten valmisteiden (mukaan lukien proteaasinestäjät [PI] ja ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät [NNRTI]) kanssa ilmenevistä

yhteisvaikutuksista (ks. kohta 4.4). Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa.

Elvitegraviiri

Elvitegraviiri metaboloituu pääasiassa CYP 3A -entsyymin välityksellä, ja CYP 3A -entsyymiä indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat vaikuttaa elvitegraviirialtistukseen. Genvoya- valmisteen samanaikainen käyttö CYP 3A -entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää elvitegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää Genvoya-valmisteen terapeuttista tehoa (ks. ”Samanaikainen käyttö vasta-aiheista” ja kohta 4.3). Elvitegraviiri saattaa indusoida CYP 2C9- ja/tai indusoituvia uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi- (UGT) entsyymejä; näin ollen se saattaa pienentää näiden entsyymien substraattien pitoisuutta plasmassa.

Kobisistaatti

Kobisistaatti on voimakas, mekanismiin perustuva CYP 3A:n estäjä ja lisäksi CYP 3A:n substraatti. Kobisistaatti on myös heikko CYP 2D6:n estäjä ja se metaboloituu vähäisesti CYP 2D6 -entsyymin välityksellä. CYP 3A -entsyymiä estävät lääkevalmisteet saattavat pienentää kobisistaatin puhdistumaa, mikä suurentaa kobisistaatin pitoisuutta plasmassa.

Lääkevalmisteet, jotka ovat hyvin riippuvaisia CYP 3A -metaboliasta ja joiden ensikierron metabolia on voimakasta, ovat altteimpia altistuksen suurelle kasvulle, kun niitä annetaan samanaikaisesti kobisistaatin kanssa (ks. ”Samanaikainen käyttö vasta-aiheista” ja kohta 4.3).

Kobisistaatti on seuraavien kuljettajaproteiinien estäjä: P-glykoproteiini (P-gp), rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP), orgaanisia anioneja kuljettava polypeptidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3. Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat P-gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja, saattaa suurentaa näiden valmisteiden pitoisuuksia plasmassa.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneeet, että CYP-välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P-gp ja BCRP. Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P-gp:n ja BCRP:n toimintaan voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä. Kun käytetään samanaikaisesti kobisistaattia, jota Genvoya-valmiste sisältää, saavutetaan kuitenkin lähes maksimaalinen kobisistaatin aikaansaama P-gp:n esto, mikä suurentaa tenofoviirialafenamidin hyötyosuutta, jolloin altistukset ovat verrattavissa yksinään 25 mg:n annoksella annettuun tenofoviirialafenamidiin. Näin ollen Genvoya-valmisteen antamisen jälkeisten tenofoviirialafenamidialtistusten ei odoteta suurenevan enempää, kun Genvoya-valmistetta käytetään yhdessä jonkin toisen P-gp:n ja/tai BCRP:n estäjän (esim. ketokonatsolin) kanssa. Ei tiedetä, suurentaisiko Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö ksantiinioksidaasin estäjien (esim. febuksostaatin) kanssa systeemistä altistusta tenofoviirille. In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että CYP-välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun tenofoviirialafenamidia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai

CYP 2D6. Tenofoviirialafenamidi ei ole CYP 3A4:n estäjä in vivo. Tenofoviivialafenamidi on OATP:n substraatti in vitro. Siklosporiini kuuluu OATP:n ja BCRP:n estäjiin.

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista

Genvoya-valmisteen ja joidenkin pääasiassa CYP 3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa näiden valmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Näihin kohonneisiin pitoisuuksiin liittyy vakavien tai hengenvaarallisten haittavaikutusten mahdollisuus. Tällaisia haittavaikutuksia ovat esimerkiksi perifeerinen vasospasmi tai iskemia (esim. dihydroergotamiini, ergotamiini, ergometriini), myopatia, mukaan lukien rabdomyolyysi (esim. simvastatiini, lovastatiini), ja pidentynyt tai lisääntynyt sedaatio tai hengityslama (esim. suun kautta annettava midatsolaami tai triatsolaami). Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö muiden pääasiassa CYP 3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, kuten amiodaronin, kinidiinin, sisapridin, pimotsidin, alfutsosiinin ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa, on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö joidenkin CYP 3A -entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden, kuten mäkikuisman (Hypericum perforatum), rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin, kanssa saattaa pienentää merkittävästi kobisistaatin ja elvitegraviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.3).

Muut yhteisvaikutukset

Kobisistaatti ja tenofoviirialafenamidi eivät ole ihmisen UGT1A1-entsyymin estäjiä in vitro. Ei tiedetä, ovatko kobisistaatti, emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi muiden UGT-entsyymien estäjiä.

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Genvoya-valmisteen aineosien ja mahdollisten samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, jotka on tehty Genvoya-valmisteella tai Genvoya-valmisteen aineosilla (elvitegraviirilla, kobisistaatilla, emtrisitabiinilla ja tenofoviirialafenamidilla) erikseen ja/tai yhdistelmänä, tai ne ovat mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä Genvoya-valmistetta käytettäessä.

Taulukko 1: Genvoya-valmisteen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Sienilääkkeet

 

 

Ketokonatsoli (200 mg kaksi kertaa

Elvitegraviiri:

Kun ketokonatsolia annetaan

vuorokaudessa)/elvitegraviiri

AUC: ↑ 48 %

Genvoya-valmisteen kanssa,

(150 mg kerran vuorokaudessa)2

Cmin: ↑ 67 %

ketokonatsolin

 

Cmax: ↔

enimmäisvuorokausiannos saa olla

 

Ketokonatsolin ja/tai kobisistaatin

korkeintaan 200 mg/vrk.

 

Käytettäessä näitä lääkkeitä

 

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

samanaikaisesti on syytä noudattaa

 

niitä käytetään samanaikaisesti

varovaisuutta ja kliininen seuranta

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

on suositeltavaa.

Itrakonatsoli3

Yhteisvaikutuksia Genvoya-

Kliinistä seurantaa suositellaan

Vorikonatsoli3

valmisteen minkään aineosan

käytettäessä samanaikaisesti

Posakonatsoli3

kanssa ei ole tutkittu.

Genvoya-valmisteen kanssa. Kun

Flukonatsoli

 

itrakonatsolia käytetään yhdessä

 

Itrakonatsolin, flukonatsolin ja

Genvoya-valmisteen kanssa,

 

posakonatsolin pitoisuudet saattavat

itrakonatsolin

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

 

suurentua, kun niitä käytetään

enimmäisvuorokausiannos saa olla

 

samanaikaisesti kobisistaatin

korkeintaan 200 mg/vrk.

 

kanssa.

On suositeltavaa perustella

 

 

 

Vorikonatsolin pitoisuudet saattavat

vorikonatsolin ja Genvoya-

 

suurentua tai pienentyä, kun sitä

valmisteen samanaikainen käyttö

 

käytetään samanaikaisesti

arvioimalla hyöty-riskisuhde.

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

 

Mykobakteerilääkkeet

 

 

Rifabutiini (150 mg joka toinen

CYP 3A -entsyymejä voimakkaasti

Genvoya-valmisteen ja rifabutiinin

päivä)/elvitegraviiri (150 mg kerran

indusoivan rifabutiinin

samanaikaista käyttöä ei suositella.

vuorokaudessa)/kobisistaatti

samanaikainen käyttö saattaa

 

(150 mg kerran vuorokaudessa)

merkittävästi pienentää

Jos tätä yhdistelmää on käytettävä,

 

kobisistaatin ja elvitegraviirin

rifabutiinin suositeltava annos on

 

pitoisuuksia plasmassa, mikä

150 mg 3 kertaa viikossa tiettyinä

 

saattaa johtaa terapeuttisen

päivinä (esimerkiksi maanantai-

 

vaikutuksen heikkenemiseen ja

keskiviikko-perjantai).

 

resistenssin kehittymiseen.

Rifabutiiniin liittyvien

 

 

haittavaikutusten, kuten

 

Rifabutiini:

neutropenian ja uveiitin, tehostettu

 

AUC: ↔

seuranta on aiheellista, koska

 

Cmin: ↔

desasetyylirifabutiinialtistuksen

 

Cmax: ↔

odotetaan kasvavan. Rifabutiinin

 

25-O-desasetyylirifabutiini

annoksen pienentämistä edelleen ei

 

ole tutkittu. On huomattava, että

 

AUC: ↑ 525 %

kaksi kertaa viikossa annettavalla

 

Cmin: ↑ 394 %

150 mg:n annoksella ei välttämättä

 

Cmax: ↑ 384 %

saada optimaalista

 

Elvitegraviiri:

rifabutiinialtistusta, jolloin riskinä

 

on resistenssin muodostuminen

 

AUC: ↓ 21 %

rifamysiinille ja hoidon

 

Cmin: ↓ 67 %

epäonnistuminen.

 

Cmax: ↔

 

 

Kobisistaatti:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

Lääkevalmisteet hepatiitti C -viruksen hoitoon

 

Ledipasviiri (90 mg kerran

Ledipasviiri:

Ledipasviirin/sofosbuviirin ja

vuorokaudessa)/sofosbuviiri

AUC: ↑ 79 %

Genvoya-valmisteen annoksia ei

(400 mg kerran vuorokaudessa)/

Cmin: ↑ 93 %

tarvitse muuttaa, kun niitä käytetään

elvitegraviiri (150 mg kerran

Cmax: ↑ 65 %

samanaikaisesti.

vuorokaudessa)/kobisistaatti

Sofosbuviiri:

 

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

 

emtrisitabiini (200 mg kerran

AUC: ↑ 47 %

 

vuorokaudessa)/

Cmin: N/A

 

tenofoviirialafenamidi (10 mg

Cmax: ↑ 28 %

 

kerran vuorokaudessa)5

Sofosbuviirin metaboliitti

 

 

 

 

GS-566500:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuviirin metaboliitti

 

 

GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 48 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

 

Cmin: ↑ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegraviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobisistaatti:

 

 

AUC: ↑ 53 %

 

 

Cmin: ↑ 225 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuviiri (400 mg kerran

Sofosbuviiri:

Sofosbuviirin/velpatasviirin ja

vuorokaudessa)/ velpatasviiri

AUC: 37 %

Genvoya-valmisteen annoksia ei

(100 mg kerran vuorokaudessa)/

Cmin: N/A

tarvitse muuttaa, kun niitä käytetään

elvitegraviiri (150 mg kerran

Cmax: ↔

samanaikaisesti.

vuorokaudessa)/ kobisistaatti

Sofosbuviirin metaboliitti

 

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

 

emtrisitabiini (200 mg kerran

GS-331007:

 

vuorokaudessa)/

AUC: 48 %

 

tenofoviirialafenamidi (10 mg

Cmin: 58 %

 

kerran vuorokaudessa)5

Cmax: ↔

 

 

Velpatasviiri:

 

 

AUC: 50 %

 

 

Cmin: 60 %

 

 

Cmax: 30 %

 

 

Elvitegraviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobisistaatti:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: 103 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtrisitabiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 20 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

Bosepreviiri

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Samanaikainen käyttö bosepreviirin

 

valmisteen minkään aineosan

kanssa saattaa vaikuttaa haitallisesti

 

kanssa ei ole tutkittu.

tenofoviirialafenamidin

 

 

intrasellulaariseen aktivaatioon ja

 

 

kliiniseen antiviraaliseen tehoon,

 

 

minkä vuoksi Genvoya-valmisteen

 

 

ja bosepreviirin samanaikaista

 

 

käyttöä ei suositella.

Makrolidiantibiootit

 

 

Klaritromysiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Klaritromysiinin annostus perustuu

 

valmisteen minkään aineosan kanssa

potilaan CrCl:ään ja siinä otetaan

 

ei ole tutkittu.

huomioon kobisistaatin vaikutus

 

 

CrCl:ään ja seerumin kreatiniiniin

 

Klaritromysiinin ja/tai kobisistaatin

(ks. kohta 4.8).

 

pitoisuudet voivat muuttua, kun

 

 

niitä käytetään samanaikaisesti

Potilaat, joiden CrCl on vähintään

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

60 ml/min:

 

 

Klaritromysiinin annosta ei tarvitse

 

 

muuttaa.

 

 

Potilaat, joiden CrCl on

 

 

3060 ml/min:

 

 

Klaritromysiinin annosta on

 

 

pienennettävä 50 %.

Telitromysiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Kliinistä seurantaa suositellaan

 

valmisteen minkään aineosan

käytettäessä samanaikaisesti

 

kanssa ei ole tutkittu.

Genvoya-valmistetta.

 

Telitromysiinin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuudet voivat muuttua, kun

 

 

niitä käytetään samanaikaisesti

 

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

 

KOURISTUSLÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini (200 mg kaksi

CYP 3A -entsyymejä voimakkaasti

Karbamatsepiini pienentää

kertaa

indusoivan karbamatsepiinin

elvitegraviirin ja kobisistaatin

vuorokaudessa)/elvitegraviiri

samanaikainen käyttö saattaa

pitoisuuksia plasmassa, mikä

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

merkittävästi pienentää

saattaa johtaa terapeuttisen

kobisistaatti (150 mg kerran

kobisistaatin pitoisuutta plasmassa.

vaikutuksen heikkenemiseen ja

vuorokaudessa)

 

resistenssin kehittymiseen.

 

Elvitegraviiri:

Genvoya-valmisteen samanaikainen

 

AUC: ↓ 69 %

käyttö karbamatsepiinin kanssa on

 

Cmin: ↓ 97 %

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

Cmax: ↓ 45 %

 

 

Kobisistaatti:

 

 

AUC: ↓ 84 %

 

 

Cmin: ↓ 90 %

 

 

Cmax: ↓ 72 %

 

 

Karbamatsepiini:

 

 

AUC: ↑ 43 %

 

 

Cmin: ↑ 51 %

 

 

Cmax: ↑ 40 %

 

 

Karbamatsepiini-10,11-epoksidi:

 

 

AUC: ↓ 35 %

 

 

Cmin: ↓ 41 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

 

Cmax: ↓ 27 %

 

GLUKOKORTIKOIDIT

 

 

Kaikki kortikosteroidit, lukuun ottamatta iholle annosteltavia valmisteita

Pääasiassa CYP 3A:n välityksellä

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmisteen samanaikainen

metaboloituvat kortikosteroidit

valmisteen minkään aineosan

käyttö CYP 3A:n välityksellä

(kuten beetametasoni, budesonidi,

kanssa ei ole tutkittu.

metaboloituvien kortikosteroidien

flutikasoni, mometasoni,

 

(esim. flutikasonipropionaatin tai

prednisoni ja triamsinoloni).

Näiden lääkevalmisteiden

muiden inhaloitavien tai nenään

 

pitoisuudet plasmassa saattavat

annosteltavien kortikostereoidien)

 

suurentua, kun niitä käytetään

kanssa saattaa suurentaa

 

samanaikaisesti Genvoya-

systeemisten

 

valmisteen kanssa, mikä pienentää

kortikosteroidivaikutusten, kuten

 

kortisolin pitoisuutta seerumissa.

Cushingin oireyhtymän ja

 

 

lisämunuaisten toiminnan

 

 

heikkenemisen, riskiä.

 

 

CYP 3A:n välityksellä

 

 

metaboloituvien kortikosteroidien

 

 

samanaikaista käyttöä ei suositella,

 

 

ellei potilaalle koituva hyöty ole

 

 

riskejä suurempi. Tällöin potilasta

 

 

on seurattava systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten varalta.

 

 

Erityisesti pitkäaikaisessa käytössä

 

 

on harkittava vaihtoehtoisten,

 

 

CYP 3A -välitteisestä metaboliasta

 

 

vähemmän riippuvaisten

 

 

kortikostereoidien, kuten nenään

 

 

annosteltavan tai inhaloitavan

 

 

beklometasonin, käyttöä.

ANTASIDIT

 

 

Magnesiumia/alumiinia sisältävä

Elvitegraviiri (antasidisuspensio

Elvitegraviirin pitoisuudet

antasidisuspensio (20 ml:n kerta-

± 2 tunnin jälkeen):

plasmassa ovat pienempiä

annos)/elvitegraviiri (50 mg:n

AUC: ↔

antasidien käytön yhteydessä, mikä

kerta-annos)/ritonaviiri (100 mg:n

Cmin: ↔

johtuu paikallisesta

kerta-annos)

Cmax: ↔

kompleksinmuodostuksesta

 

Elvitegraviiri (samanaikainen

ruuansulatuskanavassa, ei pH:n

 

muutoksista mahalaukussa. On

 

käyttö):

suositeltavaa, että Genvoya-

 

AUC: ↓ 45 %

valmisteen ja antasidin antamisen

 

Cmin: ↓ 41 %

välillä on vähintään 4 tuntia.

 

Cmax: ↓ 47 %

Tietoja muista haponeritystä

 

 

 

 

vähentävistä aineista (esim.

 

 

H2-reseptorin antagonisteista ja

 

 

protonipumpun estäjistä), ks.

 

 

”Muilla lääkevalmisteilla tehdyt

 

 

tutkimukset”.

Lääkevalmiste terapia-alueen

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

 

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

 

muutos1

 

RAVINTOLISÄT

 

 

Monivitamiinilisät

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Koska elvitegraviirin kationisen

 

 

valmisteen minkään aineosan

kompleksinmuodostuksen

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

mahdollisuutta ei voida sulkea pois

 

 

 

käytettäessä Genvoya-valmistetta

 

 

 

samanaikaisesti monivitamiinilisien

 

 

 

kanssa, on suositeltavaa, että

 

 

 

Genvoya-valmisteen ja

 

 

 

monivitamiinilisien annostuksen

 

 

 

välillä on vähintään 4 tuntia.

ORAALISET DIABETESLÄÄKKEET

 

Metformiini

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmistetta käyttävien

 

 

valmisteen minkään aineosan

potilaiden huolellinen seuranta ja

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

metformiiniannoksen muuttaminen

 

 

Kobisistaatti estää reversiibelisti

on suositeltavaa.

 

 

 

 

 

MATE1:tä ja metformiinin

 

 

 

pitoisuus saattaa suurentua, kun sitä

 

 

 

käytetään samanaikaisesti

 

 

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

 

NARKOOTTISET KIPULÄÄKKEET

 

 

Metadoni (80120 mg)/

 

Metadoni:

Metadoniannoksen muuttaminen ei

elvitegraviiri (150 mg kerran

 

AUC: ↔

ole tarpeen.

vuorokaudessa)/kobisistaatti

 

Cmin: ↔

 

(150 mg kerran vuorokaudessa)

 

Cmax: ↔

 

 

 

Kobisistaatti:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Elvitegraviiri:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

Buprenorfiini/naloksoni

 

Buprenorfiini:

Buprenorfiini-/naloksoniannoksen

(16/424/6 mg)/elvitegraviiri

 

AUC: ↑ 35 %

muuttaminen ei ole tarpeen.

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

 

Cmin: ↑ 66 %

 

kobisistaatti (150 mg kerran

 

Cmax: ↑ 12 %

 

vuorokaudessa)

 

Naloksoni:

 

 

 

 

 

 

AUC: ↓ 28 %

 

 

 

Cmax: ↓ 28 %

 

 

 

Kobisistaatti:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

Elvitegraviiri:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↔

 

 

 

Cmax: ↔

 

EHKÄISYTABLETIT

 

 

Norgestimaatti

 

Norelgestromiini:

Käytettäessä Genvoya-valmistetta

(0,180/0,215/0,250 mg kerran

 

AUC: ↔

samanaikaisesti hormonaalisen

vuorokaudessa)/etinyyliestradioli

 

Cmin: ↔

ehkäisyvalmisteen kanssa on

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

(0,025 mg kerran

Cmax: ↔

noudatettava varovaisuutta.

vuorokaudessa)/emtrisitabiini/

 

Hormonaalisessa

tenofoviirialafenamidi (200/25 mg

Norgestreeli:

ehkäisyvalmisteessa on oltava

kerran vuorokaudessa)6

AUC: ↔

vähintään 30 µg

 

Cmin: ↔

etinyleeniestradiolia ja siinä on

 

Cmax: ↔

oltava progestageenina

 

Etinyyliestradioli:

norgestimaattia tai potilaiden on

 

käytettävä vaihtoehtoista

 

AUC: ↔

luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks.

 

Cmin: ↔

kohdat 4.4 ja 4.6).

 

Cmax: ↔

Progesteronialtistuksen

Norgestimaatti (0,180/0,215 mg

Norgestimaatti:

kerran vuorokaudessa)/

AUC: ↑ 126 %

huomattavan suurenemisen

etinyyliestradioli (0,025 mg kerran

Cmin: ↑ 167 %

pitkäaikaisia vaikutuksia ei tunneta.

vuorokaudessa)/elvitegraviiri

Cmax: ↑ 108 %

Genvoya-valmisteen ja muita

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

 

progestageeneja kuin

kobisistaatti (150 mg kerran

Etinyyliestradioli:

norgestimaattia sisältävien

vuorokaudessa)4

AUC: ↓ 25 %

ehkäisytablettien yhteisvaikutusta ei

 

Cmin: ↓ 44 %

tunneta ja sitä on siksi vältettävä.

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegraviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

Digoksiini (0,5 mg:n kerta-annos)/

Digoksiini:

Kun digoksiinia käytetään yhdessä

kobisistaatti (150 mg:n toistuvat

AUC: ↔

Genvoya-valmisteen kanssa,

annokset)

Cmax: ↑ 41 %

digoksiiniarvojen seuranta on

 

 

suositeltavaa.

Disopyramidi

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmisteen kanssa

Flekainidi

valmisteen minkään aineosan

käytettäessä on noudatettava

Systeeminen lidokaiini

kanssa ei ole tutkittu.

varovaisuutta ja kliininen seuranta

Meksiletiini

 

on suositeltavaa.

Propafenoni

Näiden rytmihäiriölääkkeiden

 

 

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

 

 

niitä käytetään samanaikaisesti

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

VERENPAINELÄÄKKEET

 

 

Metoprololi

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Kun näitä lääkkeitä käytetään

Timololi

valmisteen minkään aineosan

samanaikaisesti Genvoya-

 

kanssa ei ole tutkittu.

valmisteen kanssa, kliininen

 

 

seuranta on suositeltavaa ja

 

Beetasalpaajien pitoisuudet

annoksen pienentäminen saattaa

 

saattavat suurentua, kun niitä

olla tarpeen.

 

käytetään samanaikaisesti

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

Amlodipiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Terapeuttisten vaikutusten ja

Diltiatseemi

valmisteen minkään aineosan

haittavaikutusten kliinistä seurantaa

Felodipiini

kanssa ei ole tutkittu.

suositellaan, kun näitä

Nikardipiini

 

lääkevalmisteita käytetään

Nifedipiini

Kalsiumkanavan salpaajien

samanaikaisesti Genvoya-

Verapamiili

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

valmisteen kanssa.

 

niitä käytetään samanaikaisesti

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

 

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

 

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

 

muutos1

 

ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT

 

Bosentaani

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Vaihtoehtoisia

 

 

valmisteen minkään aineosan

endoteliinireseptoriantagonisteja

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

voidaan harkita.

 

 

Samanaikainen käyttö Genvoya-

 

 

 

valmisteen kanssa saattaa pienentää

 

 

 

elvitegraviiri- ja/tai

 

 

 

kobisistaattialtistuksia ja johtaa

 

 

 

terapeuttisen vaikutuksen

 

 

 

heikkenemiseen ja resistenssin

 

 

 

kehittymiseen.

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

Varfariini

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

On suositeltavaa seurata INR-arvoja

 

 

valmisteen minkään aineosan

(international normalised ratio)

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

käytettäessä samanaikaisesti

 

 

 

Genvoya-valmisteen kanssa. INR-

 

 

Samanaikainen käyttö Genvoya-

arvojen seurantaa on jatkettava

 

 

valmisteen kanssa saattaa vaikuttaa

ensimmäisten viikkojen ajan

 

 

varfariinin pitoisuuksiin.

Genvoya-hoidon lopettamisen

 

 

 

jälkeen.

Dabigatraani

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Kun dabigatraania annetaan P-gp:n

 

 

valmisteen minkään aineosan

estäjien kanssa, kliininen seuranta

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

on suositeltavaa. Suurentuneesta

 

 

 

dabigatraanialtistuksesta johtuvan

 

 

Dabigatraanin pitoisuudet saattavat

lisääntyneen verenvuotoriskin

 

 

suurentua, kun sitä käytetään

potilaat voidaan tunnistaa

 

 

samanaikaisesti Genvoya-

käyttämällä apuna hyytymiskoetta.

 

 

valmisteen kanssa.

 

INHALOITAVA BEETA-AGONISTI

 

 

Salmeteroli

 

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Salmeterolin ja Genvoya-

 

 

valmisteen minkään aineosan

valmisteen samanaikaista käyttöä ei

 

 

kanssa ei ole tutkittu.

suositella.

 

 

Samanaikainen käyttö Genvoya-

 

 

 

valmisteen kanssa saattaa suurentaa

 

 

 

salmeterolin pitoisuuksia

 

 

 

plasmassa, mihin liittyy vakavien

 

 

 

tai hengenvaarallisten

 

 

 

haittavaikutusten mahdollisuus.

 

HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Rosuvastatiini (10 mg:n kerta-

 

Elvitegraviiri:

Rosuvastatiinin pitoisuudet

annos)/elvitegraviiri (150 mg

 

AUC: ↔

kohoavat ohimenevästi annettaessa

kerran vuorokaudessa)/kobisistaatti

 

Cmin: ↔

elvitegraviirin ja kobisistaatin

(150 mg kerran vuorokaudessa)

 

Cmax: ↔

kanssa. Annosmuutokset eivät ole

 

 

Rosuvastatiini:

tarpeen annettaessa rosuvastatiinia

 

 

yhdessä Genvoya-valmisteen

 

 

AUC: ↑ 38 %

kanssa.

 

 

Cmin: N/A

 

 

 

Cmax: ↑ 89 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

Atorvastatiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Atorvastatiinin samanaikaista

Pitavastatiini

valmisteen minkään aineosan

käyttöä Genvoya-valmisteen kanssa

 

kanssa ei ole tutkittu.

ei suositella. Jos atorvastatiinin

 

 

käyttöä pidetään ehdottoman

 

Atorvastatiinin ja pitavastatiinin

välttämättömänä, atorvastatiinia on

 

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

annettava pienin mahdollinen annos

 

niitä käytetään elvitegraviirin ja

ja turvallisuutta on seurattava

 

kobisistaatin kanssa.

huolellisesti.

 

 

Käytettäessä Genvoya-valmistetta

 

 

samanaikaisesti pitavastatiinin

 

 

kanssa on noudatettava

 

 

varovaisuutta.

Pravastatiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Annosmuutokset eivät ole tarpeen

Fluvastatiini

valmisteen minkään aineosan

käytettäessä yhdessä Genvoya-

 

kanssa ei ole tutkittu.

valmisteen kanssa.

 

Näiden HMG-CoA-reduktaasin

 

 

estäjien pitoisuuksien odotetaan

 

 

suurenevan ohimenevästi, kun niitä

 

 

käytetään elvitegraviirin ja

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

Lovastatiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmisteen ja lovastatiinin

Simvastatiini

valmisteen minkään aineosan

ja simvastatiinin samanaikainen

 

kanssa ei ole tutkittu.

käyttö on vasta-aiheista (ks.

 

 

kohta 4.3).

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE-5:N) ESTÄJÄT

 

Sildenafiili

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmisteen ja sildenafiilin

Tadalafiili

valmisteen minkään aineosan

samanaikainen käyttö

Vardenafiili

kanssa ei ole tutkittu.

pulmonaalihypertension hoitoon on

 

PDE-5:n estäjät metaboloituvat

vasta-aiheista.

 

 

 

pääasiassa CYP 3A-entsyymin

Käytettäessä Genvoya-valmistetta

 

välityksellä. Samanaikainen käyttö

samanaikaisesti tadalafiilin kanssa

 

Genvoya-valmisteen kanssa saattaa

pulmonaalihypertension hoitoon on

 

suurentaa sildenafiilin ja tadalafiilin

noudatettava varovaisuutta ja

 

pitoisuuksia plasmassa, mikä

harkittava annoksen pienentämistä.

 

saattaa johtaa PDE-5:n estäjiin

 

 

liittyviin haittavaikutuksiin.

On suositeltavaa, että

 

 

samanaikaisesti Genvoya-

 

 

valmisteen kanssa annetaan

 

 

erektiohäiriöiden hoitoon enintään

 

 

seuraavat kerta-annokset:

 

 

sildenafiilia enintään 25 mg

 

 

48 tunnin aikana, vardenafiilia

 

 

enintään 2,5 mg 72 tunnin aikana tai

 

 

tadalafiilia enintään 10 mg

 

 

72 tunnin aikana.

MASENNUSLÄÄKKEET

 

 

Sertraliini (50 mg:n kerta-annos)/

Elvitegraviiri:

Genvoya-valmisteen samanaikainen

elvitegraviiri (150 mg kerran

AUC: ↔

käyttö ei vaikuta sertraliinin

vuorokaudessa)/kobisistaatti

Cmin: ↔

pitoisuuksiin. Annoksen

(150 mg kerran vuorokaudessa)/

Cmax: ↔

muuttaminen ei ole tarpeen

emtrisitabiini (200 mg kerran

Tenofoviirialafenamidi:

samanaikaisesti käytettäessä.

vuorokaudessa)/

 

tenofoviirialafenamidi (10 mg

AUC: ↔

 

kerran vuorokaudessa)5

Cmin: ↔

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sertraliini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Trisykliset masennuslääkkeet

Yhteisvaikutusta Genvoya-

On suositeltavaa titrata

(TCA)

valmisteen minkään aineosan

masennuslääkkeen annos varovasti

Tratsodoni

kanssa ei ole tutkittu.

ja seurattava sen vastetta.

Selektiiviset serotoniinin

 

 

takaisinoton estäjät (SSRI)

Masennuslääkkeiden pitoisuudet

 

Essitalopraami

saattavat suurentua, kun niitä

 

 

käytetään samanaikaisesti

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

IMMUUNISALPAAJAT

 

 

Siklosporiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Hoidon seurantaa suositellaan

Sirolimuusi

valmisteen minkään aineosan

käytettäessä samanaikaisesti

Takrolimuusi

kanssa ei ole tutkittu.

Genvoya-valmistetta.

 

Näiden immuunisalpaajien

 

 

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

 

 

niitä käytetään samanaikaisesti

 

 

kobisistaatin kanssa.

 

SEDATIIVIT/UNILÄÄKKEET

 

 

Buspironi

Yhteisvaikutusta Genvoya-

Genvoya-valmisteen ja

Kloratsepaatti

valmisteen minkään aineosan

triatsolaamin samanaikainen käyttö

Diatsepaami

kanssa ei ole tutkittu.

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Estatsolaami

 

Annettaessa muiden

Fluratsepaami

Triatsolaami metaboloituu

sedatiivien/unilääkkeiden kanssa

Loratsepaami

pääasiassa CYP 3A:n välityksellä.

annoksen pienentäminen saattaa

Triatsolaami

Samanaikainen käyttö Genvoya-

olla tarpeen ja pitoisuuden seuranta

Tsolpideemi

valmisteen kanssa saattaa suurentaa

on suositeltavaa.

 

tämän lääkevalmisteen pitoisuutta

 

 

plasmassa, mihin liittyy vakavien

 

 

tai hengenvaarallisten

 

 

haittavaikutusten mahdollisuus.

 

 

Muiden bentsodiatsepiinien,

 

 

mukaan lukien diatsepaami,

 

 

pitoisuudet saattavat suurentua, kun

 

 

niitä käytetään yhdessä Genvoya-

 

 

valmisteen kanssa.

 

 

Loratsepaamin muiden kuin

 

 

CYP-välitteisten eliminaatioreittien

 

 

vuoksi sen ei odoteta vaikuttavan

 

 

pitoisuuksiin plasmassa, kun sitä

 

 

käytetään samanaikaisesti

 

 

Genvoya-valmisteen kanssa.

 

Suun kautta annettava

Midatsolaami:

Genvoya-valmisteen ja suun kautta

midatsolaami (2,5 mg:n kerta-

AUC: ↔

annettavan midatsolaamin

annos)/tenofoviirialafenamidi

Cmax: ↔

samanaikainen käyttö on vasta-

(25 mg kerran vuorokaudessa)

Midatsolaami metaboloituu

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

Suonensisäisesti annettava

pääasiassa CYP 3A:n välityksellä.

 

midatsolaami (1 mg:n kerta-

Koska Genvoya-valmiste sisältää

 

annos)/tenofoviirialafenamidi

kobisistaattia, samanaikainen

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Genvoya-valmisteen kanssa

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaista käyttöä koskeva

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

suositus

 

keskimääräinen prosentuaalinen

 

 

muutos1

 

(25 mg kerran vuorokaudessa)

käyttö Genvoya-valmisteen kanssa

 

 

saattaa suurentaa tämän

 

 

lääkevalmisteen pitoisuutta

 

 

plasmassa, mihin liittyy vakavien

 

 

tai hengenvaarallisten

 

 

haittavaikutusten mahdollisuus.

 

KIHTILÄÄKKEET

 

 

Kolkisiini

Yhteisvaikutusta Genvoya-

 

valmisteen minkään aineosan

 

kanssa ei ole tutkittu.

 

Samanaikainen käyttö Genvoya-

 

valmisteen kanssa saattaa suurentaa

 

tämän lääkevalmisteen pitoisuuksia

N/A = ei oleellinen

plasmassa.

 

Kolkisiinin annoksia saattaa olla tarpeen pienentää. Genvoya- valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti kolkisiinin kanssa potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

1Kun tietoja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksista on saatavilla.

2Näissä tutkimuksissa käytettiin ritonaviirilla tehostettua elvitegraviiria.

3Nämä lääkevalmisteet kuuluvat luokkaan, jossa on voitu ennustaa samanlaisia yhteisvaikutuksia.

4Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.

5Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä Genvoya-valmistetta.

6Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä emtrisitabiinia/tenofoviirialafenamidia.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset

Genvoya-valmisteella tai Genvoya-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu eikä niitä uskota ilmenevän Genvoya-valmisteen aineosien ja seuraavien lääkevalmisteiden välillä: entekaviiri, famsikloviiri, ribaviriini, famotidiini ja omepratsoli.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/ehkäisy miehillä ja naisilla

Genvoya-hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Raskaus

Genvoya-valmisteella tai sen aineosilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) Genvoya-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 altistustapauksesta) emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät kuitenkaan viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu erikseen annetun elvitegraviirin, kobisistaatin tai emtrisitabiinin suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläimillä tehdyissä tenofoviirialafenamidikokeissa ei ole ilmennyt näyttöä tenofoviirialafenamidin haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen tai sikiön kehitykseen (ks. kohta 5.3).

Genvoya-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö elvitegraviiri, kobisistaatti tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu, että elvitegraviiri, kobisistaatti ja tenofoviiri erittyvät maitoon.

Ei ole riittävästi tietoja elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Sen vuoksi Genvoya-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan, jotta HIV:n tarttuminen lapseen voidaan välttää.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa hedelmällisyyttä koskevia tietoja Genvoya-valmisteen käytöstä ihmisille. Eläinkokeissa elvitegraviiri, kobisistaatti, emtrisitabiini ja tenofoviirialafenamidi eivät vaikuttaneet paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille on kerrottava, että Genvoya-hoidon aikana on raportoitu huimausta.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa 2 396 potilasta sai Genvoya-valmistetta. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat viikkoon 144 mennessä pahoinvointi (11 %), ripuli (7 %) ja päänsärky (6 %) (yhdistetyt tiedot vaiheen 3 kliinisistä tutkimuksista GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 Genvoya- valmistetta saaneilla 866 aikuisella potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan.

Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

 

Melko harvinainen:

anemia1

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen:

epänormaalit unet

Melko harvinainen:

masennus2

Hermosto

 

Yleinen:

päänsärky, huimaus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

pahoinvointi

Yleinen:

ripuli, oksentelu, vatsakipu, ilmavaivat

Melko harvinainen:

dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

ihottuma

Melko harvinainen:

angioedeema1,3, kutina

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen:

uupumus

1Tätä haittavaikutusta ei havaittu Genvoya-valmisteen vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinin kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

2Tätä haittavaikutusta ei havaittu Genvoya-valmisteen vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin elvitegraviirin kliinisissä tutkimuksissa, kun elvitegraviiria käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

3Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinin seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla eikä pediatrisilla HIV-potilailla tehdyissä kliinisissä emtrisitabiinitutkimuksissa. Esiintymistiheysluokka ”melko harvinainen” on arvioitu tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille näissä kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärään (n = 1 563).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-potilailla CART-hoidon aloitus saattaa laukaista tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4).

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset

Kobisistaatti suurentaa seerumin kreatiniiniarvoa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyistä vaikuttamatta munuaisten glomerulusten toimintaan. Genvoya-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa seerumin kreatiniiniarvot suurenivat hoitoviikkoon 2 mennessä ja ne pysyivät vakaina viikolle 144 asti. Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin 0,04 ± 0,12 mg/dl:n

(3,5 ± 10,6 μmol/l:n) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 144 hoitoviikon jälkeen. Keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta olivat Genvoya-ryhmässä pienempiä kuin ryhmässä, jossa potilaat saivat elvitegraviiria 150 mg/kobisistaattia 150 mg/emtrisitabiinia 200 mg/tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (E/C/F/TDF), viikolla 144 (ryhmien välinen ero -0,04; p < 0,001).

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa

Tutkimuksissa, joihin osallistuneet potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin paastolipidien, kuten kokonaiskolesterolin, suoran LDL- (low-density lipoprotein) kolesterolin ja

HDL- (high-density lipoprotein) kolesterolin sekä triglyseridien kohonneita arvoja lähtötilanteeseen nähden molemmissa hoitoryhmissä viikolla 144. Näiden arvojen suurenemisen mediaani lähtötilanteeseen nähden oli suurempi Genvoya-ryhmässä kuin E/C/F/TDF-ryhmässä viikolla 144 (p < 0,001 erolle hoitoryhmien välillä kokonaiskolesterolin, suoran LDL- ja HDL-kolesterolin sekä triglyseridien paastoarvojen osalta). Mediaani (Q1, Q3) kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin välisen suhteen muutokselle lähtötilanteeseen nähden viikolla 144 oli 0,2 (-0,3; 0,7) Genvoya- ryhmässä ja 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF-ryhmässä (p = 0,006 ryhmien väliselle erolle).

Pediatriset potilaat

Genvoya-valmisteen turvallisuutta pediatrisilla, 12 − < 18-vuotiailla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa, arvioitiin viikkoon 48 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-0106). Genvoya-hoitoa saaneiden 50 nuoren potilaan turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisten turvallisuusprofiili (ks. kohta 5.1).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 248 HIV-1-infektiopotilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 6) tai jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (n = 242) ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus

Cockcroft-Gault-menetelmän avulla [eGFRCG]: 30−69 ml/min), viikkoon 144 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-0112). Genvoya-valmisteen turvallisuusprofiili oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (ks. kohta 5.1).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti 72 potilaalla, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka saivat hoitoa HIV-infektioon, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-1249), jossa potilaat vaihdettiin toisesta antiretroviraalisesta hoidosta (jossa 69 potilasta 72:sta sai tenofoviiridisoproksiilifumaraattia [TDF]) Genvoya-hoitoon. Näiden vähäisten tietojen perusteella Genvoya-valmisteen turvallisuusprofiili oli HIV- ja HBV-infektiota sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV-1-infektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta (ks. kohta 4.8). Genvoya- valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Koska elvitegraviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että niitä voitaisiin merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta

3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC-koodi: J05AR18.

Vaikutusmekanismi

Elvitegraviiri on HIV-1-integraasin säikeen siirron estäjä (INSTI). Integraasi on HIV-1-viruksen koodaama entsyymi, jota tarvitaan viruksen replikaatiossa. Integraasin estäminen estää HIV-1-viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA:n) tunkeutumisen isäntäsolun genomin DNA:han, mikä estää HIV-1-proviruksen muodostumisen ja virusinfektion leviämisen.

Kobisistaatti on selektiivinen, mekanismiin perustuva CYP 3A -alaryhmän sytokromi P450

(CYP) -entsyymien estäjä. Kun kobisistaatti estää CYP 3A -välitteistä metaboloitumista, sellaisten elvitegraviirin kaltaisten CYP 3A -substraattien systeeminen altistus suurenee, joiden hyötyosuus on vähäinen ja puoliintumisaika lyhyt CYP 3A:sta riippuvaisen metabolian vaikutuksesta.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Emtrisitabiini tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin fosfonamidaattiaihiolääke (2’-deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja se aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviiri konsentroituu perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin tehokkaammin tenofoviirialafenamidin aktivoituessa kuin TDF:n aktivoituessa. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridisfosfaatti estää HI-viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Tenofoviiri tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja HBV-viruksiin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Elvitegraviirille, emtrisitabiinille ja tenofoviirialafenamidille on osoitettu synergistinen antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä. Antiviraalinen synergistinen vaikutus säilyi elvitegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin osalta, kun niitä tutkittiin kobisistaatin läsnä ollessa.

Elvitegraviirin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisoluissa, monosyytti-/makrofagisoluissa ja perifeerisen veren lymfosyyteissä, ja

50 %:sti tehoavan pitoisuuden arvot (EC50-arvot) olivat välillä 0,021,7 nM. Elvitegraviirilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelyssä HIV-1:n linjoja A, B, C, D, E, F, G ja O (EC50-arvot olivat 0,11,3 nM) ja HIV-2-virusta vastaan (EC50 oli 0,53 nM).

Kobisistaatilla ei ole havaittavaa antiviraalista vaikutusta HIV-1-virusta vastaan, eikä se antagonisoi elvitegraviirin, emtrisitabiinin tai tenofoviirin antiviraalisia vaikutuksia.

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa.

Emtrisitabiinin EC50-arvot olivat välillä 0,00130,64 µM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n linjoja A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50-arvot olivat

0,0070,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,0071,5 µM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+-T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin

EC50-arvot olivat 2,0−14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F

ja G (EC50-arvot olivat 0,10−12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV-2- virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,91−2,63 nM).

Resistenssi

In vitro

Heikentynyt herkkyys elvitegraviirille liittyy yleisimmin primaarisiin integraasimutaatioihin T66I, E92Q ja Q148R. Muita soluviljelyvalinnassa havaittuja integraasimutaatioita olivat mm. H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ja R263K. HIV-1-virukselle, jossa oli raltegraviirille valikoituneet substituutiot T66A/K, Q148H/K ja N155H, todettiin ristiresistenssi elvitegraviirille.

Kobisistaatilla ei voida osoittaa mitään in vitro -resistenssiä, koska sillä ei ole antiviraalista vaikutusta.

Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I-mutaatioihin HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

HIV-1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R-mutaatiota HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E-mutaatiota. HIV-1-isolaattien, joissa on K65R-mutaatio, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa

Vaiheen 3 tutkimusten GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalisia lääkkeitä ja jotka saivat Genvoya-valmistetta, tehdyssä yhdistetyssä analyysissä suoritettiin genotyypitys plasman HIV-1-isolaateille, jos HIV-1 RNA -määrä oli

≥ 400 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 144 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä. Viikkoon 144 asti havaittiin yhden tai useamman elvitegraviiri-, emtrisitabiini- tai tenofoviirialafenamidiresistenssiin liittyvän primaarimutaation kehittyminen HIV-1-isolaateissa 12 potilaalla 22 potilaasta, joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja pareiksi järjestetyistä lähtötilanteen ja epäonnistuneen Genvoya-hoidon isolaateista (12 potilasta 866:sta [1,4 %]), verrattuna 12 potilaaseen 20 potilaasta, joilta saatiin epäonnistuneen hoidon isolaatit ja joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja E/C/F/TDF-hoitoa saaneessa ryhmässä (12 potilasta 867:sta [1,4 %]). Niillä 12 potilaalla, joille Genvoya-ryhmässä kehittyi resistenssi, HIV-1-isolaateissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) käänteiskopioijaentsyymissä ja T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasissa. Niillä

12 potilaalla, joille E/C/F/TDF-ryhmässä kehittyi resistenssi, HIV-1-isolaateissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) käänteiskopioijaentsyymissä ja E92Q/V (n = 4) ja Q148R (n = 2) ja N155H/S (n = 3) integraasissa. Molempien hoitoryhmien potilailla, joille kehittyi resistenssimutaatioita elvitegraviirille, kehittyi useimmissa HIV-1-isolaateissa resistenssimutaatioita sekä emtrisitabiinille että elvitegraviirille.

Resistenssin lopulliseen analyysiryhmään kuuluvien potilaiden fenotyyppianalyyseissä Genvoya- ryhmässä 7 potilaalla 22:sta (32 %) oli HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys elvitegraviirille oli heikentynyt, verrattuna E/C/F/TDF-ryhmään, jossa näitä HIV-1-isolaatteja oli 7 potilaalla 20:stä

(35 %). Genvoya-ryhmässä 8 potilaalta (36 %) saaduissa HIV-1-isolaateissa oli heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille verrattuna E/C/F/TDF-ryhmään, jossa näitä HIV-1-isolaatteja oli 7 potilaalla (35 %). Yhdellä potilaalla Genvoya-ryhmässä (1 potilaalla 22:sta [4,5 %]) ja kahdella potilaalla E/C/F/TDF-ryhmässä (2 potilaalla 20:stä [10 %]) oli heikentynyt herkkyys tenofoviirille.

Potilaat, joilla saavutettiin virologinen vaste

Kliinisessä tutkimuksessa tunnistettiin kolme potilasta, joille oli kehittynyt HIV-1-resistenssi Genvoya-valmisteelle (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) viikkoon 96 mennessä. Tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat tähän hoitoon emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja kolmatta lääkeainetta sisältäneestä hoito- ohjelmasta (GS-US-292-0109, n = 959).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste HI-viruksen suhteen ja joilla oli samanaikainen krooninen hepatiitti B -infektio, potilaille annettiin Genvoya-valmistetta 48 viikon ajan (GS-US-292-1249, n = 72). Näistä potilaista 2 oli sopivia resistenssianalyysiin. Näillä 2 potilaalla ei tunnistettu HIV-1:ssä eikä HBV:ssä yhtään aminohapposubstituutiota, joka olisi liittynyt resistenssiin jollekin Genvoya-valmisteen aineosalle.

Ristiresistenssi HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa tai joilla oli saavutettu virologinen vaste

Elvitegraviirille resistenteillä viruksilla todettiin vaihtelevaa ristiresistenssiä integraasin estäjä (INSTI) raltegraviirille mutaatioiden tyypin ja lukumäärän mukaan. T66I/A-mutaatioita ilmentävät virukset säilyttävät herkkyyden raltegraviirille, vaikka useimmissa muissa malleissa todettiin herkkyyden raltegraviirille heikentyneen. Elvitegraviiri- tai raltegraviiriresistenssimutaatioita ilmentävät virukset säilyttävät herkkyyden dolutegraviirille.

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

K65R- ja K70E-mutaatiot heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Potilaat, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa

Tutkimuksissa GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Genvoya-valmistetta (n = 866) kerran vuorokaudessa tai elvitegraviiria 150 mg/kobisistaattia 150 mg/emtrisitabiinia 200 mg/tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867)

kerran vuorokaudessa. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 1876), 85 % oli miehiä, 57 % valkoihoisia, 25 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. 19 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. HIV-1 RNA:n lähtötilanteen keskiarvo plasmassa oli 4,5 log10 kopiota/ml

(vaihteluväli 1,37,0) ja 23 %:lla lähtötilanteen virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml. Lähtötilanteen

CD4+ -solumäärän keskiarvo oli 427 solua/mm3 (vaihteluväli 01 360) ja 13 %:lla potilaista CD4+ -solumäärä oli < 200 solua/mm3.

Genvoya osoittautui tilastollisesti paremmaksi HIV-1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna E/C/F/TDF-hoitoon viikolla 144. Prosentuaalinen ero oli 4,2 % (95 %:n luottamusväli: 0,6– 7,8 %). Yhdistetyt hoitotulokset viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Tutkimusten GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 yhdistetyt virologiset tulokset viikoilla 48 ja 144a,b

 

Viikko 48

Viikko 144

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

92 %

90 %

84 %

80 %

 

 

 

 

 

Hoitojen välinen ero

2,0 % (95 %:n

4,2 % (95 %:n luottamusväli:

 

luottamusväli: -0,74,7 %)

0,67,8 %)

HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/mlc

4 %

4 %

5 %

4 %

Ei virologisia tietoja viikon 48

4 %

6 %

11 %

16 %

tai 144 aikaikkunassa

 

 

 

 

Lopetti tutkimuslääkkeen

1 %

2 %

1 %

3 %

käytön haittatapahtuman tai

 

 

 

 

kuoleman vuoksid

 

 

 

 

Lopetti tutkimuslääkkeen

2 %

4 %

9 %

11 %

käytön muista syistä ja

 

 

 

 

viimeinen käytettävissä ollut

 

 

 

 

HIV-1 RNA -arvo oli

 

 

 

 

< 50 kopiota/mle

 

 

 

 

Tietoja puuttui

1 %

< 1 %

1 %

1 %

aikaikkunanajalta, mutta

 

 

 

 

potilaat käyttivät

 

 

 

 

tutkimuslääkettä

 

 

 

 

Niiden potilaiden osuus (%),

 

 

 

 

joilla HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopiota/ml, alaryhmittäin

 

 

 

 

Ikä

 

 

 

 

< 50-vuotiaat

716/777 (92 %)

680/753 (90 %)

647/777 (83 %)

602/753 (80 %)

50-vuotiaat

84/89 (94 %)

104/114 (91 %)

82/89 (92 %)

92/114 (81 %)

Sukupuoli

 

 

 

 

Mies

674/733 (92 %)

673/740 (91 %)

616/733 (84 %)

603/740 (81 %)

Nainen

126/133 (95 %)

111/127 (87 %)

113/133 (85 %)

91/127 (72 %)

Rotu

 

 

 

 

Mustaihoinen

197/223 (88 %)

177/213 (83 %)

168/223 (75 %)

152/213 (71 %)

Muu kuin mustaihoinen

603/643 (94 %)

607/654 (93 %)

561/643 (87 %)

542/654 (83 %)

Lähtötilanteen virustaakka

 

 

 

 

≤ 100 000 kopiota/ml

629/670 (94 %)

610/672 (91 %)

567/670 (85 %)

537/672 (80 %)

> 100 000 kopiota/ml

171/196 (87 %)

174/195 (89 %)

162/196 (83 %)

157/195 (81 %)

Lähtötilanteen CD4+ -solumäärä

 

 

 

 

< 200 solua/mm3

96/112 (86 %)

104/117 (89 %)

93/112 (83 %)

94/117 (80 %)

≥ 200 solua/mm3

703/753 (93 %)

680/750 (91 %)

635/753 (84 %)

600/750 (80 %)

HIV-1 RNA < 20 kopiota/ml

84,4 %

84,0 %

81,1 %

75,8 %

Hoitojen välinen ero

0,4 % (95 %:n

5,4 % (95 %:n

 

luottamusväli: -3,03,8 %)

luottamusväli: -1,59,2 %)

E/C/F/TDF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

aViikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna), viikon 144 aikaikkuna sisälsi päivien 966 ja 1 049 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

bMolemmissa tutkimuksissa potilaat stratifioitiin lähtötilanteen HIV-1 RNA:n mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml, > 100 000,

≤ 400 000 kopiota/ml tai > 400 000 kopiota/ml), CD4+ -solumäärän mukaan (< 50 solua/μl, 50199 solua/μl tai ≥ 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).

cSisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli

≥ 50 kopiota/ml.

dSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.

eSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta.

CD4+ -solumäärä suureni lähtötilanteesta keskimäärin 230 solua/mm3 Genvoya-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 211 solua/mm3 E/C/F/TDF-valmisteella hoidetuilla potilailla (p = 0,024) viikkoon 48, ja keskimäärin 326 solua/mm3 Genvoya-valmisteella hoidetuilla potilailla ja

305 solua/mm3 E/C/F/TDF-valmisteella hoidetuilla potilailla (p = 0,06) viikkoon 144.

Potilaat, joilla on HIV-1-infektio ja joilla on saavutettu virologinen vaste

Lääkevaihdon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin siirryttäessä joko efavirentsi (EFV)/emtrisitabiini (FTC)/TDF -hoidosta, FTC/TDF-hoidosta yhdistettynä atatsanaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) tai E/C/F/TDF-hoidosta Genvoya-hoitoon arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS-US-292-0109, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV-1-infektio (n = 1 436). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään

6 kuukauden ajan ja että heillä oli HIV-1, johon ei sisältynyt resistenssimutaatioita Genvoya- valmisteen millekään aineosalle ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Genvoya-hoitoon lähtötilanteessa (n = 959) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 477). Potilaiden keski-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21−77), 89 % oli miehiä, 67 % valkoihoisia ja 19 % mustaihoisia. Lähtötilanteen CD4+ -solumäärän keskiarvo oli 697 solua/mm3 (vaihteluväli 79 − 1 951). Potilaat stratifioitiin aikaisemman hoito- ohjelman mukaan. Seulontavaiheessa 42 % potilaista sai FTC/TDF-valmistetta ja atatsanaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla), 32 % potilaista sai E/C/F/TDF-hoitoa ja 26 % potilaista sai EFV/FTC/TDF-hoitoa.

Vaihtaminen TDF-pohjaisesta hoito-ohjelmasta Genvoya-hoitoon oli parempi HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml -tason säilyttämisessä verrattuna lähtötilanteen hoito-ohjelmassa pysymiseen (taulukko 4).

Taulukko 4: Tutkimuksen GS-US-292-0109 virologiset tulokset viikoilla 48a ja 96b

 

 

Viikko 48

 

Viikko 96

 

Genvoya

 

Lähtötilanteen hoito

Genvoya

 

Lähtötilanteen hoito

 

(n = 959)

 

(n = 477)

(n = 959)

 

(n = 477)

HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml

97 %

 

93 %

93 %

 

89 %

Hoitojen välinen ero

4,1 % (95 %:n luottamusväli:

3,7 % (95 %:n luottamusväli:

 

1,6−6,7 %, p < 0,001c)

0,4–7,0 %, p < 0,017c)

HIV-1 RNA ≥ 50 kopiota/mld

1 %

1 %

2 %

2 %

Ei virologisia tietoja viikon 48 /

2 %

6 %

5 %

9 %

viikon 96 aikaikkunassa

 

 

 

 

 

 

Lopetti tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

 

 

käytön haittatapahtuman tai

1 %

1 %

1 %

3 %

kuoleman vuoksie

 

 

 

 

 

 

Lopetti tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

 

 

käytön muista syistä ja

 

 

 

 

 

 

viimeinen käytettävissä ollut

1 %

4 %

3 %

6 %

HIV-1 RNA -arvo oli

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiota/mlf

 

 

 

 

 

 

Tietoja puuttui aikaikkunan

 

 

 

 

 

 

ajalta, mutta potilaat

0 %

< 1 %

1 %

< 1 %

käyttivät tutkimuslääkettä

 

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden osuus (%),

 

 

 

 

 

 

joilla HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiota/ml, aikaisemman

 

 

 

 

 

 

hoito-ohjelman mukaan

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96 %

90 %

90 %

86 %

FTC/TDF + tehostettu

97 %

92 %

92 %

88 %

atatsanaviiri

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

98 %

97 %

96 %

93 %

EFV = efavirentsi; FTC = emtrisitabiini; TDF = tenofoviiridisoproksiilifumaraatti; E/C/F/TDF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

bViikon 96 aikaikkuna sisälsi päivien 630 ja 713 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

cParemmuustestin p-arvo, jolla verrataan virologista onnistumista prosentuaalisesti, otettiin CMH-testistä stratifioituna aiemman hoito-ohjelman mukaan (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + tehostettu atatsanaviiri tai E/C/F/TDF).

dSisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 96 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.

eSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.

fSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta jne.

HIV-1-infektiota sairastavat potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

Genvoya-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS-US-292- 0112, johon osallistui 242 HIV-1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli lievä tai kohtalainen

munuaisten vajaatoiminta (eGFRCG: 30−69 ml/min). Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen Genvoya-hoitoon vaihtamista. Keski-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 24–82 vuotta) ja potilaista 63 (26 %) oli ≥ 65-vuotiaita. 79 % oli miehiä, 63 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 14 % aasialaisia. 13 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteessa 80 potilaan (33 %) eGFRCG-arvo oli < 50 ml/min ja

162 potilaan GFRCG-arvo oli ≥ 50 ml/min. Lähtötilanteessa eGFR:n mediaani oli 56 ml/min. Lähtötilanteen CD4+ -solumäärän keskiarvo oli 664 solua/mm3 (vaihteluväli 126 − 1 813).

Viikolla 144 Genvoya-hoitoon vaihtamisen jälkeen 83,1 %:lla potilaista (197/237) HIV-1 RNA oli säilynyt < 50 kopiota/ml.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Avoimessa tutkimuksessa GS-US-292-1249 arvioitiin Genvoya-valmisteen tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV-1- ja krooninen hepatiitti B -infektio. Yhteensä

69 potilasta 72:sta sai aiemmin TDF:ää sisältävää antiretroviraalista hoitoa. Genvoya-hoidon alussa näillä 72 potilaalla oli ollut HIV-suppressio (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan HBV DNA –suppression kanssa tai sitä ilman, ja heillä oli kompensoitunut maksan toiminta.

Potilaiden keski-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 28–67), 92 % potilaista oli miehiä, 69 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 636 solua/mm3 (vaihteluväli 263–1 498). 86 %:lla potilaista (62/72) todettiin HBV-suppressio

(HBV DNA < 29 ky/ml) ja 42 % potilaista (30/72) oli HBeAg-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa HBeAg-positiivisista potilaista 1/30 (3,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti-HBe:ksi viikolla 48. Lähtötilanteessa HBsAg-positiivisista potilaista 3/70 (4,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti-HBs:ksi viikolla 48.

Viikolla 48 92 %:lla potilaista (66/72) HIV-1 RNA säilyi tasolla < 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun he vaihtoivat Genvoya-valmisteeseen. Keskimääräinen CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli -2 solua/mm3. 92 %:lla (66 potilaalla 72:sta) HBV DNA oli < 29 ky/ml käytettäessä analyysiä, jossa puuttuva tieto tulkittiin niin, että vastetta ei saavutettu viikolla 48.

62 potilaasta, joilla oli todettu HBV-suppressio lähtötilanteessa, 59:llä suppressio oli säilynyt ja 3 potilaasta puuttui tietoja. 10 potilaasta, joilla ei todettu HBV-suppressiota lähtötilanteessa

(HBV DNA ≥ 29 ky/ml), seitsemän (7) saavutti suppression, kaksi (2) pysyi havaittavalla tasolla ja 1 potilaasta puuttui tietoja.

Kliinisiä tietoja Genvoya-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on vain vähän.

Muutokset luun mineraalitiheyttä kuvaavissa arvoissa

Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, Genvoya-hoidon yhteydessä luun mineraalitiheys (BMD), mitattuna lonkan (keskimääräinen muutos: -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001) ja lannerangan (keskimääräinen muutos: -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001) DXA-tutkimuksessa, oli pienentynyt E/C/F/TDF-hoitoon verrattuna vähemmän 144 hoitoviikon jälkeen.

BMD:n havaittiin parantuneen 96 viikon jälkeen, kun oli vaihdettu TDF:ää sisältävästä hoito- ohjelmasta Genvoya-hoitoon, verrattuna hoito-ohjelmaan, jossa potilaat jatkoivat TDF:n käyttöä.

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa

Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, Genvoya-hoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin (mitattuna 144 hoitoviikon jälkeen glomerulusten laskennallisena suodatusnopeutena Cockcroft-Gault-menetelmän avulla ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteena sekä 96 hoitoviikon jälkeen virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteena) verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen (ks. myös kohta 4.4). 144 hoitoviikon aikana yksikään tutkittava ei keskeyttänyt Genvoya-hoitoa hoidosta johtuvan haittatapahtuman vuoksi, kun taas 12 tutkittavaa keskeytti E/C/F/TDF-hoidon (p < 0,001).

Genvoya-hoitoon vaihtaneiden potilaiden munuaisten turvallisuusprofiili oli viikolla 96 parempi kuin potilailla, jotka jatkoivat TDF-valmistetta sisältävää hoito-ohjelmaa.

Pediatriset potilaat

Tutkimuksessa GS-US-292-0106 Genvoya-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa nuorilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. 50 potilaan keski-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli 12−17) ja 44 % potilaista oli miespuolisia, 12 % aasialaisia ja 88 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa keskimääräinen plasman HIV-1 RNA -pitoisuus oli 4,6 log10 kopiota/ml, CD4+ -solumäärän mediaani oli 456 solua/mm3 (vaihteluväli 95 − 1 110) ja CD4+ -solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli

7−45 %). Kaiken kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV-1 RNA -pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml.

Viikolla 48 virologisten vasteiden määrä Genvoya-valmisteelle nuorilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, oli samanlainen kuin vasteiden määrä tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV-1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Genvoya- valmisteella hoidetuista potilaista 92 % (46/50) saavutti HIV-1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml. CD4+ -solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikolle 48 keskimäärin 224 solua/mm3. Kolmen potilaan hoito oli virologisesti epäonnistunut viikolla 48; virologista resistenssiä Genvoya-valmisteelle ei todettu.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Genvoya- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa ihmisen HIV-1-infektiossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Sen jälkeen, kun valmistetta oli annettu suun kautta ruuan kanssa potilaille, joilla oli HIV-1-infektio, huippupitoisuudet plasmassa havaittiin elvitegraviirilla noin 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, kobisistaatilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, emtrisitabiinilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja tenofoviirialafenamidilla 1 tunti annoksen ottamisen jälkeen. Vakaan tilan keskimääräinen

Cmax, AUCtau ja Ctrough (keskiarvo ± keskihajonta) potilailla, joilla oli HIV-1-infektio, olivat elvitegraviirilla 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml ja 0,45 ± 0,26 µg/ml, jolloin inhibitoriseksi

osamääräksi saadaan ~ 10 (Ctrough-arvon suhde proteiineihin sitoutumisen suhteen korjattuun IC95- arvoon villin tyypin HIV-1-viruskannalle). Vastaavat vakaan tilan keskimääräiset Cmax, AUCtau ja

Ctrough (keskiarvo ± keskihajonta) olivat kobisistaatilla 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml ja

0,05 ± 0,13 µg/ml ja emtrisitabiinilla 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml ja 0,14 ± 0,25 µg/ml. Vakaan tilan keskimääräinen Cmax ja AUCtau olivat tenofoviirialafenamidilla 0,16 ± 0,08 µg/ml ja

0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Kun elvitegraviiri annettiin kevyen aterian yhteydessä, Cmax suureni 22 % ja AUC suureni 36 %, ja kun elvitegraviiri annettiin runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, Cmax suureni 56 % ja AUC

suureni 91 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen. Kevyt ateria ei vaikuttanut kobisistaattialtistuksiin, ja vaikka runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä annettuna kobisistaatin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät hieman (24 % ja 18 %), sen elvitegraviiria farmakologisesti tehostavassa vaikutuksessa ei havaittu eroja. Emtrisitabiinialtistukset eivät muuttuneet kevyen tai runsasrasvaisen aterian yhteydessä. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna Genvoya-valmisteen antaminen kevyen aterian yhteydessä (~ 400 kcal, 20 % rasvaa) tai runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) ei vaikuttanut kokonaistenofoviirialafenamidialtistuksiin kliinisesti merkittävästi (AUC oli noin 15 % suurempi kevyen aterian yhteydessä ja 18 % suurempi runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä verrattuna tyhjään mahaan antamiseen).

Jakautuminen

Elvitegraviiri sitoutuu 98−99-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja on lääkepitoisuudesta

riippumatonta välillä 1 ng/ml − 1,6 µg/ml. Plasman ja veren lääkepitoisuuden keskimääräinen suhde oli 1,37.

Kobisistaatti sitoutuu 97−98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja plasman ja veren lääkepitoisuuden keskimääräinen suhde oli 2.

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02−200 µg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 4,0.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01−25 µg/ml. Kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä tenofoviirialafenamidi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin ex vivo noin 80-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Elvitegraviiri metaboloituu ensisijaisesti hapettumalla CYP 3A:n välityksellä ja toissijaisesti se glukuronidoituu UGT1A1/3-entsyymien välityksellä. Tehostetun [14C]-elvitegraviirin suun kautta antamisen jälkeen elvitegraviiri oli pääasiallinen yhdiste plasmassa, ~ 94 % plasman radioaktiivisuudesta liittyi elvitegraviiriin. Aromaattisia ja alifaattisia hydroksylaation tai glukuronidaation kautta muodostuneita metaboliitteja esiintyy hyvin pieninä pitoisuuksina, ja niiden antiviraalinen vaikutus HIV-1-virukseen on huomattavasti pienempi eikä niillä ole osuutta elvitegraviirin antiviraaliseen kokonaisvaikutukseen.

Kobisistaatti metaboloituu CYP 3A- (pääreitti) ja/tai CYP 2D6 -välitteisen (sivureitti) hapettumisen kautta eikä se glukuronidoidu. [14C]-kobisistaatin suun kautta antamisen jälkeen 99 % plasman radioaktiivisuudesta liittyi muuttumattomaan kobisistaattiin.

In vitro -tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP-entsyymien estäjä. [14C]-emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (~ 86 %) ja ulosteeseen (~ 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (~ 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’-O-glukuronidia (~ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Genvoya- valmisteen sisältämä, suun kautta otettu 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannos johti

tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna E/C/F/TDF:n sisältämään, suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen (fumaraattina).

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti

CYP 3A4:n välityksellä. Tutkimuksessa samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP 3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [14C]-radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappoa sen jälkeen.

Eliminaatio

Kun [14C]-elvitegraviiria/ritonaviiria annettiin suun kautta, 94,8 % annoksesta erittyi ulosteeseen, mikä vastaa elvitegraviirin erittymistä maksan ja sapen kautta. Annetusta annoksesta 6,7 % erittyi virtsaan. Elvitegraviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa E/C/F/TDF-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 12,9 tuntia.

Kun [14C]-kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa E/C/F/TDF-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 3,5 tuntia ja tällöin kobisistaattialtistukset aikaansaavat elvitegraviirin Ctrough-arvon, joka on noin 10 kertaa suurempi kuin proteiineihin sitoutumisen suhteen korjattu IC95-arvo villin tyypin HIV-1-viruskannalle.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta antamisen jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä < 1 % annoksesta poistuu virtsaan. Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on

0,51 tuntia ja tenofoviirin vastaavasti 32,37 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta

Sukupuolesta tai etnisestä taustasta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole todettu kobisistaatilla tehostetulla elvitegraviirilla, kobisistaatilla, emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla.

Genvoya-valmisteella HIV-infektiopotilailla tehtyjen vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimusten

populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että tutkitussa ikäryhmässä (12−82-vuotiaat) iällä ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta tenofoviirialafenamidialtistuksiin.

24 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 − < 18-vuotiaita ja jotka saivat Genvoya-valmistetta tutkimuksessa GS-US-292-0106, saavutetut elvitegraviiri-, kobisistaatti-, emtrisitabiini-, tenofoviiri- ja tenofoviirialafenamidialtistukset olivat samanlaisia kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen saavutetut altistukset aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (taulukko 5).

Taulukko 5: Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka nuorilla ja aikuisilla, jotka eivät ole saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa

 

 

 

Nuoret

 

 

 

 

Aikuiset

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23 840,1

8 240,8

14 424,4

242,8

275,8

22 797,0

9 459,1

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2 229,6

1 202,4

2 265,0

121,7

14,6

2 113,1

1 450,3

2 056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

N/A

10,0

287,3

20,6

95,2

N/A

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

EVG = elvitegraviiri; COBI = kobisistaatti; FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri N/A = ei oleellinen

Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).

an = 24 nuorta; n = 19 aikuista

bn = 23 nuorta

cn = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista

dn = 15 nuorta

Munuaisten vajaatoiminta

Elvitegraviirin, kobisistaatin, tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl > 15, mutta < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin tai vastaavasti tenofoviirialafenamidin tutkimuksissa. Keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml).

Maksan vajaatoiminta

Sekä elvitegraviiri että kobisistaatti metaboloituvat ja eliminoituvat pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B).

Elvitegraviirin tai kobisistaasin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja sellaisten tutkittavien välillä, joiden maksa toimi normaalisti. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C) vaikutusta elvitegraviirin tai kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin tutkittavilla, joilla maksa toimii normaalisti. Kun mitatut arvot korjataan proteiineihin sitoutumisen suhteen, tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joiden maksa toimii normaalisti.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virus. Populaatiofarmakokineettisestä analyysistä saadut niukat tiedot (n = 24) osoittivat, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiolla ei ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta altistukseen tehostetulle elvitegraviirille.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Elvitegraviiri oli negatiivinen bakteereilla in vitro tehdyssä mutageenisuustestissä (Amesin testi) ja negatiivinen rotalla in vivo tehdyssä mikrotumatestissä enintään 2 000 mg/kg:n annoksilla. In vitro tehdyssä kromosomipoikkeavuustestissä elvitegraviiri oli negatiivinen metabolisen aktivaation yhteydessä; yksiselitteinen vaste kuitenkin havaittiin ilman aktivaatiota.

Kobisistaatti ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä. Kaneilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäinen kyky QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR- väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa pitoisuuksina, jotka ovat vähintään 11-kertaisia ihmisen saamaan altistukseen nähden käytettäessä suositeltua 150 mg:n vuorokausiannosta.

35 terveellä tutkittavalla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa lähtötilanteessa otettiin sydämestä kaikukuva, ja kun tutkittavat olivat saaneet 150 mg kobisistaattia kerran vuorokaudessa vähintään 15 päivän ajan, vasemman kammion toiminnassa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä kobisistaatin lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Rotilla havaittiin kuitenkin lisääntynyttä implantaation jälkeistä sikiökuolleisuutta ja sikiön painon vähenemistä, joka liittyi emojen painon merkittävään laskuun annoksella 125 mg/kg/vrk.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Elvitegraviiri, kobisistaatti ja emtrisitabiini ovat kaikki osoittaneet lievää karsinogeenisuutta hiirillä ja rotilla.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 17 kertaa suurempi kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi TDF- valmisteeseen verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri-postnataalinen tutkimus tehtiin vain TDF-valmisteella. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Laktoosi (monohydraattina)

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Hydroksipropyyliselluloosa

Piidioksidi

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Polyetyleeniglykoli (E1521)

Talkki (E553b)

Indigokarmiinialumiinilakka (E132)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki varustettuna polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää

30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19 marraskuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä