Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Valmisteyhteenveto - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiHalaven
ATC-koodiL01XX41
Lääkeaineeribulin
ValmistajaEisai Europe Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

HALAVEN 0,44 mg/ml injektioneste, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra sisältää eribuliinimesylaattia, joka vastaa 0,44 mg eribuliinia.

Yksi 2 ml:n injektiopullo sisältää eribuliinimesylaattia, joka vastaa 0,88 mg eribuliinia. Yksi 3 ml:n injektiopullo sisältää eribuliinimesylaattia, joka vastaa 1,32 mg eribuliinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kirkas, väritön vesiliuos.

4.KLIIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

HALAVEN on tarkoitettu niiden aikuispotilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää ja joiden sairaus on edennyt sen jälkeen, kun he ovat saaneet vähintään yhden pitkälle edenneen sairauden vuoksi annetun kemoterapiahoitojakson (ks. kohta 5.1). Edeltävään hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini- ja taksaanihoito joko adjuvanttihoitona tai metastaattisessa tilanteessa, paitsi silloin kun nämä hoidot eivät potilaalle sovi.

HALAVEN on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, jotka sairastavat ei-resekoitavissa olevaa liposarkoomaa ja jotka ovat aiemmin saaneet antrasykliiniä sisältävää hoitoa (ellei sopimaton potilaalle) pitkälle edenneeseen tai metastasoituneeseen sairauteen (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

HALAVEN tulee antaa vain sytotoksisten lääkevalmisteiden antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Suositeltu eribuliiniannos käyttövalmiina liuoksena on 1,23 mg/m2, joka tulee antaa laskimoon 2 - 5 minuutin aikana kunkin 21 vrk kestävän hoitojakson päivinä 1 ja 8.

Huom.:

EU:ssa suositeltu annos tarkoittaa vaikuttavan aineen (eribuliinin) emästä. Potilaalle annosteltavan yksilöllisen annoksen laskennan tulee perustua käyttövalmiin liuoksen vahvuuteen, joka sisältää 0,44 mg/ml eribuliinia ja 1,23 mg/m2:n annossuositukseen. Alla osoitetut suositukset annoksen vähentämisestä on myös esitetty annosteltavana eribuliiniannoksena, joka perustuu käyttövalmiin liuoksen vahvuuteen.

Keskeisissä tutkimuksissa, niitä vastaavissa julkaisuissa ja joillakin muilla alueilla, kuten USA:ssa ja Sveitsissä, suositeltu annos perustuu suolana (eribuliinimesylaattina) annosteltavaan muotoon.

Potilailla saattaa esiintyä pahoinvointia tai oksentelua. Pahoinvointilääkitystä, esim. kortikosteroideja, tulee harkita.

Annon viivästyttäminen hoidon aikana

HALAVENin antoa tulee viivästyttää päivinä 1 tai 8 seuraavissa tapauksissa:

absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1 x 109/l

verihiutaleet < 75 x 109/l

gradus 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus.

Annoksen pienentäminen hoidon aikana

Annoksen pienentämiseen liittyvät suositukset hoitoa uudelleen aloitettaessa on esitetty seuraavassa taulukossa.

Annoksen pienentämistä koskevat suositukset

Haittavaikutus edellisen HALAVEN-annon jälkeen

Suositeltu annos

 

eribuliinia

Hematologinen:

 

 

 

ANC < 0,5 x 109/l vähintään 7 vuorokauden ajan

 

ANC < 1 x 109/l ja johon on komplikaationa liittynyt kuume

 

tai infektio

 

Trombosytopenia, jossa verihiutaleet < 25 x 109/l

 

Trombosytopenia, joka on verenvuodon komplisoima tai

0,97 mg/m2

vaatii veren- tai verihiutalesiirtoa, verihiutaleet < 50 x 109/l

 

Ei-hematologinen:

 

Mikä tahansa gradus 3 tai 4 haittavaikutus edellisen syklin

 

aikana

 

Minkä tahansa yllä kuvatun hematologisen tai ei-

 

hematologisen haittavaikutuksen uusiutuminen

 

Huolimatta annoksen pienentämisestä 0,97 mg:aan/m2

0,62 mg/m2

Huolimatta annoksen pienentämisestä 0,62 mg:aan/m2

Harkittava lopettamista

Eribuliiniannosta ei saa suurentaa uudelleen sen jälkeen, kun sitä on pienennetty.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Etäpesäkkeiden aiheuttama maksan vajaatoiminta

Eribuliinin suositettu annos lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh -luokka A) on 0,97 mg/m2 joka annetaan laskimoon 2 - 5 minuutin aikana kunkin 21 vrk kestävän hoitojakson päivinä 1 ja 8. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokka B) suositeltava eribuliiniannos on 0,62 mg/m2 joka annetaan laskimoon 2 - 5 minuutin aikana kunkin 21 vrk kestävän hoitojakson päivinä 1 ja 8.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh -luokka C) ei ole tutkittu, mutta oletetaan, että annosta on välttämätöntä pienentää huomattavasti, jos eribuliinia käytetään näillä potilailla.

Kirroosin aiheuttama maksan vajaatoiminta

Tätä potilasryhmää ei ole tutkittu. Yllä olevia annoksia voidaan käyttää lievää ja keskivaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla, mutta huolellista tarkkailua suositellaan, sillä annosten muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (kreatiniinipuhdistuma <50 ml/min) altistuminen eribuliinille saattaa olla lisääntynyt ja heille annettavaa annosta voi olla

tarpeen pienentää. Kaikkien munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kohdalla on noudatettava varovaisuutta ja tarkkailtava turvallisuutta (ks. kohta 5.2)

Iäkkäät potilaat

Erityistä potilaan ikään perustuvaa annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta 4.8).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää HALAVEN-valmistetta pediatristen ja nuorten potilaiden rintasyövän hoitoon.

HALAVEN-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten pehmytkudossarkooman hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

HALAVEN annetaan laskimoon. Annos voidaan laimentaa korkeintaan 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumikloridi-injektionestettä. Annosta ei saa laimentaa 5 %:een glukoosi-infuusionesteeseen. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. Ennen antoa on varmistettava, että perifeerinen laskimoyhteys on hyvä tai että keskuslaskimoyhteys on avoin. Eribuliinimesylaatin ei ole osoitettu aiheuttavan rakkuloita tai ärsytystä. Mahdollinen ekstravasaatio tulee hoitaa oireenmukaisesti. Katso sytotoksisten lääkevalmisteiden käsittelyyn liittyvät asianmukaiset ohjeet kohdasta 6.6.

4.3

Vasta-aiheet

-

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-

 

Imettäminen

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hematologia

Luuydinlama on annosriippuvainen ja ilmenee pääasiassa neutropeniana (kohta 4.8). Koko verenkuvaa tulee seurata kaikilla potilailla ennen kutakin eribuliiniannosta. Eribuliinihoito tulee aloittaa vain sellaisilla potilailla, joilla absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutalemäärä > 100 x 109/l.

Kuumeista neutropeniaa esiintyi < 5 %:lla eribuliinihoitoa saaneista potilaista. Kuumeista neutropeniaa, vakavaa neutropeniaa tai trombosytopeniaa sairastavia potilaita tulee hoitaa kohdassa 4.2. esitettyjen suositusten mukaisesti.

Potilailla, joiden alaniiniaminotransferaasi (ALAT)- tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)-arvo oli yli kolminkertaisesti yli normaalin ylärajan (ULN), esiintyi useammin asteen 4 neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa. Potilailla, joiden bilirubiinitaso ylittää normaalin ylärajan 1,5-kertaisesti, esiintyy myös useammin asteen 4 neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa, joskin tätä koskeva aineisto on rajallinen.

Kuumeisen neutropenian, neutropenisen sepsiksen, sepsiksen ja septisen sokin aiheuttamia kuolemantapauksia on raportoitu.

Vakava neutropenia voidaan hoitaa käyttämällä granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G-CSF:ää) tai vastaavaa lääkärin harkinnan mukaan asianmukaisia ohjeita noudattaen (ks. kohta 5.1).

Perifeerinen neuropatia

Potilaita tulee seurata huolellisesti perifeerisen motorisen ja sensorisen neuropatian varalta. Jos potilaalle kehittyy vakava perifeerinen neurotoksisuus, annosta tulee viivästyttää tai vähentää (ks. kohta 4.2).

Potilaat joilla oli astetta 2 vaikeampi neuropatia suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista. Gradus 1 tai 2 neuropatiaa jo sairastavilla potilailla ei uusien oireiden tai oireiden pahentumisen todennäköisyys ollut suurempi kuin niillä, joilla tutkimukseen mukaan tullessaan ei ollut tätä sairautta.

QT-ajan piteneminen

Kontrolloimattomassa ja avoimessa 26 potilaan EKG-tutkimuksessa eribuliinipitoisuudesta riippumaton QT-ajan pidentyminen havaittiin päivänä 8 mutta QT-ajan pidentymistä ei havaittu päivänä 1. EKG-seurantaa suositellaan jos hoito aloitetaan kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai bradyarytmiaa sairastavalle potilaalle, potilaalle, jolla on tunnetusti QT-aikaa pidentävä samanaikainen lääkitys, kuten luokan Ia ja III rytmihäiriölääkkeet, tai jos potilaalla on elektrolyyttihäiriö. Hypokalemia tai hypomagnesemia tulee korjata ennen HALAVEN-lääkityksen aloittamista ja näitä elektrolyyttejä tulee seurata määräajoin hoidon aikana. Eribuliinin käyttöä tulee välttää potilaille, joilla on synnynnäinen pitkän QT:n oireyhtymä.

Apuaineet

Tämä lääke sisältää pieniä määriä etanolia (alkoholia), alle 100 mg annosta kohti.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eribuliini eliminoituu pääasiallisesti (jopa 70 %:sesti) sappierityksen kautta. Tähän prosessiin liittyvää kuljettajaproteiinia ei tunneta. Eribuliini ei ole seuraavien kuljettajaproteiinien substraatti: rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajaproteiinit OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, monilääkeresistenssiin liittyvät kuljettajaproteiinit MRP2, MRP4 ja sappisuolapumppu (BSEP).

Lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa CYP3A4-estäjillä ja indusoijilla. Ketokonatsolilla, joka on CYP3A4- ja P-glykoproteiinin (Pgp) estäjä, ja rifampisiinilla, joka on CYP3A4:n indusoija, ei ollut vaikutusta eribuliinille altistumiseen (AUC ja Cmax).

Eribuliinin vaikutus muiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan

In vitro -tiedot osoittavat eribuliinin estävän CYP3A4:tä, joka on tärkeä lääkkeitä metaboloiva entsyymi. In vivo -tietoja ei ole saatavissa. Varovaisuutta ja potilaan huolellista seurantaa haittatapahtumien varalta suositellaan, kun eribuliinia käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen leveys ja jotka eliminoituvat pääasiassa CYP3A4- välitteisen metabolian kautta (esim. alfentaniili, siklosporiini, ergotamiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi).

Eribuliini ei asianmukaisina kliinisinä pitoisuuksina käytettynä estä CYP-entsyymejä CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 tai 2E1.

Eribuliini ei asianmukaisina kliinisinä pitoisuuksina käytettynä estänyt BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1- ja OATP1B3-kuljettajaproteiinien välittämää toimintaa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja eribuliinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eribuliini on alkiotoksinen, sikiötoksinen ja teratogeeninen rotilla. HALAVEN-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana ellei sen käyttö ole ehdottoman välttämätöntä, ja tällöin vasta äidin tarpeen ja sikiölle koituvan riskin huolellisen arvioinnin jälkeen.

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista sinä aikana kun he tai heidän miespuolinen partnerinsa saa HALAVEN-hoitoa, ja heidän tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja aina 3 kuukauden ajan hoidon jälkeen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö eribuliini/metaboliitit ihmisen tai koe-eläinten rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea, ja siksi HALAVEN- valmistetta ei saa käyttää imettämisen aikana (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Kivestoksisuutta on havaittu rotalla ja koiralla (ks. kohta 5.3). Miespotilaiden tulee ennen hoitoa hakeutua neuvontaan saadakseen sperman säilyttämiseen liittyviä ohjeita, sillä HALAVEN-hoito saattaa aiheuttaa palautumatonta hedelmättömyyttä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

HALAVEN saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja heitehuimausta, joilla saattaa olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Potilaita tulee neuvoa välttämään ajamista ja koneiden käyttöä, jos he tuntevat väsymystä tai heitehuimausta.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin raportoitu HALAVEN-valmisteeseen liittyvä haittavaikutus on luuydinlama, joka ilmenee neutropeniana, leukopeniana, anemiana ja trombosytopeniana sekä näihin liittyvinä infektioina. Myös aiemmin esiintymätöntä perifeeristä neuropatiaa tai olemassa olevan perifeerisen neuropatian pahenemista sekä anoreksiana, pahoinvointina, oksenteluna, ripulina, ummetuksena ja suutulehduksena ilmenevää maha-suolikanavan toksisuutta on raportoitu. Muita haittavaikutuksia ovat väsymys, hiustenlähtö, maksan entsyymiarvojen kohoaminen, sepsis ja muskuloskeletaalinen kipuoireyhtymä.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Ellei toisin mainita taulukossa esitetään haittavaikutusten esiintyvyystiheys rintasyöpää ja pehmytkudossarkoomaa sairastavilla potilailla, joille annettiin suositeltu annos faasin 2 ja faasin 3 tutkimuksissa.

Esiintyvyysluokat määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen

(< 1/10 000). Kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutukset esitetään vähenevässä järjestyksessä. Haittavaikutuksille, joihin sisältyi graduksen 3 tai 4 vaikutuksia, näytetään varsinainen kokonaisesiintyvyys sekä graduksen 3 tai 4 vaikutusten esiintyvyys.

Elinjärjestelmä-

Haittavaikutukset - kaikki asteet

 

 

 

luokka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

(Esiintyvyystiheys %)

(Esiintyvyystiheys %)

(Esiintyvyystiheys

tai tuntematon

 

 

 

 

%)

 

 

Infektiot

 

 

Virtsatieinfektio

Sepsis (0,5 %)

 

 

 

 

(8,5 %) (G3/4: 0,7 %)

(G3/4: 0,5 %)a

 

 

 

 

Pneumonia (1,6 %)

Neutropeninen sepsis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

(0,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suun kandidiaasi

(G3/4: 0,2 %)

a

 

 

 

 

Suun herpes

 

 

 

 

 

Septinen sokki

 

 

 

 

Ylähengitystieinfektio

 

 

 

 

(0,2 %)

 

 

 

 

 

Nenän ja nielun

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)a

 

 

 

 

tulehdus

 

 

 

 

 

 

Riniitti

 

 

 

 

 

 

Vyöruusu

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (53,6 %)

Lymfopenia (5,7 %)

 

 

*Disseminoitunu

 

(G3/4: 46,0 %)

(G3/4: 2,1 %)

 

 

t intra-

 

Leukopenia (27,9 %)

Kuumeinen neutropenia

 

 

vaskulaarinen

 

(G3/4: 17,0 %)

(4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a

 

 

koagulaatiob

 

Anemia (21,8 %)

Trombosytopenia

 

 

 

 

(G3/4: 3,0 %)

 

(4,2 %) (G3/4: 0,7 %)

 

 

 

Aineenvaihdunta

Alentunut ruokahalu

Hypokalemia (6,8 %)

 

 

 

ja ravitsemus

(22,5 %)

 

(G3/4: 2,0 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Hypomagnesemia

 

 

 

 

 

 

(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)

 

 

 

 

 

 

Dehydraatio (2,8 %)

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,5 %)d

 

 

 

 

 

 

Hyperglykemia

 

 

 

 

 

 

Hypofosfatemia

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Unettomuus

 

 

 

 

 

 

Masennus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen

 

Makuaistin häiriö

 

 

 

 

neuropatiac (35,9 %)

Heitehuimaus (9,0 %)

 

 

 

 

(G3/4: 7,3 %)

 

(G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

 

Päänsärky (17,5 %)

Hypoestesia

 

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Letargia

 

 

 

 

 

 

Neurotoksisuus

 

 

 

Silmät

 

 

Kyynelnesteen

 

 

 

 

 

 

erityksen lisääntyminen

 

 

 

 

 

 

(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

 

 

 

Kuulo ja

 

 

Kiertohuimaus

 

 

 

tasapainoelin

 

 

Tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Takykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

 

Kuumat aallot

Syvä laskimotukos

 

 

 

 

Keuhkoembolia (1,3 %)

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,1 %)a

 

 

 

Hengityselimet,

Dyspnea (15,2 %)a

Orofaryngeaalinen kipu

Interstitiaalinen

 

rintakehä ja

(G3/4: 3,5 %)a

Nenäverenvuoto

keuhkosairaus

 

välikarsina

Yskä (15,0 %)

Nuha

(0,2 %) (G3/4:

 

 

(G3/4: 0,5 %)

d

 

0,1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä-

Haittavaikutukset - kaikki asteet

 

 

luokka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

(Esiintyvyystiheys %)

(Esiintyvyystiheys %)

(Esiintyvyystiheys

tai tuntematon

 

 

 

%)

 

Ruoansulatus-

Pahoinvointi (35,7 %)

Vatsakipu

Suuhaavauma

 

elimistö

(G3/4: 1,1 %)d

Suutulehdus (11,1 %)

Pankreatiitti

 

 

Ummetus (22,3 %)

(G3/4: 1,0 %)d

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Suun kuivuminen

 

 

 

Ripuli (18,7 %)

Dyspepsia (6,5 %)

 

 

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 0,3 %)d

 

 

 

Oksentelu (18,1 %)

Gastroesofageaalinen

 

 

 

(G3/4: 1,0 %)

refluksitauti

 

 

 

 

Vatsan turvotus

 

 

Maksa ja sappi

 

Kohonnut

Maksatoksisuus

 

 

 

aspartaattiamino-

(0,8 %)

 

 

 

transferaasi (7,7 %)

(G3/4: 0,6 %)

 

 

 

(G3/4: 1,4 %)d

 

 

 

 

Kohonnut

 

 

 

 

alaniiniamino-

 

 

 

 

transferaasi (7,6 %)

 

 

 

 

(G3/4: 1,9 %)d

 

 

 

 

Kohonnut gamma-

 

 

 

 

glutamyylitransferaasi

 

 

 

 

(1,7 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinemia

 

 

 

 

(1,4 %) (G3/4: 0,4 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia

Ihottuma (4,9 %)

Angioedeema

**Stevens-

kudos

 

(G3/4: 0,1 %)

 

Johnsonin

 

 

Kutina (3,9 %)

 

oireyhtymä /

 

 

(G3/4: 0,1 %)d

 

toksinen

 

 

Kynsimuutos

 

epidermaalinen

 

 

Yöhikoilu

 

nekrolyysib

 

 

Kuiva iho

 

 

 

 

Eryteema

 

 

 

 

Voimakas hikoilu

 

 

 

 

Kämmenten ja

 

 

 

 

jalkapohjien

 

 

 

 

erytrodysestesia

 

 

 

 

(1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d

 

 

Luusto, lihakset ja

Nivelkipu ja lihaskipu

Luukipu (6,7 %)

 

 

sidekudos

(20,4 %) (G3/4: 1,0 %)

(G3/4: 1,2 %)

 

 

 

Selkäkipu (12,8 %)

Lihaskrampit (5,3 %)

 

 

 

(G3/4: 1,5 %)

(G3/4: 0,1 %)d

 

 

 

Kipu raajassa (10,0 %)

Luustolihaskipu

 

 

 

(G3/4: 0,7 %)d

Luustolihaskipu

 

 

 

 

rinnassa

 

 

 

 

Lihasheikkous

 

 

Munuaiset ja

 

Dysuria

Hematuria

 

virtsatiet

 

 

Proteinuria

 

 

 

 

Munuaisten

 

 

 

 

vajaatoiminta

 

Yleisoireet ja

Uupumus/

Limakalvontulehdus

 

 

antopaikassa

Voimattomuus

(6,4 %) (G3/4: 0,9 %)d

 

 

todettavat haitat

(53,2 %) (G3/4 : 7,7 %)

Perifeerinen turvotus

 

 

 

Kuume (21,8 %)

Kipu

 

 

 

(G3/4 : 0,7 %)

Kylmänväreet

 

 

 

 

Rintakipu

 

 

 

 

Influenssan kaltainen

 

 

 

 

sairaus

 

 

Tutkimukset

Painonlasku (11,4 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)d

 

 

 

aSisältää graduksen 5 tapaukset

bSpontaanista raportoinnista

cSisältää alatermit perifeerinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, polyneuropatia, parestesia, perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen sensomotorinen neuropatia ja demyelinisoiva polyneuropatia

dEi graduksen 4 tapauksia

*Harvinainen

**Esiintyvyystiheys tuntematon

Turvallisuusprofiili oli yleisesti ottaen samankaltainen rintasyöpää ja pehmytkudossarkoomaa sairastavissa väestöissä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Neutropenia

Todettu neutropenia oli palautuvaa eikä se ollut kumulatiivista; keskimääräinen aika, jonka jälkeen pienin arvo oli mitattavissa, oli 13 vuorokautta ja keskimääräinen vakavasta neutropeniasta paranemiseen (< 0,5 x 109/l) kulunut aika oli 8 vuorokautta.

Eribuliinia saaneista rintasyöpäpotilaista 13 %:lla neutrofiiliarvo oli < 0,5 x 109/l pitempään kuin 7 vuorokautta EMBRACE-tutkimuksessa.

Neutropeniaa hoidon aikaisena haittatapahtumana raportoitiin (TEAE) 151/404 potilaalla (37,4 % kaikille graduksille) sarkoomapopulaatiossa ja 902/1 559 potilaalla (57,9 % kaikille graduksille) rintasyöpäpopulaatiossa. Hoidon aikaisten haittatapahtumien ja neutrofiilien poikkeavien laboratoriolöydösten yhteisesiintyvyydet olivat vastaavasti 307/404 potilasta (76,0 %) ja 1314/1 559 potilasta (84,3 %). Hoidon mediaanikesto oli sarkoomapotilailla 12,0 viikkoa ja rintasyöpäpotilailla 15,9 viikkoa.

Kuumeisen neutropenian, neutropenisen sepsiksen, sepsiksen ja septisen sokin aiheuttamia kuolemantapauksia on raportoitu. Eribuliinia suositeltuna annoksena kliinisissä tutkimuksissa saaneiden 1 963:n rintasyöpää ja pehmytkudossarkoomaa sairastavan potilaan joukossa neutropeninen sepsis ja kuumeinen neutropenia johtivat kumpikin yhteen kuolemantapaukseen (0,1 % ja 0,1 %). Lisäksi sepsis aiheutti kolme kuolemantapausta (0,2 %) ja septinen sokki yhden kuolemantapauksen (0,1 %).

Vakavaa neutropeniaa voidaan hoitaa käyttämällä G-CSF:ää tai vastaavaa lääkärin harkinnan mukaan ja asianmukaisia ohjeita noudattamalla. Kahdessa faasin 3 rintasyöpätutkimuksessa (tutkimukset 305 ja 301) eribuliinia saaneista potilaista 18 % ja 13 % sai G-CSF:ää. Faasin 3 sarkoomatutkimuksessa (tutkimus 309) 26 % eribuliinia saaneista potilasta sai G-CSF:ää.

Neutropenia oli hoidon lopettamisen syynä < 1 %:lla eribuliinia saaneista potilaista.

Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio

Disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation tapauksia on raportoitu, jotka tavallisesti ovat liittyneet neutropeniaan ja/tai sepsikseen.

Perifeerinen neuropatia

Yleisin 1 559 rintasyöpäpotilaalla todettu eribuliinihoidon lopettamisen aiheuttanut haittavaikutus oli perifeerinen neuropatia (3,4 %). Mediaaniaika graduksen 2 perifeerisen neuropatian kehittymiseen oli 12,6 viikkoa (4 hoitojakson jälkeen). 404 sarkoomapotilaasta 2 lopetti eribuliinihoidon perifeerisen neuropatian takia. Mediaaniaika graduksen 2 perifeerisen neuropatian kehittymiseen oli 18,4 viikkoa. Graduksen 3 tai 4 perifeerinen neuropatia kehittyi 7,4 %:lla rintasyöpäpotilaista ja 3,5 %:lla sarkoomapotilaista. Kliinisissä tutkimuksissa neuropatiaa jo ennestään sairastaneilla potilailla oli yhtä suuri todennäköisyys saada uusia tai pahempia oireita kuin niillä, joilla tutkimukseen tulleessaan ei ollut tätä sairautta.

Rintasyöpäpotilailla, joilla jo ennestään oli gradus 1 tai 2 perifeerinen neuropatia, hoidon aiheuttaman gradus 3 perifeerisen neuropatian esiintyvyys oli 14 %.

Maksatoksisuus

Maksaentsyymien kohoamista eribuliinihoidon aloittamisen jälkeen on raportoitu joillakin potilailla riippumatta siitä olivatko hoitoa edeltävät arvot normaaleja vai ei. Useimmilla näistä potilaista maksaentsyymien kohoaminen vaikutti tapahtuneen eribuliinihoidon aikaisessa vaiheessa,

hoitojaksoina 1–2. Vaikka arvojen kohoamista pidetään useimmilla potilailla todennäköisenä merkkinä maksan adaptaatiosta eribuliinihoitoon eikä merkkinä merkittävästä maksatoksisuudesta, myös maksatoksisuutta on raportoitu.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Tutkimuksissa hoitoa suositellulla eribuliiniannoksella saaneista 1 559 rintasyöpäpotilaasta

283 (18,2 %) oli iältään ≥ 65 vuotta. Eribuliinia saaneen sarkoomapopulaation 404 potilaasta 90

(22,3 %) oli iältään ≥ 65 vuotta. Eribuliinin turvallisuusprofiili iäkkäillä potilailla (iältään ≥ 65 vuotta) oli samankaltainen kuin < 65 vuoden ikäisillä lukuun ottamatta voimattomuutta/väsymystä, jonka esiintyvyys kasvoi iän myötä. Annoksen säätämistä ei suositella iäkkäälle väestölle.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Potilailla, joiden ALAT- tai ASAT-arvo oli yli kolme kertaa yli normaalin ylärajan, esiintyi useammin asteen 4 neutropeniaa ja kuumeista neutropeniaa. Potilailla, joiden bilirubiinitaso on yli 1,5 kertaa yli normaalin ylärajan, on suurempi todennäköisyys sairastua gradus 4 neutropeniaan ja kuumeiseen neutropeniaan (ks. myös kohdat 4.2 ja 5.2), joskin tätä koskeva aineisto on rajallinen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yhdessä yliannostustapauksessa potilaalle annettiin epähuomiossa 7,6 mg eribuliinia (suunniteltu annos noin nelinkertaisena) ja hänelle kehittyi (gradus 3) yliherkkyysreaktio 3. vuorokautena ja (asteen 3) neutropenia 7. vuorokautena. Molemmat haittavaikutukset hävisivät tukihoidolla.

Eribuliinin yliannokselle ei ole vasta-ainetta. Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata huolellisesti. Yliannostustapauksessa on ilmenneiden kliinisten oireiden hoitamiseksi ryhdyttävä lääkinnällisiin tukitoimiin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX41

Eribuliinimesylaatti on mikrotubulusdynamiikan estäjä ja se kuuluu syöpälääkkeiden halikondriinien luokkaan. Rakenteeltaan se on yksinkertaistettu synteettinen analogi halikondriini B:stä, joka on Halichondria okadai -merisienestä eristetty luonnontuote.

Eribuliini estää mikrotubulusten kasvuvaihetta vaikuttamatta niiden lyhentymisvaiheeseen ja eristää tubuliinin tuottamattomiksi kasaumiksi. Eribuliini vaikuttaa tubuliiniin perustuvalla antimitoottisella mekanismilla, joka johtaa G2/M-solusyklin salpautumiseen, tumasukkuloiden hajoamiseen ja lopulta pitkittyneen, palautumattoman mitoosinsalpauksen jälkeen apoptoottiseen solukuolemaan.

Kliininen teho

Rintasyöpä

HALAVEN-valmisteen tehoa rintasyövän hoidossa tukee ensisijaisesti kaksi satunnaistettua faasin 3 vertailututkimusta.

Keskeiseen faasin 3 EMBRACE-tutkimukseen (tutkimus 305) osallistuneilla 762 potilaalla oli paikallisesti uusiutunut tai metastasoitunut rintasyöpä, ja heidän hoitoonsa oli aikaisemmin kuulunut vähintään kaksi ja enintään viisi kemoterapiahoitojaksoa, antrasykliini ja taksaani mukaan lukien (elleivät ne olleet vasta-aiheisia). Potilaiden sairauden oli täytynyt edetä 6 kuukauden kuluessa heidän viimeisimmästä kemoterapiahoitojaksostaan. Potilaiden HER2-statukset olivat: 16,1 % positiivisia, 74,2 % negatiivisia ja 9,7 % tuntemattomia. Potilaista 18,9 % oli kolmoisnegatiivisia. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko HALAVEN-valmistetta tai lääkärin valitsemaa hoitoa (TPC). Lääkärin valitsemista hoidoista 97 % oli kemoterapiaa, 26 % vinorelbiinia, 18 % gemsitabiinia, 18 % kapesitabiinia, 16 % taksaania, 9 % antrasykliinia, 10 % jotain muuta kemoterapiahoitoa) ja 3 % hormonihoitoa.

Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana kokonaiselossaolon tulos oli eribuliiniryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lääkärin valitsemaa hoitoa saaneiden ryhmässä (TPC), jossa elossaolo-% oli 55.

Tämä tulos vahvistettiin päivitetyllä kokonaiselossaoloanalyysilla, joka tehtiin 77 %:lla tapauksista.

Tutkimus 305 – Päivitetty kokonaiselossaolo (ITT-väestö)

ELOSSA OLEVIEN POTILAIDEN OSUUS

 

 

 

 

 

Tehon parametri

HALAVEN

 

TPC

1,0

 

HALAVEN

 

 

 

(n = 508)

 

(n = 254)

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

Kokonaiselossaolo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

Tapahtumien lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

Mediaani (kuukautta)

13,2

10,5

 

Lääkärin valitsema

 

 

 

 

0,6

 

 

Riskisuhde (95 % CI)a

0,805 (0,677, 0,958)

 

 

hoito (TPC)

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

Nominaalinen P-arvo

 

0,014b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(log rank)

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

aCoxin malli

0,3

 

 

 

 

 

bStratifioitu maantieteellisen alueen, HER2/neu-

 

 

 

 

 

statuksen ja edeltävän kapesitabiinihoidon mukaan..

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIKA (kuukautta)

 

 

 

 

 

 

 

RISKIPOTILAIDEN LUKUMÄÄRÄ

 

 

 

 

HALAVEN

TPC

Riippumattoman selvityksen mukaan etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 3,7 kuukautta eribuliinille verrattuna TCP-ryhmän 2,2 kuukauteen (riskisuhde 0,865, 95 % CI: 0,714, 1,048, p = 0,137). Potilailla, joiden vastetta voitiin arvioida, objektiivisen vasteen osuus RECIST-kriteereillä mitattuna oli riippumattoman selvityksen mukaan 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) eribuliiniryhmälle ja 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) TCP-ryhmälle.

Positiivinen vaikutus kokonaiselossaoloon todettiin niin taksaanihoitoon vastaamattomissa kuin siihen vastanneissa potilasryhmissä. Kokonaiselossaolon päivityksessä eribuliinin ja lääkärin valitseman hoidon välinen riskisuhde oli 0,90 (95 % CI 0,71, 1,14) eribuliinin puolesta taksaanihoitoon vastaamattomilla potilailla ja 0,73 (95 % CI 0,56, 0,96) taksaanihoitoon vastanneilla potilailla.

Positiivinen vaikutus kokonaiselossaoloon todettiin sekä aiemmin kapesitabiinia saamattomissa että kapesitabiinia edeltävänä hoitona saaneissa potilasryhmissä. Päivitetyn kokonaiselossaolon analyysi osoittaa elossaolon olevan parempi eribuliiniryhmässä verrattuna TPC-ryhmään sekä kapesitabiinia edeltävänä hoitona saaneiden ryhmässä, jossa riskisuhde oli 0,787 (95 % CI 0,645, 0,961), että kapesitabiinia aikaisemmin saamattomassa potilasryhmässä, jossa vastaava riskisuhde oli 0,865 (95 % CI 0,606, 1,233).

Toinen faasin 3 tutkimus (tutkimus 301) oli avoin, satunnaistettu tutkimus, joka tehtiin aikaisemman vaiheen metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla (n = 1102), joiden syöpä oli paikallisesti pitkälle edennyt tai metastasoitunut. Tutkimuksessa arvioitiin HALAVEN-monoterapian tehoa kapesitabiinimonoterapiaan verrattuna siten, että kokonaiselossaolo ja etenemisvapaa elossaolo olivat molemmat ensisijaisia päätetapahtumia. Potilaat olivat aiemmin saaneet enintään kolme kemoterapiahoitojaksoa, antrasykliini ja taksaani mukaan lukien, joista enintään kahta oli saatu pitkälle edenneeseen sairauteen. Potilaista 20,0 % ei ollut saanut yhtään kemoterapiahoitojaksoa metastasoituneeseen rintasyöpään, kun taas 52,0 % oli saanut yhden ja 27,2 % kaksi. Potilaiden HER2-statukset olivat: 15,3 % positiivisia, 68,5 % negatiivisia ja 16,2 % tuntemattomia. Potilaista 25,8 % oli kolmoisnegatiivisia.

Tutkimus 301 - Kokonaiselossaolo (ITT-väestö)

ELOSSAOLON TODENNÄKÖISYYS

1,0

 

Tehon parametri

Kokonaiselossaolo ITT-väestössä

 

 

 

 

HALAVEN

Kokonaiselossaolo

HALAVEN

Kapesitabiini

 

0,9

 

(n = 554)

 

 

 

(n = 548)

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

Tapahtumien lukumäärä

 

 

0,7

 

 

 

 

Kapesitabiini

Mediaani (kuukautta)

15,9

14,5

 

 

 

 

0,6

 

Riskisuhde (95 % CI)a

 

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

 

 

 

0,5

 

Nominaalinen P-arvo

 

0,056b

 

 

(log rank)

 

 

0,4

 

 

 

a

 

 

 

 

Coxin malli

 

 

bStratifioitu maantieteellisen alueen, HER2/neu-

0,3

 

statuksen ja edeltävän kapesitabiinihoidon mukaan..

0,2

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIKA (kuukausia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RISKIPOTILAIDEN LUKUMÄÄRÄ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Kapesitabiini

466 426

242 214

122 108

Riippumattoman selvityksen mukainen etenemisvapaa elossaolo oli samankaltainen eribuliinille ja kapesitabiinille; mediaanit olivat 4,1 kuukautta vs. 4,2 kuukautta (riskisuhde 1,08; [95 % CI: 0,932, 1,250]). Riippumattoman selvityksen mukainen objektiivisen vasteen osuus oli myös samankaltainen eribuliinille ja kapesitabiinille; 11,0 % (95 % CI: 8,5, 13,9) eribuliiniryhmässä ja 11,5 % (95 % CI: 8,9, 14,5) kapesitabiiniryhmässä.

Alla esitetään HER2-negatiivisten ja HER2-positiivisten potilaiden kokonaiselossaolo eribuliini- ja vertailuryhmissä tutkimuksissa 305 ja 301:

Tehon parametri

Tutkimus 305 – Päivitetty kokonaiselossaolo (ITT-väestö)

HER2-negatiivinen

HER2-positiivinen

 

 

HALAVEN

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Tapahtumien lukumäärä

 

Mediaani (kuukautta)

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

Riskisuhde (95 % CI)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

P-arvo (log rank)

0,106

 

 

0,015

 

 

 

Tehon parametri

Tutkimus 301 – Kokonaiselossaolo (ITT-väestö)

HER2-negatiivinen

HER2- positiivinen

 

 

HALAVEN

Kapesitabiini

HALAVEN

 

Kapesitabiini

 

(n = 375)

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Tapahtumien lukumäärä

 

Mediaani (kuukautta)

15,9

13,5

14,3

 

17,1

Riskisuhde (95 % CI)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

P-arvo (log rank)

0,030

 

 

0,837

Huom. Tutkimuksiin 305 ja 301 ei kuulunut samanaikaista anti-HER2-hoitoa.

Liposarkooma

Eribuliinin tehoa liposarkooman hoidossa tukee keskeinen faasin 3 sarkoomatutkimus (tutkimus 309). Tämän tutkimuksen potilailla (n = 452) oli paikallisesti uusiutunut, ei leikattavissa oleva ja/tai metastasoitunut pehmyskudossarkoomaa, jonka alatyyppi oli joko leiomyosarkooma tai liposarkooma. Potilaat olivat aiemmin saaneet vähintään kaksi kemoterapiahoitojaksoa, joista toisen piti olla antrasykliinillä (ellei vasta-aiheinen).

Potilaiden sairauden oli täytynyt edetä 6 kuukauden kuluessa viimeisimmästä kemoterapiahoitojaksosta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko eribuliinia

1,23 mg/m2:n annoksena 21 vuorokauden hoitojakson päivinä 1 ja 8 tai dakarbatsiinia 850 mg/m2:n, 1 000 mg/m2:n tai 1 200 mg/m2:n annoksena 21 vuorokauden välein (annokset määräsi tutkija ennen satunnaistamista).

Tutkimuksen 309 eribuliinihaaraan satunnaistetuilla potilailla havaittiin tilastollisesti merkitsevä parannus kokonaiselossaolossa verrokkihaaraan nähden. Ero elossaolon mediaanin parannuksessa oli 2 kuukautta (13,5 kuukautta eribuliinia saaneilla ja 11,5 kuukautta dakarbatsiinia saaneilla potilailla). Elossaolossa ilman taudin etenemistä ja kokonaisvasteessa ei havaittu merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä tutkimuksen kokonaisväestössä.

Etukäteen suunniteltujen, kokonaiselossaoloa ja elossaoloa ilman taudin etenemistä koskevien alaryhmäanalyysien perusteella eribuliinin hoitovaikutukset rajoittuivat potilaisiin, joilla oli liposarkooma (dedifferentoitunut 45 %, myksoidinen/pyörösoluinen 37 % ja monimuotoinen 18 % tutkimuksessa 309). Eroa tehossa eribuliinin ja dakarbatsiinin välillä ei havaittu pitkälle edennyttä tai metastasoitunutta leiomykosarkoomaa sairastavilla potilailla.

 

 

Tutkimus 309

Tutkimus 309

Tutkimus 309

 

 

Liposarkoomaa sairastavien

Leiomyosarkoomaa

ITT-väestö

 

 

alaryhmä

sairastavien alaryhmä

 

 

 

 

HALAVEN

Dakarbatsiini

HALAVEN

Dakarbatsiini

HALAVEN

Dakarbatsiini

 

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Kokonaiselossaolo

 

 

 

 

 

 

Tapahtumien

 

lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani

 

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(kuukautta)

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nominaalinen

 

0,0006

0,5730

0,0169

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

Elossaolo ilman taudin etenemistä

 

 

 

 

Tapahtumien

 

lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani

 

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(kuukautta)

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskisuhde

 

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nominaalinen

 

0,0015

0,5848

0,2287

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimus 309 - Kokonaiselossaolo liposarkoomaa sairastavien alaryhmässä

ELOSSAOLON TODENNÄKÖISYYS

HALAVEN

Dakarba-

tsiini

HALAVEN

Dakarbatsiini

 

 

 

 

 

Aika (kuukautta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RISKIPOTILAIDEN LUKUMÄÄRÄ:

 

 

 

 

 

Tutkimus 309 - Elossaolo ilman taudin etenemistä liposarkoomaa sairastavien alaryhmässä

ELOSSAOLON TODENNÄKÖISYYS

HALAVEN

Dakarba-

tsiini

HALAVEN

Dakarbatsiini

 

 

 

Aika (kuukautta)

 

 

 

 

 

 

RISKIPOTILAIDEN LUKUMÄÄRÄ:

 

 

 

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset eribuliinin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa rintasyövän käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset HALAVEN- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa rabdomyosarkoomassa ja muissa pehmytkudossarkoomissa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2Farmakokinetiikka

Jakautuminen

Eribuliinin farmakokinetiikalle luonteenomaista on nopea jakautumisen vaihe, jota seuraa pitkittynyt eliminaatiovaihe, keskimääräisen lopullisen puoliintumisajan ollessa noin 40 tuntia. Eribuliinilla on suuri jakautumisvolyymi (vaihteluväli keskimäärin 43 - 114 l/m2).

Eribuliinin sitoutuminen plasman proteiineihin on heikkoa. Eribuliinin (100-1000 ng/ml) sitoutuminen plasman proteiineihin vaihteli 49 %:n ja 65 %:n välillä ihmisen plasmassa.

Biotransformaatio

Kun potilaille oli annettu 14C-eribuliinia, muuttumaton eribuliini oli plasmassa oleva pääasiallinen muoto. Kanta-aineen <0,6 %:n metaboliittipitoisuudet osoittavat, että eribuliinin ihmisellä esiintyvät metaboliitit eivät ole huomattavia.

Eliminaatio

Eribuliinin puhdistuma on vähäistä (vaihteluväli keskimäärin 1,16 - 2,42 l/h/m2). Merkittävää eribuliinin kumuloitumista ei havaita viikoittaisella annostuksella. Farmakokineettiset ominaisuudet eivät ole annoksesta tai ajasta riippuvaisia eribuliiniannoksilla 0,22 – 3,53 mg/m2.

Eribuliini eliminoituu pääasiallisesti sappierityksen kautta. Erittymiseen liittyvää kuljettajaproteiinia ei tällä hetkellä tunneta. Prekliiniset in vitro -tutkimukset osoittavat, että eribuliini kulkeutuu Pgp:n avulla. On kuitenkin osoitettu, että kliinisesti olennaisin pitoisuuksin eribuliini ei ole Pgp-estäjä in vitro. Lisäksi ketokonatsolin, Pgp-estäjän, samanaikainen in vivo –annostelu ei vaikuta eribuliinille altistumiseen (AUC ja Cmax). In vitro –tutkimukset ovat osoittaneet myös, että eribuliini ei ole OCT1:n substraatti.

Kun 14C-eribuliinia annettiin potilaille, noin 82 % annoksesta eliminoitui ulosteen kautta ja 9 % virtsan kautta, mikä on osoittaa, ettei munuaispuhdistuma ole eribuliinin merkitsevä poistumisreitti.

Muuttumaton eribuliini edusti suurinta osaa ulosteessa ja virtsassa havaitusta kokonaisradioaktiivisuudesta.

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa arvioitiin eribuliinin farmakokinetiikkaa potilailla, jotka sairastivat maksametastaaseista johtuvaa lievää (Child-Pugh A; n=7) ja keskivaikeaa (Child-Pugh B; n=4) maksan vajaatoimintaa. Verrattuna potilaisiin, joilla maksan toiminta oli normaali (n=6), eribuliinille altistuminen suureni lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla 1,8-kertaiseksi ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 3-kertaiseksi. HALAVEN-valmisteen anto käyttämällä annosta 0,97 mg/m2 potilaille, jotka sairastivat lievää maksan vajaatoimintaa, ja 0,62 mg/m2 potilaille, jotka sairastivat keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa, aikaansai hieman suuremman altistuksen kuin

1,23 mg/m2 -annos potilaille, joilla maksan toiminta oli normaali. HALAVEN-valmistetta ei tutkittu vakavaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavilla potilailla. Kirroosin aiheuttamaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty tutkimusta. Ks. annostussuositus kohdasta 4.2.

Munuaisten vajaatoiminta

Eribuliinille altistumisen lisääntymistä todettiin joillakin munuaisten keskivaikeaa tai vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla potilailla yksilöiden välisten eroavuuksien ollessa suuria. Eribuliinin farmakokinetiikkaa arvioitiin faasin I tutkimuksessa potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml/min, n=6), keskivaikea (30-50 ml/min, n=7) tai vaikea

(15-<30 ml/min, n=6). Kreatiniinipuhdistumaa arvioitiin käyttämällä Cockcroft-Gaultin kaavaa. Annoksen suhteen normalisoidun AUC(0-inf):n havaittiin olevan 1,5 kertaa suurempi (90 % CI: 0,9-2,5) potilailla, joilla munuaisten vajaatoiminta oli keskivaikea tai vaikea. Ks. hoitosuositukset kohdasta 4.2.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eribuliini ei ollut mutageeninen mutageenisuustestissä (Amesin testi) in vitro. Eribuliini oli positiivinen hiiren lymfooma-mutageenisuustestissä ja klastogeeninen rotan mikrotumatestissä in vivo.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole suoritettu eribuliinilla.

Eribuliinilla ei ole tehty hedelmällisyystutkimusta, mutta toistuvien annosten tutkimuksissa, joissa havaittiin kivestoksisuutta sekä rotilla (siemennestettä muodostavan epiteelin solujen niukkuus, johon liittyy hypospermiaa/aspermiaa) että koirilla, havaittujen muiden kuin kliinisten löydösten perusteella eribuliinihoito saattaa vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Rotalla tehty alkion ja sikiön kehitystä koskeva tutkimus vahvisti eribuliinin olevan kehitystoksinen ja että sillä on teratogeenista vaikutusta. Tiineille rotille annettiin eribuliinimesylaattia, joka vastasi 0,009, 0,027, 0,088 ja 0,133 mg/kg eribuliinia tiineyden päivinä 8, 10 ja 12. Annokseen liittyvää resorptioiden määrän lisääntymistä ja sikiön painonlaskua havaittiin annoksilla ≥ 0,088 mg/kg ja epämuodostumien (alaleukaluun, kielen, mahalaukun tai pernan puuttumisen) lisääntymistä havaittiin annoksella 0,133 mg/kg.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Etanoli, vedetön

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Suolahappo (pH:n säätämistä varten)

Natriumhydroksidi (pH:n säätämistä varten)

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot 4 vuotta.

Käytön aikainen kestoaika

Valmiste tulee mikrobiologisista syistä käyttää välittömästi avaamisen jälkeen, ellei avaamistapa sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytön aikaiset kestoajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, HALAVEN-valmistetta laimentamattomana liuoksena ruiskeessa ei normaalisti saa säilyttää pitempään kuin 4 tuntia 25°C lämpötilassa ja ympäristön vallitsevassa valaistuksessa tai pitempään kuin 24 tuntia 2°C - 8°C lämpötilassa.

HALAVEN injektionesteen (0,018 mg/ml - 0,18 mg/ml eribuliinia natriumkloridiliuoksessa 9 mg/ml (0,9 %)) laimennettuja liuoksia ei saa säilyttää pitempään kuin 24 tuntia 2°C - 8°C lämpötilassa, ellei laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Avatun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tyypin I lasista valmistettu 5 ml:n injektiopullo, jossa on teflonpäällystetty butyylikuminen tulppa ja alumiininen repäisysuljin ja joka sisältää 2 ml liuosta.

Tyypin I lasista valmistettu 5 ml:n injektiopullo, jossa on teflonpäällystetty butyylikuminen tulppa ja alumiininen repäisysuljin ja joka sisältää 3 ml liuosta.

Pakkauskoot ovat 1 tai 6 injektiopulloa sisältävät rasiat.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

HALAVEN on sytotoksinen syöpälääke ja muiden myrkyllisten yhdisteiden lailla sen käytössä on noudatettava varovaisuutta. Käsineiden, suojalasien ja suojavaatetuksen käyttämistä suositellaan. Jos iho joutuu kosketuksiin liuoksen kanssa, iho on pestävä välittömästi huolellisesti vedellä ja saippualla. Jos liuos joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot tulee huuhdella perusteellisesti vedellä. HALAVEN-valmisteen saa valmistaa ja antaa vain henkilökunta, joka on saanut asianmukaisen

koulutuksen sytotoksisten aineiden käsittelyssä. Raskaana oleva henkilökunta ei saa käsitellä HALAVEN-valmistetta.

Aseptista tapaa käyttämällä HALAVEN voidaan laimentaa korkeintaan 100 ml:aan natriumkloridi- injektioliuosta 9 mg/ml (0,9 %). Annon jälkeen on suositeltavaa huuhdella laskimolinja natriumkloridi-injektioliuoksella 9 mg/ml (0,9 %) sen varmistamiseksi, että koko annos tulee annetuksi. HALAVEN-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä laimentaa 5 %:een glukoosi-infuusioliuokseen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/678/001-004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17 maaliskuu 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19 marraskuu 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä