Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Valmisteyhteenveto - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiINOmax
ATC-koodiR07AX
Lääkeainenitric oxide
ValmistajaLinde Healthcare AB

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

INOmax 400 ppm mol/mol -inhalaatiokaasu

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Typpioksidia (NO) 400 ppm mol/mol.

2 litran kaasupullo, jonka täyttöpaine on 155 baaria. Kaasupullosta saadaan 307 litraa kaasua 1 baarin paineessa 15 oC:ssa.

10 litran kaasupullo, jonka täyttöpaine on 155 baaria. Kaasupullosta saadaan 1535 litraa kaasua 1 baarin paineessa 15 oC:ssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Inhalaatiokaasu

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

INOmax-kaasuseosta käytetään yhdessä ventilaattorin ja muiden vaikuttavien aineiden kanssa

hoitamaan sikiöiältään ³ 34-viikkoisia vastasyntyneitä, joilla on hypoksinen hengityksen vajaatoiminta ja siihen liittyviä kliinisiä tai ekokardiografisia todisteita pulmonaalihypertensiosta. INOmax parantaa hapetusta ja vähentää veren kehonulkoisen membraanihapetuksen (ECMO) tarvetta.

osana peri- ja postoperatiivisen pulmonaalihypertension hoitoa aikuisille sekä vastasyntyneille, vauvoille, lapsille ja nuorille (ikä 0–17 vuotta) sydänkirurgian yhteydessä alentamaan selektiivisesti keuhkovaltimopainetta ja parantamaan oikean kammion toimintaa ja hapetusta.

4.2Annostus ja antotapa

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN)

Typpioksidihoidon aloitus tulee tapahtua vastasyntyneiden tehohoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Typpioksidia tulee määrätä vain sellaisissa vastasyntyneiden hoitoyksiköissä, joissa henkilökunta on saanut riittävää koulutusta typpioksidin antojärjestelmien käytössä. INOmaxia saa antaa vain vastasyntyneiden hoitoon erikoistuneen lääkärin määräyksen mukaisesti.

INOmaxia tulee antaa hengityskoneessa oleville vastasyntyneille, joiden odotetaan tarvitsevan tehohoitoa > 24 tuntia. INOmaxia tulee antaa vasta, kun hengityksen tukihoito on optimoitu. Tähän kuuluu kertahengitystilavuuden/paineiden sekä keuhkojen toiminnan optimointi (surfaktantti, korkeataajuisventilaatio/HFV ja jaksottainen positiivinen uloshengityksen loppupaine (PEEP)).

Sydänkirurgiaan liittyvä pulmonaalihypertensio

Typpioksidihoidon aloitus tulee tapahtua sydän- ja rintaelinkirurgian anestesiaan ja tehohoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Typpioksidia tulee määrätä vain sellaisissa sydän- ja rintaelinkirurgian yksiköissä, joissa henkilökunta on saanut riittävää koulutusta typpioksidin antojärjestelmien käytössä. INOmaxia saa antaa vain anestesiaan tai tehohoitoon erikoistuneen lääkärin määräyksen mukaisesti.

Annostus

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN)

Suurin suositeltava INOmax-annos on 20 ppm ja tätä annosmäärää ei tule ylittää. Keskeisissä kliinisissä kokeissa alkuannos oli 20 ppm. Mahdollisimman nopeasti, 4- 24 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta, annos lasketaan potilaan 5 ppm:ään, mikäli hapetus tämän sallii. Typpioksidi- inhalaatiohoitoa on ylläpidettävä 5 ppm:ssä, kunnes vastasyntyneen hapetuksessa tapahtuu parantumista siten, että FiO2 (sisäänhengitysilman O2-fraktio) on < 0,60.

Hoitoa jatketaan enintään 96 tuntia tai kunnes hapen desaturaatio on korjattu ja vastasyntynyt voidaan vieroittaa INOmax-hoidosta. Hoidon kesto vaihtelee, mutta yleensä se on alle neljä vuorokautta. Jos vaste typpioksidi-inhalaatiohoitoon on riittämätön, ks. kohta 4.4.

Vieroitus

Vieroitusta INOmax-hoidosta tulee yrittää, kun ventilaattorilla annettavaa hengitystukea on huomattavasti vähennetty tai 96 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta. Kun typpioksidi-inhalaatiohoito päätetään lopettaa, 1 ppm:n annosta on annettava puolesta tunnista tuntiin. Jos hapetuksessa ei tapahdu muutosta 1 ppm annoksella, FiO2 on lisättävä 10 %, INOmaxin antaminen lopetettava ja vastasyntynyttä tarkkailtava huolellisesti hypoksemian oireiden varalta. Jos hapetus huononee > 20 %, INOmax-hoito on aloitettava uudelleen 5 ppm:n annoksella. INOmax-hoidon lopettamista harkitaan uudelleen 12–24 tunnin kuluttua. Lapset, joita ei voida vieroittaa INOmax-hoidosta 4 päivän kuluessa, tulee tutkia huolellisesti muiden sairauksien varalta.

Sydänkirurgiaan liittyvä pulmonaalihypertensio

INOmaxia tulee käyttää vain, kun konservatiivinen tukihoito on optimoitu. Kliinisissä kokeissa INOmaxia on annettu muiden vakiokäytännön mukaisten hoito-ohjelmien lisäksi perioperativisessa ympäristössä. Näitä ovat esimerkiksi inotrooppiset ja vasoaktiiviset lääkevalmisteet. INOmaxia käytettäessä on valvottava tarkasti hemodynamiikkaa ja hapetusta.

Vastasyntyneet, vauvat, lapset ja nuoret, ikä 0–17-vuotta:

Typpioksidi-inhalaatiohoidon aloitusannos on 10 ppm (osaa/miljoona) inhaloitua kaasua. Annosta voidaan nostaa enintään annokseen 20 ppm, jos pienemmällä annoksella ei ole saatu riittäviä kliinisiä vaikutuksia. Hoidossa on käytettävä pienintä tehoavaa annosta ja annos on laskettava 5 ppm:ään, mikäli keuhkovaltimopaine ja systeeminen valtimojen hapetus sen sallivat.

Kliinistä tietoa, joka tukee ehdotettua annosta 12–17-vuotiaiden ikäryhmässä, on vain vähän.

Aikuiset

Typpioksidi-inhalaatiohoidon aloitusannos on 20 ppm (osaa/miljoona) inhaloitua kaasua. Annosta voidaan suurentaa enintään annokseen 40 ppm, jos pienemmällä annoksella ei ole saatu riittäviä kliinisiä vaikutuksia. Hoidossa on käytettävä pienintä tehoavaa annosta ja annosta on pienennettävä 5 ppm:ään, mikäli keuhkovaltimopaine ja systeeminen valtimojen hapetus sen sallivat.

Sisäänhengitetty typpioksidi vaikuttaa nopeasti. Keuhkovaltimopaine laskee ja hapetus paranee 5– 20 minuutin kuluessa. Jos annoksen vaste ei ole riittävä, annosta voidaan titrata, kun vähintään 10 minuuttia on kulunut.

Hoidon keskeyttämistä on syytä harkita, jos myönteisiä fysiologisia vaikutuksia ei ilmene 30 minuutin hoitokokeilun jälkeen.

Hoito voidaan aloittaa perioperatiivisen toiminnan missä tahansa vaiheessa valtimopaineen laskemiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa hoito aloitettiin usein ennen erottamista CPB:stä. Typpioksidi- inhalaatiohoitoa on annettu enintään 7 päivän jakson ajan perioperatiivisessa ympäristössä, mutta tavalliset hoitoajat ovat 24–48 tuntia.

Vieroitus

Vieroitusta INOmax-hoidosta tulee yrittää heti, kun hemodynamiikka on vakiintunut ventilaattorista ja

inotrooppisesta tuesta vieroitettaessa. Typpioksidi-inhalaatiohoito on lopetettava vaiheittain. Annosta on pienennettävä vähitellen 1 ppm:n annokseen 30 minuutissa tarkkaillen huolellisesti systeemistä painetta ja keskuspainetta, minkä jälkeen hoito on lopetettava. Vieroitusta tulee yrittää vähintään

12 tunnin välein, kun potilaan tila on vakaa pienellä INOmax-annoksella.

Liian nopea vieroitus typpioksidi-inhalaatiohoidosta voi johtaa keuhkovaltimopaineen rebound- tyyppiseen nousuun ja siitä seuraavaan verenkierron epävakauteen.

INOmaxin turvallisuutta ja hyötyä sikiöiältään alle 34 viikon ikäisille keskosille ei ole vielä osoitettu. Käytettävissä olevat tiedot on annettu kohdassa 5.1, mutta suosituksia tai annostusohjeita ei voida antaa.

Antotapa

Hengitysteihin.

Potilaalle annetaan happi/ilmaseoksella laimennettua typpioksidia mekaanisen ventilaattorin kautta, jossa on hyväksytty (CE-merkinnällä varustettu) typpioksidin annostelujärjestelmä. Varmista ennen hoidon aloittamista asennuksen yhteydessä, että laitteen asetukset ovat yhdenmukaiset kaasupullon kaasukonsentraation kanssa.

Annostelujärjestelmän on annosteltava jatkuva ja tasainen INOmax-inhalaatiokonsentraatio ventilaattorista huolimatta. Vastasyntyneille tarkoitetulla jatkuvan virtauksen ventilaattorilla tämä saatetaan saavuttaa infusoimalla matala INOmax-virtaus ventilaattorin sisäänhengityskanavaan. Vastasyntyneille annettavaan intermittoivaan ventilaatioon saattaa liittyä korkeita typpioksidikonsentraatiohuippuja. Typpioksidin antojärjestelmän tulisi olla soveltuva intermittoivaan ventilaatioon, jotta liian korkeilta typpioksidikonsentraatiohuipuilta vältyttäisiin.

Sisäänhengitettyä INOmax-konsentraatiota on seurattava jatkuvalla mittauksella sisäänhengityskanavasta potilaan läheltä. Myös typpidioksidi (NO2) -konsentraatio ja FiO2 on

mitattava samasta kohdasta kalibroidun ja hyväksytyn (CE-merkinnällä varustetun) valvontalaitteen avulla. Potilaan turvallisuuden varmistamiseksi sopivat hälytysrajat on asetettava INOmax- ( 2 ppm määrätystä annoksesta), NO2- (1 ppm) ja FiO2 ( 0,05) -kaasuille. INOmax-kaasupullon painemittarin on oltava näkyvissä ja varapulloja oltava käytettävissä, jotta kaasupullo voidaan vaihtaa hyvissä ajoin hoitovasteen vaarantumatta. INOmax-hoitoa on voitava antaa myös käsiventilointina, esim. imu-, potilaskuljetus- ja elvytystilanteissa.

Järjestelmän joutuessa epäkuntoon tai sähkökatkoksen aikana käytössä tulee olla paristokäyttöinen virtalähde ja varalla oleva typpioksidin annostelujärjestelmä. Valvontalaitteen on käytettävä eri virtalähdettä kuin antojärjestelmän.

Työsuojelua koskevan lainsäädännön määrittämä ylin typpioksidin altistusraja (keskialtistus) hoitohenkilöstölle on 25 ppm 8 tunnin ajan (30 mg/m3) useimmissa maissa ja vastaava NO2-raja on 2-3 ppm (4 6 mg/m3).

Käyttökoulutus

Sairaalahenkilökunnan koulutuksen tulee kattaa seuraavat tärkeimmät kohdat.

Oikea asennus ja liitännät

- liitännät kaasupulloon ja ventilaattorin potilashengitysjärjestelmään

Käyttö

-tarkistuslista ennen käyttöä suoritettaville toimenpiteille (sarja toimenpiteitä, jotka on

suoritettava ennen potilaan liittämistä järjestelmään sen varmistamiseksi, että NO2 on poistettu järjestelmästä)

-oikean typpioksidipitoisuuden annostelun asettaminen

-NO-, NO2- ja O2-valvontalaitteiden ylä- ja alahälytysrajojen asettaminen

-käsikäyttöisen vara-annostelujärjestelmän käyttö

-oikeat toimenpiteet kaasupullojen vaihtamiseksi ja järjestelmän puhdistamiseksi

-hälytyshäiriöiden vianetsintä

-NO-, NO2- ja O2-valvontalaitteiden kalibraatio

-kerran kuukaudessa suoritettavat annostelulaitteen tarkastustoimenpiteet

Methemoglobiinin (MetHb) muodostumisen tarkkailu

Vastasyntyneiden ja pikkulasten elimistössä MetHb-reduktaasin aktiivisuus on pienempi kuin aikuisissa. Methemoglobiinitaso on mitattava tunnin kuluessa INOmax-hoidon aloittamisesta sellaisella analyysilaitteella, joka luotettavasti erottaa toisistaan fetaalihemoglobiinin ja methemoglobiinin. Jos MetHb on > 2,5 %, INOmax-annosta on vähennettävä ja pelkistiminä käytettävien lääkevalmisteiden, esim. metyleenisinisen, antamista on harkittava. Vaikka methemoglobiinitaso ei tavallisesti kasva merkittävästi, jos lähtötaso on matala, methemoglobiinitasot on hyvä mitata päivän, kahden välein.

Aikuisen potilaan sydänleikkauksessa methemoglobiinitaso on mitattava tunnin kuluessa INOmax- hoidon aloittamisesta. Jos methemoglobiinifraktio nousee tasolle, joka voi vaarantaa riittävän hapensaannin, INOmax-annosta on pienennettävä ja pelkistiminä käytettävien lääkevalmisteiden, esim. metyleenisinisen, antamista voidaan harkita.

Typpidioksidin (NO2) muodostumisen tarkkailu

Välittömästi ennen potilaan liittämistä järjestelmään NO2 tulee poistaa järjestelmästä. NO2- konsentraatio on pidettävä mahdollisimman pienenä ja aina < 0,5 ppm. Jos NO2 on > 0,5 ppm, annostelujärjestelmän mahdollinen virhetoiminta on tarkastettava, NO2-analysaattori on kalibroitava uudelleen ja INOmax- ja/tai FiO2-määriä vähennettävä mahdollisuuksien mukaan. Jos INOmax- konsentraatio muuttuu yllättäen, annostelujärjestelmän mahdollinen virhetoiminta on tarkastettava ja analysaattori kalibroitava uudelleen.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vastasyntyneet, jotka ovat riippuvaisia veren oikovirtauksesta oikeasta sydänpuoliskosta vasempaan sydänpuoliskoon tai merkittävästä oikoverenvirtauksesta vasemmasta sydänpuoliskosta oikeaan sydänpuoliskoon.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Riittämätön vaste

Jos kliininen vaste näyttää olevan riittämätön 4 6 tunnin kuluttua INOmax-hoidon aloittamisesta, seuraavat asiat tulee ottaa huomioon.

Jos potilas siirretään toiseen sairaalaan, typpioksidin tulee olla käytettävissä kuljetuksen aikana, jotta estetään potilaan tilan heikkeneminen äkillisen INOmax-hoidon keskeyttämisen seurauksena. Jos potilaan tila ei parane tai se huononee, toimenpiteitä potilaan hengissä pitämiseksi, kuten veren kehonulkoista hapetusta (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO), jos käytettävissä, tulee harkita paikallisten hoitosuosituksien mukaisesti.

Erityiset potilasryhmät

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu sisäänhengitetyn typpioksidin käytön tehokkuutta potilaille, joilla on synnynnäinen palleatyrä.

Typpioksidi-inhalaatiohoito voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa, jos potilaan veri kulkee oikovirtauksena vasemmasta sydänpuoliskosta oikeaan. Tämä johtuu typpioksidi-inhalaation aiheuttamasta ei-toivotusta keuhkojen verisuonten laajenemisesta, mikä johtaa potilaalla jo olevan pulmonaalisen hyperperfuusion lisääntymiseen entisestään ja aiheuttaa potentiaalisesti taaksepäin tai eteenpäin suuntautuvan vajaatoiminnan (forward or backward failure). Siksi ennen typpioksidin antamista on suositeltavaa tehdä keuhkovaltimon katetrisaatio tai keskushemodynamiikan

ekokardiografinen tutkimus. Typpioksidi-inhalaatiohoitoa on käytettävä varoen kompleksista sydänviasta kärsivien potilaiden hoitoon, koska keuhkovaltimon korkea paine on heille tärkeää verenkierron ylläpitämiseksi.

Typpioksidi-inhalaatiohoitoa on käytettävä varoen myös silloin, kun potilaan vasemman kammion toiminta on heikentynyt ja peruskeuhkokapillaaripaine on koholla, sillä nämä tekijät voivat lisätä sydämen vajaatoiminnan (esim. keuhkoödeema) riskiä.

Hoidon lopettaminen

INOmax-antoa ei saa lopettaa äkillisesti, koska se voi johtaa keuhkovaltimopaineen nousuun ja/tai veren hapetuksen (PaO2) heikkenemiseen. Hapetuksen heikkenemistä ja keuhkovaltimopaineen kasvua voi ilmetä myös lapsille, joilla ei ole selvää INOmax-vastetta. Typpioksidi-inhalaatiosta vieroittaminen on tehtävä varoen. Potilaille, jotka saavat typpioksidi-inhalaatiohoitoa, mutta tarvitsevat lisähoitoa muualla, on suositeltavaa antaa typpioksidia myös kuljetuksen aikana. Typpioksidi-inhalaatiohoitoa antavilla lääkäreillä tulisi olla tarvittaessa saatavilla ylimääräinen typpioksidin antamiseen tarkoitettu laite.

Methemoglobiinin muodostuminen

Suuri osa hengitetystä typpioksidista absorboituu systeemisesti. Systeemiseen verenkiertoon pääsevät typpioksidin lopputuotteet ovat enimmäkseen methemoglobiinia ja nitraattia. Veren methemoglobiinikonsentraatioita on tarkkailtava (ks. kohta 4.2).

NO2:n muodostuminen

NO2 muodostuu nopeasti kaasuseoksissa, jotka sisältävät typpioksidia ja happea, ja typpioksidi saattaa tällä tavoin aiheuttaa hengitystietulehdusta ja -vaurioita. Typpioksidiannosta tulee alentaa, jos NO2- konsentraatio on yli 0,5 ppm.

Vaikutukset verihiutaleisiin

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että typpioksidilla voi olla vaikutusta hemostaasiin, minkä seurauksena veren hyytymisaika voi pidentyä. Tulokset aikuisille tehdyistä tutkimuksista ovat ristiriitaisia, mutta satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka tehtiin täysiaikaisille ja lähes täysiaikaisille vastasyntyneille, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, verenvuotokomplikaatiot eivät lisääntyneet.

Hemostaasin säännöllinen tarkkailu ja veren hyytymisajan mittaaminen on suositeltavaa INOmax- hoidon aikana, jos hoitoa annetaan yli 24 tunnin ajan potilaille, joilla on funktionaalisia tai kvantitatiivisia verihiutalepoikeamia, alhainen hyytymistekijä tai käynnissä oleva antikoagulanttihoito.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia muiden hypoksisen hengityksen vajaatoiminnan hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa ei voida sulkea pois käytettävissä olevien tietojen perusteella. Typpioksidia muodostavat aineet, esim. natriumnitroprussidi ja nitroglyseriini, saattavat lisätä INOmaxin kanssa käytettyinä methemoglobinemian kehittymisriskiä. INOmaxia on annettu yhdessä tolatsoliinin, dopamiinin, dobutamiinin, steroidien, surfaktanttien ja korkeataajuusventilaation kanssa.

Yhdistelmäkäyttöä muiden verisuonia laajentavien lääkkeiden (esim. sildenafiili) kanssa ei ole tutkittu laajasti. Käytettävissä olevien tietojen mukaan sillä saattaa olla lisävaikutuksia keskusverenkiertoon, keuhkovaltimopaineeseen ja oikean kammion toimintaan. On noudatettava varovaisuutta, jos typpioksidi-inhalaatiohoidon yhteydessä käytetään muita verisuonia laajentavia lääkkeitä, jotka toimivat cGMP- tai cAMP-järjestelmän kautta.

Methemoglobiinin muodostumisriski lisääntyy, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti typpioksidin kanssa lääkkeitä, jotka yleensä lisäävät methemoglobiinikonsentraatioita (esim. alkyylinitraatit ja sulfonamidit). Siksi methemoglobiinitasoja lisääviä aineita on käytettävä varoen typpioksidi- inhalaatiohoidon aikana. Prilokaiini voi aiheuttaa methemoglobinemiaa riippumatta siitä,

annostellaanko se suun kautta, parenteraalisesti vai paikallisesti. Varovaisuutta on noudatettava, kun INOmaxia annetaan samanaikaisesti prilokaiinia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Hapen vaikutuksesta typpioksidi hapettuu nopeasti muodostaen johdoksia, jotka ovat toksisia keuhkoputken epiteelille ja alveolien ja kapillaarien väliselle kalvolle. Tärkein muodostunut aine on NO2, ja se saattaa aiheuttaa hengitystietulehdusta ja -vaurioita. Tiedot eläinkokeista viittaavat myös siihen, että altistuminen alhaisille NO2-tasoille lisää hengitystieinfektioalttiutta. Typpioksidihoidon aikana NO2-konsentraation on oltava < 0,5 ppm typpioksidiannoksen ollessa < 20 ppm. Jos NO2- konsentraatio on yli 1 ppm, typpioksidiannosta on vähennettävä välittömästi. Katso kohdasta 4.2 tietoja NO2:n valvonnasta.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja typpioksidin käytöstä raskaana oleville naisille. Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Ei ole tiedossa, erittyykö typpioksidi ihmisen rintamaitoon.

INOmaxia ei tule käyttää raskauden ja imetyksen aikana.

Hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ei merkityksellinen.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Typpioksidi-inhalaatiohoidon äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa nopean kimmovasteen (rebound), hapettumisen vähentymistä sekä keskuspaineen nousua ja siitä seuraavaa systeemisen verenpaineen laskua. Kimmovaste on yleisin INOmaxin kliiniseen käyttöön liittyvä haittavaikutus. Kimmovasteita voi esiintyä niin hoidon alkuvaiheessa kuin loppuvaiheessakin.

Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa (NINOS) hoitoryhmillä oli samankaltainen intrakraniaalisen verenvuodon, IV asteen verenvuodon, periventrikulaarisen leukomalasian, aivoinfarktin, epilepsialääkehoitoa vaativien kouristuskohtausten, keuhkoverenvuodon tai gastrointestinaalisen verenvuodon riski ja vaikeusaste.

Haittavaikutusten luettelo

Alla olevassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu INOmaxin käytön yhteydessä joko CINRGI-tutkimuksesta, joka käsitti 212 vastasyntynyttä, tai myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista vastasyntyneillä (<1 kuukauden ikäisillä). Esiintymistiheydet esitetään seuraavan käytännön mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmäl

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinai

Hyvin

Tuntematon

uokka

yleinen

 

harvinainen

nen

harvinain

 

 

 

 

 

 

en

 

Veri ja

Trombosyto

-

Methemoglo

-

-

-

imukudos

peniaa

 

binemiaa

 

 

 

Sydän

-

-

-

-

-

Bradykardiab

 

 

 

 

 

 

(hoidon äkillisen

 

 

 

 

 

 

keskeyttämisen

 

 

 

 

 

 

jälkeen)

Verisuonisto

-

Hypotensioa,b,d

-

-

-

-

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

-

Atelektaasia

-

-

-

Hypoksia a,d

rintakehä ja

 

 

 

 

 

Hengenahdistusc

välikarsina

 

 

 

 

 

Epämukavat

 

 

 

 

 

 

tuntemukset

 

 

 

 

 

 

rinnassac

 

 

 

 

 

 

Kuiva kurkkuc

Hermosto

-

-

-

-

-

Päänsärkyc

 

 

 

 

 

 

Huimausc

a:Havainto peräisin kliinisestä tutkimuksesta

b:Havainto peräisin myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista

c:Havainto peräisin myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista, terveydenhuoltohenkilökunnan havainto tahattoman altistumisen jälkeen

d:Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset turvallisuustutkimuksista saadut tiedot, vaikutukset liittyvät lääkkeen käytön yhtäkkiseen lopettamiseen, ja/tai annostelulaitteiston toimintahäiriöihin. Äkillisen inhaloitavan typpimonoksidin käytön lopettamisen jälkeen on kuvattu äkillisiä kimmovasteita, kuten voimistunutta keuhkojen vasokonstriktiota ja hypoksiaa, jotka voivat aiheuttaa kardiovaskulaarisen kollapsin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Typpioksidi-inhalaatiohoito voi aiheuttaa methemoglobiinitason kohoamista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessäVluetellunkansallisenilmoitusjärjestelmänkautta.

4.9Yliannostus

INOmax-yliannostus näkyy methemoglobiinin ja NO2:n kohonneista arvoista. Kohonnut NO2 voi aiheuttaa akuutin keuhkovaurion. Kohonnut methemoglobinemia vähentää verenkierron hapenkuljetuskykyä. Kliinisissä tutkimuksissa > 3 ppm NO2-tasoja tai > 7 % methemoglobiinitasoja hoidettiin vähentämällä INOmax-annosta tai lopettamalla hoito.

Methemoglobinemiaa, joka ei häviä hoitoannoksen vähentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen, voidaan hoitaa laskimoon annetulla C-vitamiinilla, laskimoon annetulla metyleenisinisellä tai verensiirrolla kliinisestä tilanteesta riippuen.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet. ATC-koodi R07AX01.

Typpioksidia muodostuu monessa kehon osassa. Se relaksoi laskimon seinämien sileää lihaskudosta sitoutuen sytosolin guanylaattisyklaasin hemiosaan, aktivoiden guanylaattisyklaasin ja lisäten solujen syklisen guanosiini-3’,5’-monofosfaatin pitoisuutta, mikä puolestaan johtaa verisuonien laajenemiseen. Hengitettynä typpioksidi aiheuttaa selektiivistä keuhkon verisuonien laajentumista.

INOmax näyttää lisäävän valtimoveren hapen (PaO2) osapainetta laajentamalla keuhkoverisuonia keuhkon paremmin ventiloiduilla alueilla ja kohdistamalla keuhkojen verenvirtauksen poispäin matalan ventilaatio-/perfuusiosuhteen (V/Q) alueilta niille alueille, joilla tämä suhde on normaali.

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN) ilmenee primaarisena kehityshäiriönä tai muiden tautien, esim. mekoniumaspiraatio-oireyhtymän (MAS), keuhkokuumeen, sepsiksen, hyaliinimembraanitaudin, synnynnäisen palleatyrän (CDH) ja keuhkojen hypoplasian, toissijaisena tilana. Näissä tiloissa keuhkojen verisuonten vastus on suuri, mikä johtaa toissijaiseen hypoksemiaan veren virratessa oikeasta sydänpuoliskosta vasempaan avoimen valtimotiehyen (ductus arteriosus) ja soikean aukon (foramen ovale) kautta. INOmax parantaa pysyvää keuhkojen hypertensiota sairastavien vastasyntyneiden veren hapettumista (mikä näkyy merkittävistä PaO2-lisäyksistä).

INOmaxin tehokkuutta on tutkittu täysiaikaisilla ja melkein täysiaikaisilla vastasyntyneillä, joilla on monista eri syistä johtuvaa hypoksista hengityksen vajaatoimintaa.

NINOS-tutkimuksessa 235 vastasyntyneelle, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, annettiin satunnaistetusti 100-prosenttista happea joko typpioksidin kanssa (n=114) tai ilman typpioksidia (n=121). Suurimmalla osalla alkukonsentraatio oli 20 ppm, josta vieroitettiin pienempiin annoksiin mahdollisuuksien mukaan. Altistuksen keskimääräinen kesto oli 40 tuntia. Tämän satunnaistetun lumelääkekontrolloidun kaksoissokkoutetun tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, vähentääkö typpioksidi-inhalaatiohoito kuolemantapauksia ja/tai kehonulkoisen membraanihapetuksen (ECMO) tarvetta. Jos vastasyntyneillä ei ollut täyttä vastetta 20 ppm:n annoksella, vastetta arvioitiin typpioksidin tai verrokkikaasun 80 ppm:n annoksella. Kuolemantapausten ja/tai ECMO:n aloittamisen (tutkimuksen primaarinen arviointikriteeri) yhdistetty insidenssi osoitti merkittävää etua typpioksidilla hoidetulle ryhmälle (46 % vs. 64 %, p=0,006). Tutkimustulokset osoittivat lisäksi, että suuremmasta typpioksidiannoksesta ei ollut lisähyötyä. Havaittuja haittavaikutuksia esiintyi yhtä paljon kummassakin ryhmässä. Seurantatutkimukset, jotka suoritettiin 18-24 kuukauden iässä, olivat kummallakin ryhmällä samankaltaisia henkisen, motorisen, kuulon ja neurologisen arvioinnin suhteen.

CINRGI-tutkimuksessa 186 täysiaikaiselle tai melkein täysiaikaiselle vastasyntyneelle, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta ilman keuhkojen hypoplasiaa, annettiin satunnaistetusti joko INOmaxia (n=97) tai typpikaasua (plasebo; n=89) alkuannoksen ollessa 20 ppm, vieroitus 5 ppm:ään 4-24 tunnissa ja altistuksen keskimääräinen kesto 44 tuntia. Tutkimuksen primaarinen arviointikriteeri oli ECMO:n tarve. INOmaxilla hoidetun ryhmän vastasyntyneet tarvitsivat huomattavasti harvemmin kehonulkoista membraanihapetusta verrokkiryhmään verrattuna (31 % vs. 57 %, p<0,001). INOmax-ryhmän hapettuminen oli parantunut merkittävästi PaO2- ja OI-arvoilla sekä alveoli-arterioligradientilla mitattuna (p<0,001 kaikille parametreille). INOmaxilla hoidetuista

97 potilaasta kahdella (2 %) lopetettiin hoito > 4 %:n methemoglobiinitasoista johtuen. Haittavaikutusten esiintyvyys ja lukumäärä olivat kummassakin ryhmässä samanlaisia.

Sydänleikkauksessa olevien potilaiden keuhkovaltimopaine kohoaa usein keuhkoverisuonten supistumisen vuoksi. Typpioksidi-inhalaation on soitettu vähentävän selektiivisesti keuhkoverisuonten resistanssia ja alentavan kohonnutta keuhkovaltimopainetta. Tämä saattaa lisätä oikean kammion ejektiofraktiota. Nämä vaikutukset puolestaan parantavat verenkiertoa ja keuhkoverenkierron hapensaantia.

INOT27-tutkimuksessa 795 keskoselle (sikiöikä < 29 viikkoa), joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, annettiin satunnaistetusti joko INOmaxia (n=395) 5 ppm:n annoksena tai typpikaasua (plasebo; n=400). Hoito aloitettiin ensimmäisten 24 elintunnin kuluessa, ja se jatkui vähintään 7–

21 päivän ajan. Primaaritulos yhdistetyistä tehopäätepisteistä – kuolema tai BPD – 36 viikon sikiöiässä ei eronnut merkittävästi ryhmien välillä, vaikka mukauttavana kovarianttina käytettiin sikiöikää

(p = 0,40) tai syntymäpainoa (p = 0,41). Kammionsisäisen verenvuodon kokonaisesiintymä oli 114 (28,9 %) iNO-ryhmässä ja 91 (22,9 %) vastasyntyneiden verrokkiryhmässä. Kuolleiden kokonaismäärä viikolla 36 oli hieman suurempi iNO-ryhmässä – 53/395 (13,4 %) – kuin verrokkiryhmässä, jossa se oli 42/397 (10,6 %). INOT25-tutkimus, jossa tutkittiin iNO:n vaikutuksia hypoksisiin keskosiin, ei osoittanut henkiinjäämisen lisääntymistä ilman BPD:tä. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan tutkittu eroa kammionsisäisen verenvuodon tai kuoleman esiintymistiheyden välillä.

BALLR1-tutkimuksessa, jossa myös arvioitiin iNO:n vaikutuksia keskosilla mutta jossa iNO-hoito aloitettiin 7 päivän iässä 20 ppm:n annoksella, todettiin merkittävä nousu henkiin jääneiden vastasyntyneiden määrässä ilman BPD:tä viikon 36 sikiöiässä: 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %), p<0,028. Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkkejä haittavaikutusten lisääntymisestä.

Typpioksidi reagoi kemiallisesti hapen kanssa muodostaen typpidioksidia.

Typpioksidimolekyyli on reaktiivinen siinä olevan parittoman elektronin tähden. Biologisessa kudoksessa typpioksidi saattaa muodostaa peroksinitriittiä ja superoksidia (O2-), epästabiilia yhdistettä, joka voi aiheuttaa kudosvaurioita uusien redox-reaktioiden kautta. Lisäksi typpioksidilla on taipumus yhtyä metalloproteiinien kanssa, ja se voi reagoida myös proteiineja muodostavien nitrosyyliyhdisteiden SH-ryhmien kanssa. Typpioksidista aiheutuvan kudoksen kemiallisen reaktiivisuuden kliinistä merkitystä ei tunneta. Tutkimukset osoittavat, että typpioksidilla on pulmonaalisia farmakodynaamisia vaikutuksia hengitysteiden sisällä jopa 1 ppm:n pitoisuuksilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset INOmax-valmisteen käytöstä kohonnutta keuhkovaltimopainetta tai muita keuhkosairauksia sairastavien kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2Farmakokinetiikka

Typpioksidin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla. Typpioksidi absorboituu systeemisesti inhalaation jälkeen. Suurin osa siitä kulkee keuhkohiussuoniston läpi yhtyen hemoglobiiniin, jonka happikylläisteisyys on 60 100 %. Tällä happikyllästystasolla typpioksidi yhtyy pääasiassa oksihemoglobiiniin tuottaen methemoglobiinia ja nitraattia. Matalilla happikyllästystasoilla typpioksidi voi yhtyä deoksihemoglobiiniin tuottaen tilapäisesti nitrosyylihemoglobiinia, joka muuttuu hapen vaikutuksesta typen oksideiksi ja methemoglobiiniksi. Keuhkoissa typpioksidi voi yhtyä happeen ja veteen tuottaen vastaavasti typpidioksidia ja nitriittiä, joiden yhteisvaikutus oksihemoglobiinin kanssa tuottaa methemoglobiinia ja nitraattia. Siten systeemiseen verenkiertoon pääsevät typpioksidin lopputuotteet ovat pääasiassa methemoglobiinia ja nitraattia.

Methemoglobiinialttiutta on tutkittu ajan ja typpioksidin altistuskonsentraation funktiona vastasyntyneillä, joilla oli hengityksen vajaatoimintaa. Methemoglobiinikonsentraatiot kasvavat typpioksidialtistuksen ensimmäisten 8 tunnin aikana. Keskimääräiset methemoglobiinipitoisuudet pysyivät alle 1 prosentin lumelääkeryhmässä sekä 5 ppm:n ja 20 ppm:n INOmax-ryhmissä, vastaavasti 80 ppm:n INOmax-ryhmässä pitoisuudet olivat noin 5 %:n luokkaa. Yli 7 %:n methemoglobiinitasot saatiin vain potilailla, joille annettiin 80 ppm INOmaxia, kaikkiaan näitä potilaita oli 35 % tästä ryhmästä. Methemoglobiinin huippukonsentraatiot saavutettiin keskimäärin 10 ± 9 (keskihajonta) tunnissa (mediaani 8 tuntia) näillä 13 potilaalla; mutta yksi potilas ylitti 7 % vasta 40 tunnin kuluttua.

Pääasiallisin virtsaan erittynyt typpioksidin metaboliitti oli nitraatti, joka vastasi > 70 % hengitetystä typpioksidiannoksesta. Nitraattia poistuu plasmasta munuaisten kautta lähes glomerulaarisen suodatuksen nopeuksilla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutusta on havainnoitu vain sellaisilla altistuksilla, jotka ylittävät ihmisen enimmäisaltistuksen riittävän selvästi, eikä niillä ole suurta merkitystä kliinisessä käytössä.

Akuutti toksisuus liittyy anoksiaan, joka johtuu kohonneesta methemoglobiinitasosta.

Typpioksidi on joidenkin koemenetelmien mukaan genotoksista. Karsinogeenisesta vaikutuksesta ei havaittu näyttöä inhalaatioaltistusten vastatessa enintään suositusannosta (20 ppm) rotilla, joilla altistusaika oli 20 h/vrk enintään kahden vuoden ajan. Suurempia altistuksia ei ole tutkittu.

Lisääntymiseen liittyvää toksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Typpi

6.2Yhteensopimattomuudet

Hapen vaikutuksesta typpioksidi muodostaa nopeasti NO2:ta (ks. kohta 4.5).

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Noudata kaikkia painelaitteiden käsittelyä koskevia määräyksiä.

Säilytä kaasupullot sisätiloissa hyvin tuuletetuissa huoneissa tai ulkotiloissa hyvin tuuletetuissa rakennuksissa sateelta ja auringonvalolta suojattuina.

Suojaa kaasupullo kolhuilta, kaatumiselta, hapettumiselta ja helposti syttyviltä materiaaleilta, lämpö- ja sytytyslaitteilta sekä kosteudelta.

Säilytys sairaala-apteekissa

Kaasupullot on säilytettävä sellaisessa tuuletetussa puhtaassa lukitussa paikassa, missä säilytetään ainoastaan lääkekaasuja. Tämän paikan sisällä tulee olla erillinen tila typpioksidipullojen säilytystä varten.

Säilytys osastolla

Kaasupullot on laitettava asianmukaisella kalustolla varustettuun paikkaan, jotta säiliöt pysyvät pystysuorassa.

Kaasupullojen kuljetus

Kaasupulloja on kuljetettava asianmukaisella kalustolla, jotta ne eivät kolhiinnu tai kaadu. Siirrettäessä INOmaxilla hoidettavia potilaita sairaaloiden välillä tai sairaalan sisällä kaasupullot tulee kiinnittää hyvin, jotta ne pysyvät pystysuorassa ja vältetään kaatumisriski tai epähuomiossa tapahtuvat tehon muutokset. Paineensäätimen kiinnitykseen tulee myös kiinnittää erityistä huomiota, jotta vältetään sen mahdolliset toimintahäiriöt.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

2 litran ja 10 litran alumiininen kaasupullo (tunnistetaan sinivihreästä pullon hartiaosasta ja valkoisesta pullon rungosta), joka on täytetty 155 baarin paineella, ja varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla jäännösventtiilillä, jossa on erityisesti inhaloitavalle typpioksidille tarkoitettu ulostuloliitäntä.

Pakkauskoot:

2 litran alumiininen kaasupullo

10 litran alumiininen kaasupullo

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

INOmaxin käyttö-/käsittelyohjeet

Kun INOmax-pullo liitetään antojärjestelmään, on aina varmistettava, että pullon konsentraatio on sama kuin konsentraatio, jolle järjestelmä on tarkoitettu.

Tapaturmien välttämiseksi seuraavia ohjeita on ehdottomasti noudatettava.

-tuotteen moitteeton kunto on tarkastettava ennen käyttöä

-kaasusäiliöt on kiinnitettävä hyvin, jotta vältetään niiden kaatuminen epähuomiossa

-venttiili on avattava täysin käytön ajaksi, mutta sen avaamiseen ei saa käyttää liiallista voimaa

-viallista venttiiliä ei saa käyttää eikä korjata. Palauta jakelijalle / valmistajalle.

-sellaista kaasupulloa, jonka venttiiliä ei ole suojattu korkilla tai kuorella, ei saa käyttää

-käytössä tulisi olla ISO 5145 -vaatimusten mukainen erikoisliitäntä, jossa on sairaalakäyttöön tarkoitettu 30 mm:n kierre, sekä paineensäädin, joka sallii vähintään 1,5-kertaisesti kaasupullon maksimikäyttöpaineen (155 baaria)

-paineensäädin on puhdistettava typpi-typpioksidiseoksella ennen jokaista uutta käyttökertaa, jotta estetään NO2:n sisäänhengitys

-paineensäädintä ei saa kiristää pihdeillä, sillä tiiviste saattaa rusentua

Kaikkien typpioksidin annossa käytettävien välineiden, kuten liittimien, letkujen ja annostelulaitteiden, tulee olla valmistettu materiaalista, joka sopii käytettäväksi kaasun kanssa. Korroosion kannalta antojärjestelmä voidaan jakaa kahteen alueeseen: 1) kaasupullon venttiilistä kostuttimeen (kuivaa kaasua) ja 2) kostuttimesta ulostuloon (kosteaa kaasua, joka saattaa sisältää typpidioksidia). Testit osoittavat, että kuivia typpioksidiseoksia voidaan käyttää useimpien materiaalien kanssa. Typpidioksidi ja kosteus kuitenkin luovat reaktioherkän atmosfäärin. Metallisista materiaaleista voidaan suositella ainoastaan ruostumatonta terästä. Testattuja polymeerejä, joita voidaan käyttää typpioksidin antojärjestelmissä, ovat mm. polyeteeni (PE) ja polypropeeni (PP). Butyylikumia, polyamidia ja polyuretaania ei saa käyttää. Polytrifluorikloorietyleeniä, heksafluoripropeenivinylideenikopolymeeriä ja polytetrafluorieteeniä on käytetty runsaasti puhtaan typpioksidin ja muiden korroosiota aiheuttavien kaasujen kanssa eikä niiden testausta pidetty tarpeellisena.

Kaasupullon liittäminen jakelupisteeseen, kiinteään verkostoon ja pääteyksiköihin perustuvaan järjestelmään on kielletty.

Yleensä ylimääräisen kaasun poistoon ei ole tarvetta. Työpaikan ilmanlaatu on kuitenkin huomioitava, ja NO- tai NO2/NOx-pitoisuudet eivät saa ylittää kansallisia työssä altistumiselle asetettuja rajoja. Sairaalahenkilöstön tahattomaan altistumiseen INOmaxille on liittynyt haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8).

Kaasusäiliön hävittämisohjeet

Tyhjää kaasupulloa ei saa hävittää. Kaasupullojen myyjä noutaa tyhjät kaasupullot takaisin.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Ruotsi

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 1. elokuuta 2001

Viimeisin uudistamisen päivämäärä: 1. kesäkuuta 2006

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

KK/VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

INOmax 800 ppm mol/mol -inhalaatiokaasu

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Typpioksidia (NO) 800 ppm mol/mol.

2 litran kaasupullo, jonka täyttöpaine on 155 baaria. Kaasupullosta saadaan 307 litraa kaasua 1 baarin paineessa 15 oC:ssa.

10 litran kaasupullo, jonka täyttöpaine on 155 baaria. Kaasupullosta saadaan 1535 litraa kaasua 1 baarin paineessa 15 oC:ssa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Inhalaatiokaasu

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

INOmax-kaasuseosta käytetään yhdessä ventilaattorin ja muiden vaikuttavien aineiden kanssa

hoitamaan sikiöiältään ³ 34-viikkoisia vastasyntyneitä, joilla on hypoksinen hengityksen vajaatoiminta ja siihen liittyviä kliinisiä tai ekokardiografisia todisteita pulmonaalihypertensiosta. INOmax parantaa hapetusta ja vähentää veren kehonulkoisen membraanihapetuksen (ECMO) tarvetta.

osana peri- ja postoperatiivisen pulmonaalihypertension hoitoa aikuisille sekä vastasyntyneille, vauvoille, lapsille ja nuorille (ikä 0–17 vuotta) sydänkirurgian yhteydessä alentamaan selektiivisesti keuhkovaltimopainetta ja parantamaan oikean kammion toimintaa ja hapetusta.

4.2 Annostus ja antotapa

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN)

Typpioksidihoidon aloitus tulee tapahtua vastasyntyneiden tehohoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Typpioksidia tulee määrätä vain sellaisissa vastasyntyneiden hoitoyksiköissä, joissa henkilökunta on saanut riittävää koulutusta typpioksidin antojärjestelmien käytössä. INOmaxia saa antaa vain vastasyntyneiden hoitoon erikoistuneen lääkärin määräyksen mukaisesti.

INOmaxia tulee antaa hengityskoneessa oleville vastasyntyneille, joiden odotetaan tarvitsevan tehohoitoa > 24 tuntia. INOmaxia tulee antaa vasta, kun hengityksen tukihoito on optimoitu. Tähän kuuluu kertahengitystilavuuden/paineiden sekä keuhkojen toiminnan optimointi (surfaktantti, korkeataajuisventilaatio/HFV ja jaksottainen positiivinen uloshengityksen loppupaine (PEEP)).

Sydänkirurgiaan liittyvä pulmonaalihypertensio

Typpioksidihoidon aloitus tulee tapahtua sydän- ja rintaelinkirurgian anestesiaan ja tehohoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa. Typpioksidia tulee määrätä vain sellaisissa sydän- ja rintaelinkirurgian yksiköissä, joissa henkilökunta on saanut riittävää koulutusta typpioksidin antojärjestelmien käytössä. INOmaxia saa antaa vain anestesiaan tai tehohoitoon erikoistuneen lääkärin määräyksen mukaisesti.

Annostus

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN)

Suurin suositeltava INOmax-annos on 20 ppm ja tätä annosmäärää ei tule ylittää. Keskeisissä kliinisissä kokeissa alkuannos oli 20 ppm. Mahdollisimman nopeasti, 4- 24 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta, annos lasketaan potilaan 5 ppm:ään, mikäli hapetus tämän sallii. Typpioksidi- inhalaatiohoitoa on ylläpidettävä 5 ppm:ssä, kunnes vastasyntyneen hapetuksessa tapahtuu parantumista siten, että FiO2 (sisäänhengitysilman O2-fraktio) on < 0,60.

Hoitoa jatketaan enintään 96 tuntia tai kunnes hapen desaturaatio on korjattu ja vastasyntynyt voidaan vieroittaa INOmax-hoidosta. Hoidon kesto vaihtelee, mutta yleensä se on alle neljä vuorokautta. Jos vaste typpioksidi-inhalaatiohoitoon on riittämätön, ks. kohta 4.4.

Vieroitus

Vieroitusta INOmax-hoidosta tulee yrittää, kun ventilaattorilla annettavaa hengitystukea on huomattavasti vähennetty tai 96 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta. Kun typpioksidi-inhalaatiohoito päätetään lopettaa, 1 ppm:n annosta on annettava puolesta tunnista tuntiin. Jos hapetuksessa ei tapahdu muutosta 1 ppm annoksella, FiO2 on lisättävä 10 %, INOmaxin antaminen lopetettava ja vastasyntynyttä tarkkailtava huolellisesti hypoksemian oireiden varalta. Jos hapetus huononee > 20 %, INOmax-hoito on aloitettava uudelleen 5 ppm:n annoksella. INOmax-hoidon lopettamista harkitaan uudelleen 12–24 tunnin kuluttua. Lapset, joita ei voida vieroittaa INOmax-hoidosta 4 päivän kuluessa, tulee tutkia huolellisesti muiden sairauksien varalta.

Sydänkirurgiaan liittyvä pulmonaalihypertensio

INOmaxia tulee käyttää vain, kun konservatiivinen tukihoito on optimoitu. Kliinisissä kokeissa INOmaxia on annettu muiden vakiokäytännön mukaisten hoito-ohjelmien lisäksi perioperativisessa ympäristössä. Näitä ovat esimerkiksi inotrooppiset ja vasoaktiiviset lääkevalmisteet. INOmaxia käytettäessä on valvottava tarkasti hemodynamiikkaa ja hapetusta.

Vastasyntyneet, vauvat, lapset ja nuoret, ikä 0–17-vuotta:

Typpioksidi-inhalaatiohoidon aloitusannos on 10 ppm (osaa/miljoona) inhaloitua kaasua. Annosta voidaan nostaa enintään annokseen 20 ppm, jos pienemmällä annoksella ei ole saatu riittäviä kliinisiä vaikutuksia. Hoidossa on käytettävä pienintä tehoavaa annosta ja annos on laskettava 5 ppm:ään, mikäli keuhkovaltimopaine ja systeeminen valtimojen hapetus sen sallivat.

Kliinistä tietoa, joka tukee ehdotettua annosta 12–17-vuotiaiden ikäryhmässä, on vain vähän.

Aikuiset

Typpioksidi-inhalaatiohoidon aloitusannos on 20 ppm (osaa/miljoona) inhaloitua kaasua. Annosta voidaan suurentaa enintään annokseen 40 ppm, jos pienemmällä annoksella ei ole saatu riittäviä kliinisiä vaikutuksia. Hoidossa on käytettävä pienintä tehoavaa annosta ja annosta on pienennettävä 5 ppm:ään, mikäli keuhkovaltimopaine ja systeeminen valtimojen hapetus sen sallivat.

Sisäänhengitetty typpioksidi vaikuttaa nopeasti. Keuhkovaltimopaine laskee ja hapetus paranee 5– 20 minuutin kuluessa. Jos annoksen vaste ei ole riittävä, annosta voidaan titrata, kun vähintään 10 minuuttia on kulunut.

Hoidon keskeyttämistä on syytä harkita, jos myönteisiä fysiologisia vaikutuksia ei ilmene 30 minuutin hoitokokeilun jälkeen.

Hoito voidaan aloittaa perioperatiivisen toiminnan missä tahansa vaiheessa valtimopaineen laskemiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa hoito aloitettiin usein ennen erottamista CPB:stä. Typpioksidi- inhalaatiohoitoa on annettu enintään 7 päivän jakson ajan perioperatiivisessa ympäristössä, mutta tavalliset hoitoajat ovat 24–48 tuntia.

Vieroitus

Vieroitusta INOmax-hoidosta tulee yrittää heti, kun hemodynamiikka on vakiintunut ventilaattorista ja

inotrooppisesta tuesta vieroitettaessa. Typpioksidi-inhalaatiohoito on lopetettava vaiheittain. Annosta on pienennettävä vähitellen 1 ppm:n annokseen 30 minuutissa tarkkaillen huolellisesti systeemistä painetta ja keskuspainetta, minkä jälkeen hoito on lopetettava. Vieroitusta tulee yrittää vähintään

12 tunnin välein, kun potilaan tila on vakaa pienellä INOmax-annoksella.

Liian nopea vieroitus typpioksidi-inhalaatiohoidosta voi johtaa keuhkovaltimopaineen rebound- tyyppiseen nousuun ja siitä seuraavaan verenkierron epävakauteen.

Pediatriset potilaat

INOmaxin turvallisuutta ja hyötyä sikiöiältään alle 34 viikon ikäisille keskosille ei ole vielä osoitettu. Käytettävissä olevat tiedot on annettu kohdassa 5.1, mutta suosituksia tai annostusohjeita ei voida antaa.

Antotapa

Hengitysteihin.

Potilaalle annetaan happi/ilmaseoksella laimennettua typpioksidia mekaanisen ventilaattorin kautta, jossa on hyväksytty (CE-merkinnällä varustettu) typpioksidin annostelujärjestelmä. Varmista ennen hoidon aloittamista asennuksen yhteydessä, että laitteen asetukset ovat yhdenmukaiset kaasupullon kaasukonsentraation kanssa.

Annostelujärjestelmän on annosteltava jatkuva ja tasainen INOmax-inhalaatiokonsentraatio ventilaattorista huolimatta. Vastasyntyneille tarkoitetulla jatkuvan virtauksen ventilaattorilla tämä saatetaan saavuttaa infusoimalla matala INOmax-virtaus ventilaattorin sisäänhengityskanavaan. Vastasyntyneille annettavaan intermittoivaan ventilaatioon saattaa liittyä korkeita typpioksidikonsentraatiohuippuja. Typpioksidin antojärjestelmän tulisi olla soveltuva intermittoivaan ventilaatioon, jotta liian korkeilta typpioksidikonsentraatiohuipuilta vältyttäisiin.

Sisäänhengitettyä INOmax-konsentraatiota on seurattava jatkuvalla mittauksella sisäänhengityskanavasta potilaan läheltä. Myös typpidioksidi (NO2) -konsentraatio ja FiO2 on

mitattava samasta kohdasta kalibroidun ja hyväksytyn (CE-merkinnällä varustetun) valvontalaitteen avulla. Potilaan turvallisuuden varmistamiseksi sopivat hälytysrajat on asetettava INOmax- ( 2 ppm määrätystä annoksesta), NO2- (1 ppm) ja FiO2 ( 0,05) -kaasuille. INOmax-kaasupullon painemittarin on oltava näkyvissä ja varapulloja oltava käytettävissä, jotta kaasupullo voidaan vaihtaa hyvissä ajoin hoitovasteen vaarantumatta. INOmax-hoitoa on voitava antaa myös käsiventilointina, esim. imu-, potilaskuljetus- ja elvytystilanteissa.

Järjestelmän joutuessa epäkuntoon tai sähkökatkoksen aikana käytössä tulee olla paristokäyttöinen virtalähde ja varalla oleva typpioksidin annostelujärjestelmä. Valvontalaitteen on käytettävä eri virtalähdettä kuin antojärjestelmän.

Työsuojelua koskevan lainsäädännön määrittämä ylin typpioksidin altistusraja (keskialtistus) hoitohenkilöstölle on 25 ppm 8 tunnin ajan (30 mg/m3) useimmissa maissa ja vastaava NO2-raja on 2-3 ppm (4 6 mg/m3).

Käyttökoulutus

Sairaalahenkilökunnan koulutuksen tulee kattaa seuraavat tärkeimmät kohdat.

Oikea asennus ja liitännät

- liitännät kaasupulloon ja ventilaattorin potilashengitysjärjestelmään

Käyttö

-tarkistuslista ennen käyttöä suoritettaville toimenpiteille (sarja toimenpiteitä, jotka on

suoritettava ennen potilaan liittämistä järjestelmään sen varmistamiseksi, että NO2 on poistettu järjestelmästä)

-oikean typpioksidipitoisuuden annostelun asettaminen

-NO-, NO2- ja O2-valvontalaitteiden ylä- ja alahälytysrajojen asettaminen

-käsikäyttöisen vara-annostelujärjestelmän käyttö

-oikeat toimenpiteet kaasupullojen vaihtamiseksi ja järjestelmän puhdistamiseksi

-hälytyshäiriöiden vianetsintä

-NO-, NO2- ja O2-valvontalaitteiden kalibraatio

-kerran kuukaudessa suoritettavat annostelulaitteen tarkastustoimenpiteet

Methemoglobiinin (MetHb) muodostumisen tarkkailu

Vastasyntyneiden ja pikkulasten elimistössä MetHb-reduktaasin aktiivisuus on pienempi kuin aikuisissa. Methemoglobiinitaso on mitattava tunnin kuluessa INOmax-hoidon aloittamisesta sellaisella analyysilaitteella, joka luotettavasti erottaa toisistaan fetaalihemoglobiinin ja methemoglobiinin. Jos MetHb on > 2,5 %, INOmax-annosta on vähennettävä ja pelkistiminä käytettävien lääkevalmisteiden, esim. metyleenisinisen, antamista on harkittava. Vaikka methemoglobiinitaso ei tavallisesti kasva merkittävästi, jos lähtötaso on matala, methemoglobiinitasot on hyvä mitata päivän, kahden välein.

Aikuisen potilaan sydänleikkauksessa methemoglobiinitaso on mitattava tunnin kuluessa INOmax- hoidon aloittamisesta. Jos methemoglobiinifraktio nousee tasolle, joka voi vaarantaa riittävän hapensaannin, INOmax-annosta on pienennettävä ja pelkistiminä käytettävien lääkevalmisteiden, esim. metyleenisinisen, antamista voidaan harkita.

Typpidioksidin (NO2) muodostumisen tarkkailu

Välittömästi ennen potilaan liittämistä järjestelmään NO2 tulee poistaa järjestelmästä. NO2- konsentraatio on pidettävä mahdollisimman pienenä ja aina < 0,5 ppm. Jos NO2 on > 0,5 ppm, annostelujärjestelmän mahdollinen virhetoiminta on tarkastettava, NO2-analysaattori on kalibroitava uudelleen ja INOmax- ja/tai FiO2-määriä vähennettävä mahdollisuuksien mukaan. Jos INOmax- konsentraatio muuttuu yllättäen, annostelujärjestelmän mahdollinen virhetoiminta on tarkastettava ja analysaattori kalibroitava uudelleen.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vastasyntyneet, jotka ovat riippuvaisia veren oikovirtauksesta oikeasta sydänpuoliskosta vasempaan sydänpuoliskoon tai merkittävästä oikoverenvirtauksesta vasemmasta sydänpuoliskosta oikeaan sydänpuoliskoon.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Riittämätön vaste

Jos kliininen vaste näyttää olevan riittämätön 4 6 tunnin kuluttua INOmax-hoidon aloittamisesta, seuraavat asiat tulee ottaa huomioon.

Jos potilas siirretään toiseen sairaalaan, typpioksidin tulee olla käytettävissä kuljetuksen aikana, jotta estetään potilaan tilan heikkeneminen äkillisen INOmax-hoidon keskeyttämisen seurauksena. Jos potilaan tila ei parane tai se huononee, toimenpiteitä potilaan hengissä pitämiseksi, kuten veren kehonulkoista hapetusta (Extra Corporeal Membrane Oxygenation, ECMO), jos käytettävissä, tulee harkita paikallisten hoitosuosituksien mukaisesti.

Erityiset potilasryhmät

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole osoitettu sisäänhengitetyn typpioksidin käytön tehokkuutta potilaille, joilla on synnynnäinen palleatyrä.

Typpioksidi-inhalaatiohoito voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa, jos potilaan veri kulkee oikovirtauksena vasemmasta sydänpuoliskosta oikeaan. Tämä johtuu typpioksidi-inhalaation aiheuttamasta ei-toivotusta keuhkojen verisuonten laajenemisesta, mikä johtaa potilaalla jo olevan pulmonaalisen hyperperfuusion lisääntymiseen entisestään ja aiheuttaa potentiaalisesti taaksepäin tai eteenpäin suuntautuvan vajaatoiminnan (forward or backward failure). Siksi ennen typpioksidin

antamista on suositeltavaa tehdä keuhkovaltimon katetrisaatio tai keskushemodynamiikan ekokardiografinen tutkimus. Typpioksidi-inhalaatiohoitoa on käytettävä varoen kompleksista sydänviasta kärsivien potilaiden hoitoon, koska keuhkovaltimon korkea paine on heille tärkeää verenkierron ylläpitämiseksi.

Typpioksidi-inhalaatiohoitoa on käytettävä varoen myös silloin, kun potilaan vasemman kammion toiminta on heikentynyt ja peruskeuhkokapillaaripaine on koholla, sillä nämä tekijät voivat lisätä sydämen vajaatoiminnan (esim. keuhkoödeema) riskiä.

Hoidon lopettaminen

INOmax-antoa ei saa lopettaa äkillisesti, koska se voi johtaa keuhkovaltimopaineen nousuun ja/tai veren hapetuksen (PaO2) heikkenemiseen. Hapetuksen heikkenemistä ja keuhkovaltimopaineen kasvua voi ilmetä myös lapsille, joilla ei ole selvää INOmax-vastetta. Typpioksidi-inhalaatiosta vieroittaminen on tehtävä varoen. Potilaille, jotka saavat typpioksidi-inhalaatiohoitoa, mutta tarvitsevat lisähoitoa muualla, on suositeltavaa antaa typpioksidia myös kuljetuksen aikana. Typpioksidi-inhalaatiohoitoa antavilla lääkäreillä tulisi olla tarvittaessa saatavilla ylimääräinen typpioksidin antamiseen tarkoitettu laite.

Methemoglobiinin muodostuminen

Suuri osa hengitetystä typpioksidista absorboituu systeemisesti. Systeemiseen verenkiertoon pääsevät typpioksidin lopputuotteet ovat enimmäkseen methemoglobiinia ja nitraattia. Veren methemoglobiinikonsentraatioita on tarkkailtava (ks. kohta 4.2).

NO2:n muodostuminen

NO2 muodostuu nopeasti kaasuseoksissa, jotka sisältävät typpioksidia ja happea, ja typpioksidi saattaa tällä tavoin aiheuttaa hengitystietulehdusta ja -vaurioita. Typpioksidiannosta tulee alentaa, jos NO2- konsentraatio on yli 0,5 ppm.

Vaikutukset verihiutaleisiin

Eläinkokeet ovat osoittaneet, että typpioksidilla voi olla vaikutusta hemostaasiin, minkä seurauksena veren hyytymisaika voi pidentyä. Tulokset aikuisille tehdyistä tutkimuksista ovat ristiriitaisia, mutta satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka tehtiin täysiaikaisille ja lähes täysiaikaisille vastasyntyneille, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, verenvuotokomplikaatiot eivät lisääntyneet.

Hemostaasin säännöllinen tarkkailu ja veren hyytymisajan mittaaminen on suositeltavaa INOmax- hoidon aikana, jos hoitoa annetaan yli 24 tunnin ajan potilaille, joilla on funktionaalisia tai kvantitatiivisia verihiutalepoikeamia, alhainen hyytymistekijä tai käynnissä oleva antikoagulanttihoito.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia muiden hypoksisen hengityksen vajaatoiminnan hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa ei voida sulkea pois käytettävissä olevien tietojen perusteella. Typpioksidia muodostavat aineet, esim. natriumnitroprussidi ja nitroglyseriini, saattavat lisätä INOmaxin kanssa käytettyinä methemoglobinemian kehittymisriskiä. INOmaxia on annettu yhdessä tolatsoliinin, dopamiinin, dobutamiinin, steroidien, surfaktanttien ja korkeataajuusventilaation kanssa.

Yhdistelmäkäyttöä muiden verisuonia laajentavien lääkkeiden (esim. sildenafiili) kanssa ei ole tutkittu laajasti. Käytettävissä olevien tietojen mukaan sillä saattaa olla lisävaikutuksia keskusverenkiertoon, keuhkovaltimopaineeseen ja oikean kammion toimintaan. On noudatettava varovaisuutta, jos typpioksidi-inhalaatiohoidon yhteydessä käytetään muita verisuonia laajentavia lääkkeitä, jotka toimivat cGMP- tai cAMP-järjestelmän kautta.

Methemoglobiinin muodostumisriski lisääntyy, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti typpioksidin kanssa lääkkeitä, jotka yleensä lisäävät methemoglobiinikonsentraatioita (esim. alkyylinitraatit ja sulfonamidit). Siksi methemoglobiinitasoja lisääviä aineita on käytettävä varoen typpioksidi-

inhalaatiohoidon aikana. Prilokaiini voi aiheuttaa methemoglobinemiaa riippumatta siitä, annostellaanko se suun kautta, parenteraalisesti vai paikallisesti. Varovaisuutta on noudatettava, kun INOmaxia annetaan samanaikaisesti prilokaiinia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.

Hapen vaikutuksesta typpioksidi hapettuu nopeasti muodostaen johdoksia, jotka ovat toksisia keuhkoputken epiteelille ja alveolien ja kapillaarien väliselle kalvolle. Tärkein muodostunut aine on NO2, ja se saattaa aiheuttaa hengitystietulehdusta ja -vaurioita. Tiedot eläinkokeista viittaavat myös siihen, että altistuminen alhaisille NO2-tasoille lisää hengitystieinfektioalttiutta. Typpioksidihoidon aikana NO2-konsentraation on oltava < 0,5 ppm typpioksidiannoksen ollessa < 20 ppm. Jos NO2- konsentraatio on yli 1 ppm, typpioksidiannosta on vähennettävä välittömästi. Katso kohdasta 4.2 tietoja NO2:n valvonnasta.

4.6Hedelmällisyys raskaus ja imetys

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja typpioksidin käytöstä raskaana oleville naisille. Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.

Ei ole tiedossa, erittyykö typpioksidi ihmisen rintamaitoon.

INOmaxia ei tule käyttää raskauden ja imetyksen aikana.

Hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ei merkityksellinen.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Typpioksidi-inhalaatiohoidon äkillinen lopettaminen voi aiheuttaa nopean kimmovasteen (rebound), hapettumisen vähentymistä sekä keskuspaineen nousua ja siitä seuraavaa systeemisen verenpaineen laskua. Kimmovaste on yleisin INOmaxin kliiniseen käyttöön liittyvä haittavaikutus. Kimmovasteita voi esiintyä niin hoidon alkuvaiheessa kuin loppuvaiheessakin.

Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa (NINOS) hoitoryhmillä oli samankaltainen intrakraniaalisen verenvuodon, IV asteen verenvuodon, periventrikulaarisen leukomalasian, aivoinfarktin, epilepsialääkehoitoa vaativien kouristuskohtausten, keuhkoverenvuodon tai gastrointestinaalisen verenvuodon riski ja vaikeusaste.

Haittavaikutusten luettelo

Alla olevassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita on raportoitu INOmaxin käytön yhteydessä joko CINRGI-tutkimuksesta, joka käsitti 212 vastasyntynyttä, tai myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista vastasyntyneillä (<1 kuukauden ikäisillä). Esiintymistiheydet esitetään seuraavan käytännön mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmäl

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinai

Hyvin

Tuntematon

uokka

yleinen

 

harvinainen

nen

harvinain

 

 

 

 

 

 

en

 

Veri ja

Trombosyto

-

Methemoglo

-

-

-

imukudos

peniaa

 

binemiaa

 

 

 

Sydän

-

-

-

-

-

Bradykardiab

 

 

 

 

 

 

(hoidon äkillisen

 

 

 

 

 

 

keskeyttämisen

 

 

 

 

 

 

jälkeen)

Verisuonisto

-

Hypotensioa,b,d

-

-

-

-

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

-

Atelektaasia

-

-

-

Hypoksia a,d

rintakehä ja

 

 

 

 

 

Hengenahdistusc

välikarsina

 

 

 

 

 

Epämukavat

 

 

 

 

 

 

tuntemukset

 

 

 

 

 

 

rinnassac

 

 

 

 

 

 

Kuiva kurkkuc

Hermosto

-

-

-

-

-

Päänsärkyc

 

 

 

 

 

 

Huimausc

a:Havainto peräisin kliinisestä tutkimuksesta

b:Havainto peräisin myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista

c:Havainto peräisin myyntiintulon jälkeisistä kokemuksista, terveydenhuoltohenkilökunnan havainto tahattoman altistumisen jälkeen

d:Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset turvallisuustutkimuksista saadut tiedot, vaikutukset liittyvät lääkkeen käytön yhtäkkiseen lopettamiseen, ja/tai annostelulaitteiston toimintahäiriöihin. Äkillisen inhaloitavan typpimonoksidin käytön lopettamisen jälkeen on kuvattu äkillisiä kimmovasteita, kuten voimistunutta keuhkojen vasokonstriktiota ja hypoksiaa, jotka voivat aiheuttaa kardiovaskulaarisen kollapsin.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Typpioksidi-inhalaatiohoito voi aiheuttaa methemoglobiinitason kohoamista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessäVluetellunkansallisenilmoitusjärjestelmänkautta.

4.9 Yliannostus

INOmax-yliannostus näkyy methemoglobiinin ja NO2:n kohonneista arvoista. Kohonnut NO2 voi aiheuttaa akuutin keuhkovaurion. Kohonnut methemoglobinemia vähentää verenkierron hapenkuljetuskykyä. Kliinisissä tutkimuksissa > 3 ppm NO2-tasoja tai > 7 % methemoglobiinitasoja hoidettiin vähentämällä INOmax-annosta tai lopettamalla hoito.

Methemoglobinemiaa, joka ei häviä hoitoannoksen vähentämisen tai hoidon lopettamisen jälkeen, voidaan hoitaa laskimoon annetulla C-vitamiinilla, laskimoon annetulla metyleenisinisellä tai verensiirrolla kliinisestä tilanteesta riippuen.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet. ATC-koodi R07AX01.

Typpioksidia muodostuu monessa kehon osassa. Se relaksoi laskimon seinämien sileää lihaskudosta sitoutuen sytosolin guanylaattisyklaasin hemiosaan, aktivoiden guanylaattisyklaasin ja lisäten solujen syklisen guanosiini-3’,5’-monofosfaatin pitoisuutta, mikä puolestaan johtaa verisuonien laajenemiseen. Hengitettynä typpioksidi aiheuttaa selektiivistä keuhkon verisuonien laajentumista.

INOmax näyttää lisäävän valtimoveren hapen (PaO2) osapainetta laajentamalla keuhkoverisuonia keuhkon paremmin ventiloiduilla alueilla ja kohdistamalla keuhkojen verenvirtauksen poispäin matalan ventilaatio-/perfuusiosuhteen (V/Q) alueilta niille alueille, joilla tämä suhde on normaali.

Vastasyntyneiden pysyvä keuhkojen hypertensio (PPHN) ilmenee primaarisena kehityshäiriönä tai muiden tautien, esim. mekoniumaspiraatio-oireyhtymän (MAS), keuhkokuumeen, sepsiksen, hyaliinimembraanitaudin, synnynnäisen palleatyrän (CDH) ja keuhkojen hypoplasian, toissijaisena tilana. Näissä tiloissa keuhkojen verisuonten vastus on suuri, mikä johtaa toissijaiseen hypoksemiaan veren virratessa oikeasta sydänpuoliskosta vasempaan avoimen valtimotiehyen (ductus arteriosus) ja soikean aukon (foramen ovale) kautta. INOmax parantaa pysyvää keuhkojen hypertensiota sairastavien vastasyntyneiden veren hapettumista (mikä näkyy merkittävistä PaO2-lisäyksistä).

INOmaxin tehokkuutta on tutkittu täysiaikaisilla ja melkein täysiaikaisilla vastasyntyneillä, joilla on monista eri syistä johtuvaa hypoksista hengityksen vajaatoimintaa.

NINOS-tutkimuksessa 235 vastasyntyneelle, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, annettiin satunnaistetusti 100-prosenttista happea joko typpioksidin kanssa (n=114) tai ilman typpioksidia (n=121). Suurimmalla osalla alkukonsentraatio oli 20 ppm, josta vieroitettiin pienempiin annoksiin mahdollisuuksien mukaan. Altistuksen keskimääräinen kesto oli 40 tuntia. Tämän satunnaistetun lumelääkekontrolloidun kaksoissokkoutetun tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, vähentääkö typpioksidi-inhalaatiohoito kuolemantapauksia ja/tai kehonulkoisen membraanihapetuksen (ECMO) tarvetta. Jos vastasyntyneillä ei ollut täyttä vastetta 20 ppm:n annoksella, vastetta arvioitiin typpioksidin tai verrokkikaasun 80 ppm:n annoksella. Kuolemantapausten ja/tai ECMO:n aloittamisen (tutkimuksen primaarinen arviointikriteeri) yhdistetty insidenssi osoitti merkittävää etua typpioksidilla hoidetulle ryhmälle (46 % vs. 64 %, p=0,006). Tutkimustulokset osoittivat lisäksi, että suuremmasta typpioksidiannoksesta ei ollut lisähyötyä. Havaittuja haittavaikutuksia esiintyi yhtä paljon kummassakin ryhmässä. Seurantatutkimukset, jotka suoritettiin 18-24 kuukauden iässä, olivat kummallakin ryhmällä samankaltaisia henkisen, motorisen, kuulon ja neurologisen arvioinnin suhteen.

CINRGI-tutkimuksessa 186 täysiaikaiselle tai melkein täysiaikaiselle vastasyntyneelle, joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta ilman keuhkojen hypoplasiaa, annettiin satunnaistetusti joko INOmaxia (n=97) tai typpikaasua (plasebo; n=89) alkuannoksen ollessa 20 ppm, vieroitus 5 ppm:ään 4-24 tunnissa ja altistuksen keskimääräinen kesto 44 tuntia. Tutkimuksen primaarinen arviointikriteeri oli ECMO:n tarve. INOmaxilla hoidetun ryhmän vastasyntyneet tarvitsivat huomattavasti harvemmin kehonulkoista membraanihapetusta verrokkiryhmään verrattuna (31 % vs. 57 %, p<0,001). INOmax-ryhmän hapettuminen oli parantunut merkittävästi PaO2- ja OI-arvoilla sekä alveoli-arterioligradientilla mitattuna (p<0,001 kaikille parametreille). INOmaxilla hoidetuista

97 potilaasta kahdella (2 %) lopetettiin hoito > 4 %:n methemoglobiinitasoista johtuen. Haittavaikutusten esiintyvyys ja lukumäärä olivat kummassakin ryhmässä samanlaisia.

Sydänleikkauksessa olevien potilaiden keuhkovaltimopaine kohoaa usein keuhkoverisuonten supistumisen vuoksi. Typpioksidi-inhalaation on soitettu vähentävän selektiivisesti keuhkoverisuonten resistanssia ja alentavan kohonnutta keuhkovaltimopainetta. Tämä saattaa lisätä oikean kammion ejektiofraktiota. Nämä vaikutukset puolestaan parantavat verenkiertoa ja keuhkoverenkierron hapensaantia.

INOT27-tutkimuksessa 795 keskoselle (sikiöikä < 29 viikkoa), joilla oli hypoksinen hengityksen vajaatoiminta, annettiin satunnaistetusti joko INOmaxia (n=395) 5 ppm:n annoksena tai typpikaasua (plasebo; n=400). Hoito aloitettiin ensimmäisten 24 elintunnin kuluessa, ja se jatkui vähintään 7–

21 päivän ajan. Primaaritulos yhdistetyistä tehopäätepisteistä – kuolema tai BPD – 36 viikon sikiöiässä ei eronnut merkittävästi ryhmien välillä, vaikka mukauttavana kovarianttina käytettiin sikiöikää

(p = 0,40) tai syntymäpainoa (p = 0,41). Kammionsisäisen verenvuodon kokonaisesiintymä oli 114 (28,9 %) iNO-ryhmässä ja 91 (22,9 %) vastasyntyneiden verrokkiryhmässä. Kuolleiden kokonaismäärä viikolla 36 oli hieman suurempi iNO-ryhmässä – 53/395 (13,4 %) – kuin verrokkiryhmässä, jossa se oli 42/397 (10,6 %). INOT25-tutkimus, jossa tutkittiin iNO:n vaikutuksia hypoksisiin keskosiin, ei osoittanut henkiinjäämisen lisääntymistä ilman BPD:tä. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan tutkittu eroa kammionsisäisen verenvuodon tai kuoleman esiintymistiheyden välillä.

BALLR1-tutkimuksessa, jossa myös arvioitiin iNO:n vaikutuksia keskosilla mutta jossa iNO-hoito aloitettiin 7 päivän iässä 20 ppm:n annoksella, todettiin merkittävä nousu henkiin jääneiden vastasyntyneiden määrässä ilman BPD:tä viikon 36 sikiöiässä: 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %), p<0,028. Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkkejä haittavaikutusten lisääntymisestä.

Typpioksidi reagoi kemiallisesti hapen kanssa muodostaen typpidioksidia.

Typpioksidimolekyyli on reaktiivinen siinä olevan parittoman elektronin tähden. Biologisessa kudoksessa typpioksidi saattaa muodostaa peroksinitriittiä ja superoksidia (O2-), epästabiilia yhdistettä, joka voi aiheuttaa kudosvaurioita uusien redox-reaktioiden kautta. Lisäksi typpioksidilla on taipumus yhtyä metalloproteiinien kanssa, ja se voi reagoida myös proteiineja muodostavien nitrosyyliyhdisteiden SH-ryhmien kanssa. Typpioksidista aiheutuvan kudoksen kemiallisen reaktiivisuuden kliinistä merkitystä ei tunneta. Tutkimukset osoittavat, että typpioksidilla on pulmonaalisia farmakodynaamisia vaikutuksia hengitysteiden sisällä jopa 1 ppm:n pitoisuuksilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset INOmax valmisteen käytöstä kohonnutta keuhkovaltimopainetta tai muita keuhkosairauksia sairastavien kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2 Farmakokinetiikka

Typpioksidin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla. Typpioksidi absorboituu systeemisesti inhalaation jälkeen. Suurin osa siitä kulkee keuhkohiussuoniston läpi yhtyen hemoglobiiniin, jonka happikylläisteisyys on 60 100 %. Tällä happikyllästystasolla typpioksidi yhtyy pääasiassa oksihemoglobiiniin tuottaen methemoglobiinia ja nitraattia. Matalilla happikyllästystasoilla typpioksidi voi yhtyä deoksihemoglobiiniin tuottaen tilapäisesti nitrosyylihemoglobiinia, joka muuttuu hapen vaikutuksesta typen oksideiksi ja methemoglobiiniksi. Keuhkoissa typpioksidi voi yhtyä happeen ja veteen tuottaen vastaavasti typpidioksidia ja nitriittiä, joiden yhteisvaikutus oksihemoglobiinin kanssa tuottaa methemoglobiinia ja nitraattia. Siten systeemiseen verenkiertoon pääsevät typpioksidin lopputuotteet ovat pääasiassa methemoglobiinia ja nitraattia.

Methemoglobiinialttiutta on tutkittu ajan ja typpioksidin altistuskonsentraation funktiona vastasyntyneillä, joilla oli hengityksen vajaatoimintaa. Methemoglobiinikonsentraatiot kasvavat typpioksidialtistuksen ensimmäisten 8 tunnin aikana. Keskimääräiset methemoglobiinipitoisuudet pysyivät alle 1 prosentin lumelääkeryhmässä sekä 5 ppm:n ja 20 ppm:n INOmax-ryhmissä, vastaavasti 80 ppm:n INOmax-ryhmässä pitoisuudet olivat noin 5 %:n luokkaa. Yli 7 %:n methemoglobiinitasot saatiin vain potilailla, joille annettiin 80 ppm INOmaxia, kaikkiaan näitä potilaita oli 35 % tästä ryhmästä. Methemoglobiinin huippukonsentraatiot saavutettiin keskimäärin 10 ± 9 (keskihajonta) tunnissa (mediaani 8 tuntia) näillä 13 potilaalla; mutta yksi potilas ylitti 7 % vasta 40 tunnin kuluttua.

Pääasiallisin virtsaan erittynyt typpioksidin metaboliitti oli nitraatti, joka vastasi > 70 % hengitetystä typpioksidiannoksesta. Nitraattia poistuu plasmasta munuaisten kautta lähes glomerulaarisen suodatuksen nopeuksilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutusta on havainnoitu vain sellaisilla altistuksilla, jotka ylittävät ihmisen enimmäisaltistuksen riittävän selvästi, eikä niillä ole suurta merkitystä kliinisessä käytössä.

Akuutti toksisuus liittyy anoksiaan, joka johtuu kohonneesta methemoglobiinitasosta.

Typpioksidi on joidenkin koemenetelmien mukaan genotoksista. Karsinogeenisesta vaikutuksesta ei havaittu näyttöä inhalaatioaltistusten vastatessa enintään suositusannosta (20 ppm) rotilla, joilla altistusaika oli 20 h/vrk enintään kahden vuoden ajan. Suurempia altistuksia ei ole tutkittu.

Lisääntymiseen liittyvää toksisuutta koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Typpi

6.3Yhteensopimattomuudet

Hapen vaikutuksesta typpioksidi muodostaa nopeasti NO2:ta (ks. kohta 4.5).

6.3 Kestoaika

3 vuotta

6.4 Säilytys

Noudata kaikkia painelaitteiden käsittelyä koskevia määräyksiä.

Säilytä kaasupullot sisätiloissa hyvin tuuletetuissa huoneissa tai ulkotiloissa hyvin tuuletetuissa rakennuksissa sateelta ja auringonvalolta suojattuina.

Suojaa kaasupullo kolhuilta, kaatumiselta, hapettumiselta ja helposti syttyviltä materiaaleilta, lämpö- ja sytytyslaitteilta sekä kosteudelta.

Säilytys sairaala-apteekissa

Kaasupullot on säilytettävä sellaisessa tuuletetussa puhtaassa lukitussa paikassa, missä säilytetään ainoastaan lääkekaasuja. Tämän paikan sisällä tulee olla erillinen tila typpioksidipullojen säilytystä varten.

Säilytys osastolla

Kaasupullot on laitettava asianmukaisella kalustolla varustettuun paikkaan, jotta säiliöt pysyvät pystysuorassa.

Kaasupullojen kuljetus

Kaasupulloja on kuljetettava asianmukaisella kalustolla, jotta ne eivät kolhiinnu tai kaadu. Siirrettäessä INOmaxilla hoidettavia potilaita sairaaloiden välillä tai sairaalan sisällä kaasupullot tulee kiinnittää hyvin, jotta ne pysyvät pystysuorassa ja vältetään kaatumisriski tai epähuomiossa tapahtuvat tehon muutokset. Paineensäätimen kiinnitykseen tulee myös kiinnittää erityistä huomiota, jotta vältetään sen mahdolliset toimintahäiriöt.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

2 litran ja 10 litran alumiininen kaasupullo (tunnistetaan sinivihreästä pullon hartiaosasta ja valkoisesta pullon rungosta), joka on täytetty 155 baarin paineella, ja varustettu ruostumattomasta teräksestä valmistetulla jäännösventtiilillä, jossa on erityisesti inhaloitavalle typpioksidille tarkoitettu ulostuloliitäntä.

Pakkauskoot:

2 litran alumiininen kaasupullo

10 litran alumiininen kaasupullo

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

INOmaxin käyttö-/käsittelyohjeet

Kun INOmax-pullo liitetään antojärjestelmään, on aina varmistettava, että pullon konsentraatio on sama kuin konsentraatio, jolle järjestelmä on tarkoitettu.

Tapaturmien välttämiseksi seuraavia ohjeita on ehdottomasti noudatettava.

-tuotteen moitteeton kunto on tarkastettava ennen käyttöä

-kaasusäiliöt on kiinnitettävä hyvin, jotta vältetään niiden kaatuminen epähuomiossa

-venttiili on avattava täysin käytön ajaksi, mutta sen avaamiseen ei saa käyttää liiallista voimaa

-viallista venttiiliä ei saa käyttää eikä korjata. Palauta jakelijalle / valmistajalle

-sellaista kaasupulloa, jonka venttiiliä ei ole suojattu korkilla tai kuorella, ei saa käyttää

-käytössä tulisi olla ISO 5145 -vaatimusten mukainen erikoisliitäntä, jossa on sairaalakäyttöön tarkoitettu 30 mm:n kierre, sekä paineensäädin, joka sallii vähintään 1,5-kertaisesti kaasupullon maksimikäyttöpaineen (155 baaria)

-paineensäädin on puhdistettava typpi-typpioksidiseoksella ennen jokaista uutta käyttökertaa, jotta estetään NO2:n sisäänhengitys

-paineensäädintä ei saa kiristää pihdeillä, sillä tiiviste saattaa rusentua

Kaikkien typpioksidin annossa käytettävien välineiden, kuten liittimien, letkujen ja annostelulaitteiden, tulee olla valmistettu materiaalista, joka sopii käytettäväksi kaasun kanssa. Korroosion kannalta antojärjestelmä voidaan jakaa kahteen alueeseen: 1) kaasupullon venttiilistä kostuttimeen (kuivaa kaasua) ja 2) kostuttimesta ulostuloon (kosteaa kaasua, joka saattaa sisältää typpidioksidia). Testit osoittavat, että kuivia typpioksidiseoksia voidaan käyttää useimpien materiaalien kanssa. Typpidioksidi ja kosteus kuitenkin luovat reaktioherkän atmosfäärin. Metallisista materiaaleista voidaan suositella ainoastaan ruostumatonta terästä. Testattuja polymeerejä, joita voidaan käyttää typpioksidin antojärjestelmissä, ovat mm. polyeteeni (PE) ja polypropeeni (PP). Butyylikumia, polyamidia ja polyuretaania ei saa käyttää. Polytrifluorikloorietyleeniä, heksafluoripropeenivinylideenikopolymeeriä ja polytetrafluorieteeniä on käytetty runsaasti puhtaan typpioksidin ja muiden korroosiota aiheuttavien kaasujen kanssa eikä niiden testausta pidetty tarpeellisena.

Kaasupullon liittäminen jakelupisteeseen, kiinteään verkostoon ja pääteyksiköihin perustuvaan järjestelmään on kielletty.

Yleensä ylimääräisen kaasun poistoon ei ole tarvetta. Työpaikan ilmanlaatu on kuitenkin huomioitava, ja NO- tai NO2/NOx-pitoisuudet eivät saa ylittää kansallisia työssä altistumiselle asetettuja rajoja. Sairaalahenkilöstön tahattomaan altistumiseen INOmaxille on liittynyt haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8).

Kaasusäiliön hävittämisohjeet

Tyhjää kaasupulloa ei saa hävittää. Kaasupullojen myyjä noutaa tyhjät kaasupullot takaisin.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Ruotsi

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 1. elokuuta 2001

Viimeisin uudistamisen päivämäärä: 1. kesäkuuta 2006

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

KK/VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä